JP5242857B2 - Ｓｙｋ阻害剤としてのアミノピリミジン類 - Google Patents

Description

脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび好中球を含む炎症性細胞の宿主における免疫受容体シグナリングの鍵となるメディエーターとして記載されてきた蛋白質チロシンキナーゼである。Ｆｃ受容体およびＢ細胞受容体を含むこれらの免疫受容体は、アレルギー症状および抗体媒介自己免疫疾患の双方で重要であり、よって、Ｓｙｋとの薬理学的干渉が恐らくはこれらの疾患を治療できる。

アレルギー性鼻炎および喘息は、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞を含めた膨大な細胞型に関連する過敏反応および炎症性事象に関連する疾患である。アレルゲンへの暴露に従って、ＩｇＥおよびＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体は架橋するようになり、肥満細胞および他の細胞型において下流プロセスを活性化し、プロ炎症性メディエーターおよび気道スパスモーゲンの放出に導く。肥満細胞においては、例えば、アレルゲンによるＩｇＥ受容体の架橋は、予め形成された粒状体からのヒスタミンを含むメディエーターの放出、ならびにプロスタグランジンおよびロイコトリエンを含む新しく合成された脂質メディエーターの合成および放出を導く。

Ｓｙｋキナーゼは、架橋性ＦｃイプシロンＲ１および／またはＦｃイプシロンＲ１受容体に関連する下流細胞シグナルを変換するのに重要であって、シグナリングカスケードにおいて初期に位置する非受容体連結チロシンキナーゼである。肥満細胞においては、例えば、受容体−ＩｇＥ複合体のアレルゲン架橋に続くＦｃイプシロンＲ１シグナリングの初期のシークエンスは、最初にＬｙｎ（Ｓｒｃファミリー・チロシン・キナーゼ）に、そして次いでＳｙｋに関連する。従って、Ｓｙｋ活性の阻害剤は、全ての下流シグナリングカスケードを阻害し、それにより、直後のアレルギー応答、ならびにプロ炎症性メディエーターおよびスパスモーゲンの放出によって開始された有害な事象を軽減すると期待されるであろう（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ ２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２）。

最近、アレルギー性鼻炎の治療のための第Ｉ／ＩＩ相研究において鼻腔内に投与されたＳｙｋキナーゼ阻害剤Ｒ１１２（Ｒｉｇｅｌ）が、アレルギー性鼻漏の改善に高度に関連する鍵となる免疫メディエーターであるＰＧＤ_２において、統計学的に有意な減少を与え、そしてインジケーターの範囲を超えて安全となり、よって局所的にＳｙｋキナーゼ阻害剤の臨床的な安全性および有効性に対する最初の証拠を提供することが示された。（Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６）。アレルギー性鼻炎についてのより最近の第ＩＩ相臨床試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００１５０８９）において、Ｒ１１２は有効性対プラセボの欠如を有するとして示された。

慢性関節リウマチ（ＲＡ）は、人口のほぼ１％を冒す自己免疫疾患である。慢性関節リウマチは、骨および軟骨の衰弱的破壊を導く関節の炎症によって特徴付けられる。可逆的Ｂ細胞枯渇を引き起こすリツキシマブに関する最近の臨床的研究（Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ ２００４，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１）は、Ｂ細胞機能の標的化は、ＲＡのような自己免疫疾患における適切な治療的戦略であることを示した。臨床的利益は自己反応性抗体（またはリウマチ因子）の低下と相関しており、これらの研究は、Ｂ細胞の機能、および、事実、自己抗体の生産が、当該疾患において進行中の病理学に対して中心的なものであることを示唆する。

脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）を欠乏するマウスからの細胞を用いる研究は、Ｂ細胞機能におけるこのキナーゼの多分でない役割を示した。Ｓｙｋの欠乏は、Ｂ細胞の発生におけるブロックによって特徴付けられる（Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ １９９５，Ｎａｔｕｒｅ ３７８：３０３−３０６）。Ｓｙｋが欠乏した成熟Ｂ細胞についての研究（Ｋｕｒａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ ２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９）ならびにこれらの研究は、Ｂ細胞の分化および活性化にＳｙｋが必要とされることを示す。よって、ＲＡ患者におけるＳｙｋの阻害は、Ｂ細胞の機能をブロックするようであり、それによりリウマチ因子の生産を低下させる。Ｂ細胞機能におけるＳｙｋの役割に加えて、ＲＡの治療へのさらなる関連性の役割は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）シグナリングにおけるＳｙｋ活性に対する要件である。ＲＡにおける免疫複合体によるＦｃＲ活性化は、多数のプロ炎症性メディエーターの放出に寄与することが示唆されてきた。

本発明は、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤である新規な化合物に関する。従って、これらの化合物は、不適切なＳｙｋ活性に関連する障害の治療において、特に、Ｓｙｋによって媒介される疾患状態の治療および予防において潜在的な治療的有益性を有する。そのような疾患状態には、炎症性、アレルギー性および自己免疫疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡を含むことができる。

Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ ２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２ Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６ Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ ｅｔ ａｌ ２００４，Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１ Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｎａｔｕｒｅ ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ １９９５，Ｎａｔｕｒｅ ３７８：３０３−３０６ Ｋｕｒａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ ２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９

本発明は、ＳＹＫの優れた阻害剤である新規な化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物を提供する。本発明のＳＹＫ阻害としての化合物は、ＳＹＫ蛋白質によって媒介される症状および障害の治療および予防で有用であり；そのような症状および障害には、限定されるものではないが、喘息、ＣＯＰＤ、慢性関節リウマチ、癌および特発性血小板減少性紫斑病を含む。

本発明は式Ｉの化合物およびその医薬上許容される塩を提供する：

［式中、
Ｒ^１は、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）ＯＲ^ａ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｅ）ＯＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、（ｇ）Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｈ）ＯＨ、（ｉ）（ｉ）アリール、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、（ｉｖ）−ＣＯ_２Ｒ^ａ、（ｖ）−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｖｉ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および（ｖｉｉ）−ＯＲ^ａ、から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、（ｊ）−Ａ−Ｘであって、ここで、Ａは結合またはＯであり、Ｘは（ｉ）ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル、ＣＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、および（ｉｉｉ）ＯＲ^ａで置換されていてもよいベンジルで置換されていてもよいヘテロアリール、よりなる群から選択され、（ｋ）Ｏ−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−ピリミジニル、（ｌ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−Ｃ_１−６アルキル、（ｍ）−ＣＯＲ^ａ、（ｎ）−ＣＯ_２Ｒ^ａ、（ｏ）−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、および（ｐ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、よりなる群から選択され；
Ｒ^２は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）Ｃ_１−６アルキル、（ｄ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、（ｅ）Ｃ_１−６ハロアルキル、および（ｆ）Ｏ−Ｃ_１−６ハロアルキル、よりなる群から選択されるか；または
隣接する炭素原子上のＲ^１およびＲ^２が一緒になって（ＣＨ_２）_３−４を表し；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^ａ、またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^４は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＯＲ^ａ、（ｉｉｉ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（ｉｖ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｖ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および（ｖｉ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｄ）Ｃ_２−６アルケニル、（ｅ）Ｃ_２−６アルキニル、（ｆ）Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｇ）ＯＲ^ａ、（ｈ）ＮＯ_２、（ｉ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂ、および（ｌ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、よりなる群から選択され；
Ｒ^５は、（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）その各々が、Ｒ^ｙから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、（ｄ）各々、Ｒ^ｚから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_３−１２炭素環、または炭素連結３から１２員のヘテロシクリル、（ｅ）（１以上のＯＨまたはＣＮまたは複素環で置換されていてもよい）Ｃ_１−３アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、および（ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、よりなる群から選択され；
Ｒ^５（ｉ）は、ＨおよびＣ_１−３アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^ａは、（ａ）Ｈ、（ｂ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ＯＨ、（ｉｖ）ＯＣ_１−４アルキル、（ｖ）オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、（ｖｉ）ＯＨで置換されていてもよいＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、（ｖｉｉ）ＣＯ_２Ｈ、（ｖｉｉｉ）ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、（ｉｘ）ＣＯＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）、（ｘ）ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、（ｘｉ）−ＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）、（ｘｉｉ）ＮＲ^ｂ（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）、（ｘｉｉｉ）フェニル、および（ｘｉｖ）ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｃ）Ｃ_２−６アルケニル、（ｄ）（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）ＣＯ_２Ｈ、（ｉｉｉ）ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキル、（ｉｖ）ＣＯＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（ｅ）（ｉ）Ｃ_２−６アルキニル、（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ハロゲン、（ｉｖ）ＯＨ、（ｖ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、（ｖｉ）ＣＯ_２Ｈ、（ｖｉｉ）ＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、（ｆ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ_２Ｈで置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、および（ｇ）オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から選択され；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、（ａ）Ｈ、（ｂ）（ｉ）ＯＲ^ａ、（ｉｉ）ハロゲン、（ｉｉｉ）オキソ、ＯＨ、（ＯＨで置換されていてもよい）Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロシクリル、（ｉｖ）Ｃ_１−４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）およびＣＯ_２Ｒ^９から選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（ｖ）ＯＨ、ＣＯ_２Ｈで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、またはヘテロアリールで置換されていてもよいヘテロアリール、（ｖｉ）ＳＯ_２ＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）、（ｖｉｉ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（ｖｉｉｉ）ＣＯＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）、（ｉｘ）ＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）、（ｘ）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（ｘｉ）ハロゲン、ＯＲ^ａ、（ハロゲン、（オキソで置換されていてもよい）複素環、またはＯＲ^ａで置換されていてもよい）Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２ＮＨ_２、およびＣＨ_２ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールから選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、（ｘｉｉ）ＳＯ_３Ｈ、（ｘｉｉｉ）Ｒ^ｂ（ｉ）ＣＯＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）、（ｘｉｖ）ＣＮ、および（ｘｖ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｃ）Ｆで置換されていてもよいＣ_３−６アルケニル、（ｄ）（ｉ）Ｃ_１−４アルキル、（ｉｉ）ＯＲ^ａ、（ｉｉｉ）ＣＨ_２ＯＨ、（ｉｖ）ＣＯ_２Ｒ^ａ、および（ｖ）ＣＯＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい（ベンゼン環に縮合されていてもよい）Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｅ）（ｉ）（ＯＲ^ａで置換されていてもよい）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）ＣＮ、（ｉｉｉ）ＯＲ^ａ、（ｉｖ）ハロゲン、および（ｖ）ＯＣＯＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいアリール、（ｆ）（ｉ）ＯＲ^ａ、（ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａ、および（ｉｉｉ）ＯＨで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、（ｇ）（ｉ）オキソ、（ｉｉ）ＯＨおよび（ｉｉｉ）Ｃ_１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、Ｏ、Ｐ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）、Ｓ（Ｏ）_ｎおよびＮ−Ｒ^ｘから選択される０または１のさらなるヘテロ原子を有し、かつ（ａ）オキソ、（ｂ）チオキソ、（ｃ）（ｉ）ＯＲ^ａ、（ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（ｉｉｉ）ＯＰ（Ｏ）（Ｃ_１−６アルキル）_２、（ｉｖ）アリール、および（ｖ）ハロゲンから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｄ）ＯＲ^ａ、（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（ｆ）Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（ｇ）ＣＯＮＲ^ｂ（ｉ）Ｒ^ｃ（ｉ）、（ｈ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、（ｉ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および（ｊ）ＣＮから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５、６または７員の複素環を形成し；あるいは
Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、

ここで、ＷはＣＨまたはＮである、

を形成し；
Ｒ^ｂ（ｉ）およびＲ^ｃ（ｉ）は、（ａ）Ｈ、および（ｂ）ＯＨ、ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、よりなる群から独立して選択され；または
Ｒ^ｂ（ｉ）、Ｒ^ｃ（ｉ）およびそれらが結合する窒素原子が一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮ−Ｒ^ｘから選択される０または１のさらなるヘテロ原子を有し、そしてオキソから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員の複素環を形成し；
Ｒ^ｕは、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｂ）ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＨ_２で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（ｃ）オキソで置換されていてもよい複素環、（ｄ）Ｃ_２−６アルキニル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ^ａで置換されていてもよいアリール、および（ｅ）ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリール、よりなる群から選択され；
Ｒ^ｘは、（ａ）Ｈ、（ｂ）複素環で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｃ）ＯＨまたはＯＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいフェニル、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、（ｈ）（ハロゲンで置換されていてもよい）−ＳＯ_２−Ｃ_１−６アルキル、（アルキルで置換されていてもよい）−ＳＯ_２−ヘテロアリール、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、および（ｊ）−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ^ｙは、（ａ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^ａで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａで置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル、（ｉｖ）ＣＯ_２Ｒ^ａで置換されていてもよいフェニル、（ｖ）ＣＯＲ^ａ、（ｖｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（ｖｉｉ）ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｖｉｉｉ）ＯＲ^ａ、（ｉｘ）Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ、（ｘ）ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｘｉ）ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（ｘｉｉ）ＮＯ_２、および（ｘｉｉｉ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいアリール、（ｂ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｉｉｉ）Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｉｖ）ＣＯ_２Ｒ^ａで置換されていてもよいアリール、（ｖ）ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｖｉ）ＯＲ^ａ、（ｖｉｉ）ＳＯ_２Ｒ^ａ、および（ｖｉｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロアリール、（ｃ）（ｉ）Ｃ_１−６アルキル、（ｉｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａ、および（ｉｉｉ）ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、（ｄ）（ＣＯ_２Ｒ^ａで置換されていてもよい）Ｃ_６−８シクロアルケニル、（ｅ）ハロゲン、（ｆ）ＣＮ、（ｇ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、（ｈ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（ｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＯ_２Ｒ^ａ、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｌ）−ＯＲ^ａ、（ｍ）ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（ｎ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｕ、（ｐ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｑ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、（ｒ）−ＮＨＳＯ_ｍＲ^ａ、（ｓ）−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｔ）ＳＯ_ｎＲ^ａ、（ｕ）−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｖ）−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、（ｗ）−ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）_２Ｒ^ａ、（ｘ）ＳＯ_３Ｈ、（ｙ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ａ）_２、（ｚ）ＣＯＮＨＯＨ、および（ａａ）オキソ、チオキソ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣＯ_２Ｒ^ａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいヘテロシクリル、よりなる群から選択され；
Ｒ^ｚは、（ａ）Ｒ^ｙから選択される基、（ｂ）ハロゲン、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＯＲ^ａ、ＣＮ、（Ｃ_１−６アルカン酸で置換されていてもよい）フェニル、ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、および−ＣＯ_２Ｒ^ａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｃ）オキソ、および（ｄ）＝ＮＯＲ^ａよりなる群から選択され；
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２である］。

式（Ｉ）の１つの群は、Ｒ^２およびＲ^５（ｉ）が各々水素である化合物である。式（Ｉ）の第二の群は、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５（ｉ）が各々水素である化合物である。

式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−Ｉ］は、Ｒ^５が、（ａ）Ｒ^ｙから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキル、および（ｂ）Ｒ^ｚから独立して選択される１以上の基で各々が置換されていてもよいＣ_３−１２炭素環または３から１２員のヘテロシクリル、から選択される化合物である。

式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＩＩ］は、Ｒ^５が：
［Ｉ］Ｃ_１−８アルキル；
［ＩＩ］Ｃ_１−８ハロアルキル；
ここで、該アルキルおよびハロアルキルは、（Ａ）ＯＨ、ベンジルオキシおよびＣ_１−３アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ_３−４シクロアルキル；（Ｂ）（ｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよいＯ−Ｃ_１−３アルキル、（ｉｉ）（ＣＨ_２）_０−１ＣＯ_２Ｈ、（ｉｉｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３、および（ｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ）Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣ_１−３アルキル、（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_２ＣＨ_３およびＳＯ_２Ｐｈから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいヘテロアリール；（Ｄ）オキソおよびＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、Ｃ_１−３アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１または基で置換されていてもよい複素環、（Ｅ）ＣＮ、（Ｆ）ＯＲ^ａ（ａ）、（Ｇ）ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（Ｈ）ＣＯＣ_１−４アルキル、（Ｉ）ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｊ）ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｋ）（ＣＯ−４−モルホリニル、（Ｌ）ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｍ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、（Ｎ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（Ｏ）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−４ハロアルキル、（Ｐ）ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｑ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｒ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される１から４の基で各々が置換されていてもよく；
［ＩＩＩ］Ｃ_３−１０炭素環、および
［ＩＶ］４から１０員ヘテロシクリル、から選択され；
ここで、該炭素環およびヘテロシクリルは、（Ａ１）Ｃ_１−６アルキル、（Ａ２）Ｃ_１−６ハロアルキル、ここで、各（Ａ１）および（Ａ２）は、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＣＯＮＨ_２およびＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく、（Ｂ）アミノシクロプロピル、（Ｃ１）Ｃ_１−６シクロアルキル、（Ｃ２）Ｃ_６−８シクロヘキセニル、（Ｃ１）および（Ｃ２）の各々はＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてよく；（Ｄ）フルオロ、メチルおよびＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよいピリジル、およびメチルで置換されていてもよい１，３，４−オキサジアゾリルから選択されるヘテロアリール（Ｇ）ハロゲン、（Ｈ）ＣＮ、（Ｉ）ＯＨ、（Ｊ）ＯＨで置換されていてもよいＯＣ_１−４アルキル、（Ｋ）オキソ、（Ｌ１）ＣＯＣ_１−４アルキル、（Ｌ２）ＣＯＣ_１−４ハロアルキル、各（Ｌ１）および（Ｌ２）は、ＯＲ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、ＮＨＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリール、およびオキソで置換されてよいヘテロシクリルから独立して選択される１から３の基で置換されていてよく、（Ｍ）エチニル、ＣＮ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３から選択される１または２の基で置換されていてもよいＣＯＰｈ、（Ｎ）ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ_３およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、（Ｏ）オキソで置換されていてもよいＣ（Ｏ）−複素環、（Ｐ）ＯＨおよびＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）から選択される基で置換されていてもよいＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（Ｑ）ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｒ）ＣＯＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｓ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｔ１）ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｔ２）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（Ｕ）１または２のＯＨ基、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびフェニルで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ
_１−３アルキル、（Ｖ）ＮＨＣ（Ｏ）−Ｙ、（Ｗ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、（Ｘ）（Ｈ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、（Ｙ）ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｚ１）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｚ２）ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキル、（ＡＡ１）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（ＡＡ２）ＳＯ_２Ｃ_１−４ハロアルキル、（ＢＢ）ＳＯ_２Ｐｈ、（ＣＣ）Ｃ_１−４アルキルで置換されていてもよいＳＯ_２−ヘテロアリール、（ＤＤ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（ＥＥ）ＳＯ_２ＮＨＣＯＣ_１−４アルキル、（ＦＦ）ＳＯ_２ＮＨＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（ＧＧ）ＳＯ_３Ｈ、（ＨＨ）ヒドロキシイミノ；（ＩＩ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（ＪＪ）Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）_２から独立して選択される１から６の基で各々置換されていてもよく；
Ｒ^ａ（ａ）は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｂ（ａ）およびＲ^ｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ_２）_０−２ＯＨおよびＦから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ_１−４アルキルおよび（Ｇ２）Ｃ_１−４ハロアルキルから独立して選択され、ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）１−カルボキシ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、（ｖ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（ｖｉ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（ｖｉｉ）オキソ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよい４から７員のヘテロシクリル、（ｖｉｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５から１０員の単環またはニ環ヘテロアリール、（ｉｘ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ_１−４アルキル、（ｘｉ）ＣＯ_２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲ^ａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（ｘｉｉｉ）（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＦおよびＣｌから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉｖ）ＯＰｈ、（ｘｖ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｖｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｖｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｖｉｉｉ）４−モルホリニルから独立して選択される１から３の基で各々置換されていてもよく；あるいは
Ｒ^ｂ（ａ）およびＲ^ｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく；
Ｙは、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＦ_３、（ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）Ｃ_４−６シクロアルキル、イミダゾリル、（ＯＨで置換されていてもよい）ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、（ＯＨ、Ｆ、ＣＮおよびエチニルから選択される１または２の基で置換されていてもよい）フェニル、その各々がオキソで置換されていてもよい、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルから選択される複素環、から選択される化合物である。

［群Ｒ５−ＩＩ］の１つのサブセットにおいて、Ｒ^５はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、デカリニル、インダニル、オクタヒドロインデニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、テトラヒドロナフチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ジスピロ［２．１．２．３］デシル、アダマンチル、およびトリシクロ［２．２．１．０^２，６］ヘプチルから選択されるＣ_３−１０炭素環である。このサブセット内の１つの局面において、該炭素環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択され；およびその１つの実施態様において、該炭素環はシクロヘキシルである。このサブセット内のもう１つの局面において、該炭素環はヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、オキソ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２−ｃＰｒ）、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキルおよびＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキルから独立して選択される１から３の基で置換され、かつ１から４のメチル基で所望によりさらに置換されていてもよい。その１つの実施態様において、該置換された炭素環は、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＲ^ｂ（ａ）、ＮＨ_２、ＯＨで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキルから選択される１から３の基で置換されたシクロヘキシルであって、１または２のメチル基で置換されていてもよい。

［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ^５はオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロアゼピニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，３−ジオキサニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプチニル、１，４−ジオキソ−スピロ［４．５］デシル、１−アザスピロ［４．５］デシルおよび３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノニルから選択される４から１０員のヘテロシクリルである。このサブセット内の１つの局面において、該ヘテロシクリルはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され；およびその１つの実施態様において、該ヘテロシクリルはアゼパニルである。このサブセット内のもう１つの局面において、該複素環はヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、オキソ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２−ｃＰｒ）、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキルおよびＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキルから選択される１から３の基で置換されており、かつ１から４のメチル基でさらに置換されていてもよい。その１つの実施態様において、該置換された複素環は、ヒドロキシ置換アゼパン−２−オンである。

［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ^５は（Ａ）Ｃ_３−４シクロアルキル；（Ｂ）（ｉ）ＣＯ_２Ｈで置換されていてもよいＯＣＨ_３、（ｉｉ）（ＣＨ_２）_０−１ＣＯ_２Ｈ、（ｉｉｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３、および（ｉｖ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル；（Ｃ）各々、ＣＨ_３、ハロゲン、ＯＣＨ_３、（ＣＨ_２）_０−２ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_２ＣＨ_３およびＳＯ_２Ｐｈから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、ピリジルおよびピラジニルから選択されるヘテロアリール；（Ｄ）ＯＲ^ａ（ａ）、（Ｅ）ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、（Ｇ）ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、（Ｈ）ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｉ）ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｊ）ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｋ）ＳＯ_２ＮＨ_２および（Ｌ）ＳＯ_２ＣＨ_３、から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである。

［群Ｒ５−ＩＩ］のもう１つのサブセットにおいて、Ｒ^５は１または２のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６フルオロアルキルである。

式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−ＩＩＩ］は式（Ｉａ）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩である；

［式中、Ｒ^１およびＲ^４は式（Ｉ）の下で定義した通りであり；
Ｒ^５（ａ）およびＲ^５（ｂ）は：（ａ）Ｈ、（ｂ）Ｒ^ｙから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−８アルキル；および（ｃ）Ｒ^ｙから選択される基よりなる群から各々独立して選択され；または
Ｒ^５（ａ）、Ｒ^５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、Ｒ^ｚから独立して選択される１以上の基で各々置換されていてもよいＣ_３−１２炭素環または３から１２員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ^ｙ（ａ）はヒドロキシメチル、アミノメチル、ＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ａ、ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｕ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_ｍＲ^ａ、ＮＨＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＮおよびハロゲンよりなる群から選択される］。

式（Ｉａ）のサブセットは、Ｒ^ｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２−ｃＰｒ）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、またはＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキルであって、Ｒ^５（ａ）およびＲ^５（ｂ）の少なくとも１つがＨ以外である化合物である。

式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒ^５（ａ）、Ｒ^５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になってＣ_３−１０炭素環を形成する化合物である。このサブセット内の１つの局面は、Ｒ^ｙ（ａ）がＯＨである化合物である。もう１つの局面は、Ｒ^５（ａ）、Ｒ^５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、インダン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ［３．３］ヘプタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ［２．２．１．０^２，６］ヘプタン、およびジスピロ［２．１．２．３］デカンから選択される炭素環を形成する化合物である。

式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒ^ｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２−ｃＰｒ）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、またはＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキルであって、Ｒ^５（ａ）、Ｒ^５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、（ａ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣＯＮＨ_２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ＣＮ、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（ａ）、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ（ａ）、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（ｇ）−ＯＲ^ａ（ａ）、（ｈ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ（ａ）、（ｉ）−ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（ｊ）（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、（ｋ）−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（ｌ）−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、（ｍ）オキソ、（ｎ）フェニル、（ｏ）ヒドロキシイミノ、（ｐ）１−アミノシクロプロピル、（ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、よりなる群から選択される基で置換されていてもよく、かつ１から４のメチル基でさらに置換されていてもよい単環Ｃ_３−８シクロアルキルを形成する化合物である。１つの局面は、Ｒ^ｙ（ａ）がＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２およびＣＮである化合物である。もう１つの局面は、Ｒ^５（ａ）、Ｒ^５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）で置換されていてもよいＣＯＮＨＣ_１−３アルキル、および（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキルから選択される基で置換されていてもよく、かつ１または２のメチル基でさらに置換されていてもよいシクロヘキシル環を形成する化合物である。

式（Ｉａ）のもう１つのサブセットは、Ｒ^ｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、１，３，４−オキサジアゾリル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＣ（Ｏ）（１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２−ｃＰｒ）、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、またはＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキルであって、Ｒ^５（ａ）、Ｒ^５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、（ａ）環ＯまたはＳを有し、かつオキソおよびメチルよりなる群から選択される１または２の基で置換されていてもよい単環式４から６員のヘテロシクリル、または（ｂ）環Ｎ−ＨまたはＮ−Ｒ^ｙ（ｂ）基を有し、かつオキソ、メチル、トリフルオロメチル、およびＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）から選択される１または２の基で置換されていてもよい単環式４から７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｒ^ｙ（ｂ）は（ｉａ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣＯＮＨ_２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、（ｉｂ）（ＮＨ_２またはＯＨで置換されていてもよい）Ｃ_１−３ハロアルキル、（ｉｉａ）ＣＯＣ_１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１−４ハロアルキル（ここで、アルキルおよびハロアルキルは、ＯＲ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、ＳＯ_２ＣＨ_３、オキソで置換されていてもよいヘテロシクリル、ＯＨで置換されていてもよいヘテロアリールで各々置換されていてもよい）、（ｉｉｂ）（エチニル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（ｉｉｃ）（メチル、Ｃｌ、ＣＦ_３で置換されていてもよい）ＣＯ−ヘテロアリール、（ｉｉｄ）（オキソで置換されていてもよい）ＣＯ−ヘテロシクリル、（ｉｉｅ）（ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯＣ_３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）Ｃ_０−３アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（ｉｖａ）ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ｉｖｂ）（Ｃ_１−４アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＣＮ、およびＣｌから選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（ｉｖｃ）ＣＯＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｖ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（ｖｉ）ＳＯ_２ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（ｖｉｉａ）ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（ｖｉｉｂ）ＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキル、（ｖｉｉｃ）ＳＯ_２Ｐｈ、（ｖｉｉｄ）（メチルで置換されていてもよい）ＳＯ_２−ヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＳＯ_３Ｈから選択される化合物である。このサブセット内の１つの局面は、Ｒ^５（ａ）、Ｒ^５（ｂ）およびそれらが共に結合する炭素が一緒になって、ピロリジニル、オキセタニル、ピペリジニルおよびアゼパニルを形成する化合物である。該局面内には、Ｒ^ｙ（ａ）がＯＨである実施態様がある。

前記サブセットにおけるＲ^ａ（ａ）、Ｒ^ｂ（ａ）、Ｒ^ｃ（ａ）は［群Ｒ５−ＩＩ］で定義した通りである。

式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−ＩＶ］は式（Ｉｂ）の化合物またはその医薬上許容される塩：

［式中、Ｒ^１およびＲ^４は式（Ｉ）の下で定義した通りであり；
Ｃ^ｙは、Ｃ_３−７単環式炭素環、またはＮ、ＳまたはＯから選択されるヘテロ原子を有する４から７員の単環式複素環であり；
Ｒ^ｙ（ａ）は、式Ｉａの下で定義されており；
Ｒ^ｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣＯＮＨ_２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、およびＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ_１−４アルキル、（Ｆ）（エチニル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で所望により置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ_０−３アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲ^ａ（ａ）、（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨまたはＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｕ）ＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ_２Ｐｈ、から選択され；
Ｒ^ａ（ａ）、Ｒ^ｂ（ａ）およびＲ^ｃ（ａ）は、群［Ｒ５−ＩＩ］において定義された通りであり；
ｐは０から４であり；そして
ｑは０、１または２である］。

式（Ｉｂ）の１つのサブセットは、
ｐが０から４であり；
ｑが０、１または２であり；
Ｃ^ｙが、Ｃ_４−７シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され；
Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、およびＯＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^４が、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、およびＣ_３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ^ｙ（ａ）が、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、またはＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^ｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣＯＮＨ_２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、およびＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ_１−４アルキル、（Ｆ）（エチニル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ_０−３アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲ^{ａ（ａ）、}（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨまたはＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｕ）ＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ_２Ｐｈから選択され；
Ｒ^ａ（ａ）は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｂ（ａ）およびＲ^ｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ_２）_０−２ＯＨおよびＦから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ_１−４アルキル、および（Ｇ２）Ｃ_１−４ハロアルキル、から独立して選択され
ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）ＣＯＮＨ_２、（ｉｖ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（ｖ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（ｖｉ）オキソ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨおよびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環ヘテロシクリル、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨおよびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ_１−４アルキル、（ｉｘ）ＣＯ_２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲ^ａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（ｘ）（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＦおよびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｉｖ）４−モルホリニル、から独立して選択される１から３の基で各々置換されていてもよく；または
Ｒ^ｂ（ａ）およびＲ^ｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい］
の化合物である。

式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃ^ｙがシクロヘキシルである化合物である。１つの局面において、該シクロヘキシルはＯＨで置換されていてもよいＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルから選択される基で置換されており、かつ該シクロヘキシルは１または２のメチル基でさらに置換されていてもよい。

式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃ^ｙがピペリジニルである化合物である。１つの局面において、ピペリジニルの窒素原子は、（ｉ）（ＯＲ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、およびＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯＣ_１−４アルキル、（ｉｉ）（エチニル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（ｉｉｉ）（ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｉｖ）Ｃ_０−３アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（ｖ）ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ｖｉ）（Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、およびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（ｖｉｉ）ＣＯＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｖｉｉｉ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（ｉｘ）ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（ｘ）ＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキル、および（ｘｉ）ＳＯ_２Ｐｈから選択される基で置換されている。

式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｃ^ｙがアゼパニルである化合物である。１つの局面において、アゼパニルは環の２位においてオキソ基で置換されている。

式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｒ^ｙ（ａ）がＯＨである化合物である。１つの局面において、Ｃ^ｙはシクロヘキシルである。その１つの実施態様において、シクロヘキシルは、ＯＨで置換されていてもよい、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＨＲ^ｂ（ａ）およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、から選択される基で置換されており、該シクロヘキシルは１または２のメチル基でさらに置換されていてもよい。もう１つの局面において、Ｃ^ｙは２−オキソアゼパニルである。

式（Ｉｂ）のもう１つのサブセットは、Ｒ^ｙ（ａ）がＣＯＮＨ_２である化合物である。１つの局面において、Ｃ^ｙはシクロヘキシルである。その１つの実施態様において、シクロヘキシルは、ＯＨで置換されていてもよい、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＨＲ^ｂ（ａ）およびＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、から選択される基で置換されており、そして該シクロヘキシルは１または２のメチル基でさらに置換されていてもよい。

式（Ｉ）のもう１つの群において、［群Ｒ５−Ｖ］は式Ｉ（ｃ）の化合物またはその医薬上許容される塩である：

［式中、
Ｚは、−ＣＲ^ｚ（ｂ）Ｒ^ｚ（ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^ｚ（ｄ））−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^ｚ（ｄ））−、または−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
ｐ’は０から３であり、但し、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である場合、ｐは０であり；
Ｒ^ｚ（ｂ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣＯＮＨ_２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｈ）−ＯＲ^ａ（ａ）、（Ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｊ）−ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｋ）（所望によりＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（Ｌ）−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｍ）−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｎ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（Ｏ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンから選択され；
Ｒ^ｚ（ｃ）は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^ｚ（ｄ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣＯＮＨ_２から選択される基で置換されていてもよいＣ_１−３アルキル、（Ｃ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（Ｄ）（ＯＲ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、およびＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ_１−４アルキル、（Ｅ）（エチニル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｆ）（ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（Ｇ）Ｃ_０−３アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｈ）ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｉ）（Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、およびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＮＨ−フェニル、（Ｊ）ＣＯＮＨ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（Ｋ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｌ）ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｍ）ＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキル、および（Ｎ）ＳＯ_２Ｐｈ、から選択され；および
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＯＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_３−４シクロアルキルから選択され；
Ｒ^ｙ（ａ）は、アミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、またはＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキルであり；
Ｒ^ａ（ａ）は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｂ（ａ）およびＲ^ｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ_２）_０−２ＯＨおよびＦから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ_１−４アルキルおよび（Ｇ２）Ｃ_１−４ハロアルキルから独立して選択され、ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）ＣＯＮＨ_２、（ｉｖ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（ｖ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（ｖｉ）オキソ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい４から７員の単環ヘテロシクリル、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｖｉｉｉ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ_１−４アルキル、（ｉｘ）ＣＯ_２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲ^ａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（ｘ）（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＦおよびＣｌから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｉｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｉｖ）４−モルホリニルから独立して選択される１から３の基で各々、置換されていてもよく；または
Ｒ^ｂ（ａ）およびＲ^ｃ（ａ）は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環は、オキソ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい］。

式（Ｉｃ）の１つのサブセットは、Ｒ^ｙ（ａ）がアミノメチル、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、（ＯＨで置換されていてもよい）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−３アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、またはＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキルである化合物である。

式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−Ｎ（Ｒ^ｚ（ｄ））−であって、ｐ’が０である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒ^ｙ（ａ）はＯＨである。

式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＮＨＣ（Ｏ）−である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒ^ｙ（ａ）はＯＨである。

式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＣＨＲ^ｚ（ｂ）−であって、ｐ’が０、１または２である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒ^ｙ（ａ）はＯＨである。そのもう１つの実施態様において、Ｒ^ｙ（ａ）はＣＯＮＨ_２である。

式（Ｉｃ）のもう１つのサブセットは、Ｚが−ＣＨＲ^ｚ（ｂ）−であり、ｐ’が０、１または２であって、Ｒ^ｙ（ａ）がＯＨまたはＣＯＮＨ_２である化合物である。その１つの実施態様において、Ｒ^ｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ（ａ）であり；好ましくは、Ｒ^ｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）_２Ｈである。もう１つの実施態様において、Ｒ^ｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂ（ａ）であり；好ましくは、Ｒ^ｚ（ｂ）は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）である。そのもう１つの実施態様において、Ｒ^ｚ（ｂ）は（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルである。

式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩ］において、Ｒ^５はＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃまたはＣ（Ｏ）Ｒ^ａである。

式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩＩ］において、Ｒ^５はＨ以外の基である。

式（Ｉ）のもう１つの群［群Ｒ５−ＶＩＩＩ］において、Ｒ^５はＨまたはハロゲン以外の基である。

式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびに前記した種々の適用可能な群、サブセット、局面および実施態様では、Ｒ^１は、（ａ）ＯＲ^ａ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｃ）ＯＨ、（ｄ）（ｉ）アリール、（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい５または６員のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、（ｉｖ）−ＣＯ_２Ｒ^ａ、（ｖ）−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｖｉ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、（ｖｉｉ）アルキルで置換されていてもよい−ＮＨ−複素環（ピペリジン）、および（ｖｉｉｉ）−ＯＲ^ａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、および（ｅ）−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘは（ｉ）ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６ハロアルキル、ＣＯＲ^ａ、ＣＯ_２Ｒ^ａから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい４から８員のヘテロシクリル、および（ｉｉ）Ｃ_１−６アルキル、ＯＲ^ａ、ベンジル、ＣＯ_２Ｒ^ａ、ＮＲ^ｂＲ^ｃから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキルよりなる群から選択される１つの群［群Ｒ１］がある。

［群Ｒ１］の１つのサブセットは、Ｒ^１は、ＯＲ^ａ、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびハロゲンよりなる群から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである化合物である。その１つの局面において、Ｒ^１はＣ_１−４アルキルであり；その例はメチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。そのもう１つの局面において、Ｒ^１は１または２のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−４アルキルであり；その例はＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。そのもう１つの局面において、Ｒ_１はＣ_１−４ハロアルキル、特に、Ｃ_１−３フルオロアルキルであり；その例はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルおよび１−フルオロエチルである。そのもう１つの局面において、Ｒ^１はＣ_３−６シクロアルキルで置換され、かつＯＨおよびハロゲンから選択される第二の基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり；その例は−ＣＨ（ＯＨ）−ｃＰｒ、−ＣＨ（Ｆ）−ｃＰｒ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）−ｃＰｒである。

［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ^１がＣ_３−６シクロアルキルである化合物である。その１つの局面において、Ｒ^１はシクロプロピルである。

［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ^１が−Ｏ−Ｘであり、ここで、Ｘは（ａ）Ｃ_１−３アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１−３アルキル、ベンジル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−３アルキル、およびＮ（Ｃ_１−３アルキル）_２から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ_４−６シクロアルキル；および（ｂ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルから選択される複素環から選択され、ここで、該複素環はＣ_１−３アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−３ハロアルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキルから独立して選択される１から２の基で置換されていてもよい化合物である。

［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ^１が、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）その各々が、１または２のメチル基で置換されていてもよい、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾロピリジン、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルから選択される５または６員のヘテロアリール、（ｉｉｉ）オキソ、フルオロおよびメチルから独立して選択される１以上の基で置換されていてもよい、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロインドリル、１，４−ジアゼパニル、ピペラジニル、オキサゾリニジルから選択される４から８員のヘテロシクリル、（ｉｖ）−ＣＯ_２ＨまたはＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（ｖ）−ＣＯＮＨ_２、（ｖｉ）−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−４アルキル、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、オキサゾリジン−３−イルであって、各環はオキソ、メチルおよびフルオロから選択される１または２の基で置換されていてもよい；（ｖｉｉ）メチルで置換されていてもよい−ＮＨ−ピペリジン、（ｖｉｉｉ）ＯＨまたはＯＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、である化合物である。

［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ^１が−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルであり；その例がメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシである化合物である。

［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ^１が−Ｏ−（ＣＨ_２）_１−２−「環」から選択され、「環」がフェニル、２−、３−および４−ピリジル、１，４−ジオキサン−２−イル、４−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロフラニル、４−ピペリジニル、３−アゼチジニル、３−オキソ−４−モルホリニル、３，４−ジフルオロ−１−ピロリジニル、１−メチル−２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−テトラヒドロピラニル、４−ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル、１−メチル−４−ピラゾリル、３−イソオキサゾリル、４−アゼパニル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−２−インドリル、１−メチル−５−ピラゾリル、１−メチル−２−ピロリジニル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジメチル−２−ピペラジニル、５−テトラゾリル、１−メチル−２−オキソ−４−ピロリジニル、３−メチル−３−ピペリジニル、４−メチル−２−モルホリニル、５−メチル−２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニルから選択される化合物である。

［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ^１が、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_１−３アルキルまたはＣＯＮＨ_２基で置換された、−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−３−ＯＨ、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−３−ＯＣＨ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−３−ＯＣＨ_２Ｐｈ、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−３−ＮＨＣＨ_３、Ｏ−Ｃ_１−３アルキルから選択される化合物である。

［群Ｒ１］のもう１つのサブセットは、Ｒ^１がＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよびＯＣ_１−４アルキルから選択される化合物である。Ｒ^１の例は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシを含む。

先に述べた式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）ならびに種々の適用可能な群、サブセット、局面および実施態様では、Ｒ^４が、Ｈ、ハロゲン、（ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＯＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＮＨ_２またはＮＨＣＯＣＨ_３で置換されていてもよい）Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３ハロアルキル、Ｃ_３−４シクロアルキル、ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、ＮＨＣＯＣ_１−３アルキル、ＮＨＣＯＣ_３−６シクロアルキル、ＮＨＣＯＮＨＲ^ｂ（ａ）から選択される化合物の１つの群［群Ｒ４］がある。１つの実施態様において、Ｒ^４はＨである。もう１つの実施態様において、Ｒ^４はＣ_１−４アルキル、好ましくはメチルである。もう１つの実施態様において、Ｒ^４はＣ_３−４シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである。

式（Ｉ）のもう１つの群は、式Ｉ（ｄ）を有する化合物、その医薬上許容される塩である：

［式中、
ｐ’は、０、１または２であり；
Ｒ^ｙ（ａ）は、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｆ、ＣＮおよびＣＯＮＨ_２から選択され；
Ｒ^ｚ（ｂ）は、（ａ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣＯＮＨ_２から独立して選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、（ｂ）ＣＮ、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ（ａ）、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｂ（ａ）、（ｅ）（ＯＨで置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（ｆ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、および（ｇ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、から選択され；
Ｒ^１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシから選択され；
Ｒ^４は、Ｈ、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ^ａ（ａ）は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^ｂ（ａ）は、Ｈ、２−オキソ−１−ピロリジニルで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである］。

式（Ｉｄ）の１つのサブセットは、Ｒ^ｙ（ａ）がＯＨである化合物である。

式（Ｉｄ）のもう１つのサブセットは、Ｒ^ｚ（ｂ）がＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）、またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨである化合物である。

式（Ｉ）のもう１つの群は、式Ｉ（ｅ）を有する化合物またはその医薬上許容される塩である：

［式中、
Ｒ^ｙ（ａ）は、ＯＨ、ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよびアミノメチルから選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、シクロプロピルおよびイソプロピルオキシから選択され；そして
Ｒ^４は、Ｈ、メチルおよびシクロプロピルから選択される］。

式（Ｉｅ）の１つのサブセットにおいて、Ｒ^ｙ（ａ）はＯＨである。

本発明の代表的な化合物は以下の通りである（各化合物はその医薬上許容される塩を含むことを意図している）：
１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（２−メトキシ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（２−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［２−（トリフルオロメトキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェノール；
１−［５−（２−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタノール；
３，３−ジメチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
２−メチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタノール；
１−アセチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
２，２−ジフルオロ−１−フェニル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
１，１−ジフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロリル−３−イル］−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
１−（ジメチルアミノ）−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
シクロペンチル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
（１Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
フラン−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
フラン−３−イル−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
ピリジン−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
イソオキサゾール−３−イル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
１−ピリジン−３−イル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−ピラジン−２−イル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−シクロブチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，４−ジメチル−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブチルアセテート；
１−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
３−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンニトリル；
１−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝シクロプロパンカルボン酸エチル；
１，３，４−オキサジアゾール−２−イル（ピリジン−３−イル）［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
１−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン−３−オン；
（３ａＲ，５ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン；
１−［５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−イル］−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，６，６−テトラメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール；
ピリジン−２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
９−ベンジル−７−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール；
１−（フェニルカルボニル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
３，３，４，４，５，５，５−ヘプタフルオロ−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−２−オール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−オール；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール；
１−メトキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−フルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１，３−ジフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−ジオキサン−５−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオール；
８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；
８−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
２−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２，３−トリオール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−１，３，５−トリオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２，３−ジオール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メタノール−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸エチル；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
３，３，３−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２−ジオール；
２，２，４，４−テトラメチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタン−１，３−ジオール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
トランス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
トランス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−アゼパン−２−オン；
シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン；
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−シクロブチル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（ピペリジン−４−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
ジシクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタノール；
１−シクロプロピル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ブタンアミド；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド；
１−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−シクロペンチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−エチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−メチル尿素；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−３−（１−メチルエチル）尿素；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアジアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ジカルボンイミド酸ジアミド；
４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−メチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール；
Ｎ−｛３−［２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［（メチルスルホニル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（ジエチルアミノ）−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
Ｎ−｛３−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
トランス−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−｛２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−チオン；
１−メチル−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１−メチルアゼパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
ジシクロプロピル｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−｛３−［２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−モルホリン−４−イルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン；
１−［５−（３−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−シクロプロピル−１−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−モルホリン−４−イル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
（シス）４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（トランス）４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛３−［２−（１−フルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−モルホリン−４−イルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−フルオロシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２，２−ジフルオロ−１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−エチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンー２−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−フェニルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−（アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
１−（アセチルアミノ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
９−ヒドロキシ−９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンカルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキミド；
４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル；
２−（｛３−［２−（シス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩；
シス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
２−（｛３−［２−（トランス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩；
トランス−４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］｝アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_２）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサン−カルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_２）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサン−カルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イ）］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール；
１−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン；
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパン酸；
２−［（２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝カルバミン酸メチル；
４−クロロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホンアミド；
１−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ピペリジン−４−オール；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−プロパノイルピペリジン−４−オール；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（ピリジン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−４−オール；
１−（２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン；
１−（シクロプロピルカルボニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−スルホンアミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
（｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝カルバミン酸メチル；
３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール；
４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝エタンスルホンアミド；
１−フルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
１，１−ジフルオロ−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド；
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−メトキシピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］オキセタン−３−イル｝硫酸ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝スルファミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］メチル｝スルファミド；
１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝尿素；
１−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］オキセタン−３−イル｝尿素；
１−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］メチル｝尿素；
１−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−（１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブチル）尿素；
１−［１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロブチル｝尿素；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−（１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−ジアゾール−２−イル｝シクロブチル）ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝シクロプロパンー１−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド；
２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸；
２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸；
１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノン；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（３−［２−（２−スルファモイルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブチル｝スルホニル）アセトアミド；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−｛２−［１−（メチルスルホニル）シクロブチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
２−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド；
１−［５，（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド；
１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸エチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ，Ｎ，２，２−テトラメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール；
２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸；
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
１−メチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１，３−ジメチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−（３−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロプロパ−２−エン−１−イル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
３−メチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝モルホリン−２−オール；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛３−［２−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
２−（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝モルホリン−２−イル）エタノール；
Ｎ−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
［（３Ｒ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］メタノール；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−｛２−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
［（３Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］メタノール；
Ｎ−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−メチル｝アミノ）メチル］ピロリジン−２−オン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（ピリミジン−５−イルアミノ）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン；
１，１−ジヒドロ−３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−２−オール；
５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−［（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
Ｎ−［３−（２−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチル−フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−｛［（ジシクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−｛［（２−フルオロプロパ−２−エン−１−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［（１−ピリジン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタンスルホンアミド；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−オール；
３−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−メチル−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−オール；
２−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
２，２’−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝イミノ）ジエタノール；
２−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１−オール；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−２−オール；
２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１−オール；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）シクロプロパンカルボン酸；
Ｎ〜２〜−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝グリシンアミド；
Ｎ〜３〜−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−ベータ−アラニンアミド；
Ｎ−（３−｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−５−オン；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペラジン−２−オン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（｛メチル［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−ジアゼパン−２−オン；
Ｎ−［３−（２−｛［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）シクロブタンカルボン酸；
３−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）アゼパン−２−オン；
４−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］ピペラジン−２−オン；
Ｎ−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エタンスルホンアミド；
５−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
２−メチル−１−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−２−オール；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２−［３−メチル−５−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−アミノ）ピロリジン−２−オン；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−アミノ）ピロリジン−２−オン；
３−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−アミノ）ピロリジン−２−オン；
Ｎ−（３−｛２−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン；
４−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−アミノ）ピロリジン−２−オン；
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール；
Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−ピロリジン−２−オン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル；
１−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝イミダゾリジン−２−オン；
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（１，４−ジオキサン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［５−フルオロ−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［４−（ベンジルオキシ）ブトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−（３−（｛４−［３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（４−アミノシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（３−アミノ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（７−メチルアゼパン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
（２Ｒ）−２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロパン酸；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−［５−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロブチルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロペンチルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−メチル−４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール；
２−（５−｛３−［（４−｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−｛［３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
３−フルオロ−４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−｛［３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル−フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸；
４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール；
４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸；
２−（５−｛３−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−プロパン−２−オール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−［（５−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
１−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
２−（５−｛３−［（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；
２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル；
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−シクロブタノール；
１−［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジオール；
１−［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］エタノン；
１−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロペンチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−シクロヘキシルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
４−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル）モルホリン−３−オン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロピロリジン−１−イル］エトキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチル−フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２−アミノ−１−ピリミジン−４−イルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（イソオキサゾール−３−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（アゼパン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１，４−ジメチルピペラジン−２−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３−ピリミジン−５−イルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
４−（｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（３−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）エトキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
３−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝プロピル）−５−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エトキシ）フェノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（３−ピリジン−３−イルプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
１−（２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝エチル）ピロリジン−２−オン；
１−［５−（３−｛［４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチル−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルオキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチル−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（エチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−｛［４−（ブチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロピルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−メチル−５−（｛４−［（１−メチルエチル）スルファニル］ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（３−ヒドロキシプロピル）スルファニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（４−ヒドロキシブチル）スルファニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
４−｛［２−（｛３−（アセチルアミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
１−シクロヘキシル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−（５−｛３−アミノ−５−［（４−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
Ｎ−｛３−（｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アセトアミド；
１−（５−｛３−アミノ−５−［（４−｛［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
１−｛５−［３−（｛４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
３−｛［２−（｛３−アミノ−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素；
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール；
３−｛［２−（｛３−アミノ−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸エチル；および
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール。
シス−４−（アミノメチル）−１−（５−｛３−メチルー５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサノール；
トランス−４−（アミノメチル）−１−（５−｛３−メチルー５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサノール；
４−（アミノメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−（２−アミノエチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
トランス−４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
シス−４−（ヒドロキシメチル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−（ヒドロキシメチル）−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール；
１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−［３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス−［３−ヒドロキシ−１−メチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−スピロ［２．５］オクタン−４，７−ジオール；
（４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−（１−アミノシクロプロピル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
トランス−４−（１−アミノシクロプロピル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ）−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル酢酸；
（１Ｒ）−｛（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル酢酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２，２−ジメチルプロパン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
４−（ジメチルアミノ）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−２−オン；
１−シクロプロピル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
１−（２−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
１−（３−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
１−（２−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
１−（４−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール；
５−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸；
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタンニトリル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタ−４−エン−１−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサ−５−エン−２−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタンアミド；
４−アミノ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−２−オール；
５−アミノ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−２−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン酸メチル；
２−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピリジン−２−イルプロパン−１−オール；
１−（３−メトキシチオフェン−２−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）エタノン；
４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸メチル；
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
３−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
３−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４−ニトロフェニル）エタノール；
１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）酢酸；
（４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）酢酸；
（４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチルー５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）酢酸；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロピル｝安息香酸；
２，２−ジメトキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ピリジン−２−イルエタノール；
（５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝チオフェン−３−イル）酢酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−２−メトキシ安息香酸；
４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−２−メトキシ安息香酸；
４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−２−メトキシ安息香酸；
（３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸；
（１Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
（１Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−２−メトキシ安息香酸メチル；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルフォンアミド；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸；
３’−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ビフェニル−３−カルボン酸；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−フェニルエチル｝安息香酸；
Ｎ−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）スルホニル］アセトアミド；
１−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］安息香酸；
４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−４−オール；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール；
６−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オール；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサヒドロペンタレン−２（１Ｈ）−オン；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−デカヒドロナフタレン−１−カルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）デカヒドロナフタレン−１−カルボン酸；
シス−８−ヒドロキシ−８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
トランス−８−ヒドロキシ−８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３ａ，５−ジヒドロキシ−７ａ−メチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン；
｛５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オクタヒドロペンタレン−２−イル｝酢酸；
６，６−ジメチル−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オール；
４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１，４−ジオール；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１−カルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デカン−１−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［２．２．１．０^２，６］ヘプタン−３−カルボン酸；
４−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１，３−ジオール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１，４−ジオール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−２−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸；
シス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカ−１−イル｝アセトアミド；
トランス−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカ−１−イル｝アセトアミド；
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタ−２−エン−１−オール；
９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカン−４，９−ジオール；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４，４，５−トリメチル−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソブタンニトリル；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
４，４，５−トリメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
６−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン−１，４−ジオン；
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｒ）−２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
（２Ｓ）−２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール；
２−（５−｛３−［（クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２，３−トリオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
（１Ｓ、４Ｒ）−３，３−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
（１Ｒ，４Ｓ）−３，３−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン；
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン；
シス−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジオール；
トランス−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，３−ジオール；
１−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
２−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン−２−オール；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝アゼパン−２−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
［シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
［トランス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキシル］酢酸；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
（４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝フェニル）酢酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシー１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランスー４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシー１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパン酸；
シス−３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］プロパン酸；
トランス−３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル］プロパン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
｛（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝酢酸；
｛（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝酢酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝安息香酸；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝安息香酸；
２−［４−（｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンチル｝メチル）フェニル］プロパン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−メチルフェニル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−チオフェン−３−イルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
３−エチル−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
８−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン−１−カルボン酸；
６−ヒドロキシ−６−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸；
２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボン酸；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボン酸エチル；
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
（５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸；
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサン酸メチル；
（３Ｅ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサ−３−エン酸；
（３Ｅ）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキサ−３−エン酸メチル；
２−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロポキシ｝−２−メチルプロパン酸；
２−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロポキシ｝−２−メチルプロパン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン酸；
（２−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸；
（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸；
２−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェノキシ）プロパン酸；
４−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
５−［（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル；
４−｛２−ヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロピル｝安息香酸；
３−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル）プロパン酸；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝チオフェン−２−カルボン酸；
５−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝チオフェン−２−カルボン酸；
１−｛２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（２Ｅ）−３−（４−｛シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝フェニル）プロパ−２−エン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ピリジン−４−イルペンタン酸；
（２−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
３−（３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸；
４−（２−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸；
３，３，５−トリメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン；
７−ヒドロキシ−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタ−２−エン−１−オン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−２−エン−１−オン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタ−２−エン−１−オン；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘプタノン；
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル；
６，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２−オン；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
Ｎ−｛３−［２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−２−カルボン酸メチル；
（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−スルホンアミド；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−スルホンアミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−スルホンアミド；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−スルホン酸；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンジアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンジアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアミド；
３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリジン−２−イルアセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−ピリミジン−２−イルアセトアミド；
５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
６−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−６−オキソピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
Ｎ’−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタンジアミド；
４−エチニル−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
２−フルオロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
３−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミド；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−１−（ヒドロキシアセチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルボニル）アゼパン−４−オール；
Ｎ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチルフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロパ−２−エン−１−イルアゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−プロピルアゼパン−１−カルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝カルボニル）グリシンエチル；
４−［（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン酸エチル；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸メチル；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸メチル；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝プロパン酸メチル；
４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタン酸メチル；
１−（２−フルオロエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝酢酸；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝プロパン酸；
（４Ｒ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−４−オール；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝プロパン酸メチル；
｛４−ヒドロキシ−４−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−オール；
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド；
３−ヒドロキシ−３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキサミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝アセトアミド；
１−（ヒドロキシアセチル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−３−オール；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝酢酸；
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソアセトアミド；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝酢酸メチル；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝（オキソ）酢酸；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンアミド；
｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝（オキソ）酢酸メチル；
３−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−オキソプロパン−１，２−ジオール；
１−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール；
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）オキセタン−３−イル］硫酸ジアミド；
Ｎ−［３−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）オキセタン−３−イル］硫酸ジアミド；
１−［１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］尿素；
１−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−イル｝尿素；
Ｎ−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−イル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−｛４−［５−（３−｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−イル｝ジカルボンイミド酸ジアミド；
Ｎ−［１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］ジカルボンイミド酸ジアミド；
２−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−７−オキソアゼパン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝−ベータ−アラニン；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝ピロリジン−３−オール；
Ｎ−｛３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝ピロリジン−３，４−ジオール；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）シクロヘキサンカルボン酸；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロパン酸；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝プロリン；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝プロリンメチル；
４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−カルボン酸；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリンメチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルボニル｝−Ｄ−プロリン；
Ｎ−｛３−［２−（アミノメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１，２−ジオール；
２−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エトキシ］エタノール；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１，３−ジオール；
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ブタン−１，３−ジオール；
４−メチル−４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）ペンタン−２−オール；
｛３−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］オキセタン−３−イル｝メタノール；
２−（ヒドロキシメチル）−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１，３−ジオール；
Ｎ−［３−（２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
｛４−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝メタノール；
１−メチル−４−［２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−オール；
２，２’−｛［３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）プロピル］イミノ｝ジエタノール；
２−［（２−ヒドロキシエチル）｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ］エタンスルホン酸；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロフラン−３−オール；
４−（メチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロフラン−３−オール；
［２−メチル−２−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）シクロヘキシル］メタノール；
［３−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタノール；
４−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロチオフェン−３−オール １，１−ジオキシド；
４−（エチル｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）テトラヒドロチオフェン−３−オール １，１−ジオキシド；
２−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ］エタノール；
４−［（２−ヒドロキシエチル）｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ］テトラヒドロチオフェン−３−オール １，１−ジオキシド；
１−メチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝尿素；
１−エチル−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝尿素；
１−（１−メチルエチル）−３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝尿素；
Ｎ−（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝カルバモイル）アラニンエチル；
１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
２−（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン−２−イル）エタノール；
（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−１，４−オキソアゼパン−２−イル）メタノール；
Ｎ−［３−（２−｛［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン−２−イル）酢酸；
（１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ピロリジン−２−イル）ホスホン酸；
（１−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アゼチジン−３−イル）メチル ジメチルホスフィネート；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−｛［４−（１−メチルエチル）−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−１，３−ジアゼパン−４−オン；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−１−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシ−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｒ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｒ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（Ｓ）−シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−シクロプロピル−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−カルバモイルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾ−ル−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−｛［５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（５Ｒ）−５−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
（５Ｓ）−５−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−５−Ｃ−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ヘキソン酸；
シス−４−フルオロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｒ，２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｒ，２Ｒ，４ｓ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１ｓ，２Ｒ，４ｒ，６ｓ）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸１−メチルエチル；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
５−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
５−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン；
５−ヒドロキシ−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−２−オン；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−４−オール；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−４−オール；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝安息香酸；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル；
４−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−３−カルボン酸；
４−｛ジフルオロ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸；
４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロピル｝安息香酸メチル；
４−｛１−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル；
４−｛ジフルオロ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝安息香酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２，−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シアノピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−エチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸：
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２．２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）（６−^２Ｈ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）（６−^２Ｈ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾ−ル−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−３−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
３，４−ジヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシー３，３−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−チオフェン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−メチル−５−（２−チオフェン−３−イル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−［３−（２−フラン−２−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３−チアゾ−ル−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンニトリル；
２−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール；
３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール；
（２Ｒ）−３−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−１，２−ジオール；
２−メチル−１−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパン−２−オール；
４−ヒドロキシ−２−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ブタン酸；
５−（｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝メチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
シス−１−（５−｛３−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール；
シス−４−［５−（３−｛［４−（１−フルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
シス−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾールー２−イル］４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾールー２−イル］４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−ヒドロキシピリミジンー２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
２−［（３−｛２−［（１Ｓ，４Ｒ）−４−カルボキシ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−フルオロー４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−ヒドロキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロキサンカルボン酸メチル；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（４−メチル−３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール；
８−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
８−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール；
シス−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−チオフェン−２−イルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾ−ル−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジンー２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシーＮ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロヘキサノール；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）グリシン；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロヘキサノール；
シス−Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−４−（５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル）カルボニル｝ピロリジン−３−カルボニトリル；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イソオキサゾール−５−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
１−（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−［２−（アセチルアミノ）エチル］−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル；
１−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペリジン−３−カルボニトリル；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）メチル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシーＮ−（イソチアゾール−５−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ブチル］−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−１Ｈ−インドール−５−イル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−フェノキシエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−Ｎ−（４−カルバモイルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル｝アミノ］シクロヘキサンカルボン酸；
４−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（３−ピリジン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−スルファモイルベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンジル｝−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（４−｛［（４Ｒ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝ベンジル）シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−［［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（メトキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−［４−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
２−（｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール；
４−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
シス−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
３−ヒドロキシ−３−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタンカルボキサミド；
４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）デカヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
トランス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド；
４−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝ブタンアミド；
２−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
２−（シス−４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
２−（トランス−４−ヒドロキシ−４−［４−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
３−｛（４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
３−｛（４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
３−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−１−イル｝−３−オキソプロパンアミド；
３−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝グリシンエチル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝アラニンメチル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝−ベータ−アラニンメチル；
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパノイル｝ロイシンメチル；
４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ベンズアミド；
４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ベンズアミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（カルバモイルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
５−（アミノメチル）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
１−［４−（メチルスルフォニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロー２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−５，５−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン；
トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ピロリジン−２−オン；
４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４，７−ジオール；
９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカン−４，９−ジオール；
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
（１Ｓ）−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル）安息香酸；
（１Ｒ）−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル）安息香酸；
４−｛（シス）−１，２−ジヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル；
４−｛２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸；
５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−２−カルボン酸；
６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−３−カルボン酸；
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−（３−｛２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（３−｛２−［（Ｚ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン；
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
｛シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル；
｛トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル；
（３Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール；
１−｛５−［３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール；
２−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオール；
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−アミノ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
５−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−［［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド。
好ましい化合物は：
（１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド、および
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシー２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
（１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
またはその医薬上許容される塩を含む。

本出願において、種々の用語は以下に定義される：
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「アルキル」の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル等を含む。

「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ、特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「アルケニル」の例は、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニルおよびｎ−ペンテニルを含む。

「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ特定の数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。「アルキニル」の例は、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルを含む。

「炭素環」とは、全ての環原子が炭素である非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環をいい、該環は離されているか、あるいは１または２のそのような環、またはベンゼン環に縮合されている（オルト縮合、スピロ縮合および架橋を含む）。多環炭素環の場合には、結合点はいずれの環上にあってもよい。炭素環の例は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、インダン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ［３．３］ヘプタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ［２．２．１．０^２，６］ヘプタン、ジスピロ［２．１．２．３］デカンを含む。

「シクロアルキル」とは、特定の数の環炭素原子を含有し、かつヘテロ原子を含有しない飽和した環をいう。このように、用語「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、３から８の環炭素原子を有する飽和した環をいう。本発明で有用な例示的な「シクロアルキル」基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。

「ハロアルキル」とは、１から全てまでの水素原子がハロゲンによって置き換えられ；ハロゲンが本明細書中に定義した通りの、前記定義のアルキル基をいう。本発明で有用なそのような分岐鎖または直鎖のハロアルキル基の例は、限定されるものではないが、１以上のハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルを含む。「ハロアルキル」の例は、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペルフルオロ−ｎ−プロピルを含む。

「ヒドロキシアルキル」とは、各炭素原子上の１つの水素がヒドロキシ基によって置き換えられていてもよい前記定義のアルキル基をいう。「ヒドロキシアルキル」の例は、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、プロパン−１，２−ジオールを含む。

「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、１から３の環原子がＮ、ＳおよびＯから独立して選択される非芳香族の飽和または部分的不飽和の単環をいい、該環は離れているか、あるいは１または２の他の環に縮合しており（オルト縮合、スピロ縮合および架橋を含む）、ここで、後者は（先に定義した）複素環、炭素環、ベンゼンおよびヘテロアリールから選択される。多環複素環の場合には、結合点はいずれの環の上にあってもよい。炭素結合複素環は環炭素原子を介して結合している。複素環の例は、限定されるものではないが、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、アゼパン、ジアゼパン、ジヒドロ−ジアゼピン、テトラヒドロ−ジアゼピン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、１−アザスピロ［５．４］デカン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１−アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン、テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを含む。

「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４のヘテロ原子を含有する芳香族単環基および縮合二環芳香族環をいう。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ナフチリジン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、インドールおよびインダゾールを含む。

医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分、および担体をなす不活性な成分（医薬上許容される賦形剤）を含む生成物、ならびにいずれかの２以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、あるいは１以上の成分の解離から、あるいは１以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から、直接的にまたは間接的に得られる任意の生成物を含むことを意図する。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、および医薬上許容される賦形剤を混合することによって作成される任意の組成物をも含む。

本明細書中で用いるように、用語「場合により」は、引き続いて記載された事象が起こり、または起こらないであろうことを意味し、起こる事象、および起こらない事象の双方を含む。

本明細書中で用いるように、用語「１以上の基で置換された」とは、名称が挙げられた置換基または置換基類での置換をいい、置換基の数が明示的に述べられているのでなければ、多数程度の置換、全ての水素原子の同一または異なる置換基での置き換えが許容される。置換基の数が明示的に述べられていなければ、１以上が意図される。

各変数は、上位構造式の定義内で起こる毎に独立して定義される。例えば、Ｃｙ環上に１を超えるＲ^ｚ（ａ）置換基がある場合、各置換基は各出現において独立して選択され、そして各置換基は相互に同一または異なり得る。もう１つの例として、基ＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）では、２つのＲ^ａ（ａ）基の各出現は同一または異なってもよい。

本明細書中で用いるように、表記法「Ｃ_０」または「（ＣＨ_２）_０」が置換基を修飾する場合、それは置換基および分子の残りとの間の結合を示す。かくして、用語「Ｃ_０−３アルキル−ＣＯ_２Ｈ」は、カルボキシ基が分子の残りに直接的に結合しているか、あるいはその間に介在するＣ_１−３アルキル基がある、ことを意味する。

用語「Ｓｙｋ阻害剤」は、Ｓｙｋ酵素を阻害する化合物を意味するように用いる。

用語「Ｓｙｋ媒介疾患」または「不適当なＳｙｋ活性によって媒介される障害または疾患または症状」は、Ｓｙｋキナーゼのメカニズムによって媒介されるまたは変調されるいずれの疾患状態も意味するように用いられる。そのような疾患状態は炎症、アレルギー性および自己免疫疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤｓ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、蕁麻疹、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、癌、ＨＩＶおよび狼瘡、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤｓ）、アレルギー性鼻炎および慢性関節リウマチを含むことができる。

本明細書中で用いるように、「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体を意味する。

本明細書中で用いるように、用語「溶媒和物」とは、溶質（本発明においては、式（Ｉ）の化合物、またはその塩）および溶媒によって形成された可変化学量論の複合体をいう。本発明の目的でのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないであろう。適当な溶媒の例は、限定されるものではないが、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸を含む。好ましくは、用いる溶媒は医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含む。最も好ましくは、溶媒は水である。

本明細書中で用いるように、用語「生理学的に機能的な誘導体」とは、イン・ビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）をいう。該変換は、例えば、血液中での加水分解を通じてのような、（例えば、代謝または化学的プロセスによる）種々のメカニズムによって起こり得る。プロドラッグはそのような誘導体であって、プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。

式（Ｉ）の化合物は、多形として知られた特徴である、１を超える形態で結晶化する能力を有することができ、そのような多形形態（「多形」）は式（Ｉ）の範囲内にあることが理解される。多形は、一般に、温度または圧力または双方の変化に応答して起こり得、結晶化プロセスにおける変動からも起こり得る。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点のような、当該分野で知られた種々の物理的特徴によって区別することができる。

式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することができ、従って、異なる立体異性形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態、ならびにラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を形成することが意図される。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化のような、当業者によく知られた方法によって、それらの物理化学的差に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物のようなキラル補助物質）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、それは本発明の一部と考えられる。

また、式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成することができることを注記する。本発明の化合物の全ての互変異性体および互変異性体の混合物は本発明の化合物の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中に記載された化合物のいくつかは、オレフィン性二重結合を含有し、特に断りのない限り、ＥおよびＺの双方の幾何異性体を含むことを意味する。

各変数の具体例は、一般には、各変数について別々に先にリストされているが、本発明は、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各具体例が先にリストされた具体例の各々から選択される化合物も含む。従って、本発明は、各変数の具体例の全ての組合せを含むことが意図される。

本発明の化合物は医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩に関するレビューについては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９参照。典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。用語「医薬上許容される塩」内に含まれる塩とは、本発明の化合物の非毒性塩をいう。適当な医薬上許容される塩は、酸または塩基付加塩を含むことができる。

医薬上許容される酸付加塩は、場合により、有機溶媒のような適当な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を、（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなナフタレンスルホン酸、またはヘキサン酸のような）適当な無機または有機酸と反応させて、通常、例えば、結晶化および濾過によって単離される塩を得ることによって形成することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩には、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含むことができ、または塩となり得る。

医薬上許容される塩基塩は、式（Ｉ）の化合物と適当な無機または有機塩基との反応によって形成することができる。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等を含む。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含めた置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。

他の非医薬上許容される塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を、例えば、本発明の化合物の単離で用いてもよく、それらは本発明の範囲内に含まれる。

本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を含む。

式（Ｉ）の化合物において、原子はその天然の同位体の豊富さを呈することができるか、あるいは該原子の１以上は、同一の原子番号を有するが天然で占有的に見出される原子質量または質量番号とは異なる原子質量または質量番号を有する特別な同位体に人工的に豊富化してもよい。本発明は、上位式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変形を含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態はプロチウム（^１Ｈ）およびジューテリウム（^２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、イン・ビボ半減期の増大、または投与量要件の減少のようなある種の治療的利点を供することができ、あるいは生物学的試料の特徴付けのための標準として有用な化合物を供することができる。上位式Ｉ内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適当な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いて本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたのと同様なプロセスによって、過度な実験なくして調製することができる。

式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はＳｙｋ活性の阻害剤であり、かくして、不適当なＳｙｋ活性に関連する疾患および症状の治療に潜在的に有用であろう。

式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬組成物は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）によって媒介される種々の症状または疾患を治療し、または予防するのに用いることができる。そのような症状および疾患には、限定されるものではないが：（１）慢性関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節炎のような関節炎；（２）喘息、および慢性喘息、後期喘息、気道高応答性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、先天性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、成人性呼吸窮迫症候群、再発性気道閉塞、および気腫を含めた慢性閉塞性肺病を含めた他の閉塞性気道疾患；（３）単一の器官または単一細胞型の自己免疫疾患または障害、例えば、ハシモト甲状腺炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫委縮性胃炎、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫睾丸炎、グッドパスツール病、特発性血小板減少性紫斑病を含めた自己免疫血小板減少症、交換性眼炎、重症筋無力症、グラーベ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性攻撃性肝炎、潰瘍性結腸炎および膜性糸球体炎、関連する全身性自己免疫障害として命名されたもの、例えば、全身性紅斑性狼瘡、免疫血小板減少性紫斑病、慢性関節リウマチ、ショーグレン症候群、ライター症候群、多発性皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、およびコーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェグナー肉芽腫症、自己免疫脱毛症、Ｉ型または若年開始糖尿病、および甲状腺炎を含めた、Ｂ細胞（液性）ベース、またはＴ細胞ベースであり得るさらなる自己免疫疾患；（４）癌または腫瘍、例えば、消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平細胞癌腫を含めた皮膚癌、乳癌および乳頭癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫および白血病（限定されるものではないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、外套細胞リンパ腫、ＮＨＬ Ｂ細胞リンパ腫（例えば、前駆体Ｂ−ＡＬＬ、周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、散漫大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、ＮＫおよびＴ細胞リンパ腫；ＴＥＬ−ＳｙｋおよびＩＴＫ−Ｓｙｋ融合駆動腫瘍を含む）、多発性骨髄腫を含めた骨髄腫、筋増殖性障害腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、口腔メラノーマおよび転移性メラノーマを含めたメラノーマ、カポシ肉腫、増殖性糖尿病性網膜障害、および固体腫瘍を含めた脈管形成関連障害、および膵臓癌；（５）Ｉ型糖尿病および糖尿病からの合併症を含めた糖尿病；（６）目の疾患、障害または症状、例えば、目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎およびレンズ誘導ブドウ膜炎を含めたブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、目球プレムフィガス、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼症、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および目血管新生；（７）腸炎症、アレルギーまたは症状、例えば、クローン病および／または潰瘍性結腸炎、炎症性腸病、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、および肥満細胞症；（８）神経変性疾患、例えば運動ニューロン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、ハンチントン病、大脳虚血症または外傷性負傷、打撲、グルタメート神経毒性または低酸素症によって引き起こされた神経変性病；卒中における虚血性／再灌流負傷、心筋梗塞、腎臓虚血症、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、器官低酸素症；（９）血小板活性化に伴うまたはそれによって引き起こされた血小板の凝集および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、内膜過形成および心臓負傷に続いての再狭窄；（１０）心血管疾患に関連する症状、例えば、再狭窄、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓症、血栓により媒介される脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過性虚血性発作、静脈血栓症、深静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、幡腫性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導血小板減少症に関連する血栓病、体外循環に関連する血栓合併症、心臓または他の血管内カテーテル処理、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステントまたは心臓弁のようなインストルメンテーションに関連する血栓合併症、補綴デバイスの嵌合を必要とする症状等；（１１）皮膚の疾患、症状または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒および他の掻痒性症状；（１２）アレルギー反応、例えば、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または昆虫の咬傷、食物、薬物または花粉に対するアレルギー反応；（１３）移植拒絶、例えば、膵臓島移植拒絶、骨髄移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管のような器官および細胞移植拒絶、および異物移植；（１４）低グレード瘢痕形成、例えば、強皮症、増大した線維症、ケロイド、外科後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、偏頭痛、再灌流負傷および心筋梗塞後、を含む。

かくして、本発明は、療法において、特に不適当なＳｙｋ活性によって媒介される疾患および症状の治療で用いられる、式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を提供する。本明細書中で言及される不適当なＳｙｋ活性は、特定の哺乳動物対象において予測される正常なＳｙｋ活性から逸脱した任意のＳｙｋ活性でもある。不適当なＳｙｋ活性は、例えば、活性の異常な増加、あるいはＳｙｋ活性のタイミングおよびまたは制御の異常の形態を取るであろう。従って、そのような不適当な活性は、例えば、不適当なまたは制御されない活性化に導かれる蛋白質キナーゼの過剰発現または突然変異に由来するであろう。

さらなる実施態様において、本発明は、調節されないＳｙｋ活性に関連する障害の予防および／または治療のための、Ｓｙｋを調節し、変調しまたは阻害する方法に向けられる。

さらなる実施態様において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害を患う哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、または生理学的に機能的な誘導体を投与することを含む、該哺乳動物の治療方法を提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害の治療用の医薬の調製における、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能的な誘導体の使用を提供する。

さらなる実施態様において、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害は喘息である。さらなる実施態様において、障害は慢性関節リウマチである。なおもう１つの実施態様において、障害は癌である。さらなる実施態様において、障害は眼結膜炎である。

本発明のなおもう１つの局面は、Ｆｃ受容体シグナリングカスケードによって引き起こされた、またはそれに関連する疾患を治療する方法を提供し、例えば、Ｆｃ受容体シグナリングカスケードまたは顆粒減少の化学的メディエーターの放出または合成を特徴とし、それによって引き起こされ、および／またはそれに関連する疾患の治療または予防に向けられた療法アプローチとしての、ＦｃｅＲＩおよび／またはＦｃｇＲＩ媒介の顆粒減少を含む。加えて、Ｓｙｋは、免疫チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）シグナリング、Ｂ細胞受容体シグナリング、Ｔ細胞受容体シグナリングにおいて非常に重要な役割を演じることが知られており、それは好中球におけるインテグリンベータ（１）、ベータ（２）、およびベータ（３）シグナリングの必須の成分である。かくして、本発明の化合物を用いて、Ｆｃ受容体、ＩＴＡＭ、Ｂ細胞受容体およびインテグリンシグナリングカスケード、ならびにこれらのシグナリングカスケードを介して誘導された細胞応答を調節することができる。調節または阻害することができる細胞応答の非限定的例は、呼吸器系バースト、細胞接着、細胞顆粒減少、細胞展延、細胞移動、ファゴサイトーシス、カルシウムイオンフラックス、血小板凝集および細胞成熟を含む。

療法で用いるためには、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を生の化学物質として投与することが可能であるが、有効成分を医薬組成物として提供するのは可能である。従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体、および１以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は前記した通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害でないという意味で許容されるものでなければならない。本発明のもう１つの局面によると、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体を、１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。

本発明の医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形態で供することができる。そのような単位は、例えば、治療すべき症状、投与の経路、ならびに患者の年齢、体重および症状に依存して、５μｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができる。従って、そのような単位用量は１日につき１回を超えて投与することができる。好ましい単位投与組成物は、本明細書中で先に述べたような、日用量またはサブ用量（１日につき１回を超える投与のため）、あるいはその適当な分割の有効成分を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬業界でよく知られた方法のいずれかによって調製することができる。

本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、（バッカルまたは舌下を含めた）経口、直腸、局所、吸入、鼻、目、または非経口（静脈内および筋肉内を含む）による投与に適合させることができる。そのような組成物は、例えば、有効成分を担体または賦形剤と一緒にすることによる、製薬の分野で公知のいずれかの方法によって調製することができる。剤形は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、アエロゾル等を含む。

さらなる実施態様において、本発明は、例えば、慢性関節リウマチを治療するための、経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、例えば、アレルギー性鼻炎を治療するための、鼻経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、例えば、喘息、ＣＯＰＤまたはＡＲＤＳを治療するための、吸入経路による投与に適合された医薬組成物を提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、目の疾患、例えば、結膜炎を治療するための、目経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。

さらなる実施態様において、本発明は、例えば、癌を治療するための、（静脈内を含めた）非経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。

経口投与に適合させた本発明の医薬組成物は、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンのような別々の単位として供することができる。

例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、有効薬物成分をエタノール、グリセロール、水等のような経口非毒性の医薬上許容される不活性な担体と合わせることができる。粉末は、化合物を適当な微細なサイズまで破砕し、可食性炭水化物、例えば、澱粉またはマンニトールのような同様に破砕された医薬担体と混合することによって調製される。フレーバー剤、保存剤、分散剤および着色剤を存在させることもできる。

カプセルは、前記した粉末混合物を調製し、形成されたゼラチン鞘に充填することによって作成される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのような滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を加えて、カプセルが摂取される場合に、医薬の利用性を改良することもできる。

さらに、所望であるか要すれば、適当なバインダー、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に配合することもできる。適当なバインダーは澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。これらの剤形で用いる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤には、限定されるものではないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を加え、圧縮して錠剤とすることによって製剤される。粉末混合物は、適当に破砕された化合物を、前記した希釈剤または基剤、および所望により、カルボキシメチルセルロース、アルジネート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのようなバインダー、パラフィンのような溶解遅延剤、第四級塩のような再吸収加速剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムのような吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、澱粉ペースト、アカシアノリ、またはセルロースまたはポリマー材料の溶液のようなバインダーで湿潤化し、フルイを通すことによって顆粒化することができる。造粒に対する別法として、粉末混合物を錠剤マシーンに通すことができ、結果は、顆粒に粉砕された不完全に形成されたスルグが得られる。顆粒は潤滑されて、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加によって、錠剤形成ダイへの固着を防止することができる。次いで、潤滑された混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物は、自由流動不活性担体と合し、造粒またはスラグ化工程を通ることなく直接的に圧縮して錠剤とすることもできる。シェラックのシーリングコート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスの磨きコーディグよりなる透明または不透明保護コーティングを供することもできる。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる単位投与量を区別することができる。

溶液、シロップおよびエリキシルのような経口流体は、所与の量が所定量の化合物を含有するように、投与単位形態中に調整することができる。シロップは、化合物を適当に香味が付された水性溶液に溶解させることによって調製することができ、他方、エリキシルは非毒性アルコールビヒクルの使用を通じて調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンまたは他の人工甘味剤のようなフレーバー添加剤等も加えることもできる。

適当な場合、経口投与のための単位投与組成物はマイクロカプセル化することができる。製剤は、例えば、粒状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは埋め込むことによって、放出を延長し、または維持するように調製することもできる。

式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、小さな単層小胞、大きな単層小胞および他層小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。

式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体は、化合物分子がカップリングされた個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。化合物は、標的化薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることができる。

吸入投与のための剤形は、便宜には、アエロゾルまたは乾燥粉末として処方することができる。

吸入投与に適した、および／またはそれに適合させた組成物では、式（Ｉ）の化合物または塩は粒子サイズが低下された形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズが低下された形態はミクロ化によって得られ、または得ることができる。サイズが低下された（例えば、ミクロン化）化合物または塩は溶媒和物の好ましい粒子サイズは、（例えば、レーザー回折を用いて測定して）約０．５から約１０ミクロンのＤ５０値によって定義される。

例えば、吸入投与のためのアエロゾル処方は、医薬上許容される水性または非水性溶媒中に活性な物質の溶液または微細な懸濁液を含むことができる。アエロゾル処方は、アトマイジングデバイスまたはインハーラーに使用されるカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる、密閉容器中の滅菌形態の単一または多用量の量で供することができる。別法として、密閉容器は、一旦、容器の内容物が使い果たされれば廃棄が意図される計量バルブが嵌合された単一用量の鼻インハーラーまたはアエロゾルディスペンサー（計量用量インハーラー）のような単位分注デバイスであってよい。

剤形がアエロゾルディスペンサーを含む場合、それは、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素、またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような有機プロペラントのような、加圧下で適当なプロペラントを含有する。適当なＨＦＣプロペラントは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む。アエロゾル剤形は、ポンプ−アトマイザーの形態を取ることもできる。圧縮されたアエロゾルは、活性な化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。これは、懸濁液製剤の分散特徴および均一性を改良するために、さらなる賦形剤、例えば、共溶媒および／または界面活性剤の配合を必要とするであろう。溶液製剤は、エタノールのような共溶媒の添加を必要とするであろう。他の賦形剤モディファイヤーを配合して、例えば、製剤の安定性および／または味および／または微細な粒子質量特徴（量および／またはプロフィール）を改良することもできる。

吸入投与に適したおよび／またはそれに適合させた医薬組成物では、医薬組成物は乾燥粉末吸入組成物であるのが好ましい。そのような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたは澱粉のような粉末基剤、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物（好ましくは、粒子サイズが低下された形態、例えば、ミクロン化形態）、および、所望によりＬ−ロイシンまたはもう１つのアミノ酸、および／またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなステアリン酸の金属塩のような性能修正剤を含むことができる。好ましくは、乾燥粉末吸入組成物は、ラクトースおよび式（Ｉ）の化合物またはその塩の乾燥粉末ブレンドを含む。ラクトースは、好ましくは、ラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物であり、および／または、好ましくは、吸入グレードおよび／または微細グレードのラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒子サイズは、直径が１０００ミクロン（ミクロンメーター）未満（例えば、１０から１０００ミクロン、例えば、３０から１０００ミクロン）であるラクトース粒子が９０％以上（重量または容量）、および／または直径が５００ミクロン未満（例えば、１０から５００ミクロン）であるラクトース粒子が５０％以上によって定義される。より好ましくは、ラクトースの粒子サイズは、直径が３００ミクロン未満（例えば、１０から３００ミクロン、例えば、５０から３００ミクロン）であるラクトース粒子が９０％以上、および／または直径が１００ミクロン未満であるラクトース粒子が５０％以上によって定義される。ラクトースの粒子サイズは、直径が１００から２００ミクロン未満であるラクトース粒子が９０％以上、および／または直径が４０から７０ミクロン未満であるラクトース粒子が５０％以上によって定義されてもよい。粒子の約３から約３０％（例えば、約１０％）（重量または容量）が直径が５０ミクロン未満、または２０ミクロン未満であるのが好ましい。例えば、限定されるものではないが、適当な吸入グレードのラクトースはＥ９３３４ラクトース（１０％微細）（Ｂｏｒｃｕｌｏ Ｄｏｍｏ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｈａｎｚｅｐｌｅｉｎ ２５，８０１７ Ｊ Ｄ Ｚｗｏｌｌｅ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。

特に、乾燥粉末吸入組成物では、吸入投与のための医薬組成物は、適当な吸入デバイス内部のストリップまたはリボンに縦方向に設置された（例えば、乾燥粉末組成物を含有する）複数の密閉容量容器に組み込まれてもよい。容器は必要に応じて破壊可能であるか、または剥離により開くことができ、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイス（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のようなデバイスを介して吸入によって投与することができる。他の乾燥粉末インハーラーは当業者によく知られており、多くのそのようなデバイスが商業的に入手可能であり、代表的なデバイスはＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｉｒｍａｘ（商標）（ＩＶＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（商標）またはＣｅｒｔｉｈａｌｅｒ（商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）等を含む。

目投与のための剤形は、目使用に適した賦形剤とで溶液または懸濁液として製剤することができる。

鼻投与のための剤形は、便宜には、アエロゾル、溶液、点剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤することができる。

吸入による投与に適合させた医薬組成物は、種々のタイプの計量された、用量圧縮アエロゾル、ネビュライザーまたはインサフレーターによって生じさせることができる微粒子のダストまたはミストを含む。

鼻内投与に適したおよび／または適合させた医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒物を、流体ディスペンサーからの送達用の流体製剤として製剤することができる。そのような流体ディスペンサーは、例えば、流体ディスペンサーのポンプメカニズムへのユーザー適用力の適用に際して、計量用量の流体製剤がそれを通って分注される分注ノズルまたは分注オリフィスを有することができる。このような流体ディスペンサーには、一般に、流体処方の多数計量用量の貯蔵庫が備えられ、用量はポンプの連続作動で分注可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、流体製剤を鼻腔にスプレー分注するためにユーザーの鼻孔への挿入用に構成することができる。前記したタイプの流体ディスペンサーは、その全内容をここに引用して援用する国際公開第２００５／０４４３５４号に記載され、説明されている。ディスペンサーは、流体製剤を含有するための容器に設置された圧縮ポンプを有する流体放出デバイスを収容するハウジングを有する。ハウジングは、ハウジングに対して内方に移動可能な少なくとも１つの指操作可能側面レバーを有して、ハウジング中で容器をカムにより上方に動かして、ポンプに、ハウジングの鼻ノズルを通ってポンプステムからの処方を圧縮させ、および該処方の計量された用量をポンプ送液させる。特に好ましい流体ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号の図３０から４０に示された一般的なタイプのものである。

以下に、本発明の化合物のための代表的な医薬剤形の例を示す：

注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍｌ
式Ｉａの化合物 １０
メチルセルロース ５．０
Ｔｗｅｅｎ８０ ０．５
ベンジルアルコール ９．０
塩化ベンザルコニウム １．０
注射用水で１ｍｌの全容量とする

錠剤 ｍｇ／錠剤
式Ｉａの化合物 ２５
マイクロクリスタリンセルロース ４１５
プロビドン １４．０
予めゼラチン化された澱粉 ４３．５
ステアリン酸マグネシウム ２．５
５００

カプセル ｍｇ／カプセル
式Ｉａの化合物 ２５
ラクトース粉末 ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム、 １．５
６００

アエロゾル キャニスター当たり
式Ｉａの化合物 ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇｍ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇｍ
本発明の化合物を、吸入、静脈内、経口または鼻内経路によって通常に投与される他の治療剤と組み合わせて投与する場合、得られる医薬組成物は同一経路によって投与することができると認識される。

特に先に言及された成分に加え、組成物は、問題となる製剤のタイプに関して有する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものはフレーバー剤を含むことができる。

本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な症状およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与の経路を含めた多数の因子に依存し、結局は、主治医または獣医の裁量となろう。しかしながら、不適当なＳｙｋ活性に関連する疾患または症状の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、１日当たり５μｇから１００ｍｇ／ｋｇ受容者（哺乳動物）体重の範囲、より通常には、日当たり５μｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲となろう。この量は、合計日用量が同一となるように、１日当たりの単一の用量で与えられ、より通常には１日当たり（２、３、４、５または６のような）多数のサブ用量で与えられる。その塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定することができる。

本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物、およびその生理学的に機能的な誘導体は、不適当なＳｙｋ活性に関連する疾患および症状の治療のために、単独で、あるいは他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明による組合せ療法は、かくして、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学的に機能的な誘導体の投与、および少なくとも１つの他の医薬上活性な剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物、および他の医薬上活性な剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは同時に、または任意の順番で順次に行うことができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬上活性な剤の量、および投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせた治療効果を達成するように選択されるであろう。

炎症疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸病、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療のために、式（Ｉ）の化合物は：（１）インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））のようなＴＭＦ−α阻害剤；（２）（ピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセンのようなプロピオン酸、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリシレート）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）（メロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブのような）ＣＯＸ−２阻害剤；（４）メトトレキセート、レフロノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、サイクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミド、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、アウラノフィンまたは非経口または経口金、シクロホスファミド、ルンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティックを含めた、慢性関節リウマチ治療用の他の剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、またはジロイトンのような５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）；（６）ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストのようなＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）ロフルミラスト、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１（Ｅｌｂｉｏｎ）、およびＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなＰＤＥ４阻害剤；（８）セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレンおよびクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；（９）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩のようなα１−およびα２−アドレノセプタアゴニスト血管収縮交感神経様作用剤；（１０）臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリンジニウム、グリコピロレート、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロレート、ピレンゼピン、およびテレンゼピンのような抗コリン作動性剤；（１１）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、フォルムテロール（特に、フマル酸塩）、サルメテロール（特に、キシナフォエート塩）、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、フェノテロール、およびピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含めたメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウムのようなβ−アドレノセプターアゴニスト；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエートのようなグルココルチコイド、特に、低下した全身副作用を持つ吸収グルココルチコステロイド；（１４）Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、Ｐ３８ ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；（１５）リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））のようなＢ細胞標的化バイオロジック；（１６）アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）のような選択的副刺激モジュレーター；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）およびＩＬ−６阻害剤トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）のようなインターロイキン阻害剤、のような１以上の他の活性剤を組み合わせることができる。

本発明は、ベータ_２−アドレノレセプタ−アゴニストおよび抗炎症コルチコステロイドと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、いわゆる「三重併用」療法も提供する。好ましくは、この併用は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のためのものである。ベータ_２−アドレノレセプターアゴニストおよび／または抗炎症性コルチコステロイドは、前記したように、および／または国際公開第０３／０３０９３９号に記載されたようであり得る。そのような「三重」併用の代表的な例は、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（サルメテロールキシナフォエートおよびフルチカゾンプロピオネート）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドおよびフォルモテロールフマレート）、またはＤｕｌｅｒａ（登録商標）（モメタゾンフロエートおよびフォルモテロール）．フマレート）．サルメテロール、またはその医薬上許容される塩（例えば、サルメテロールキシナフォエート）およびフルチカゾンプロピオネートの成分と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩である。

癌の治療のためには、式Ｉの化合物を抗癌剤の１以上と組み合わせることができる。そのような剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、剤のいずれの組合せが薬物の特定の特徴および関連する癌に基づいて有用であるかを認識することができるであろう。そのような抗癌剤は、限定されるものではないが、以下の：（１）ジエチルスチベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ、およびＳＨ６４６のようなエストロゲン受容体モジュレーター；（２）アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、テトラゾールアナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、メゲストロール酢酸、およびミフェプリストンを含めた他のホルモン剤；（３）フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロン酢酸のようなアンドロゲン受容体モジュレーター；（４）ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドのようなレチノイド受容体モジュレーター；（５）アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドのような抗増殖剤、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、および、抗代謝産物、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフロリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキスリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンリン酸、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；（６）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩＩ型（Ｒａｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれるＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ）を含むプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；（７）ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（８）チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラムスチム）、ペント酸ポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ステロイド性抗炎症剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、ヘパリン、カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤、およびＶＥＧＦに対する抗体、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）のような血管形成阻害剤；（９）ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンのような）チアゾリジンジオン、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、および（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示）；（９）ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）のようなｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤を含む固有の多薬物抵抗性の阻害剤；（１０）ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＭＫ−０６４６（ダロツヅマブ）のようなＩＧＦ１Ｒの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋファミリーキナーゼの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、（限定されるものではないが、（国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６４０３号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８６２７９号、同第０２／０８３６７５号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号および同第０２／０８３１３８号）に記載されたようなＡｋｔの阻害剤を含めた）セリン／スレオニンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）のような細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤；（１１）エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートのようなビホスホネート；（１２）γ−セクレターゼ阻害剤、（１３）ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する剤；（１４）ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含む細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される剤；（１５）ＰＣＩ３２７６５、ＡＶＬ−２９２およびＡＶＬ−１０１のようなＢＴＫ阻害剤；（１６）イニパリブ、オラパリブ、ＡＧＯ１４６９９、ＡＢＴ８８８およびＭＫ４８２７を含むＰＡＲＰ阻害剤；（１６）ＥＲＫ阻害剤；（１７）シロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、エベロリムスのようなｍＴＯＲ阻害剤；（１８）細胞毒性／細胞増殖抑制剤を含む。

「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」とは、細胞の機能に直接的に干渉することによって、細胞の死滅を引き起こし、または細胞の増殖を阻害し、あるいは細胞の有糸分裂を阻害し、またはそれに干渉する化合物をいい、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化可能化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼ阻害剤、抗代謝産物；生物学的応答修飾剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。

細胞毒性剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ、カシェクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモドゥルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビスアントレン、マイトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンを含む。

低酸素活性化可能化合物の例はチラパザミンである。

プロテアソーム阻害剤の例は、限定されるものではないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブを含む。

微小管阻害剤／微小管安定化剤の例はビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオン酸、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。

トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトリューシン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。

有糸分裂キネシンの阻害剤の例は、限定されるものではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含む。

「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例は、限定されるものではないが、ボリノスタット、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドを含む。

「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されるものではないが、アウローラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含む。「アウローラキナーゼ阻害剤」の例はＶＸ−６８０である。

「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２，４−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキスリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンリン酸、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような抗代謝産物を含む。

式Ｉの化合物と組み合わせることができる癌療法で用いられる適当な剤の非限定的例は、限定されるものではないが、アバレリクス；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アザシチジン；ベンザムスチン；ベカクジマブ；ベキサロテン；ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ；ダルテパリン；ダルベポエチンアルファ；ダサチニブ；ダウノルビシン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エクリズマブ；エリオットＢ溶液；エルトロンパグ；エピルビシン；エポエチンアルファ；エルロチニブ；エストラムスチン；エトポシドリン酸；エトポシド；エベロリムス；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロキスリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタラビン；ゲムツズマブオゾガミシン；ゴセレリン酢酸；ヒソトレリン酢酸；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イフォスファミド；イマチニブメシレート；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；レトロゾール；ロイコボリン；ロイプロリド酢酸；レバミゾール；ロムスチン；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード；メゲストロール酢酸；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ；メルカプトプリン；メスナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；マイトタン；マイトキサントロン；ナンドロロンフェンプロピオン酸；ネララビン；ニロチニブ；ノフェツモマブ；オファツムマブ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パリフェルミン；パミドロナト；パニツムマブ；パゾパニブ；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチン；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；ピポブロマン；プレリキサフォール；プリカマイシン、ミタラマイシン）；ポルフィメールナトリウム；プララトレキセート；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；ラロキシフェン塩酸；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチン；サルグラモスチン；サルグラモスチン；サトラプラチン；ソラフェニブ；ストレプトゾシン；スニチニブマレイン酸；タモキシフェン；テモゾロマイド；テムシロリムス；テニポシド；テストラクトン；チオグアニン；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ボリノスタット；およびゾレドロネートを含む。

適当な場合には、他の治療成分を塩の形態で、例えば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩、またはプロドラッグとして、あるいはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、あるいは溶媒和物、例えば、水和物として用いて、治療成分の活性および／または安定性および／または溶解度のような物理的特徴を最適化することができるのは当業者に明らかであろう。また、適当な場合には、治療成分は光学的に純粋な形態で用いることができるのも明らかであろう。

先に言及した組合せは、便宜には、医薬組成物の形態で用いるために供することができ、かくして、医薬上許容される希釈剤または担体とともに先に定義された組合せを含む医薬組成物は本発明のさらなる局面を表す。これらの組合せは、呼吸器系病において特に興味深く、便宜には、吸入または鼻内送達に適合される。

そのような組合せの個々の化合物は、別々のまたは組み合わされた医薬組成物にて順次にまたは同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物は組み合わされた医薬組成物にて同時に投与されるであろう。公知の治療剤の適当な用量は、当業者によって容易に認識されるであろう。

本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作成することができる。任意の先に定義された変数も、特に断りがない限り、継続して先に定義された意味を有するであろう。説明的な一般的合成方法を以下に記載し、次いで、本発明の具体的な化合物が実施例において調製される。

一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載された有機合成の当該分野で知られた方法によって調製することができる。以下に記載するスキームの全てにおいて、感受性または反応性基のための保護基は、化学の一般的な原理に従って必要な場合には使用されるのがよく理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を用いて化合物合成の便宜な段階で除去される。保護基の選択ならびに反応条件および反応工程の順番は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するはずである。当業者であれば、式（Ｉ）の化合物において立体中心が存在するかを認識するであろう。従って、本発明は全ての可能な立体異性体を含み、（ラセミ化合物のような）立体異性体の混合物のみならず、個々の立体異性体も同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは、立体特異的合成によって、あるいは最終生成物またはいずれかの便宜な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該分野で知られたいずれの適当な方法によっても行うことができ、
例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．ＭａｎｄｅｒによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）参照。

以下の略語がスキームおよび実施例で用いられる：Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ（ｔ−Ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｄｉｂａｌ／Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍＣＰＢａ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；Ｍｓ＝メタンスルホニル（メシル）；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｐｈ＝フェニル；ＴＢＡＦ＝フッ化ｔ−ブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳ／ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸／トリフルオロ酢酸塩；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；Ｔｓ＝トルエンスルホニル（トリル）；ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸。アルキル／シクロアルキル基についての略語：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｎＰｒ＝ｎ−プロピル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル、ｃＰｒ＝シクロプロピル、ｃＢｕ＝シクロブチル、ｃＰｅｎ＝シクロペンチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキシル、ｃＨｅｐｔ＝シクロヘプチル。

以下のスキームにおいて、ＡおよびＢは式（Ｉ）中のＲ５について定義された適当な基であり、例えば、置換されていてもよいアルキル、あるいはＡ、Ｂ、およびそれらが結合する炭素が、置換されていてもよいカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を形成する。

スキーム１

式（Ｉ）の化合物は、ボロン酸エステル（１）と臭化チアゾール（２）とのスズキカップリングによって調製することができる。ボロン酸エステル（１）は、２−クロロピリミジン（３）および３−ブロモアニリン（８２）を反応させて、対応するＮ−（３−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−アミン（８３）を形成させ、続いて、ビス（ピナコラト）二ホウ素とミヤウラカップリングさせるか、または別法として、Ｓ_ＮＡｒ反応によって得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、Ｐｄ触媒の存在下で、２−クロロピリミジン（３）およびチアゾール−置換アニリン（４）を反応させることによって得ることもできる。チアゾール−置換アニリン（４）は、今度は、ブロモチアゾールおよびニトロフェニルボロン酸エステルを用いるスズキカップリング条件下で、続いて、Ｐｄ−触媒水素化のようなニトロ芳香族化合物をアニリンまで還元することが知られている標準的な条件を用いるニトロ基のアミノ基への還元によって形成することができる。式（Ｉ）の化合物は、ブロモ−置換アニリン（８３）と置換されたチアゾール（８４）とのＨｅｃｋ反応によって形成することもできる。ブロモ−置換アニリン（８３）は、２−クロロピリミジン（３）と置換ブロモ−アニリン（８２）とのＳ_ＮＡｒ反応によって調製することができる。

スキーム２

式（Ｉ）の化合物は化合物（５）から調製することもできる。チアゾール（５）をＬＤＡのような強塩基で、次いで、ケトンまたはアルデヒドで処理して、アルコール（６）が得られ；エステル、続いてＮａＢＨ_４で処理して、第二級アルコール（７）が得られ；スルフィミンで処理して、スルフィンアミド（９）が得られ、これは酸性条件下で切断して、アミン（１０）を得ることができる。アルコール（７）は、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでさらに酸化して、対応するケトン（８）を得ることができる。

スキーム３

ＸはＨ、あるいは式（Ｉ）で供されたように置換されていてもよいアルキルである。

チアゾール（５）の、ＬＤＡのような強塩基、続いて二酸化炭素での処理により酸（２６）が得られ、これは、慣用的なアミドカップリング方法を用いてアミドに変換することができる。チアゾール（５）の、ＬＤＡのような強塩基、続いてジメチルホルムアミドでの処理により、ホルミル化化合物（２７）が得られ、これは、第一級アルコール（２８）を介して臭化物（２９）に変換することができる。臭化物（２８）を種々の求核性種と反応させて、タイプ（３０）の化合物を得ることができる。チアゾール（５）の、ＬＤＡのような強塩基、続いて臭素での処理により、臭化物（３１）を得る。アルデヒド（２７）は、ウィティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応によって対応するオレフィン（８５）に変換することができる。次いで、オレフィン（８５）をＨ_２およびＰｄ／Ｃで水素化して、飽和化合物（８６）を得ることができるか、あるいはＯｓＯ_４およびＮＭＯの作用によってジヒドロキシド化して、ジオール（８７）を得ることができる。

スキーム４

先のスキームにおける種々の官能化チアゾール化合物をさらに作成することができる。ＤＡＳＴまたはデオキソフルオールのようなフッ素化剤を用いてアルコール（６）をフッ素化して、化合物（１１ａ）を得ることができ、またはトリエチルシラン／ＴＦＡで処理して、脱酸素化化合物（１１）を得ることができる。ケトン（８）は、ＴＭＳＣＦ_３およびＴＢＡＦでの処理によってトリフルオロメチルアルコール（１２）に変換することができる。ケトン（８）の還元的アミノ化によりアミン（１３）を得る。

スキーム５

アミン（１０）を（ａ）スルファミドで処理して、化合物（１４）が得られ；（ｂ）酢酸の存在下、シアン化カリウムで処理して、尿素（１５）および化合物（１６）が得られ；（ｃ）カップリング剤と共に酸塩化物およびカルボン酸のようなアシル化剤で処理して、アミド（１７）が得られる。

スキーム６

化合物（５）および１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オンから調製されたケタール（１８）をＨＣｌで処理してケトン（１９）を得ることができ、次いで、これを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、またはメチルグリニャールで処理して、各々、ジオール（２０）または（２２）を得ることができる。別法として、ケタール（１８）またはケトン（１９）をアジ化ナトリウムおよびメタンスルホン酸で処理して、転位したラクタム（２１）が得られる。ケトン（１９）をテトラメチルグアニジンおよびトリエチルホスファイトで処理して、ホスホネートエステル（８８）を得ることができる。ケトン（１９）をヒドロキシルアミンで反応させて、オキシム（８９）を形成することもできる。別法として、ケトン（１９）を１−クロロ−２−［ヨード（ジメチル）−λ^４−スルファニル］エタンで処理して、水素化ホウ素ナトリウム還元の後にスピロ環（９１）および（９２）を得ることができる。化合物（２１）のアルキル化、続いて中間体シリルエーテルの脱保護により、アルコール（９０）が得られる。

スキーム７

臭化物（３１）のハロゲン化アルキル亜鉛とのネギシカップリングによりエステル（３２）が得られ、これを加水分解して、酸（３３）を得ることができる。酸（３３）をアミンまたはアシルヒドラジンと反応させて、各々、アミド（３４）またはヒドラジド（３５）を得ることができる。化合物（３５）をＢｕｒｇｅｓｓ試薬で処理して、１，３，４−オキサジアゾール（３６）を得ることができる。グリニァール試薬のエステル（３２）への添加により、第三級アルコール（３７）へのアクセスが得られる。

スキーム８

化合物（４）は２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２３）から調製することができる。酸でのアミドカップリングにより化合物（２４）が得られ、これをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理した結果、ニトロフェニル（２５）が形成される。ニトロアレーン（２５）の水素でのパラジウム媒介還元によりアニリン（４）が得られる。

スキーム９

種々の官能性化ブロモチアゾールは、２−ブロモチアゾール（３８）から出発して、スキーム８に示されたように調製することができる。チアゾールグリニャールの形成および種々のケトンへの添加によりアルコール（３９）が得られる。Ｂｒ_２での（３９）の臭素化によりブロモチアゾール（４０）が得られ、これをルイス酸性条件下で３−メルカプトプロピオン酸メチルと反応させて、（４１）が得られる。５−ブロモ−２−メチルチアゾール（４２）のラジカル臭素化、続いて３−メルカプトプロピオン酸メチルとの反応により化合物（４４）が得られる。（４１）および（４４）のそれらの各スルホン（４５）への酸化、続いて、Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，８４７９に記載された方法に従うスルフィネートを介する（ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸での）第一級スルホンアミド（４７）への、または（ハロゲン化アルキルでの）スルホン（４６）への変換を行う。無水酢酸での（４７）のさらなる処理により、アシルスルホンアミド（４８）へのアクセスが可能となった。

スキーム１０

環（Ａ）は、式（Ｉ）で定義された、置換されていてもよい炭素環または複素環である。

Ｅａｔｏｎ試薬での化合物（４９）の脱水によりシクロアルケン（５０）が得られ、これは、続いて、各々水素化またはジヒドロキシル化により飽和化合物（５１）またはジオール（９３）を生じる。

スキーム１１

臭素化チアゾール（２）の（３−アミノ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（５２）とのスズキカップリングによりビアリール化合物（５３）を得る。化合物（５３）の２−クロロピリミジンとのパラジウム触媒カップリングによりニトロアレーン（５４）が得られ、これを還元してアニリン（５５）を得る。塩化アシルでのアシル化によりアミド（５７）が得られ、イソシアネートの反応により尿素（５６）が得られる。

スキーム１２

臭化物（６７）を、ＴＭＳ−アセチレンでのソノガシラカップリングに付し、そして、続いてシリル脱保護によりアセチレン化合物（６９）が得られ、これを還元して化合物（７０）を得る。（６７）のシクロプロピルボロネート（文献に従って調製；Ｊ．Ａ．；Ｈｕｅｒｔａｓ，Ｒ．；Ｌｅｏｎ−Ｃｏｌｏｎ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４２５１−４２５５参照）でのパラジウム媒介カップリングによりシクロプロピル化合物（６８）が得られる。

スキーム１３

種々のアニリン形成ブロックの調製は、スキーム１２に例示されている。化合物（５８）はＰＣＴ国際出願国際公開第２００８１０４７５４号に開示されたように調製することができる。化合物（５８）を、ビス（ピナコラト）二ホウ素とのパラジウム媒介ミヤウラカップリング反応によってボロン酸エステル（５９）に変換する。ボロン酸エステル（５９）および臭化物（２）のスズキカップリング反応、続いて、ニトロ基の還元によりアニリン（６０）が得られる。商業的に入手可能な１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（６１）を鉄の存在下で還元して、５−ブロモベンゼン−１，３−ジアミン（６２）が得られ；トリフルオロアセトアルデヒドでの還元的アミノ化により化合物（６３）が得られる。商業的に入手可能な３−ニトロベンズアルデヒド（６４）をＤＡＳＴでフッ素化して、化合物（６５）が得られ；ニトロアレ−ン（６５）の臭素化および引き続くニトロ基の還元によりアニリン（６６）が得られる。

スキーム１４

Ｒは、例えば、低級アルキル、シクロアルキルである。

２，４−ジクロロピリミジン（７１）で出発する２−クロロピリミジン形成ブロックの調製はスキーム１３に説明されている。スズキカップリングを介するピリミジンの官能性化により、置換２−クロロピリミジン（７３）が得られ、他方、置換アルコール求核試薬での塩基媒介Ｓ_ＮＡｒ反応によりエーテル（７２）が得られる。化合物（７１）と商業的に入手可能なビニルトリフルオロホウ酸カリウムとの反応によりオレフィン付加物（７５）を得た。化合物（７１）の商業的に入手可能なトリブチル（１−エトキシエテニル）スタナンとのＳｔｉｌｌｅカップリングによりケトン（７４）を得た。化合物（７１）を鉄触媒グリニャール付加を介して化合物（７４）に変換し、アルコールおよび塩基の作用によって化合物（７７）に変換する。化合物（７６）は、化合物（７１）とグリニャール試薬との鉄促進カップリングによって調製される。

スキーム１５

化合物（４）と２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（７８）とのカップリングによりアニリン（７９）が得られ、これをｍＣＰＢＡによってスルホン（８）に酸化する。塩基性条件下でのスルホン部位のアルコールまたはチオールでの置換により化合物（８１）が得られる。

スキーム１６

Ｒ’はＨまたはＭｅであり；ＸおよびＹは独立して、結合、ＣＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）またはＣ（ＣＨ_３）_２である。

エステル（９４）のケン化により酸（９５）およびラクトン（９６）が得られる。酸（９５）とヒドラジンカルボキサミドとの反応により１，３，４−オキサジアゾール（９７）が得られる。別法として、酸（９５）とのアミドカップリングによりアミド（９８）が得られる。アミド（９８）のスルファモイル塩での脱水によりニトリル（９９）が得られる。ニトリル（９９）の水酸化アンモニウムでの環化により１，２，４−オキサジアゾール（１００）が得られる。

スキーム１７

ｎは、例えば、０または１である。

ブロモラクトン（１０１）の１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンでのアルキル化により化合物（１０２）が得られる。チアゾール（５）のＬＤＡでの脱プロトン化、続いて、３−ブロモアゼパノン（１０２）を添加し、酸性条件下での脱保護後に（１０３）を得る。

スキーム１８

ＸおよびＹはＣＨまたはＮである。

一酸化炭素およびパラジウム触媒の存在下、（１０４）のカルボニル化により（１０５）を得る。

スキーム１９

第一級アルコール（１０６）をＭｓＣｌで活性化し、得られたメタンスルホネートをアジドで置き換えて、アジド（１０７）を得る。アジド（１０７）のトリフェニルホスフィンでの還元により対応するアミン（１０８）を得る。（１０８）のアミンおよび適当なカップリング試薬の作用によるアミドカップリングによりアミド（１０９）を得る。アミン（１０８）のシアン化カリウムでの反応により尿素（１１０）を得る。

スキーム２０

スキーム２０において、２つのＲ基およびそれらが結合する炭素は１，３−ジオキソランのようなケタールを表す。２−クロロチアゾールをＮａＨＭＤＳの存在下で（１１１）と反応させ、続いて臭素化により（１１２）を得る。（１）と（１１２）とのスズキカップリングにより（１１３）を得る。（１１３）の加水分解により（１１４）を得る。ニトリル（１１３）をＤＩＢＡＬで還元して、アミン（１１５）が得られ、または塩酸と反応させて、シクロヘキシル化合物（１１６）を得る。ケタールをケトンに変換することができ、これは、さらに、適当な官能基に構築することができる。

スキーム２１

アミン（１１７）と酸塩化物（１１８）との反応によりラクタム（１１９）を得る。

スキーム２２

ケトン（１２０）をチタンエトキシドの存在下でｔ−ブチルスルホンアミドと反応させて（１２１）を得る。化合物（５）のＬＤＡでの脱プロトン化、続いて、（１２１）の付加、次いで酸およびアジドの作用による環拡張により（１２２）を得る。

式Ｉの化合物、ならびにそれらの合成のための中間体は、適当な物質を用い、本明細書中におけるスキーム、中間体の調製および実施例に記載された手法に従って調製することができ、以下の具体的な中間体および実施例によってさらに例示される。例示される化合物は本発明の代表であって、断じて本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を説明する。当業者であれば、試薬の保護基および以下の調製手法の条件およびプロセスの公知の変形を用いて、本発明の中間体および化合物を調製することができるのを容易に理解するであろう。また、化学試薬が商業的に入手可能でない場合は常に、そのような化学試薬は、文献に記載された公知の方法に従ってまたは公知の方法を適合させることにより当業者により容易に調製され得る。全ての温度は、特に断りのない限り摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は電子スプレーイオン質量分析（ＥＳＩ）または雰囲気圧力化学イオン化質量分析（ＡＢＣＩ）によって測定した。

中間体の調製
中間体１：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール

工程１：塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、５８２ｍＬ、７５６ミリモル）を０℃まで冷却した。チアゾール（５３．２ｍＬ、７４９ミリモル）を１５分間にわたって添加し、オレンジ色／赤色溶液を得た。０℃にて２０分間攪拌し、次いで、冷却浴を取り除き、室温まで加温した。さらに２時間攪拌し、次いで、０℃まで再度冷却した。シクロブタノン（５３．３ｍＬ、７１３ミリモル）を５０分間にわたって加えた。冷却浴を取り除き、室温まで加温し、その温度で２０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、有機部分を水で洗浄した。水性層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノールを含有する物質１２７．５ｇが得られ、これをさらに精製することなく用いた。

工程２：工程１の生成物（１７１．９ｇ、１．１０７モル）をＤＭＦ（８６０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＮＢＳ（２３６ｇ、１．３２７モル）を加え、０℃にて１時間攪拌した。冷却浴を除去し、室温まで加温した。引き続いて、出発物質が消費されるまでＬＣを行った。溶液を、Ｎａ_２ＳＯ_３（３０ｇ）を含有する冷却された水（２Ｌ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。混合物を１０分間攪拌し、次いで、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機部分を水（２Ｌ）で洗浄した。水性部分をＭＴＢＥ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、オレンジ色油を得た。５０℃にてヘキサン（１Ｌ）に希釈した。ゆっくりと冷却しつつ攪拌した。種結晶を加え、約３５℃で結晶化が開始した。室温にて一晩攪拌した。−２０℃まで冷却し、２０分間攪拌した。濾過し、−２０℃にてヘキサンで洗浄した。窒素バッグ下で乾燥して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（１７２．９ｇ、７３９ミリモル、６７％）を得た。濾液およびフラスコ中の全ての残存する物質をＣＨ_２Ｃｌ_２に希釈し、真空下で濃縮した。ヘキサンを加えて、約３００ｍＬまで濃縮し、室温まで冷却し、種結晶を加えた。結晶化が開始した。−１０℃まで冷却し、濾過し、−１０℃にてヘキサンで洗浄した。結晶の第二の収量を風乾し、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（３８．８ｇ、１６６ミリモル、１５％）を得た。第二の濾液からの母液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、次いで、真空下で乾燥して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（１０．６ｇ、４５ミリモル、４％）を得た。全体として、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（２２２ｇ、９４８ミリモル、８６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）；３．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ）。

中間体２：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

３−ブロモ−５−メチルアニリン（１６２．５ｇ、８７３．６６ミリモル）の１，４−ジオキサン（２Ｌ）中の溶液を調製し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８２ｇ、９９４．５４ミリモル）およびメタルスルホン酸（９７．５ｇ、１．０２モル）を順次加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を２Ｌの水で希釈し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７から８に調整し、続いてＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Ｎ−３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２００ｇ、６０２ミリモル、６９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋３３４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ １Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。

中間体３：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

中間体２（２５０ｇ、７５３．０１ミリモル）の１，４−ジオキサン（３Ｌ）中の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２２５ｇ、８８５、８３ミリモル）、ＫＯＡｃ（２２５ｇ、２．３０ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９ｇ、２５．２３ミリモル）を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。固体を濾過した。シリカゲルカラムを通すことによって、濾液を脱色した。画分を集め、真空下で濃縮した。この結果、１１０ｇの純粋な生成物および１５０ｇの粗生成物を得た。粗生成物を活性炭で再度脱色して、さらに１２５ｇの純粋な生成物を得た。この結果、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２３５ｇ、６２０ミリモル、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ：１．３５０（１２Ｈ，ｓ）、２．３８６（３Ｈ，ｓ）、６．９９３−７．００６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．３８５−７．４２７（２Ｈ，ｓ）、７．６３６（１Ｈ，ｓ）、７．７５３（１Ｈ，ｓ）、８．６０８−８．６２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。

中間体４：Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

中間体３（８０ｇ、２１１．０８ミリモル）の１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）中の溶液に５−ブロモ−１，３−チアゾール（２８ｇ、１７１．７８ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８ｇ、１０．６２ミリモル）、および水（４４７ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（４４．７ｇ、４２１．７０ミリモル）の溶液を加えた。得られた溶液を１時間加熱還流した。次いで、それを冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を食塩水（２×３００ｍＬ）および水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を１：５の比率のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭから再結晶して、３４ｇの生成物を得た。母液をシリカゲルカラムに適用し、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出した。この結果、Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４２ｇ、１２５ミリモル、７３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３３７。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＯＣＤ_３，ｐｐｍ）：２．４１３（３Ｈ，ｓ）、７．２５０−７．２６３（２Ｈ，ｍ）、７．６３６（１Ｈ，ｓ）、８．２０４−８．２１３（２Ｈ，ｍ）、８．８３４−８．８４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．９７０（１Ｈ，ｓ）、９．２１０（１Ｈ，ｂｒ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

中間体５：Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

３−ブロモアニリン（２５０ｇ、１．４６モル）の１，４−ジオキサン（２．５Ｌ）中の溶液を調製し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２６７ｇ、１．４７モル）およびメタンスルホン酸（１５５ｇ、１．６１モル）を順次加えた。得られた溶液を１００℃で一晩加熱した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７から８に調整した。固体を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。この結果、Ｎ−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２００ｇ、６２９ミリモル、４３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋３］^＋ｍ／ｚ３１９。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体６：Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

中間体５（２００ｇ、６３１ミリモル）の１，４−ジオキサン（２Ｌ）中の溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７７ｇ、６９７ミリモル）、ＫＯＡｃ（１８７ｇ、１．９１モル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２４ｇ、３２ミリモル）を加えた。得られた溶液を２時間で１００℃まで加熱した。反応を冷却し、固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶出した。この結果、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｇ、３８４ミリモル、６１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６６。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：１．３００（１２Ｈ，ｓ）、７．２３７−７．２４９（１Ｈ，ｍ）、７，３３１−７．３４２（２Ｈ，ｍ）、７．８８２−７．９１０（１Ｈ，ｍ）、８．０００（１Ｈ，ｓ）、８．７９６−８．８０６（１Ｈ，ｍ）、１０．１３０（１Ｈ，ｓ）。

中間体７：Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．０１ｇ、１．２３ミリモル）および中間体６（９．０ｇ、２５ミリモル）をフラスコ中で合わせ、排気し、窒素を逆充填した（×３）。２−Ｍｅ ＴＨＦ（９０ｍＬ）、５−ブロモチアゾール（４．４５ｇ、２７．１ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２４．７ｍＬ、４９．３ミリモル）を順次加えた。フラスコを密閉し、１５時間で８０℃まで加熱した。茶色の溶液を室温まで冷却し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機部分を飽和水性ＮａＨＣＯ_３、次いで、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で粉砕し、そして濾過を介してベージュ色の固体を収集し、５．９４ｇの所望の生成物を得た。母液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２−４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）を介する引き続く精製によりさらに１．４１ｇの所望の生成物を得た。合計して、Ｎ−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７．３５ｇ、２２．８ミリモル、９３％）をベージュ色固体として単離した。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３２３。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６，ｐｐｍ）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。

中間体８：４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン

１−フルオロ−３−ヨード−５−ニトロベンゼン（４．０ｇ、１５ミリモル）のＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中の溶液にモルホリン（３．２６ｍＬ、３７．５ミリモル）を加え、（直ちに紫色になった）混合物をマイクロ波にて３０分間で１３０℃まで加熱した。混合物をシリカゲルカラム（８０ｇ；ニート状で付加／ＣＨ_２Ｃｌ_２すすぎ；３５分間かけて１００：０から６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）に混合物を直接的に付加することによって精製を試みたが、混合物はカラムの頂部で崩れ、全ての混合物を付加することができなかった。それにもかかわらず、加圧下での最初のスパイクの後に、精製が可能であり、残存する物質を第二の精製（２４ｇ；付加／ＣＨ_２Ｃｌ_２；２０分間かけて１００：０から６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。２つの精製からの合わせた画分の濃縮により、４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（４．０１ｇ、１２．０ミリモル、８０％）を明るい黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；３．８９（ｍ，４Ｈ）；３．２６（ｍ，４Ｈ）。

中間体９：Ｎ−［３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン

リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ、１１．４ｍＬ、２０．５ミリモル）を−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の中間体４（２．３ｇ、６．８ミリモル）を１５分間かけてゆっくりと加え、温度は−６５℃に維持した。反応を添加に続いて３０分間攪拌し、次いで臭素（０．５３ｍＬ、１０．３ミリモル）を加えた。反応を３０分間攪拌し、次いで、２０ｍＬの水でクエンチし、室温まで加温した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機部分をＮａ_２ＳＯ_３（１０％水性）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲルに乾燥付加、ヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、Ｎ−［３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１．８８ｇ、４．５３ミリモル、６６％）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４１４．８，４１６．８。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７，８８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。

中間体１０：Ｎ−［３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：３，５−ジブロモアナリン（４．４７ｇ、１７．８ミリモル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．３６ｍＬ、１９．６ミリモル）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（４．０６ｇ、２１．４ミリモル）を加え、その結果、濃厚な懸濁液が形成された。この混合物を一晩で１００℃まで加熱し、その間に、それは深い赤色溶液になった。混合物を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）および２００ｍＬの食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（２２０ｇ；付加／トルエン；４５分間かけて１００：０から８５：１５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（５．８５ｇ、１４．７ミリモル、８３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９７．８。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，２Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。

工程２：工程１の生成物（２．０ｇ、５．０ミリモル）のＤＭＳＯ（１０．１ｍＬ）中の溶液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４ｇ、５．５ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．４８ｇ、１５．１ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２３ｍｇ、０．１５１ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波にて３０分間で１２５℃まで加熱した。混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２×１００ｍＬの１：１ Ｈ_２Ｏ：食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（８０ｇ；付加／ＣＨ_２Ｃｌ_２；４０分間かけて１００：０から７０：３０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−［３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７５５ｍｇ、１．７０ミリモル、３４％）をオフホワイト固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

中間体１１：Ｎ−［３−ブロモ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１９ｍｇ、．０８５ミリモル）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６１ｍｇ、０．１８ミリモル）のＴＨＦ（１２．８ｍＬ）中の溶液を１５分間攪拌した。中間体１０（７５５ｍｇ、１．７０ミリモル）、５−ブロモ−１，３−チアゾール（７６０μＬ、８．５０ミリモル）、フッ化カリウム（２９６ｍｇ、５．１０ミリモル）および水（４．２５ｍＬ）を次いで加え、混合物を一晩で７５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬの食塩水で洗浄した。明るい黄色固体は分液漏斗の壁の上に溶解せずに残り、かくして、これを１００ｍＬのＴＨＦですすいだ。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇ；乾燥付加；２５分間かけて１００：０から５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｎ−［３−ブロモ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４４９ｍｇ、１．１２ミリモル、６６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０３．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＣＯ）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）；９．０３（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２−８．２６（ｍ，２Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。

中間体１２：Ｎ−［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９．０９ｇ，３４．４モル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６．１ｇ、３３．４ミリモル）の１，４−ジオキサン（６７ｍＬ）中の溶液を調製した。メタンスルホン酸（２．１７ｍＬ、３３．４ミリモル）を加えた。得られた溶液を一晩で１１０℃まで加熱した。得られた混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた茶色固体をヘキサンで粉砕し、固体を濾過し、真空オーブン中で２日間乾燥し、Ｎ−［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１１．７ｇ、２８．５ミリモル、８５％）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４１１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．００（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。

中間体１３：Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（１．２２４ｇ、６．７１ミリモル）および３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．４ｇ、５．８３ミリモル）のジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液にｐ−トルエン−スルホン酸一水和物（１．２２０ｇ、６．４２ミリモル）を加えた。直ちに白色懸濁液が形成された。チューブを密閉し、スラリーを攪拌し、１００℃にて２４時間加熱した。さて、透明な溶液を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。０から３０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製して、Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．２５２ｇ、８７％）を明るいベージュ色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋。

工程２：工程１の生成物（７９０ｍｇ、２．０４６ミリモル）の脱気したＤＭＳＯ（９．０ｍＬ）中の溶液にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５７２ｍｇ、２．２５１ミリモル）および酢酸カリウム（６０２ｍｇ、６．１４ミリモル）を加えた。窒素を混合物に２分間通気し、次いで、チューブを密閉し、マイクロ波にて１２５℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水性画分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。０から５０％勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物をさらに精製して、Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（８８６ｍｇ、８０％）を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，１２Ｈ）。

中間体１４：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール

工程１：この手法は文献に基づく。Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ，Ａ．；Ｋｒａｓｏｖａｋａｙａ，Ｖ．；Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，２９５８参照。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のチアゾール（５．７ｍＬ、８０ミリモル）を塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウムの攪拌冷却（０℃）したＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液（ＴＨＦ中１．１８Ｍ、７４．９ｍＬ、８８ミリモル）に加え、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を−２０℃まで冷却し、ジフルオロ酢酸エチル（９．２９ｍｌ、８８ミリモル）を加えた。混合物を−２０℃にて１０分間攪拌し、次いで、室温にて１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水性塩化アンモニウム（飽和、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上のクロマトグラフィー、ヘキサン中０から９０％酢酸エチル）によって残渣を精製して、２，２−ジフルオロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（１２ｇ、７３．６ミリモル、９２％収率）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６４．０。

工程２：工程１の生成物（３ｇ、１８．３９ミリモル）の０℃のクロロホルム（９０ｍＬ）およびメタノール（２２．５ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３．５３ｇ、１８．４９ミリモル）を何回かに分けて加えた。次いで、反応を室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。水性層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。２，２−ジフルオロ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エタノールを油としてさらに精製することなく次の工程に運んだ。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６６．０。

工程３：臭素（７．５８ｍＬ、１４７ミリモル）を、酢酸（９２ｍＬ）中、工程２の生成物（３．０４ｇ、１８．３９ミリモル）および酢酸ナトリウム（１５．１０ｇ、１８４ミリモル）の攪拌した混合物に滴下し、混合物を８０℃にて１２時間攪拌し、次いで、室温にて週末にわたって攪拌した。溶媒を蒸発によって除去した（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３トラップ）。残渣を水：食塩水（１：１）で希釈し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル上のクロマトグラフィー、ヘキサン中０から７０％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（１．４ｇ、５．７４ミリモル、３１．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）；６．０４（ｔｄ，Ｊ＝５５．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５−５．０９（ｍ，１Ｈ）。

中間体１５：１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

工程１：１Ｌの三頸丸底フラスコ中のジオキサン（７２０ｍＬ）を３０分間脱気した。３−ブロモ−５−メチルアニリン（６０ｇ、１９３ミリモル）、（ビスピナコラト）二ホウ素（９６ｇ、３７７ミリモル）、酢酸カリウム（４２．７ｇ、４３５ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８．３ｇ、１７．４１ミリモル）およびＰｄ_２ｄｂａ_３（３．９９ｇ、４．３５ミリモル）を、Ｎ_２（気体）下で脱気した溶媒に加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物を８０℃の内温まで加熱した。約６時間後に、加熱マントルを取り除き、氷水浴で置き換えた。反応混合物を３０℃まで冷却し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した（５００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄）。これを、５００ｍＬのｐＨ８リン酸緩衝液、５００ｍＬの食塩水、およびさらに５００ｍＬのＭＴＢＥを含有する４Ｌ分液漏斗に移した。層を分離し、有機物を食塩水および水の１Ｌの１：１混合物で洗浄した。水性層を合わせ、ＭＴＢＥの第二の５００ｍＬの部分で順次逆抽出した。合わせた有機物を１００ｇのＭｇＳＯ_４で処理し、得られた混合物を２０分間攪拌した。次いで、これを濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン中０から２５％酢酸エチル）によって精製して、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６６ｇ、２５５ミリモル、８８％）を明るいオレンジ色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２３４．２。

工程２：５００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２−メチルＴＨＦ（７２０ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３６７ｍＬ、７３４ミリモル）を加えた。溶液を３０分間脱気した。工程１の生成物（９０ｇ、３６７ミリモル）、中間体１（８６ｇ、３６７ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８．０５ｇ、１１ミリモル）をＮ_２（気体）下で脱気した溶液に加えた。得られた混合物を室温にて５分間攪拌し、次いで、８０℃まで加熱した。約９時間後に、加熱マントルを取り除き、反応を３０℃まで冷却した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を使用してＳｏｌｋａＦｌｏｃのパッドを通して濾過して、移し替えを完了した。次いで、さらに５００ｍＬの酢酸エチルおよび２５０ｍＬの食塩水を用い、濾液を分液漏斗に移して、移し替えを完了した。層を分離し、有機物を水および食塩水（各々、５００ｍＬおよび２５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで、水性物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で逆抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ_４（１００ｇ）上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、茶色の結晶性固体を得た。対溶媒としてヘキサン（７５０ｍＬ）を用い、この物質を熱酢酸エチル（６０℃の２５０ｍＬ）から再結晶して、１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（８８ｇ、３３８ミリモル、９２％）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ；［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｑ，Ｊ＝９，３，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ）。

中間体１６：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン

３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２０．９８ｇ、９０ミリモル）、５−ブロモチアゾール（８．８５ｍＬ、９９ミリモル）および炭酸ナトリウム（９０ｍＬ、１８０ミリモル）をフラスコ中で合わせた。２−メチル−ＴＨＦ（３２６ｍＬ）を加え、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（３．６７ｇ、４．５０ミリモル）を加える前に、フラスコをＮ_２で１．５時間脱気した。反応を１００℃で一晩加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで逆抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％の酢酸エチル）によって精製した。３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリンを黄色味がかった茶色固体（１５．３３ｇ、８１ミリモル、９０％）として単離した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１９１．１。^１Ｈ ＭＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。

中間体１７：２−［５−（３−アミノ−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール

−７８℃のＴＨＦ（２６３ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（１８．７３ｍｌ、１３１ミリモル）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５４．７ｍｌ、１３７ミリモル）を加えた。−７８℃まで冷却する前に、反応を−４０℃において３０分間エージングした。中間体１６（１０ｇ、５２．６ミリモル）を−７８℃の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液として加え、次いで、２時間にわたって０℃まで加温した。１，１，１−トリフルオロアセトン（１４．８５ｍＬ、１５８ミリモル）を−７８℃の５ｍＬのＴＨＦ中の溶液として加える前に、反応を再度１回−７８℃まで冷却した。反応をゆっくりと室温まで加温し、水およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で精製して（ヘキサン中０から３０％の酢酸エチル）、黄色の油が得られ、これをヘキサン中で一晩固化させた。黄色からオフホワイト固体を超音波処理し、濾過して、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（１１．６９ｇ、３８．７ミリモル、７３．６％）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３０３．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。

中間体１８：４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

工程１：酢酸（０．２３４ｍＬ、４．０８ミリモル）を、ジオキサン（７．７８ｍＬ）に懸濁させた２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．５ｇ、３．８９ミリモル）および３−ブロモ−５−メチルアニリン（１．０９６ｇ、３．８９ミリモル）に加えた。反応を一晩で１２０℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（１．０８ｇ、３．８９ミリモル、定量的）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２７８．０および２８０．０。

工程２：４０ｍＬのバイアルに工程１の生成物（５００ｍｇ、１．７９８ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５０２ｍｇ、１．９７７ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（４４．０ｍｇ、０．０５４ミリモル）および酢酸カリウム（５２９ｍｇ、５．３９ミリモル）を充填した。固体混合物をＤＭＳＯ（７．１９ｍＬ）に溶解させ、１２０℃まで加熱した。２時間攪拌した後、混合物を室温まで冷却した。反応を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液および食塩水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（３３１ｍｇ、１．０１８ミリモル、５６．６％収率）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３２６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。

中間体１９：４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

マイクロ波バイアルを中間体１８（２１８ｍｇ、０．６７０ミリモル）、５−ブロモ−１，３−チアゾール（５９．９μＬ，０．６７０ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０．７ｍｇ、０．０３４ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３２．０ｍｇ、０．０６７ミリモル）および炭酸セシウム（４３７ｍｇ、１．３４１ミリモル）で充填した。ジオキサン（９１８μＬ）および水（９２μＬ）を加える前に、系をＡｒ（気体）でパージし、４回フラッシュした。再度、バイアルを密閉し、１００℃で加熱する前に、系をパージし、５回フラッシュした。ＬＣＭＳは約６０％の所望の生成物、約３５％の脱ホウ素化生成物および残りの未反応の出発物質を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン中０から２０％酢酸エチル）によって精製して、４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１０５ｍｇ、０．３７２ミリモル、５５．５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２８３．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。

中間体２０：４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

工程１：１０から２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−クロロ−４−メトキシピリミジン（０．８３５ｇ、５．７８ミリモル）、３−ブロモ−５−メチルアニリン（１．０７５ｇ、５．７８ミリモル）、酢酸（０．３４７ｍＬ、６．０６ミリモル）およびジオキサン（１１．５５ｍＬ）を充填した。密封および３時間での１２０℃への加熱の前に、系をＡｒ（気体）でパージし、３回フラッシュした。混合物を冷却し、一晩攪拌した。明るい茶色固体を濾過によって集め、真空オーブン中で一晩乾燥して、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−メトキシピリミジン−２−アミン（１．７ｇ、５．７８ミリモル、１００％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２９６．０。

工程２：１０から２０ｍＬのマイクロ波バイアルに工程１の生成物（１．６ｇ、５．４４ミリモル）、ビスピナコラト二ホウ素（１．５１９ｇ、５．９８ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．１３３ｇ、０．１６３ミリモル）、酢酸カリウム（１．６０２ｇ、１６．３２ミリモル）およびＤＭＳＯ（１０．８８ｍＬ）を充填した。バイアルのシーリングおよび１時間での１２０℃までの加熱の前に、系をＡｒ（ｇ）で５回フラッシュし、パージした。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトプラグを通して濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキサン中５から６０％酢酸エチル）によって精製して、４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（９００ｍｇ、２．６４ミリモル、４８．５％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。

中間体２１：４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

丸底フラスコに２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．５８ｇ、１０．９３ミリモル）、中間体２０（２ｇ、１０．５１ミリモル）、炭酸セシウム（６．８５ｇ、２１．０２ミリモル）および脱気したジオキサン（１０５ｍＬ）を加えた。系をＡｒ（気体）でフラッシュし、パージし、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２３６ｇ、１．０５１ミリモル）およびキサントホス（０．９１２ｇ、１．５７７ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回再度フラッシュし、パージし、次いで、２時間で９０℃まで加熱した。反応を雰囲気温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、直接シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％の１０：１の酢酸エチル：メタノール）によって精製して、４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（３．１ｇ、１０．３９ミリモル、９９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２９９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。

中間体２２：１−［５−（３−アミノ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

商業的に入手可能な（３−アミノ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（１８ｇ、９９ミリモル）および中間体１（２５．５ｇ、１０９ミリモル）のＤＭＥ（３６０ｍＬ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７２ｇ、４．９５ミリモル）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（水性）（１４８ｍＬ、２９７ミリモル）を加え、混合物を脱気し、次いで、８５℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した（酢酸エチルすすぎ）。濾液を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。純粋でない物質を二つのバッチに分け、各々を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（７０：３０から０：１００のヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、次いで、２つの精製からの生成物画分を合わせ、真空下で濃縮して、２６．５３ｇ（９１ミリモル、９２％）の１−［５−（３−アミノ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールを緑色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２９２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、６．００（２Ｈ，ｓ）、２．５６−２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．３９−２．２９（２Ｈ，ｍ）、１．９５−１．８３（２Ｈ，ｍ）。

中間体２３：１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール

工程１：窒素下で、室温で、２−アセチルチアゾール（３．０ｍＬ、２８．９ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液にオルトギ酸トリエチル（４８．２ｍＬ、２８９ミリモル）およびｐ−ＴＳＡ（５５０ｍｇ、２．８９ミリモル）を加えた。混合物を１８時間環流下で攪拌して、約９０％変換を得た。さらにｐ−ＴＳＡ（４．７３ｇ、２４．８７ミリモル）を加え、反応をさらに５時間還流して完了させた。反応混合物を室温まで冷却し、５００ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ_３に注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して琥珀色の液体（１３．２ｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｏｍＦｌａｓｈ、５から２０％の酢酸エチル）により、２−（１，１−ジエトキシエチル）−１，３−チアゾール（３．５４ｇ、１７．５９ミリモル、６０．８％収率）を無色液体として得た。

工程２：窒素下、−７８℃で、工程１の生成物（３．５４ｇ、１７．５９ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１１．５４ｍＬ、１８．４７ミリモル）を、内温が−６５℃未満に維持される速度で滴下した（１５分間にわたる添加）。混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の四臭化炭素（６．４２ｇ、１９．３５ミリモル）の溶液を、内温が−６５℃未満に維持される速度で滴加した（１５分間にわたる添加）。−７８℃で３０分後に、温度を０℃に到達させ、３０分後に、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、淡黄色液体（８ｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（シリカゲル上のクロマトグラフィー、ヘキサン中５から３０％酢酸エチル）により、５−ブロモ−２−（１，１−ジエトキシエチル）−１，３−チアゾール（９８９ｍｇ、３．５３ミリモル、２０．０７％収率）を無色液体として得た。

工程３：窒素下、室温で工程２の生成物（９８１ｍｇ、３．５０ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（６．２０４ｍＬ、８１ミリモル）および水（２０８μＬ、１１．５５ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、５％水性炭酸水素ナトリウム（３×）および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エタノン（６５４ｍｇ、３．１７ミリモル、９１％収率）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。

工程４：工程３の生成物（３００ｍｇ、１．４５６ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸一水和物（２７１ｍｇ、１．７４７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ、０．０７３ミリモル）、ＤＭＥ（９ｍＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．１８４ｍＬ、４．３７ミリモル）を、窒素下、１０から２０ｍＬの反応バイアルに順次導入した。混合物をマイクロ波照射下で１４０℃にて２０分間攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して、ベージュ色の固体（４１９ｍｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ジクロロメタン中５から２５％酢酸エチル）により、１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノン（２５２ｍｇ、１．１５５ミリモル、７９％収率）を黄色固体として得た。

工程５：窒素下、０℃で、工程４の生成物（１７９ｍｇ、０．８２０ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６２．１ｍｇ、１．６４０ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、２５％水性ＮＨ_４ＯＡｃの添加によってクエンチする前に、１時間攪拌した。水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を水および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、無色のガム（１７７ｍｇ）を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、ジクロロメタン中４０から９０％酢酸エチル）により、１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（１５１ｍｇ、０．６８５ミリモル、８４％収率）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２，２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０−５．１２（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２４：２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル

工程１：３−オキソ−ブタン酸メチル（２３２ｇ、２．００モル）およびパラホルムアルデヒド（３０ｇ、９９９．００ミリモル）を合わせ、混合物にピペリジン（１０ｇ、１１７．４４ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃にて２時間攪拌した。溶液を２時間で６０℃まで加熱した。Ｅｔ_２Ｏで抽出し（３×）、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾過し、真空下で濃縮した。この結果、３７０ｇ（粗製）の２−メチル−６−オキソシクロヘキサ−１−エン−１，３−ジカルボン酸ジメチルを茶色油として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２２７。

工程２：ナトリウムメタノレート（９０ｇ、１．６７モル）のメタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、攪拌しつつ、メタノール（１５０ｍＬ）中の工程１の生成物（１５０ｇ、６６３．０４ミリモル）を３０分間かけて滴加した。得られた溶液を３０分間で８０℃まで加熱し、混合物を真空下で濃縮した。次いで、Ｈ_２Ｏ／氷（１２０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、酢酸（１３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔ_２Ｏで抽出し（３×）、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。最終生成物を減圧（５ｍｍＨｇ）下で蒸留によって精製し、画分を１１０から１２０℃で集めた。この結果、１００ｇ（８８％）の２−メチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エンカルボン酸メチルが黄色油として得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６９。

工程３：ヨウ化銅（１２１．８ｇ、６３９．５４ミリモル）をＥｔ_２Ｏ（８００ｍＬ）に加えた。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．６Ｍ、８００ｍＬ、１．２８モル）を３時間にわたって−４０℃で滴加した。工程２の生成物（５３．８ｇ、３１９．８８ミリモル）のＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の溶液を、−４０℃で２分間にわたって加えた。得られた溶液を−２０℃にて５時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム（２．５Ｌ）の添加を介してクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。１：２０ ＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系でシリカゲルカラムを通じて溶出することによって残渣を精製した。この結果、４５ｇ（７３％）の２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルが茶色油として得られた。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１８５。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。

中間体２５：ラセミ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル

工程１：−７８℃で、チアゾール（０．５１５ｇ、６．０５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液にｎ−ブチルリチウム（２．２ｍＬ、５．５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を１２分間かけて滴加した。３０分後に、ドライアイス冷却カニュウレを介して、５分間かけて、不透明な黄色懸濁液を、中間体２４（１．０１３ｇ、５．５ミリモル）の−７８℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に移した。得られた黄色溶液を−７８℃に１時間保ち、１５分間で０℃の浴に移動させ、次いで、冷却して−７８℃に戻した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温まで加温した。二相混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配し；層を分離し、水性層を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰカラム、９０：１０から６５：３５のヘキサン：酢酸エチル）を介して精製して、ラセミ−シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体（１．０８ｇ、７８％収率）として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２７０．１。

工程２：工程１の生成物（０．３５ｇ、１．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．２５４ｇ、１．４２９ミリモル）を加えた。３時間後に、さらなる部分のＮ−ブロモスクシンイミド（０．０４６ｇ、０．２５８ミリモル）を加えた。さらに１時間後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）、水性飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機物を水（３×５ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰカラム、９５：５から７５：２５ ヘキサン：酢酸エチル）を介して精製して、ラセミ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体（２８６．８ｍｇ、６３％収率）として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４８．０、３５０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，１Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；１．９４（ｍ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ）；１．０６（ｓ，３Ｈ）。

中間体２６：５−ブロモ−２−（１−メトキシシクロブチル）−１，３−チアゾール

水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（４７．０ｍｇ、１．１７５ミリモル）を中間体１（２５０ｍｇ、１．０６８ミリモル）の０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に加え、混合物を１時間反応させた。ヨウ化メチル（０．０８０ｍｌ、１．２８１ミリモル）を加え、混合物を２時間さらに反応させた。反応混合物を水性希ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機画分を濃縮し、残渣を、１：１０ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカのプラグに通して、２−ブロモ−５−（１−メトキシシクロブチル）−１，３−チアゾール（２２５ｍｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＣＯ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ）；１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）。

中間体２７：２−クロロ−４−エチルピリミジン
臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７１．４ｍＬ、７１．４ミリモル）を２．４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１ミリモル）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の−７８℃溶液に滴下した。１時間攪拌した後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを−７８℃で加え、反応を攪拌しつつ室温まで至らせた。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して２−クロロ−４−エチルピリミジン（５．０３１ｇ、１８．７０ミリモル、２７．９％）を５３：４７位置異性体混合物として得た。

中間体２８：２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン
粉末添加漏斗を介して、ナトリウムチオメトキシド（５．１８ｇ、７３．８ミリモル）を、室温にて、２，４−ジクロロピリミジン（１０ｇ、６７．１ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の攪拌溶液にゆっくりと何回かに分けて加えた。一晩攪拌した後、反応物を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（１０．１２７ｇ、４７．３ミリモル、７０．４％）を白色固体として得た。

中間体２９：２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（１５ｇ、１０１ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（８．６５ｇ、１０１ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（８．２２ｇ、１０．０７ミリモル）、およびリン酸カリウム（５３．４ｇ、２５２ミリモル）を１Ｌの丸底フラスコ中で合わせた。ＴＨＦ（５０３ｍＬ）を加え、懸濁液を攪拌しつつ一晩加熱還流した。次いで、反応を室温まで冷却し、減圧下で約１００ｍＬまで濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（１０．１２４ｇ、５８．３ミリモル、５７．９％）を位置異性体の８９：１１混合物として得た。

中間体３０：Ｎ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．３ｇ、１４．００ミリモル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．９４ｇ、１６．１０ミリモル）を含有するフラスコにジオキサン（４４ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１．５５ｇ、１６．１０ミリモル）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４．１０ｇ、１０．７０ミリモル、７６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８４。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝２．３，１２．１，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４，１Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。

中間体３１：５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（０．３２ｇ、１．９７ミリモル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．４０ｇ、１．７２ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（１７ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．１３ｍＬ、１．９７ミリモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（０．３１ｇ、０．８６ミリモル、５０％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。

中間体３２：４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．５０ｇ、６．８５ミリモル）および２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．０１ｇ、７．８７ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（６９ｍＬ）およびメタンスルホン酸（０．５１ｍＬ、７．８７ミリモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−メチル−Ｎ−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１．２３ｇ、３．９５ミリモル、５８％収率）を得た。
ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３１２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。

中間体３３：４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン（９１ｍｇ、０．４８５ミリモル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１３ｍｇ、０．４８５ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．０３３ｍｌ、０．５０９ミリモル）を加えた。混合物を１８時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１６０ｍｇ、８６％）を茶色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８６。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

中間体３４：４−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

工程１：２，４−ジクロロピリミジン（２５０ｍｇ、１．６７８ミリモル）、３−メトキシ−１−プロパノール（０．１９３ｍｌ、２．０１４ミリモル）、および炭酸セシウム（９２９ｍｇ、２．８５ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で合わせた。懸濁液を１５時間で８０℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製（５から１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、２−クロロ−４−（３−メトキシプロポキシ）ピリミジン（１１２ｍｇ、３３％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２０３。

工程２：工程１の生成物（１０７ｍｇ、０．５２８ミリモル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１２３ｍｇ、０．５２８ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．０３６ｍｌ、０．５５４ミリモル）を加えた。混合物を１８時間で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−（３−メトキシプロポキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１６５ｍｇ、７８％）を茶色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４００。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．４，２Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。

中間体３５：４−エチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

工程１：３−ブロモ−５−メチルアニリン（６０ｇ、２９０ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（９６ｇ、３７７ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．３ｇ、１７．４ミリモル）、パラジウムジベンジリデンアセトン（３．９９ｇ、４．３５ミリモル）、および酢酸カリウム（４２．７ｇ、４３５ミリモル）を含有する１Ｌの三頸フラスコに、３０分間の窒素でのかきまぜを介して脱気した１，４−ジオキサン（７２０ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で２分間フラッシュした後、反応を４時間で８０℃の内温まで加熱した。冷却に際して、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、次いで、セライトをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）、ｐＨ８のリン酸緩衝液（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を半飽和食塩水溶液（１Ｌ）で洗浄した。別々に保持した水性層を、順次、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から９０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、得られた明るいオレンジ色固体を窒素下で一晩乾燥して、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６７．７ｇ、２５５ミリモル、８８％収率、９０％純度）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２３４．１。

工程２：２−クロロ−４−エチルピリミジン（０．９８ｇ、７．００ミリモル）、工程１の生成物（１．７９４ｇ、７．７０ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．５０ｍＬ、７．７０ミリモル）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を、１００ｍＬスクリュー頂部圧力フラスコ中に密閉し、１１０℃にて１５時間加熱した。フラスコを冷却し、２−クロロ−４−エチルピリミジンのさらなる分（０．１４５ｇ、１．０５ミリモル）を加え、フラスコを再度密閉し、さらに６．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた赤みがかった茶色固体の４−エチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１．４−ジオキサンを含む８０：２０ｗ／ｗ混合物として３．４４ｇ）をさらに精製することなく用いた。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４０．１。

中間体３６：Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−２−アミン

工程１：３，５−ジブロモアニリン（２．９３ｇ、１１．６７ミリモル）、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１．５ｇ、１１．６７ミリモル）、および酢酸（０．７０１ｍＬ、１２．２５ミリモル）の１，４−ジオキサン（２３．５ｍＬ）中の溶液を、アルゴン雰囲気下で圧力容器中に密閉し、１２０℃にて１７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（３．６ｇ、９．９７ミリモル、８５％収率、９５％純度）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４３．８。

工程２：１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１０．５０ｍＬ、２０．９９ミリモル）の混合物をアルゴンで１５分間スパージし、次いで、工程１の生成物（３．６ｇ、９．９７ミリモル、８５％収率、９５％純度）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．６８６ｇ、０．８４０ミリモル）を含有するフラスコに注いだ。シクロプロピルボロン酸（１．０３７ｇ、１２．０７ミリモル）を加え、続いて、コンデンサーを加え、全系を５回の真空／アルゴンフラッシュサイクルを介してアルゴン下に置いた。反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４５から８０％アセトニトリル／０．１０％ＴＦＡ緩衝液を含む水）を介して精製した。所望の生成物を含有する画分を酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−ブロモ−５−シクロプロピルフェニル）−４−メチルピリミジン−２−アミン（４４３．６ｍｇ、１．３１ミリモル、１３％収率）を茶色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３０６．０。

工程３：工程２の生成物（４４３．６ｍｇ、１．４５８ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４０７ｍｇ、１．６０４ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１１９ｍｇ、０．１４６ミリモル）、および酢酸カリウム（４２９ｍｇ、４．３７ミリモル）のジメチルスルホキシド中の溶液をマイクロ波にてアルゴン下で１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）、酢酸エチル（４０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過して、溶解しなかったいずれの固体も除去した。層を分離し、有機層を水（３×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５から３０％酢酸エチル／ヘキサン）を介して精製し、Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（１８６．１ｍｇ、０．５３ミリモル、３６％収率、約７５％純粋）を白色固体として得た。該物質をこの粗製形態で引き続く工程で用いた。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３５２．２。

中間体３７：Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．１５５ミリモル）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）中の溶液にヨードメタン（０．４０ｍＬ、６．４６ミリモル）を加えた。ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１７２ｍｇ、４．３１ミリモル）を加える前に溶液を０℃まで冷却した。反応を０℃にて攪拌し、室温にした。２時間後に、反応を水でクエンチし、次いで、酢酸エチルを加えた。抽出は酢酸エチル（３×）で行った。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで、濾過した。次いで、酢酸エチルを真空下で除去して、１−ブロモ−３−（メトキシメチル）−５−ニトロベンゼン（４７０ｍｇ、１．９１０ミリモル、８９％収率）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）。

工程２：工程１の生成物（４７０ｍｇ、１．９１０ミリモル）の（ＥｔＯＨ／水）（８．５ｍＬ／４．２ｍＬ）中の溶液に、鉄（５３３ｍｇ、９．５５ミリモル）および塩化アンモニウム（５１ｍｇ、０．９５５ミリモル）を加えた。反応を９０℃にて約４時間攪拌した。次いで、反応を室温にして、酢酸エチルで希釈した。次いで、溶液をセライトを通して濾過し、次いで、有機溶媒を真空下で除去した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）を用いて、３−ブロモ−５−（メトキシメチル）アニリン（２５８ｍｇ、１．１９４ミリモル、６２．５％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ＝２１６．０。

工程３：工程２の生成物（２５８ｍｇ、１．１９４ミリモル）のジオキサン（３．８ｍＬ）中の溶液に２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５１ｍｇ、１．３７３ミリモル）およびメタンスルホン酸（０．０７ｍＬ、１．０１５ミリモル）を加えた。次いで、反応を１００℃にて一晩攪拌した。次いで、反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機層を集め、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濾過した。次いで、酢酸エチルを真空下で除去した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）を用いて、Ｎ−［３−ブロモ−５−（メトキシメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト固体（３１４ｍｇ、０．８６７ミリモル、７２．６％収率）として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ＝３６２．０。

工程４：工程３の生成物（２００ｍｇ、０．５５２ミリモル）のジオキサン（２．８ｍｌ）中の溶液にビス（ピナコラト）二ホウ素（２１０ｍｇ、０．８２８ミリモル）、酢酸カリウム（１０８ｍｇ、１．１０５ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（２６．５ｍｇ、０．０５５ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．２０ｍｇ、０．０２９ミリモル）を加えた。窒素を約５分間反応に通気し、次いで、反応を密閉し、９０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いで、溶液をセライトを通して濾過し、有機溶媒を真空下で除去して、Ｎ−［３−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを茶色油として得た。１００％収率が推定され、この物質についてはさらなる精製は行わなかった。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ＝４１０．２。

中間体３８：（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン）−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン

２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン（４．００ｇ、２７．３ミリモル）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（８．２７ｇ、３５．５ミリモル）のジオキサン（４０．７ｍＬ）中の溶液にメタンスルホン酸（１．７７ｍｌ、２７．３ミリモル）を滴下し、その間に、反応は１５．７℃に発熱した。引き続いて、反応混合物を１００℃まで加熱し、週末にわたって攪拌した。混合物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（５−フルオロ−４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン（５．８７ｇ、１７．１ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝２．３，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。

中間体３９：（４−ジフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン

工程１：−２０℃まで冷却されたジフルオロ酢酸無水物（５０ｇ、２８７ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の溶液に、内部温度が−１０℃を超えない速度で、ＤＭＡＰ（０．３５１ｇ、２．８７ミリモル）を加え、続いて、エチルビニルエーテル（１３．８ｍＬ、１４４ミリモル）を加えた。完了すると、室温まで次の６時間にわたってゆっくりと加温する前に、フラスコを０℃にて１２時間攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２と共に水を加え、層を分離し、有機物を、順次水性飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで、食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。引き続いて、残渣をＥｔＯＨ（１６２ｍＬ）中に溶解し、氷水浴に浸し、次いで、尿素（１７．２５ｇ、２８７ミリモル）、続いて濃ＨＣｌ（４３ｍＬ）を内温が２０℃を超えない速度で加えた。添加が完了すると、冷却浴を取り除き、真空下での濃縮の前に、得られた混合物を１８時間攪拌した。ＥｔＯＨを加え、混合物を２回濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで２回反復した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、不均一な混合物を１０分間攪拌し、溶媒をデカントした。これをさらに２回反復し、次いで、オキシ塩化リン（２１５ｍＬ、２３１０ミリモル）での希釈の前に、明るい茶色固体を真空下で４８時間乾燥した。得られた懸濁液を９０分間で１０５℃まで加熱し、その間に、それは均一になることが観察された。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｌの氷および温度プローブを含有する４Ｌの冷却フラスコに注意深く注いだ。発熱が終わるまで混合物を１時間攪拌し、その時点で、内容物をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２を含む分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（２×）、次いで、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下（２００トール４０℃）で濃縮して、オレンジ色油とした。生成物を真空下に１分間置いて、２−クロロ−４−ジフルオロメチル−ピリミジン（３１ｇ、１Ｈ ＮＭＲによりＣＨ_２Ｃｌ_２中６２．５ｗｔ％溶液、１１８ミリモル）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、６．５１（ｔ，Ｊ＝５４．４，１Ｈ）。

工程２：工程１の生成物（４．７５ｇ、２３ミリモル）および３−ブロモ−５−メチルアニリン（５．５９ｇ、３０ミリモル）をジオキサン（３３ｍＬ）で希釈し、それにＡｃＯＨ（１．３２ｍＬ、２３ミリモル）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、攪拌を３０時間保ち、その後、それを室温まで再度冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、フラッシュクロマトグラフィーによる精製に先立ってシリカに吸収させて、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（５．２ｇ、１６．６ミリモル）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．５０−６．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。

工程３：工程２の生成物（０．５ｇ、１．６ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４６５ｇ、１．８３ミリモル）、酢酸カリウム（０．４６９ｇ、４．７８ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０６５ｇ、０．０８ミリモル）を脱気したジオキサン（３．５ｍＬ）で希釈し、２時間加熱還流し、次いで室温まで再度冷却した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水を加えた。層を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（４−ジフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン（５５０ｍｇ、１．５２ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．１，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、６．３８（ｔ，Ｊ＝５５．０，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。

中間体４０：２−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］プロパン−２−オール

工程１：３−アミノ−５−ヨード安息香酸メチル（５００ｍｇ、１．８１ミリモル）を含有するフラスコに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３７９ｍｇ、２．０８ミリモル）のジオキサン（５．６ｍＬ）中の溶液を加えた。メタルスルホン酸（１９９ｍｇ、２．０８ミリモル）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−ヨード−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル（５３８ｍｇ、１．２７ミリモル、７１％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４２４．０。

工程２：工程１の生成物（５３８ｍｇ、１．２７ミリモル）、（ビスピナコラト）二ホウ素（６４６ｍｇ、２．５４ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（３６ｍｇ、０．１３ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２９ｍｇ、０．０３ミリモル）および酢酸カリウム（２００ｍｇ、２．０３ミリモル）を含有するフラスコに、前もって脱気したジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、９５℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル（３９１ｍｇ、０．９２ミリモル、７３％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４２４．１。

工程３：工程２の生成物（３９１ｍｇ、０．９２ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（４４ｍｇ、０．０９２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４２ｍｇ、０．０４６ミリモル）、炭酸セシウム（６０２ｍｇ、１．８５ミリモル）を含有するフラスコに、脱気したジオキサン（８．４ｍＬ）および水（８４０μＬ）の混合物中の５−ブロモチアゾールの溶液を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、９０℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝安息香酸メチル（２５４ｍｇ、０．６７ミリモル、７２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８１．０。

工程４：工程３の生成物（２５４ｍｇ、０．６７ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６．７ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いで、メチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、１．１ｍＬ、３．３ミリモル）を加え、反応を１時間攪拌した。１時間後に、より多くのメチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、１．１ｍＬ、３．３ミリモル）を加え、反応を３０分間攪拌した。次いで、反応を酢酸エチルで希釈し、水で注意深くクエンチし、次いで、水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、２−［３−（１，３−チアゾール−５−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］プロパン−２−オール（１８８ｍｇ、０．４９ミリモル、７４％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、１．４６，（ｓ，６Ｈ）。

中間体４１：Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

フラスコにＮ−［３−（ブロモメチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（５２３ｍｇ、１．３０ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（３３６ｍｇ、３．９１ミリモル）、リン酸カリウム（９６８ｍｇ、４．５６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５ｍｇ、０．０７ミリモル）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３７ｍｇ、０．１３ミリモル）を加えた。脱気したトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージした。次いで、混合物をマイクロ波にて１３０℃で３０分間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３８４ｍｇ、１．０６ミリモル、８１％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、２．０３−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．７８−０．６１（ｍ，２Ｈ）。

中間体４２：Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：３−アミノ−５−ヨード安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．９０ミリモル）を含有するフラスコにＴＨＦ（９．０ｍＬ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ミリモル）をゆっくりと加え、反応を室温まで加温した。ＴＬＣにより一旦完了すると、反応を水で注意深くクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、［３−（アミノメチル）−５−ヨードフェニル］メタノール（１０９ｍｇ、０．４４ミリモル、４９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２５０．０。

工程２：工程１の生成物（１０９ｍｇ、０．４４ミリモル）を含有するフラスコに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９２ｍｇ、０．５０ミリモル）のジオキサン（１．４ｍＬ）中の溶液を加えた。メタンスルホン酸（０．０２ｍＬ、０．３７ミリモル）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて（３−ヨード−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタノール（９０ｍｇ、０．２３ミリモル、５２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９６．０。

工程３：ＤＭＦ（７１ｍＬ）中の工程２の生成物（２．７９ｇ、７．０６ミリモル）を含有するフラスコに、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．６０ｇ、１０．５９ミリモル）、イミダゾール（０．９６ｇ、１４．１２ミリモル）およびＤＭＡＰ（８６ｍｇ、０．７１ミリモル）を加えた。２時間後に、反応を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヨードフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３．４６ｇ、６．７９ミリモル、９６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１０．０。

工程４：フラスコに、工程３の生成物（３．４６ｇ、６．７９ミリモル）、（ビスピナコラト）二ホウ素（２．５９ｇ、１０．１９ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（３２４ｍｇ、０．６８ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７６ｍｇ、０．３４ミリモル）および酢酸カリウム（１．３３ｇ、１３．５９ミリモル）を加え、前もって脱気したジオキサン（６８ｍＬ）を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、８５℃にて一晩加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．７５ｇ、５．４０ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１０．２。

工程５：工程４の生成物（７５０ｍｇ、１．４７ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’，−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（７０ｍｇ、０．１５ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６７ｍｇ、０．０７４ミリモル）、炭酸セシウム（９５９ｍｇ、２．９４ミリモル）を含有するフラスコに、５−ブロモチアゾールのジオキサン（２．７ｍＬ）および水（２７０μＬ）の脱気した混合物中の溶液を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで９０℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４１４ｍｇ、０．８９ミリモル、６０％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、０．９１（ｓ，１Ｈ）、０．０９（ｓ，６Ｈ）。

中間体４３：４−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

４−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（７５０ｍｇ、２．１４ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０．７ｍＬ）中の溶液に５−ブロモチアゾール（４０６ｍｇ、２．３５ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（８７ｍｇ、０．１１ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、２．１４ｍＬ）を加えた。反応を密閉し、Ｎ_２で５分間パージした。反応を８０℃にて１６時間攪拌し、室温まで冷却した。水を加えＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（６００ｍｇ、１．９５ミリモル、９１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３０９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０、１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．１７−０．９３（ｍ，４Ｈ）。

中間体４４：４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（チアゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン

４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（５００ｍｇ、１．４２ミリモル）の２−メチルテトラヒドロフラン（７．１ｍＬ）中の溶液に５−ブロモチアゾール（３１８ｍｇ、１．８４ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（５８ｍｇ、０．０７ミリモル）、および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．４２ｍＬ）を加えた。反応を密閉し、Ｎ_２で５分間パージした。反応を８０℃にて１６時間攪拌し、室温まで冷却した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−５−（チアゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３６６ｍｇ、１．１８ミリモル、８３％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３１１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８，６Ｈ）。

中間体４５：２−｛［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩

２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（４１７ｍｇ、２．６ミリモル）および３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．６ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５９ｍｇ、０．２６ミリモル）、キサントホス（２２８ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．６ｇ、７．９ミリモル）を加え、反応を３０分間で１００℃まで加熱した。冷却後、反応を各々１００ｍＬのジクロロメタンおよびｐＨ１の緩衝液の間に分配した。層を分離し、有機層を無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む、水を用いる３５から７０％アセトニトリルグラジエント）による精製によって、２−｛［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、１．８％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３１３．０。

中間体４６：３−メチル−Ｎ−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン

２−クロロ−４−（ペンタフルオロエチル）ピリミジン（６１ｍｇ、０．２６ミリモル）および３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中の溶液に、キサントホス（２３ｍｇ、０．０３９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５．９ｍｇ、０．０２６ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７２ｍｇ、０．５３ミリモル）を加え、反応を３０分間で１００℃まで加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウムの間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上での精製（ヘキサン中２０から６０％酢酸エチル）により、３−メチル−Ｎ−［３−（ペンタフルオロエチル）フェニル］−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（１３ｍｇ、１３％）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８７．０。

中間体４７：４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

工程１：２−クロロ−４−エチニルピリミジン（２００ｍｇ、１．４ミリモル）および１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼン（ｔ−ブタノール中０．５Ｍ、２．９ｍＬ、１．４４ミリモル）の１：１の水ｔＢｕＯＨ（７．２ｍＬ）中の溶液に、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３６ｍｇ、０．１４ミリモル）およびアスコルビン酸ナトリウム（１４３ｍｇ、０．７２ミリモル）を加え、反応を室温にて２時間攪拌した。次いで、反応を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上での精製（ヘキサン中３０から５０％酢酸エチル）により、２−クロロ−４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ピリミジン（２５６ｍｇ，５９％）を白色固体として得た。

工程２：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６３ｍｇ、０．３３ミリモル）および工程１の生成物（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）の脱気した１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７．４ｍｇ、０．０３３ミリモル）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５０ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１６ｍｇ、０．６６ミリモル）を加え、反応を３０分間で１００℃まで加熱した。冷却後、反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上での精製（ヘキサン中３０から７０％酢酸エチル）により、４−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、３３％）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５６．１。

中間体４８：５−クロロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

２，５−ジクロロピリミジン（２ｇ，１３．４２ミリモル）、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（２．５５ｇ、１３．４２ミリモル）、ＰｄＯＡｃ_２（０．６０３ｇ、２．６８ミリモル）、キサントホス（２．３３０ｇ、４．０３ミリモル）、および炭酸セシウム（８．７５ｇ、２６．８ミリモル）を含有するフラスコを５分間脱気した。ジオキサン（８９ｍｌ）を加え、アルゴンを混合物に１５分間通気した。温度を１１０℃まで上昇させ、反応をその温度で１４時間攪拌した。冷却した反応を食塩水および水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０から７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（２．９５ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３０３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。

中間体４９：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン（５００ｍｇ、３．４１ミリモル）、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６４９ｍｇ、３．４１ミリモル）、ＰｄＯＡｃ_２（７７ｍｇ、０．３４１ミリモル）、キサントホス（２９６ｍｇ、０．５１２ミリモル）、および炭酸セシウム（２２２３ｍｇ、６．８２ミリモル）をフラスコ中で合わせ、アルゴンで脱気した。ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、溶液をアルゴンで５分間脱気した。混合物を２時間で１００℃まで加熱し、次いで、室温まで放冷した。混合物を食塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）を介する精製により、５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（５８８ｍｇ、５７％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３０１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

中間体５０：５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．４４３ｍｌ、３．５８ミリモル）、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（６８２ｍｇ、３．５８ミリモル）、ＰｄＯＡｃ_２（８０ｍｇ、０．３５８ミリモル）、キサントホス（３１１ｍｇ、０．５３８ミリモル）、および炭酸セシウム（２３３６ｍｇ、７．１７ミリモル）をフラスコ中で合わせ、アルゴンで脱気した。ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、混合物を２時間で１００℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、食塩水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により、５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（９４７ｍｇ、９２％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２８７。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。

中間体５１：４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン

工程１：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ、２９．９ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（２．５７ｇ、２９．９ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１５．８９ｇ、７４．８ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（１．２２ｇ、１．５０ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、６７℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン（４．１ｇ、２３．８ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１７２．９。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．３４−２．２６（ｍ、１Ｈ）；１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ）。

工程２：３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（０．２５０ｇ、１．３１ミリモル）、工程１の生成物（０．２２７ｇ、１．３１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２９５ｇ、０．１３１ミリモル）、キサントホス（０．１１４ｇ、０．１９７ミリモル）、および炭酸セシウム（０．８５６ｇ、２．６３ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（４．４ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、１００℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）によって精製して、４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（０．３９０ｇ、１．２０ミリモル、９１％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３２６．８。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．１８−１．１４（ｍ，４Ｈ）。

中間体５２：Ｎ−［３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：３−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．２３ｇ、１１．７ミリモル）、ビスピナコラト二ホウ素（３．２８ｇ、１２．９ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２６９ｇ、０．２９３ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３２９ｇ、１．１７ミリモル）、および酢酸カリウム（１．８４ｇ、１８．８ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで再度５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．６６ｇ、１１．２ミリモル、９６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２３８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４−６．３６（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；１．２５（ｓ，１２Ｈ）。

工程２：工程１の生成物（２．６６ｇ、１１．２ミリモル）、２−ブロモ−１，４−チアゾール（１．００ｍｌ、１１．２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５１４ｇ、０．５６１ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．５３５ｇ、１．１２２ミリモル）、および炭酸セシウム（７．３１ｇ、２２．４ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１６時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（２．２７ｇ、９．４９ミリモル、８５％収率）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１９５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；６．６６−６．６２（ｍ，１Ｈ）；６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）；６．２９−６．２６（ｍ，１Ｈ）；５．５８（ｓ，２Ｈ）
工程３：工程２の生成物（０．９３ｇ、４．７９ミリモル）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．８７４ｇ、４．７９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０７ｇ、０．４７９ミリモル）、キサントホス（０．４１６ｇ、０．７１８ミリモル）、および炭酸セシウム（３．１２ｇ、９．５８ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。フラスコをアルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９０℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、固体を得た。固体を熱酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、冷却しつつヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕した。２時間後に、混合物を濾過し、Ｎ−［３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１．１８ｇ、３．４７ミリモル、７２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体５３：２−クロロ−４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン

マイクロ波容器に２，４−ジクロロピリミジン（５００ｍｇ、３．３６ミリモル）、３−アセトキシ−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（９９７ｍｇ、５．０３ミリモル）および固体の三塩基性リン酸カリウム（２．１４ｇ、１０．１ミリモル）を充填し、次いで、これを２−メチルテトラヒドロフラン（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に懸濁させた。容器を３回脱酸素化し、次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．７ｍｇ、０．１７ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１３８ｍｇ、０．３４ミリモル）を導入し、暗色混合物をマイクロ波照射下で１２５℃にて１５分間加熱した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（８０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗製のオレンジ色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：１００％Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、これにより、２−クロロ−４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン（６２３ｍｇ、３．２１ミリモル、９６％収率）をオレンジ色−赤色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１８５．１。

中間体５４：２−クロロ−４−［プロパン−２−イルオキシ］ピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３４ミリモル）の２−プロパノール（８４ｍＬ）中の溶液にＣｓ_２ＣＯ_３（１２ｇ、３７ミリモル）を加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。次いで、反応を３時間で６５℃まで加熱し、その時点の後、反応を濾過し、濃縮した。０から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の溶媒系を用いるシリカ上の精製により、２−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン（２．４ｇ、４１％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、５．３８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２，６Ｈ）。

中間体５５：４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン
２−クロロピリミジン（１．０ｇ、８．７ミリモル）を含有する乾燥フラスコに、無水Ｅｔ_２Ｏ（８．７ｍＬ）を加え、溶液を−３０℃まで冷却した。ｔＢｕＬｉ（ｎ−ヘプタン中１．７Ｍ溶液、５．７ｍＬ、９．６ミリモル）を滴下し、反応を−３０℃に３０分間保持した。反応を０℃まで加温し、その温度で３０分間攪拌し、その時点において、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の酢酸（０．６０ｍＬ、１０．５ミリモル）の溶液を滴下してクエンチした。反応を０℃に維持し、ＤＤＱ（２．３８ｇ、１０．５ミリモル）のＴＨＦ（８．７ｍＬ）中の溶液を加えた。１５分後に、ＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、暗色反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルへの油状黒色残渣の吸着、続いて、５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配の溶媒系を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロピリミジン（１．００ｇ、６７％）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。

中間体５６：２−クロロ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．６２５ｍｌ、４．６１ミリモル）、ナトリウムメトキシド（０．１２４ｇ、２．３０４ミリモル）のＭｅＯＨ（２３ｍｌ）中の溶液を調製した。溶液を室温で攪拌した。５０分後に、さらにＮａＯＭｅ（１１０ｍｇ）を加えた。合計して２時間後に、反応を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロ−４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１８．９ｍｇ、０．５０３ミリモル、１０．９２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）。

中間体５７：２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル
０℃で２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、６．３１ミリモル）の１：１のベンゼン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリル−ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ溶液、３，７８ｍｌ、７．５７ミリモル）を滴下した。溶液を１４時間攪拌放置し、濃縮乾固した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（９８０ｍｇ、５．６８ミリモル、９０％収率）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１７３．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，３Ｈ）。

中間体５８：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール
窒素雰囲気下で−２０℃のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の溶液に塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、１ｍＬ、２．９０ミリモル）、続いて、ｔ−ＢｕＯＨ（０．７５０ｍＬのＴＨＦ中の０．０５０ｍＬ、０．５７９ミリモル）を加え、０℃にて３０分間攪拌した。溶液を冷却して−２０℃に戻し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５８ミリモル）を加えた。溶液を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、２−（２−クロロピリミジン−４−イル）プロパン−２−オール（７１ｍｇ、０．４１ミリモル、７１％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１７３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝１．８，６Ｈ）。

中間体５９：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（３．９５ｇ、２４．９ミリモル）およびＮ−メトキシメタンアミン塩化水素塩（２．４３ｇ、２４．９ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（６．９５ｍＬ、５０ミリモル）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３ｇ、２４．９１ミリモル）を加え、４時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製により、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（３．３０ｇ、１６．３７ミリモル、６６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２０２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）。

中間体６０：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン
窒素雰囲気下、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．３７２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１２４ｍＬ、０．３７２ミリモル）を滴下した。溶液を１時間で室温まで加温した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製により１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（４５ｍｇ、０．２９ミリモル、７７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。

中間体６１：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノール
０℃で、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（６００ｍｇ、３．８３ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８３ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノール（２２０ｍｇ、１．３９ミリモル、３６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１５９．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、４．８７（ｑ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、１．５３（ｍ，３Ｈ）。

中間体６２：２−クロロ−４−（１−フルオロエチル）ピリミジン
０℃で、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノール（１５０ｍｇ、０．９５０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液にジエチルアミノサルファートリフルオリド（１８３ｍｇ、１．１４ミリモル）を滴下し、３時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製によって、２−クロロ−４−（１−フルオロエチル）ピリミジン（７５ｍｇ、０．４６７ミリモル、４９％収率）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）、５．５８（ｄｑ，Ｊ＝６．７，４８，１Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ，３Ｈ）。

中間体６３：（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン
窒素雰囲気下で、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（８９３ｍｇ、４．４３ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液に臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１３．３ｍＬ、６．６４ミリモル）を滴加した。溶液を０℃まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるシリカゲル上での精製によって、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（３６０ｍｇ、１．９７ミリモル、４５％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１８３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）。

中間体６４：１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルエタノール
窒素雰囲気下、−７８℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（１７５ｍｇ、０．９５８ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に塩化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．３８０ｍＬ、１．１５ミリモル）を滴下した。溶液を室温まで加温し、さらに３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−シクロプロピルエタノール（１１５ｍｇ、０．５７９ミリモル、６０％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１９９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、３．４３（ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，１Ｈ）、０．６０（ｍ，１Ｈ）、０．５０（ｍ，１Ｈ）、０．４０（ｍ，１Ｈ）、０．３０（ｍ，１Ｈ）。

中間体６５：（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール
０℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノン（１５０ｍｇ、０．８２１ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３１ｍｇ、０．８２１ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール（１５０ｍｇ、０．８１２ミリモル、９９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１８５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．５６（ｍ，２Ｈ）。

中間体６６：２−クロロ−４−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン
０℃で、（２−クロロピリミジン−４−イル）（シクロプロピル）メタノール（７５ｍｇ、０．４０６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液にジエチルアミノサルファートリフルオリド（６６ｍｇ、０．４１０ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−４−［シクロプロピル（フルオロ）メチル］ピリミジン（２０ｍｇ、０．１０７ミリモル、２６％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４７．５，１Ｈ）、１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．７０−０．６０（ｍ，４Ｈ）。

中間体６７：トリメチル［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］シラン
窒素雰囲気下で、５度にて、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１４０ｇ、１．６７モル）の溶液にＤＭＡＰ（２０ｇ、０．１７モル）、Ｅｔ_３Ｎ（９２７ｍｌ、３．３３モル）およびＴＭＳ−Ｃｌ（２８９ｇ、２．６６モル）を加えた。１時間攪拌した後、混合物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、蒸留して、トリメチル［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］シラン（１５０ｇ、０．９６モル）を得た。

中間体６８：（３Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−２−エン−２−オール

ジシクロヘキシルボラン（８０ｍｌ、０．０８モル）のＴＨＦ中の懸濁液を減圧下で蒸発させて、ニート状のジシクロヘキシルボランを得た。ピナコールボラン（１０２．２ｇ、０．８１モル）およびトリメチル［（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）オキシ］シラン（１１５ｇ、０．７４モル）を０℃にて加え、混合物を２時間攪拌し、室温にて、空気を２時間溶液に通気した。混合物をＴＨＦで希釈し、クエン酸（１６ｇ、０．０８３モル）を加えた。溶液を室温にて１時間攪拌し、溶媒を濃縮し、エーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で４回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾過および濃縮の後、油が得られた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、（３Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−２−オールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２６（ｓ，１２Ｈ）、１．３（ｓ，６Ｈ）、５．５７−５．６３（ｄ，Ｊ＝１８，１Ｈ）、６．６８−６．７４（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体６９：（３Ｅ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルブタ−３−エン−２−オール

２．４−ジクロロピリミジン（７１ｍｇ、０．４７６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ、０．２５ｍＬ、０．５ミリモル）中の溶液に、（３Ｅ）−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−２−オール（１００ｍｇ、０．４７６ミリモル）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５５ｍｇ、０．０４８ミリモル）を加えた。窒素ガスを通気することによって溶液を脱気し、２時間で９０℃まで加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（３Ｅ）−４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルブタ−３−エン−２−オールを無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１９９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）；１．２２（ｓ，６Ｈ）。

中間体７０：黄色油としての２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン
窒素の不活性雰囲気でパージし、それに維持された、５００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２−クロロピリミジン−４−カルバルデヒド（１５．０ｇ、１０４ミリモル、１．００当量、９８％）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の溶液を入れた。これに続いて、攪拌しつつ、０℃にて３０分間にわたり、ビス［（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（４６．０ｇ、２０８ミリモル、２．００当量、１００％）を滴下した。得られた溶液を０℃にて２時間攪拌し、次いで、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、ＤＣＭ／ペンタン（２：１）で溶出させて、２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン（２．３８ｇ、１４％収率）を黄色油として得た。ＧＣ−ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ］^＋ｍ／ｚ１６４。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．８７（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）。^１９Ｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：−１１９．３７

中間体７１：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：ＴＨＦ（８２ｍＬ）を含有するフラスコに、塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム（ＴＨＦ中１．２Ｍ、３７．７ｍＬ、４５ミリモル）を加えた。チアゾール（３．５ｇ、４１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。反応を１時間攪拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．２３ｇ、６２ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を加え、反応を３時間攪拌した。次いで、反応を飽和塩化アンモニウムでゆっくりとクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２５ｇ、３３ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２８４．１。

工程２：工程１の生成物（９．２５ｇ、３３ミリモル）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（３６ｍＬ）、次いでｎ−ブロモスクシンイミド（６．９７ｇ、３２ミリモル）を加えた。ＬＣＭＳによって完了するまで、反応を攪拌した。反応を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．２４ｇ、２５．５ミリモル、７８％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６４．０。

工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．６ｇ、６．９６ミリモル）、工程２の生成物（２．５２ｇ、６．９６ミリモル）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（０．３３ｇ、０．７０ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３２ｇ、０．３５ミリモル）、炭酸セシウム（６．８０ｇ、２０．９ミリモル）を含有するフラスコに、ジオキサン（２３ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）の脱気した混合物を加えた。溶液を減圧し、次いで、アルゴンで５回パージし、次いで、１００℃において一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８９。

中間体７２：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４０２ｍｇ、１．７ミリモル）、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．１ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１０５ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ−（５５ｍｇ、０．１１ミリモル）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、３．４５ミリモル）を含有する丸底フラスコに、４．３ｍＬの脱気した１０：１の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏを加えた。反応を１００℃で１６時間加熱し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製し、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３４４ｍｇ、８０％）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７５．２。

中間体７３：２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド

２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．２２３ｇ、４．２９ミリモル）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１．００ｇ、４．２９ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．１９６ｇ、０．２１４ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．２０４ｇ、０．４２９ミリモル）、および炭酸セシウム（４．１９ｇ、１２．８７ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、Ｎ_２でパージした（３×）。脱気したジオキサン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃にて１６時間加熱した。反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、乾燥付加、グラジエント溶出、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０から７５％ＥｔＯＡｃ）により、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド（０．３０２ｇ、０．９７ミリモル、２２．６％収率）を黄褐色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３１２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，６Ｈ）。

中間体７４：シス−４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル

シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３７２ｇ、３．９４ミリモル）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．９１８ｇ、３．９４ミリモル）、炭酸セシウム（３．８５ｇ、１１．８２ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．１８８ｇ、０．３９４ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１８０ｇ、０．１９７ミリモル）をフラスコに入れ、排気し、Ｎ_２で３回パージした。ジオキサン（１３ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）を下表面Ｎ_２バブリングによって脱気し、反応容器に加えた。得られた反応混合物を１００℃にて１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２Ｓｏ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％から１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス−４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３３ｇ、３．５４ミリモル、９０％収率）をオレンジ色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）。

中間体７５：８−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール

工程１：チアゾール（２５．０ｍＬ、３５２ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈し、−７８℃まで冷却した。内温が−６５Ｃを超えない速度で、ｎ−ＢｕＬｉ（２２０ｍＬ，３５２ミリモル）を加えた。黄色のスラリーが形成され、添加を４０分で行った。反応を２０分間エージングし、次いで、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０ｇ、３２０ミリモル）を添加漏斗を介してＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の溶液として滴下した。２時間後に、反応を水でクエンチし、冷却浴を取り除き、内温が０℃に達するまで混合物を攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、続いて、水性部分をＥｔＯＡｃ抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、粘性オレンジ色油となるまで濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、１００ｍＬまで濃縮した。ヘキサンを添加漏斗を介して滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、−１０℃まで冷却し、濾過した。白色ケーキをヘキサンで洗浄し（２×）、次いで、窒素バッグ下で乾燥して、８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６６ｇ、８５％）を白色固体として得た。

工程２：工程１の生成物（６０．５ｇ、２５１ミリモル）をＤＭＦ（３６５ｍＬ）で希釈した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９．１ｇ、２７６ミリモル）を加え、溶液を５０℃まで加熱し、２時間攪拌した。反応を熱から取り外し、４５℃まで冷却し、１５．８ｇのＮａ_２ＳＯ_３を含有するＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）を滴下し、固体を得た。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、濾過し、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）で２回洗浄した。ケーキを窒素バッグ下で一晩乾燥して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６８．２ｇ、８５％）を白色固体として得た。

工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．００ｇ、８．５８ミリモル）、工程２の生成物（２．７５ｇ、８．５８ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．４０９ｇ、０．８５８ミリモル）、炭酸セシウム（８．３９ｇ、２５．７ミリモル）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３９３ｇ、０．４２９ミリモル）を、アルゴンでフラッシュしたフラスコに入れた。脱気したジオキサン（３０ｍｌ）および水（３ｍＬ）を加え、反応を４０時間で１００℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、８−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．９３ｇ、６５％）を茶色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４７。

中間体７６：２−［５−（３−アミノ−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール

工程１：塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体（２．９８ｍｌ、３．８８ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のチアゾール（０．２５２ｍｌ、３．５２ミリモル）をゆっくりと加えた。１時間後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−プロパノン（０．８１６ｍｌ、４．２３ミリモル）を加え、反応を室温で３時間攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％から１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（３８３ｍｇ、４０％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２７４。

工程２：工程１の生成物（３６４ｍｇ、１．３３１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８４ｍｇ、１．５９７ミリモル）を加え、溶液を室温にて２時間維持した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（１０４ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３５２、３５４。

工程３：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６９ｍｇ、０．２９６ミリモル）、工程２の生成物（１０４ｍｇ、０．２９６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１４．１１ｍｇ、０．０３０ミリモル）、炭酸セシウム（２８９ｍｇ、０．８８８ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３．５５ｍｇ、０．０１５ミリモル）を、Ａｒでフラッシュしたフラスコに入れた。脱気したジオキサン（１．２ｍｌ）および水（．１２ｍｌ）を加え、５．５時間で１１０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−オール（８２ｍｇ、７３％）を茶色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７９。

中間体７７：４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸

リチウムジイソプロピルアミド（５１１０μｌ、９．２０ミリモル）を、３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．６３ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に加えた。３０分間エージングしつつ、反応を−６０℃まで加温した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，２，３−トリメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（６００ｍｇ、３．２６ミリモル）を分割して加え、内温を−６５℃未満に維持した。−７８℃において５分後に、反応を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムで洗浄した（３×）。合わせた水性部分を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ_３で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２，３−トリメチルシクロヘキサンカルボン酸（１２１ｍｇ、１２％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７５。

中間体７８：シス−１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール

工程１：チアゾール（２５．０２ｍＬ，３５２ミリモル）をＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈し、−７８℃まで冷却した。内温が−６５℃を超えない速度で、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２２０ｍＬ、５３２ミリモル）を加えた。混合物を２０分間エージングし、次いで、添加漏斗を介して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０ｇ、３２０ミリモル）をＴＨＦ（４２０ｍＬ）中の溶液として滴下した。混合物を２時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。フラスコを冷却浴から取り除き、０℃に到達するまで攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃおよび食塩水を含む分液漏斗に移動させ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色粘性油とした。該油をＥｔＯＡｃで希釈し、約１００ｍＬまで濃縮した。攪拌子をフラスコに加え、添加漏斗を介してヘキサンを滴下した。混合物を１時間攪拌し、−１０℃まで冷却し、濾過した。濾液をヘキサンで洗浄し（２×）、乾燥して、８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６６ｇ、２７４ミリモル、８５％収率）を得た。

工程２：工程１の生成物（６０．５ｇ、２５１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ＮＢＳ（４９．１ｇ、２７６ミリモル）を加えた。反応を２時間で５０℃まで加熱した。反応を４５℃まで冷却し、Ｎａ_２ＳＯ_３（１５．８ｇ、１２５ミリモル）を含有するＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）を滴下した。反応を室温にて１時間攪拌し、次いで、濾過し、Ｈ_２Ｏ（２×、３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を窒素下で乾燥して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６８．１５ｇ、２１３ミリモル、８５％収率）を得た。

工程３：工程２の生成物（１５ｇ、４６．８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（６Ｎ、７８ｍＬ）を加え、６０℃にて３時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（６Ｎ、７８ｍＬ）を加えた。反応をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、移動させ、約２０ｍＬまで濃縮し、ここに、ヘキサン（６０ｍＬ）を滴下した。スラリーを室温まで冷却し、１時間攪拌し、次いで、濾過し、ヘキサン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（１１．２５ｇ，４０．８ミリモル、８７％収率）を得た。

工程４：工程３の生成物（６．５ｇ、２３．５４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、−７６℃まで冷却した。ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、１４．１ｍＬ、２８．２ミリモル）を滴下し、内温を＜−７５℃に保った。反応を１時間攪拌し、水性飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーおよび高真空下での乾燥により、シス−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジオール（５．２ｇ、１８．６９ミリモル、７９％収率）を白色固体として得た。

工程５：バイアルに、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．８４ｇ、３．６０ミリモル）、工程４の生成物（１．００２ｇ、３．６０ミリモル）、炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．８１ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１６５ｇ、０．１８０ミリモル）、ｘ−ｐｈｏｓ（０．１７２ｇ、０．３６０ミリモル）、ジオキサン（１４．６２ｍｌ）および水（１．４６２ｍｌ）を充填した。アルゴン下で、混合物を１００℃にて５時間反応させた。反応を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、シス−１−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール（８７１．５ｍｇ、２．８６ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３０５．１。

中間体７９：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−アミノフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル

工程１：３−ブロモ−５−ニトロベンジルアルコール（５ｇ、２１．５ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．９ｇ、３２．３ミリモル）およびイミダゾール（２．５ｇ、３６．６ミリモル）で処理し、室温で１４時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７５％酢酸エチル）による精製によって、［（３−ブロモ−５−ニトロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．３２ｇ、２０．１ミリモル、９３％収率）を黄色油として得た。

工程２：ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させた工程１の生成物（７．２５ｇ、２１ミリモル）の溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（８ｇ、３１ミリモル）および酢酸カリウム（６．２ｇ、６３ミリモル）を加えた。脱酸素の後、溶液に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．８６ｇ、１．０５ミリモル）を充填した。混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７５％酢酸エチル）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝シラン（８．９ｇ、１８．１ミリモル、８０％収率）をオレンジ色油状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ，９Ｈ）、０．１２（ｍ，６Ｈ）。

工程３：工程２の生成物（７．９１ｇ、２０．１ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５ｇ、１４．４ミリモル）および炭酸セシウム（１４ｇ、４３．１ミリモル）を加えた。溶液を脱酸素化し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６６ｇ、０．７２ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．６８ｇ、１．４４ミリモル）を加え、混合物を１００℃にて１５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、１：１の飽和水性炭酸水素ナトリウム：食塩水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）による精製によって、（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ニトロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．４ｇ、７．８２モル、５４％収率）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３５．２。

工程４：工程３の生成物（４．４ｇ、８．２３ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン三臭化水素酸塩（４ｍＬ、２４．７ミリモル）を加えた。混合物を室温にて５時間攪拌し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（３．５ｇ、７．９ミリモル、９６％収率）をオレンジ色−栗色油状泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４２１．１。

工程５：−２０℃のジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解させた工程４の生成物（１９４ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液に塩化アセチル（３４μＬ、０．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（１２９μＬ、０．９２ミリモル）を加えた。反応を室温まで加温し、２．５時間攪拌した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−ニトロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．３９ミリモル、８６％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６３．１。

工程６：エタノール（３．７ｍＬ）および水（０．５７ｍＬ）に溶解させた工程５の生成物（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に鉄（７２．４ｍｇ、１．２９ミリモル）を加えた。飽和水性塩化アンモニウム（０．５７ｍＬ）を加え、混合物を７０℃まで加熱した。反応を７０℃にて８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。フィルターケーキを１：１ エタノール：酢酸エチルで洗浄し、次いで、濾液を１：１ 水：飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し（３×）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（アセチルオキシ）メチル］−５−アミノフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１８６．５ｍｇ、０．４３ミリモル、１００％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４３３．２。

中間体８０：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−トランス−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

工程１：トランス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１３ｇ、７６ミリモル）およびチアゾール（１０．９ｍＬ、１５３ミリモル）の冷却（−７８℃）されたＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液に、内温が＜−７０℃に維持される速度でｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、３０．６ｍＬ、７６ミリモル）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（３．１ｍＬ、７６ミリモル）を導入し、反応を室温まで加温し、それを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し；有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することによってシリカゲルに吸着させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、他のジアステレオマー（７．０ｇ、２７ミリモル）と共にトランス−４−ヒドロキシ−トランス−２−メチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．１ｇ、１６ミリモル）を得た。

工程２：工程１の生成物（４．１ｇ、１６ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（３．４３ｇ、１９．３ミリモル）を加えた。最初の発熱が和らいだ後、反応混合物を５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、水（７ｇの亜硫酸ナトリウムを含有する２８０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下での濃縮によってシリカゲルに吸着させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−トランス−４−ヒドロキシ−トランス−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．７５ｇ、１６．１ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３３３．９。

中間体８１：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル

工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従って、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２０ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケット下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、容器を、５０ｐｓｉの初期水素圧力下で２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いてセライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（５．２ｇ、２４．５ミリモル）を得た。

工程２：工程１の生成物（５．２ｇ、２４．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、それにチアゾール（２．６３ｍＬ、３６．７ミリモル）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、１０．３ｍＬ、２５．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にもっていき、ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（２．０ｇ、６．７ミリモル）を得た。

工程３：工程２の生成物（２．０ｇ，６．７ミリモル）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（１．３８ｇ、７．７３ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃まで加熱した。６０分後に、反応を冷却し、亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の水（３００ｍＬ）中の溶液、続いてＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（２．２ｇ、５．８５ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７５．９。

中間体８２：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル

工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従い、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２０ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケット下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、５０ｐｓｉの初期水素圧力下で、容器を２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いてセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（６．４ｇ、３０．１ミリモル）を得た。

工程２：工程１の生成物（６．４ｇ、３０．１ミリモル）をＴＨＦ（６５ｍＬ）で希釈し、それにチアゾール（３．２４ｍＬ、４５．２ミリモル）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、１２．７ｍＬ、３１．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ａｌｌ−シス−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（４．４５ｇ、１５．０ミリモル）を得た。

工程３：ａｌｌ−シス−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（４．４ｇ、１４．８ミリモル）のＤＭＦ（３４ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（３．０３ｇ、１７．０ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃まで加熱した。６０分後に、反応を冷却し、亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の水（３０ｍＬ）中の溶液、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純な生成物を得た。該生成物をいくらかの量のヘキサン中で渦巻かせ、濾過し、より多くのヘキサンで洗浄して、ａｌｌ−シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（２．４ｇ、６．３８ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７５．９。

中間体８３：２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジデオキシヘキサノエート

工程１：２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−Ｌ−エリスロ−ヘキサン酸メチル（Ｏｋａｄａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｒｅｃｕｌｅｓ，１９８６，９５３に記載されたように調製；５００ｍｇ、３．１２ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させ、デス マーチン ペルヨージナン（１９８６ｍｇ、４．６８ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いで、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水中の１０％溶液）および水性飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、グラジエント溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により、５−オキソテトラヒドロ−２−ピラン−２Ｈ−カルボン酸メチル（４４１ｍｇ、２．７９ミリモル、８９％）を無色油として得た。

工程２：２−ブロモチアゾール（０．１３６ｍｌ、１．５２４ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、−２０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．８０ｍｌ、１．６０ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後（−１０℃から０℃）、反応を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程１の生成物（２６５ｍｇ、１．６７７ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。室温で１時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、グラジエント溶出、ヘキサン中１０から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２，６−アンヒドロ−３，４−ジデオキシ−５−Ｃ−１，３−チアゾール−２−イルヘキサン酸メチル（５９ｍｇ、０．２４ミリモル、１５．９％）をジアステレオマーの混合物（無色ガム）として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２４４．０。

工程３：工程２の生成物（１８０ｍｇ、０．７４０ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５ｍｇ、０．９２５ミリモル）を加えた。反応を室温で８時間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの２回の追加量（６５．８ｍｇ、０．３７０ミリモルおよび１３２ｍｇ、０．７４０ミリモル）を７２時間の時間にわたって加え、出発物質の完全な返還を達成した。混合物を水で希釈し、ＥｔｏＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、グラジエント溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）により、２，６−アンヒドロ−５−Ｃ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジデオキシヘキサン酸メチル（１３４ｍｇ、０．４１６ミリモル、５６．２％）を、^１Ｈ−ＮＭＲによって測定してジアステレオマーの約２：１混合物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３２３．９。主たるジアステレオマー^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６１（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ）。

中間体８４（ａ）：４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８４（ｂ）：４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８４（ｃ）：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル

工程１：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４１．１ｍｌ、４１．１ミリモル）を、温度が決して−７０℃を超えないことを確実として、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（７ｇ、４１．１ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（１５３ｍｌ）中の溶液に加えた。添加後に、ヨードメタン（１５ｍｌ、２４０ミリモル）をゆっくりと加える前に、反応を３０分間エージングした。１時間にわたって室温までゆっくりと加温する前に、反応を−７０℃未満で１０分間エージングした。次いで、反応を５時間で５０℃まで加熱した。加熱源を取り除き、反応を室温にて１４時間エージングした。溶液を水と混合し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥して、暗赤色油（９ｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく直接次の工程で用いた。

工程２：先の工程からの粗暗赤色油（９ｇ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で、チアゾール（４．４１ｍＬ、６１．７ミリモル）と混合し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１６．４６ｍｌ、４１．１ミリモル）を加え、溶液を−７８℃に１時間維持し、次いで室温まで加温させた。反応を水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．６９ｇ、２４％）を茶色油として、および４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルおよび４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの混合物（１．０９ｇ、９％）を茶色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２７０（８４ａ）、＋２８４（８４ｂ／ｃ）。

中間体８５：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２２２ｇ、１２．４８ミリモル）を中間体８４（ａ）（２．６９ｇ、９．９９ミリモル）のＤＭＦ（１０．５１ｍｌ）中の溶液に加えた。反応を室温にて２時間エージングした。次いで、反応を水性飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、水と混合した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．２７ｇ、６５％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４８、３５０。

中間体８６（ａ）：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
中間体８６（ｂ）：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル

Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ、５．６４ミリモル）を、中間体８４（ｂ）および中間体８４（ｃ）（１．０９ｇ、３．８５ミリモル）のＤＭＦ（５．９４ｍｌ）中の溶液に加えた。反応を室温にて２時間エージングし、次いで、水性飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、水と混合した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０から４０％Ｅｔ_２Ｏ：ヘプタン）によって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチルおよび４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．０４ｇ、７５％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６２、３６４。この物質の２４０ｍｇを、キラルＨＰＬＣ（５％ＥｔＯＨ：ヘプタン）を用いてさらに精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（７１ｍｇ、３０％）（ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６２、３６４）を黄色油として、および４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（１１０ｍｇ、４６％）（ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６２、３６４）を黄色油として得た。

中間体８７：４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］安息香酸メチル

工程１：２−ブロモチアゾール（２．７２ｍｌ、３０．５ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解し、−２０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（１６．００ｍｌ、３２．０ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後（−１０℃から０℃）、反応を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ホルミル安息香酸メチル（５．５０ｇ、３３．５ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。室温にて１時間後に、反応を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］安息香酸メチル（７．２９ｇ、２９．２ミリモル、９６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２５０．０。

工程２：工程１の生成物（４．００ｇ、１６．０５ミリモル）をトリエチルシラン（２５．６ｍｌ、１６０ミリモル）を含むＤＣＥ（８０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２４．７２ｍｌ、３２１ミリモル）を加えた。反応を一晩還流下で攪拌した。反応をトルエンで希釈し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し戻し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）安息香酸メチル（３．１３ｇ、１３．４２ミリモル、８４％収率）を、放置すると結晶化した淡黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２３４．１。

工程３：窒素下で水素化ナトリウム（１．０７２ｇ、２６．８ミリモル）をＴＨＦ（７ｍｌ）／ＤＭＦ（７ｍｌ）に懸濁し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（４ｍｌ）／ＤＭＦ（４ｍｌ）中の工程２の化合物（１．２５ｇ、５．３６ミリモル）を滴下した。氷浴を取り除き、暗赤色懸濁液を室温にて１時間攪拌した。次いで、混合物を冷却して０℃に戻し、ヨードメタン（１．６７５ｍｌ、２６．８ミリモル）を一度に加えた。反応を室温まで加温し、３時間攪拌した。次いで、それを水性飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］安息香酸メチル（１．０６６ｇ、４．０８ミリモル、７６％収率）を、放置すると結晶化した無色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６２．１。

工程４：工程３の化合物（８８０ｍｇ、３．３７ミリモル）をＤＭＦ（１７ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７７９ｍｇ、４．３８ミリモル）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド（５９９ｍｇ、３．３７ミリモル）を加えた。室温での８時間後に、反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水中の１０％溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］安息香酸メチル（１．０５７ｇ、３．１１ミリモル、９２％収率）を無色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｓ，６Ｈ）。

中間体８８：４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル

工程１：亜鉛末、＜１０ミクロン（２．２２７ｇ、３４．１ミリモル）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁させ、１，２−ジブロモエタン（０．０９０ｍｌ、１．０４８ミリモル）を加えた。混合物を７０℃にて１０分間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．１００ｍｌ、０．７８６ミリモル）を加えた。室温での３０分後に、活性化された亜鉛を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（６．００ｇ、２６．２ミリモル）を７５分にわたって滴下した（約５から７分ごとに約２ｍＬ）。０℃においてさらに１時間攪拌した後、追加分のＴＨＦ（２５ｍｌ）を加えて、約０．５Ｍまで希釈した。灰色の懸濁液を放置し、従って、残りの亜鉛固体は沈降し、上清をブロモ［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ）として用いた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．４５７ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１’，１’−ビフェニル（３７５ｍｇ、０．９１５ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、窒素でフラッシュした（２×）。脱気したＴＨＦ（１５ｍｌ）、２−ブロモチアゾール（０．４０８ｍｌ、４．５７ミリモル）、およびＴＨＦ中の新たに調製された０．５Ｍブロモ［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］亜鉛（２７．４ｍｌ、１３．７２ミリモル）を加え、反応を室温にて一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出（２×）する前に、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび水で希釈した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）安息香酸メチル（１．０６ｇ、４．５４ミリモル、９９％）を、放置すると結晶化した黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２３４．０。

工程２：水素化ナトリウム（０．８５７ｇ、２１．４３ミリモル）を、窒素下で、ＴＨＦ（６ｍｌ）／ＤＭＦ（６ｍｌ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３ｍｌ）／ＤＭＦ（３ｍｌ）中の工程１の生成物（１．００ｇ、４．２９ミリモル）を滴下した。氷浴を取り除き、暗赤色懸濁液を室温にて３０分間攪拌した。次いで、混合物を冷却して０℃まで戻し、１，２−ジブロモエタン（１．４７８ｍｌ、１７．１５ミリモル）を一度に加えた。反応を室温まで加温し、２時間攪拌した。次いで、緑色懸濁液を飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（０から３０％Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）により、４−［１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル（３４２ｍｇ、１．３１９ミリモル、３０．８％）を無色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６０．０。

工程３：工程２の生成物（４５９ｍｇ、１．７７０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７３ｍｇ、２．６５ミリモル）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水中の１０％溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロピル］安息香酸メチル（５２３ｍｇ、１．５４６ミリモル、８７％収率）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３３９．９。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．３９（ｍ，２Ｈ）。

中間体８９：４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル

工程１：フラスコに２−ブロモチアゾール（１．３８６ｍｌ、１５．５５ミリモル）およびＴＨＦ（３０．６ｍｌ）を充填し、次いで、密閉し、アルゴンでパージした。溶液を−２０℃まで冷却し、塩化プロピルマグネシウム（２Ｍ、８．１６ｍｌ、１６．３２ミリモル）を滴下した。反応を１時間攪拌し、次いで、０℃まで加温した。６０分間の攪拌の後、溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（５．１１ｍｌ）中の４−アセチル安息香酸メチル（３．０５ｇ、１７．１０ミリモル）を滴下した。反応を−７８℃にてさらに３０分間攪拌し、室温まで加温した。１時間攪拌した後、反応を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出（２×）した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗混合物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１０から７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。混合した画分を合わせ、濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０から７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって再度精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］安息香酸メチル（２．５４ｇ、９．６５ミリモル、６２．０％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６４．０。

工程２：Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９３３ｇ、５．２４ミリモル）を工程１の生成物（１．１５ｇ、４．３６ミリモル）およびＤＭＦ（８．７３ｍｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温にて一晩攪拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］安息香酸メチル（８６３ｍｇ、２．５２ミリモル、５７．７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４３．９。

工程３：バイアルに工程２の生成物（０．８６ｇ、２．５１ミリモル）およびＥａｔｏｎ試薬（１５．１６ｍｌ、９５ミリモル）を充填した。得られた溶液を６０℃にて１時間攪拌した。反応を冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３で注意深く中和し、次いで、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（７９９ｍｇ、２．４６５ミリモル、９８％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３２５．９。

中間体９０：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

工程１：シス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２２ｇ、１１９ミリモル）およびチアゾール（１６．９ｍＬ、２３９ミリモル）の冷却（−７８℃）されたＴＨＦ（１５４ｍＬ）中の溶液に、内温が＜−６５℃に維持される速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中１．６Ｍ、７４．６ｍＬ、１１９ミリモル）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（４．８３ｍＬ、１１９ミリモル）を導入し、反応を室温まで加温し、そこで、それを水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−２−メチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２１ｇ、７８ミリモル）を得た。

工程２：工程１の生成物（２０ｇ、７４．３ミリモル）のＤＭＦ（１４０ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（１５．９ｇ、８９ミリモル）を加えた。最初の発熱が弱まった後、反応混合物を５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、水（７ｇの亜硫酸ナトリウムを含有する２８０ｍＬ）、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（２×）、次いで、合わせた有機物をＨ_２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２０ｇ、５７．４ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３４７．９。

中間体９１：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

工程１：シス−２−メチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２５ｇ、１３６ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（１３６ｍＬ、１３６ミリモル）を１時間にわたって滴下し、反応の内温を−７０℃未満に維持した。反応を−７８℃にて３０分間エージングし、次いで、ヨウ化メチル（９．３３ｍＬ、１４９ミリモル）を加えた。反応を２時間エージングし、次いで、室温まで加温し、一晩攪拌し、その時点でＴＣＬ分析（ＫＭｎＯ_４染色）は、出発エステルの完全な消費を示した。反応を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮してオレンジ色の残渣とした。粗混合物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃まで冷却した。チアゾール（１４．６ｍＬ、２０４ミリモル）を加え、続いて、ｎ−ブチルリチウム（５４．３ｍＬ、１３６ミリモル）を滴下し、内温は−７０℃未満に保った。反応を１．２５時間エージングし、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチし、室温まで加温した。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を（食塩水１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの２つの異性体の４：６混合物（４．６ｇ、１６．１ミリモル）、および不純物画分が得られ、不純物画分はフラッシュクロマトグラフィーによって２回目の精製を行い、４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３．８４ｇ（１３．６ミリモル）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２８４．２。

工程２：工程１の生成物（３．８４ｇ、８．５４ミリモル）のジメチルホルムアミド（３３．５ｍＬ）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．７５ｇ、９．８２ミリモル）を加え、溶液を５５℃にて３時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（０．５３８ｇ、４．２７ミリモル）の水（６０ｍＬ）中の溶液を反応に滴下した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固体が得られ、これをヘキサンで粉砕して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．０７ｇ、２．９５ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ］^＋ｍ／ｚ３６２．１。

中間体９２：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの２つの異性体の４：６混合物（１．２ｇ、４．０３ミリモル）のＤＭＦ（１５．６ｍＬ）溶液にＮＢＳ（０．８３ｇ、４．６４ミリモル）を加えた。得られた溶液を１時間で５５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、亜硫酸ナトリウム（０．５４ｇ、４．２７ミリモル）の水（３０ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの幾何異性体の４：６混合物（７００ｍｇ、１．９３ミリモル）を得た。これをＳＦＣによってさらに分離して、先に示した４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．４，１Ｈ）、１．８５（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体９３：４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル

工程１：アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸イソプロピルを用い、文献の手法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（４）、１４５８−１４５３）に従って、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸プロパン−２−イル（２０ｇ、９５．１ミリモル）を調製し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で希釈した。窒素ブランケット下で、得られた溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加え、その後、５０ｐｓｉの初期水素圧力下で容器を２時間振盪した。次いで、反応内容物を、追加のＥｔＯＨを用いてセライトを通して濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，６−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（５．２ｇ、２４．５ミリモル）を得た。

工程２：工程１の生成物（５．２ｇ、２４．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、それにチアゾール（２．６３ｍＬ、３６．７ミリモル）を加えた。得られた溶液を−７８℃まで冷却し、内温を＜−６５℃に維持する速度で、ｎＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中２．５Ｍ、１０．３ｍＬ、２５．７ミリモル）を滴下した。滴下が完了すると、反応混合物をさらに１時間攪拌し、次いで、水の添加によってクエンチし、室温にした。ＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（１．４ｇ、４．７ミリモル）を得た。

工程３：工程２の生成物（１．４ｇ、４．７ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（０．９６３ｇ、５．４１ミリモル）を加え、得られた溶液を５５℃まで加熱した。６０分後に、反応を冷却し、水（３０ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（５００ｍｇ）の溶液、続いて、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸プロパン−２−イル（１．０４ｇ、２．７６ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７５．９。

中間体９４：（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中で、アゼパン−４−オン（４０．０ｇ、２６７ミリモル）をトリエチルアミン（２７．０ｇ、２２５ミリモル）で処理し、次いで、温度を１０から２０℃に維持するために氷水浴を用い、Ｂｏｃ_２Ｏ（８８．０ｇ、４０１ミリモル）をゆっくりと加えた。次いで、さらなるトリエチルアミン（２７．０ｇ、２２５ミリモル）を加え、溶液を１２時間攪拌した。次いで、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で処理した。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粘性油（４５．９ｇ、２３３ミリモル）として得た。

工程２：ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中で、チアゾール（２１．３ｇ、２５０ミリモル）を−７０℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１００ｍＬ、２５０ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと加え、温度を−６０℃以下に保った。得られたスラリーをこの温度にて４５分間攪拌し、次いで、温度を−６０℃に維持しながら、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の工程１の生成物（４８．５５ｇ、２２８ミリモル）を滴下した。溶液を１時間攪拌し、次いで、冷却浴を取り除いた。−２０℃において、２Ｍ ＨＣｌ（１１４ｍＬ）を加え、室温までの加温に際して、均一な溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）、食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮して濃厚なシロップとした。これをＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ヘキサン（２１０ｍＬ）で処理し、スラリーを濾過して、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色固体（６８．０ｇ、２２０ミリモル）として得られ、次いで、該物質をキラルクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１４．５ｇ、４８，６ミリモル）を得た。

工程３：工程２の生成物（１４．５ｇ、４８，６ミリモル）をＤＭＦ（５８ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮＢＳ（１１．２４ｇ、６３．２ミリモル）で処理し、３時間で４０℃まで加温した。反応をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａ_２ＳＯ_３（３．０ｇ、２４．３０ミリモル）でクエンチし、次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、（４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、４６ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］^＋ｍ／ｚ３２０。

中間体９５：シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル

工程１：塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体（１．３Ｍ、１１９ｍＬ、１５４ミリモル）をフラスコに加え、０℃まで冷却し、次いで、５０ｍＬのＴＨＦで希釈した。チアゾール（１３．０ｇ、１５４ミリモル）を３０分間にわたって加え、温度が５℃を超えないことを確実とした。オレンジ色のスラリーを４５分間攪拌し、次いで、−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２５．０ｇ、１４７ミリモル）を加え、次いで、５０分間攪拌した。溶液を５℃まで冷却し、次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２３．６ｇ、９２ミリモル）を油として得た。

工程２：工程１の生成物（２３．５ｇ、９２ミリモル）をＤＭＦ（９４ｍＬ）に溶解させ、次いで、ＮＢＳ（１９．６６ｇ、１１０ミリモル）で処理し、室温にて１０時間攪拌した。次いで、反応をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａ_２ＳＯ_３（５．８ｇ、４６５ミリモル）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、油をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルが油（３１ｇ、７７ミリモル）として得られ、これをキラルクロマトグラフィーに付して、シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（１５ｇ、３３ミリモル）を油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３３３。

中間体９６：５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン

工程１：８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１５．０ｇ、６２．２ミリモル）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（６．９ｇ、５５ミリモル）を加え、溶液を８時間で４５℃まで加温した。溶液をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中のＮａ_２ＳＯ_３（３．９ｇ、３１ミリモル）で処理し、得られたスラリーを濾過し、水（７０ｍＬ）で洗浄して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１６．８ｇ、５２．５ミリモル）を白色固体として得た。

工程２：工程１の生成物（３．０ｇ、９．４ミリモル）を３０ｍＬの１：１ ＴＨＦ：ＨＣｌ（３Ｎ）に溶解させ、５０℃にて８時間加熱し、溶液を固体ＫＨＣＯ_３で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。次いで、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させてスラリーとし、これをヘキサン（２０ｍＬ）で処理した。濾過および乾燥により、４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン（２．１ｇ、７．７ミリモル）を白色固体として得た。

工程３：ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中、工程２の生成物（１０ｇ、３６．２ミリモル）に、水（７．０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．０ｇ、７２．４ミリモル）を加え、Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、３６．２ｍＬ）を加えた。溶液を３０分間攪拌し、得られたスラリーを８時間で５０℃まで加熱し、次いで、１２時間かけて室温まで放冷した。スラリーにＨ_２Ｏ（２４０．０ｍＬ）を加えた。ゆっくりとした濾過により、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシイミノ）シクロヘキサノール（１０．１５ｇ、３５ミリモルを白色固体）として得た。

工程４：工程３の生成物（１０．０ｇ、３４．３ミリモル）をアセトニトリル（７５．０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、ＴｓＣｌ（７．２ｇ、３７．８ミリモル）およびＤＡＢＣＯ（４．２ｇ、３７．８ミリモル）を加え、氷／水浴で温度を２０℃に維持した。スラリーを５時間攪拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１０．０ｍＬ）を加えた。スラリーをゆっくりと濾過し、水で洗浄した。液体を濃縮し、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で加熱しつつ残渣を溶解させた。濾過により、５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシアゼパン−２−オン（４．０ｇ組合せ、２３ミリモル）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２９１。

中間体９７：３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル

工程１：フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジメチルシラン（０．５ｇ、２．５２ミリモル）および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。フラスコを排気し、アルゴンで５回パージした。ジクロロメタン（８．４ｍＬ）を加え、フラスコを排気し、アルゴンで５回パージした。別のフラスコ中で、ジアゾ酢酸エチル（０．３７ｍＬ、３．０２ミリモル）を加えた。フラスコを排気し、アルゴンで５回パージした。ジクロロメタン（８．４ｍＬ）を加え、シリンジポンプを介して溶液を６時間かけて第一のフラスコに加え、次いで、一晩攪拌した。混合物をセライトのパッド上で濾過し、次いで、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（５２４ｍｇ、１．８４ミリモル、７３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．１３−４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．１４（ｍ，４Ｈ）、０．８９−０．７９（ｍ，９Ｈ）、０．０５−０．１１（ｍ，６Ｈ）。

工程２：工程１の生成物（５２４ｍｇ、１．８４ミリモル）のＴＨＦ（４．６ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．６ｍＬ、４．６ミリモル）を加えた。反応を５０℃にて１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを含有する反応混合物をさらに精製することなく次の工程に移した。

工程３：工程２の生成物（３８９ｍｇ、２．３ミリモル）のジクロロメタン（５．７ｍＬ）中の溶液にデス マーチン ペルヨージナン（１．９ｇ、４．５７ミリモル）を加えた。反応を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル（１９１ｍｇ、１．１４ミリモル、５０％収率）を主たる生成物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，３Ｈ）。

中間体９８：Ｎ−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］アセトアミド

４−アセチルベンゼンスルホンアミド（０．７２６ｇ、３．６４ミリモル）、無水酢酸（０．７ｍｌ、７．４２ミリモル）およびＤＭＡＰ（２２．２６ｍｇ、０．１８２ミリモル）のピリジン（０．７ｍｌ）中の溶液を室温にて１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、再度濃縮した（３×）。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。固体残渣をＥｔ_２Ｏ中で粉砕し、濾過して、Ｎ−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］アセトアミド（６７０ｍｇ、２．７８ミリモル、７６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｍ／ｚ２６４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝９．９，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．９，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）。

中間体９９：［５−オキソオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸エチル

工程１：シス−テトラヒドロペンタレン−２，５−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．９９ｇ、２１．６ミリモル）および２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（２．２５４ｇ、２１．６ミリモル）のトルエン（７０ｍＬ）中の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２０６ｇ、１．０８ミリモル）を加え、混合物をディーンスターク装置で１１０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体Ｋ_２ＣＯ_３上に注ぎ、５分間攪拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１２から１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５，５−ジメチルテトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−オン（２．２２４ｇ、９．９２ミリモル、４５．８％収率）が無色油として得られ、これは放置すると固化した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｍ／ｚ２２５．７。

工程２：水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１３４ｍｇ、３．３４ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、０℃まで冷却した。ホスホノ酢酸トリエチル（０．５５ｇ、２．４５ミリモル）を滴下し、混合物を０℃にて３０分間攪拌した。工程１の生成物（５００ｍｇ、２．２２９ミリモル）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液として滴下し、反応混合物を、０℃から室温まで加温しつつ１６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［５，５−ジメチルテトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’（３’Ｈ）−イリデン］エタン酸エチル（４６０ｍｇ、１．５６３ミリモル、７０．１％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｍ／ｚ２９５．７。

工程３：工程２の生成物（４００ｍｇ、１．３５９ミリモル）および１０％Ｐｄ−Ｃ−５０％湿潤（８５ｍｇ、０．７９９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（８．０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下で、室温にて１６時間攪拌した。次いで、触媒を濾過し、揮発物を減圧下で除去して、［５，５−ジメチルヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，２’−ペンタレン］−５’−イル］酢酸エチルを無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ｍ／ｚ２９７．７。

工程４：工程３の生成物（４００ｍｇ、１．３５０ミリモル）のアセトン（８．０ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）中の溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５７ｍｇ、１．３５ミリモル）と共に室温にて１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび食塩水の間に分配した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から６０％ＥｔＯＡｃ）により、［５−オキソオクタヒドロペンタレン−２−イル］酢酸エチル（３８ｍｇ、０．１８１ミリモル、１３．４％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．２９−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．２４（ｍ，３Ｈ）。

中間体１００：（シス）−４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
工程１：イソブチリル酢酸メチル（７．２０ｇ、４９．９ミリモル）およびナトリウムメトキシド（０．８９６ｇ、４．１４ミリモル）を０℃まで冷却した。メチルビニルケトン（４．１２ｍｌ、４９．９ミリモル）を滴下し、溶液を室温まで加温し、その温度で１時間攪拌した。

酢酸（０．２４９ｍｌ、４．３４ミリモル）、続いて、ＭｅＯＨ（６．７５ｍｌ）：水（７５０μＬ）の混合物、および最終的に、ピロリジン（０．３４９ｍｌ、４．２１ミリモル）の酢酸（０．３０９ｍｌ、５．３９ミリモル）中の溶液を加えた。得られた溶液を２時間加熱還流した（１１５℃）。反応を室温まで放冷し、次いで、Ｅｔ_２Ｏおよび水で希釈した。層を分離し、水性部分をＥｔ_２Ｏで再度抽出した（１×）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸メチル（５．１１ｇ、５２％）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく引き続く工程で用いた。

工程２：工程１の生成物（５．１１ｇ、２６．０ミリモル）をＭｅＯＨ（８０ｍｌ）に溶解させた。パラジウムカーボン（０．４１６ｇ、０．３９１ミリモル）を加え、フラスコを水素バルーンと嵌合させた。フラスコを排気し、水素で逆充填し（３×）、室温で１５時間攪拌した。次いで、反応をセライトを通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０から１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、（シス）−４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．６３ｇ、５１％）を無色油として得た。

中間体１０１：２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル
ＴＭＳ−ジアゾメタン（５．９７ｍｌ、１１．９４ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５．０ｍｌ）中の２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（２ｇ、１０．８６ミリモル）およびＢＦ_３−ＯＥｔ_２（１．５１３ｍｌ、１１．９４ミリモル）の攪拌冷却された−３０℃混合物に加えた。反応を−３０℃にて２時間エージングした。次いで、反応を水でクエンチし、室温まで加温した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残存する残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、黄色油としての２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル（９９２ｍｇ、１８％）を含めた位置異性体の混合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．６７−３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９，０．４Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，８．０，１５．５，０．６Ｈ）、２．５５−２．２７（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．５−（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｍ，６Ｈ）。

中間体１０２：（トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル
工程１：磁気攪拌子を備えた２０リットルの丸底フラスコにジクロロメタン（１０容量）、トランス−桂皮酸（１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１等量）を充填した。混合物を内温０℃まで冷却し、続いて、ペンタフルオロフェノール（１．３当量）を加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２当量）を３０分間にわたって何回かに分けて加え、内温は５℃未満に維持した。反応を室温まで加温し、次いで、１８時間、あるいはＴＬＣによって完了したと判断されるまで攪拌した。水（１０容量）を加え、反応を激しく攪拌した。有機層を保持し、希酢酸（１％、１０容量）、希炭酸水素ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１０容量）および食塩水（１０容量）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて、ペンタフルオロフェニル−トランス−シンナメートを淡青の低融点固体（９０％収率）として得た。

工程２：５バールまでの圧力に耐えることができる２０リットルの加圧容器にペンタフルオロフェニル−トランス−シンナメート、トルエン（３容量）、２−トリメチルシリルオキシ−２，４−ブタジエン（３当量）、ヒドロキノン（０．０１当量）を充填し、次いで、窒素で３バールまで圧縮した。容器を、２４時間あるいは反応がＮＭＲによると完了したと判断されるまで内温１４０℃まで加熱した。反応を真空下で蒸発させ、メタノール（１０容量）に再度可溶化し、真空下で２回目の蒸発をさせ、ペンタフルオロフェニル−（４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン）カルボキシレートを粗製の粘着性固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。

工程３：磁気攪拌子を備えた１０リットルの丸底フラスコにペンタフルオロフェニル−（４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサン）カルボキシレートおよびＴＨＦ（１０容量）を充填した。水酸化ナトリウム（３．４当量）を加え、反応を、１８時間あるいはＴＬＣによって完了したと判断されるまで激しく攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を水（１０容量）に溶解し、ｐＨを塩酸（濃）で７に調整した。次いで、水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×１０容量）で洗浄した。ｐＨを塩酸で１に調整し、次いで、水性層をジクロロメタン（２×１０容量）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ、４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸をベージュ色の固体として得た。合わせた２および３工程についてのほぼ４０％の典型的な収率が得られた。純度はプロトンＮＭＲによって決定してほぼ９５％であった。

工程４：硫酸（０．０７３ｍｌ、１．３７５ミリモル）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の（トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ、６．８７ミリモル）の混合物に加えた。反応を７７℃にて１４時間エージングした。冷却された反応をＮａＯＨ（１Ｎ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介して精製して、（トランス）−４−オキソ−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル（５２６ｍｇ、３１％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２４７。

中間体１０３：（トランス）−２−（２−メチルフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．０９（ｔｄ，Ｊ＝３．５，１１．３，１Ｈ）、２．６０−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。

中間体１０４：（トランス）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６５。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５，２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、３．９８−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．９，１１．８，１Ｈ）、２．９３（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１１．３，１Ｈ）、２．６２−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｍ，３Ｈ）。

中間体１０５：（トランス）−４−オキソ−２−（チオフェン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
表記化合物は、中間体１０２について記載したのと同様にして調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，４．５，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、４，０５−３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１０．３，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．７，１Ｈ）、２．６１−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，９．８，１３．８，１Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．１，３Ｈ）。

中間体１０６：２−メチル−２−（２−オキソプロポキシ）プロパン酸メチル
工程１：３−ブロモ−２−メチルプロペン（１．２８０ｍＬ、１２．７０ミリモル）および２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１．４６６ｍＬ，１２．７０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．５０８ｇ、１２．７０ミリモル）を加えた。７５分後に、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を水（３×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、清澄な油の２−メチル−２［（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］プロパン酸メチル（１．７３ｇ、１０ミリモル）が得られ、それは引き続く工程で直接用いた。

工程２：工程１の生成物（１．７３ｇ、１０ミリモル）の１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の溶液に四酸化オスミウム（水中４ｗｔ％、０．３９２ｍＬ、０．０５ミリモル）、２，６−ルチジン（２．３２９ｍＬ、２０ミリモル）、および過ヨウ素酸ナトリウム（８．５６ｇ、４０ミリモル）を加えた。１４時間攪拌した後、大量の白色沈殿が形成された。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２−メチル−２−（２−オキソプロポキシ）プロパン酸メチルが茶色油（１．７４ｇ、１０ミリモル）として得られ、これはさらに精製することなく用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，６Ｈ）。

中間体１０７：（３Ｅ）−２，２−ジメチル−５−オキソヘキサ−３−エン酸メチル
０℃で、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（４．０９ｍＬ、３０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２２ｇ、２８．７ミリモル）を加えた。１５分後に、反応フラスコを２０℃の水浴に移動し、次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸メチル（３．３９ｇ、２６ミリモル）を加えた。２０時間後に、不透明な反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から４％メタノール／ジクロロメタン勾配）によって精製して、（３Ｅ）−２，２−ジメチル−５−オキソヘキサ−３−エン酸メチル（２．２１ｇ、１２．２１ミリモル、４７％収率）を淡黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９５（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝２．３，６Ｈ）。

中間体１０８：４−アセチル−２−メトキシ安息香酸メチル
フラスコに４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（２５０ｍｇ、１．０２０ミリモル）、ビニルブチルエーテル（１３１μｌ、１．０２０ミリモル）、炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２４ミリモル）、１，３−（ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（２５．２ｍｇ、０．０６１ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．８７ｍｇ、０．０３１ミリモル）を充填した。フラスコを密閉し、３回の排気／アルゴンパージを行った。ＤＭＦ（４５５４μｌ）および水（５４６μｌ）を加え、反応をマイクロ波にて１２２℃で７５分間加熱した。さらなるビニルブチルエーテル（１３１μｌ、１．０２０ミリモル）を加え、反応をＭＷにて１２２℃でさらに３０分間加熱した。一旦完了すると、反応を慣用的加熱にて１００℃で一晩攪拌した。次いで、反応を冷却した。ＨＣｌ（５％、８ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−アセチル−２−メトキシ安息香酸メチル（５４．４ｍｇ、０．２６１ミリモル、２５．６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２００．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，３Ｈ）。

中間体１０９：７−（アミノメチル）イソインドリン−１−オン塩酸塩

ＣＦ_３ＣＯＯＨ（１４００ｍｌ）中の３−オキソイソインドリン−４−カルボニトリル（８０．０ｇ、５０６ミリモル、１．００当量）およびラネーＮｉ（５０ｇ）の混合物を、水素雰囲気下で、室温にて一晩攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を４００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、次いで、３００ｍｌの３７％ＨＣｌを加え、室温にてさらに３０分間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を減圧下でオーブン中で乾燥した。この結果、６２ｇ（７６％）の７−（アミノメチル）イソインドリン−１−オン塩酸塩を無色固体として得た。ＬＣ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：４．４０−４．４４（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７，７４（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、９．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

中間体１１０：４−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩

パージされかつ窒素の不活性雰囲気を維持した２０００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７００ｍＬ）を加え、次いで、ラネーＮｉ（１７．０ｇ、２８８ミリモル、０．９１当量）を何回かに分けて加えた。これに続いて、１−オキソイソインドリン−３−カルボニトリル（５０．０ｇ、３１６ミリモル、１．００当量）を加えた。次いで、得られた混合物をフラッシュし、水素雰囲気下で室温にて４８時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、メタノール／ＤＣＭ（１８：１→２：１）で溶出した。集めた画分を５００ｍｌの水で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（６．０７ｇ）でｐＨ１２に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を２５００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解させ、次いで、１３．６ｇのシュウ酸を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。固体を濾過によって集めた。この結果、４５ｇ（５６％）の４−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩を無色固体として得た。ＬＣ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２５２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。

中間体１１１：６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩

パージしかつ窒素の不活性雰囲気を維持した２０００ｍＬの三頸丸底フラスコに、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７００ｍＬ）を加えた。これに続いて、ラネーＮｉ（１７．０ｇ、２８８ミリモル、０．９１当量）を何回かに分けて加えた。これに、３−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（５０．０ｇ、３１６ミリモル、１．００当量）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温にて４８時間攪拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに適用し、メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８：１→２：１）で溶出した。集めた画分を５００ｍＬの水で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（６．０７ｇ）でｐＨ１２に調整した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣を２５００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）に溶解させ、次いで、１３．６ｇのシュウ酸を加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。固体を濾過によって集めた。この結果、４５ｇ（５６％収率）の６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンシュウ酸塩を無色固体として得た。ＬＣ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６３。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）：４．２３（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。

中間体１１２：６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン

工程１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１５０ｇ、０．７１モル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７．９２ｇ、０．０３６モル）、ＰＰｈ_３（２７，９ｇ，０．１０６モル）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１２４．６ｇ、１．０６５モル）および５００ｍｌのＤＭＦの混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。固体を除去し、濾液を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（８７．５ｇ、７８％収率）を得た。

工程２：工程１の生成物（８０ｇ、０．５１モル）、ＮｉＣｌ_２（１３ｇ、０．１０モル）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２２２．４ｇ、１．０２モル）および８００ｍｌのＭｅＯＨの混合物に、０℃にて、ＮａＢＨ_４（１３６ｇ、３．５７モル）を何回かに分けて加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒の除去の後に、固体をクエン酸（１００ｇ）および１Ｌの水の混合液に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させて、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ、７５％収率）を得た。

工程３：工程２の生成物（１００ｇ、０．３８モル）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨに溶解、３Ｍ、５００ｍｌ）の混合物を一晩攪拌した。溶媒の除去により固体が得られ、これをＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、６−（アミノメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（５７ｇ、７６％収率）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ：７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）。

中間体１１３：６−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩
工程１：２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（１００ｇ）の氷冷乾燥ＭｅＯＨ（４０００ｍｌ）中の溶液にＢｏｃ_２Ｏ（２５３ｇ）およびＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（２７．７ｇ）、を加え、続いて、ＮａＢＨ_４（１５４．７ｇ）を注意深く加え、混合物を０℃にて２時間攪拌し、次いで、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０００ｍｌ）に懸濁させ、１０％水性クエン酸（５０００ｍｌ）、続いてＮａＨＣＯ_３（５０００ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｇ）を得た。

工程２：ジオキサン中の５００ｍｌの３Ｎ ＨＣｌを、４０ｇの工程１の生成物の５００ｍｌのＤＣＭ中の混合物に加え、溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ_２Ｏ（１０００ｍｌ）で洗浄して、６−（アミノメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（３０ｇ、９５％収率）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）δ：１０．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４２（ｍ，２Ｈ）。

中間体１１４：アゼチジン−３−イルメチルジメチルホスフィネートＴＦＡ塩

工程１：０℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（１２４．２８ｇ、０．９６１モル）を、化合物３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｇ、０．８０モル）の攪拌されたジクロロメタン（５００ｍＬ）中の溶液に滴下した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の塩化ジメチルホスフィニル（９０ｇ、０．８０モル）を同一温度にて９０分間にわたり前記反応混合物に加えた。次いで、反応混合物を室温まで加温し、攪拌を２時間継続した。反応完了後に、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を食塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。得られた濃縮生成物を、クロロホルム／メタノール（９５／５）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを介して精製して、３−｛［（ジメチルホスホリル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４６．８ｇ、６８．３％）を茶色液体として得た。

工程２：０℃にて、トリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の工程１の生成物（８０ｇ）に３０分間にわたって滴下した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応の完了の後に、反応混合物を濃縮して、真空下で過剰のトリフルオロ酢酸を除去して、アゼチジン−３−イルメチルジメチルホスフィネートＴＦＡ塩（９０ｇ）を茶色液体として得た。ＬＣ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６４．２；ＨＰＬＣ純度；＞９７％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１−４．１９（ｍ，４Ｈ）。

中間体１１６：（４−プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシドシュウ酸塩

工程１：オーバーヘッドスターラーおよび滴下漏斗を嵌合させ、火炎乾燥し、かつ窒素流中で冷却した２０Ｌの四頸丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０００ｍＬ）中のイソプロピルホスホン酸二塩化物（３５０．０ｇ、２１７３ミリモル）を充填した。混合物を−７８℃まで冷却し、臭化ビニルマグネシウム（５２１７ｍＬ、５２１７ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を４時間にわたって滴下した。反応混合物を−７８℃にてさらに３０分間攪拌した。完了の後、反応混合物を冷飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３．５Ｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（４×１０００Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、食塩水（２×１５０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、ジエテニル（プロパン−２−イル）ホスファンオキシド（２５０ｇ、８０％）を明るい茶色油として得た。

工程２：オーバーヘッドスターラーおよび還流コンデンサーが嵌合し、火炎処理しかつ窒素流中で冷却した２０Ｌの四頸丸底フラスコに、工程１の生成物（２５０ｇ、１７３４ミリモル）、ＴＨＦ（２５００ｍＬ）、水（２５００ｍＬ）およびベンジルアミン（２９７．３ｇ、２７７４ミリモル）を充填した。反応混合物を８５℃にて１６時間加熱した。完了の後、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性層をエーテルで抽出して過剰のベンジルアミンを除去し、後に、ジクロロメタン（２×２５００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層を食塩水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、１−ベンジル−４−（プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシド（２７３ｇ、６３％）を茶色油として得た。

工程３：１０Ｌのオートクレーブに、水（１０００ｍｌ）中の工程２の生成物（２００．０ｇ、７９６．８ミリモル）、エタノール（４０００ｍＬ）およびシュウ酸二水和物（１００．４ｇ、７９７．０ミリモル）を充填した。反応混合物にパラジウムカーボン（１０％ｗ／ｗ、９９．６ｇ）を加え、Ｈ_２圧力（５０ｐｓｉ）下で室温にて１６時間攪拌した。完了の後、反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた固体を熱エタノール（２５０ｍＬ）で粉砕し、冷たい部屋において９０分間保持し、濾過し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄して、４−（プロパン−２−イル）−１，４−アザホスフィナン４−オキシドシュウ酸塩（１０５ｇ、５３％）を無色固体として得た。融点２２３−２２４℃。ＬＣ ＥＳＩ：［Ｍ］^＋ｍ／ｚ１６２。ＨＰＬＣ（ＥＬＳＤ方法）＝９９．９％。

中間体１１７：７−オキソスピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸エチル

工程１：２−（トリメチルシロキシ）−１，３−ブタジエン（９００ｍｇ、６．３３ミリモル）およびシクロプロピリデン酢酸エチル（２１９５ｍｇ、１７．４０ミリモル）をトルエン（３ｍｌ）中で合わせ、１３０℃で１４時間加熱した。次いで、混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮して、７−［（トリメチルシリル）オキシ］スピロ［２．５］オクタ−６−エン−４−カルボン酸エチルが得られ、これをさらに精製することなく引き続く反応で用いた。

工程２：工程１の生成物（１．６９８ｇ、６．３３ミリモル）をメタノール（６ｍｌ）に溶解させた。フッ化カリウム（０．４０４ｇ、６．９６ミリモル）を加え、溶液を室温に１時間維持した。溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、７−オキソスピロ［２．５］オクタン−４−カルボン酸エチル（２５１ｍｇ、２０％）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．２７−４．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ）、２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．４，１６．８，１Ｈ）、２．４２−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ，３Ｈ）、０．７６−０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．４０−０．３１（ｍ，１Ｈ）。

中間体１１８：Ｎ−（３−｛２−［アミノ（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：アルゴン下で、ジシクロプロピルケトン（０．７７８ｍｌ、６．８１ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８２５ｇ、６．８１ミリモル）、およびチタンエトキシド（１．４２７ｍｌ、６．８１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１３．５ｍＬ）中の溶液を含有する２０ｍＬのマイクロ波バイアルを、マイクロ波にて１５０℃にて５分間加熱し、次いで、１６０℃にてさらに５分間再度加熱した。反応混合物を食塩水（１４ｍＬ）に注ぎ、得られたスラリーをセライトを通して濾過し、２つの得られた層を分離した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（ジシクロプロピルメチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３２５ｇ、１．５２ミリモル、２２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２１４．１。

工程２：−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍ、２．１２ｍＬ、３．８１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体２４、５６４ｍｇ、１．６８ミリモル）の溶液を８分間にわたって加えた。４０分後に、（Ｒ）−Ｎ−（ジシクロプロピルメチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３２５ｇ、１．５２ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を一度に加えた。９０分後に、酢酸（０．２７５ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を用いる粗物質の精製により、（Ｒ）−Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６３８．６ｍｇ、１．１６ミリモル、７６％収率）を黄色フィルムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５５０．１。

工程３：（Ｒ）−Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２５ｍｇ、０．２２７ミリモル）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．２２７ｍＬ、０．９１０ミリモル）を加えた。４５分後に、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（３−｛２−［アミノ（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２２４ミリモル、９９％収率）が得られ、これを精製することなく用いた。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ−ＮＨ_３］^＋ｍ／ｚ４２９．０。

中間体１１９：４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝５−メチルフェニル）１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル

ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中で、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（実施例３２、０．１５ｇ、０．２９ミリモル）にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（０．０６９ｍｇ、０．３２ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ、０．０３ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．０４３ｇ、０．４３ミリモル）を加えた。反応を５０℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をジクロロメタンで２回以上抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を用いて、４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１５ｍｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６０７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８１（ｄ、Ｊ＝５．５，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３１−３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋

実施例
実施例１
１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

工程１：３−ブロモ−４−フルオロアニリン（０．７６ｇ、４．０ミリモル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．７３ｇ、４．０ミリモル）にジオキサン（１３．３３ｍＬ）およびｐ−ＴＳＡ（０．７６１ｇ、４．０ミリモル）を加えた。反応を密閉し、一晩還流下で加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮前に濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２５：７５ 酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１．２ｇ、３．５７ミリモル、８９％）を淡い黄色味がかった固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
工程２：工程１の生成物（０．３３６ｇ、１ミリモル）にビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２６７ｇ、１．０５ミリモル）、酢酸カリウム（０．２９４ミリモル、３．０ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（０．０８２ｇ、０．１ミリモル）およびＤＭＳＯ（３．３３ｍＬ）を加えた。反応容器を密閉し、反応が（ＴＬＣ分析による）完了するまで、１００℃で加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（３回）、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発の後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３８３ｍｇ、１．０ミリモル、定量的収率）を得た。

工程３：マイクロ波バイアル中、工程２の生成物（３８３ｍｇ、１．０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）および水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０ミリモル）中の溶液に、中間体１（２３４ｍｇ、１．０ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１ミリモル）を乾燥窒素下で加えた。バイアルを密閉し、反応をマイクロ波にて８５℃で２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後に有機物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５：７５ 酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、１−［５−（２−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールをオフホワイト泡状固体（１０２ｍｇ、０．２４９ミリモル、２４．９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，１Ｈ）；２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．１３−１．９８（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の実施例は、工程１における商業的に入手可能なまたは公知の官能化ブロモアニリンを用いて実施例１に記載されたのと同様に調製した。化合物は遊離塩基として単離した。

表１

実施例２
１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール

酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．５５ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ、８．１４ｍｇ、０．０２３ミリモル）のＴＨＦ（１．４２ｍＬ）中の溶液を、窒素を穏やかに通気しつつ１０分間攪拌した。中間体１３（１００ｍｇ、０．１８９ミリモル）、中間体１（５１．０ｍｇ、０．２１８ミリモル）、フッ化カリウム（３３．０ｍｇ、０．５６８ミリモル）および水（４７３μＬ）を加えた。チューブを密閉し（スクリューキャップ）、８５℃にて一晩加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。固体をデカントし、および酢酸エチルで抽出した後、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。濾過および引き続く溶媒の蒸発により残渣が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中５から５０％酢酸エチル）によって精製して、７５ｍｇ（８６％）の１−｛５−［３−（トリフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノールを灰色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．６７（ｓ，１Ｈ）；８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；２．５９−２．４８（ｍ，２Ｈ）；２．４２−２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例３
１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

工程１：２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、攪拌子、１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロベンゼン（１．１８２ｇ、５．０ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．３９７ｍｇ、５．５ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（２０４ｍｇ、０．２５ミリモル）、酢酸カリウム（１．４７２ｇ、１５．０ミリモル）およびＤＭＳＯ（１０．００ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波にて１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で２回洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、濾過および溶媒の蒸発の後に２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール−２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１：１）（１．７ｇ、８５％）を得た。粗生成物混合物を次の反応で用いた。

工程２：工程１の生成物（１．６ｇ、３．９８ミリモル）、中間体１（８３９ｍｇ、３．５８ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（１６３ｍｇ、０．１９９ミリモル）、炭酸ナトリウム（水中２Ｍ）（５．９７ｍＬ、１１．９５ミリモル）、およびＤＭＦ（３９．８ｍＬ）を窒素下で１００℃にて２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、固体を濾過し、有機画分を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、これを、３０から５０％勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−［５−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（６１０ｍｇ、４９．３％）を得た。

工程３：水（２．６１７ｍＬ）およびエタノール（５．２３５ｍＬ）を工程２の生成物（６１０ｍｇ、４９．３％）に加え、続いて塩化アンモニウム（５２．５ｍｇ、０．９８１ミリモル）および、次いで、鉄（５４８ｍｇ、９．８１ミリモル）を加え、反応を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、水での洗浄、固体の濾過、およびＮａ_２ＳＯ_４上での乾燥の前に酢酸エチルで希釈した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、これを、４０から５０％勾配にて酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−［５−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（４６０ｍｇ、８３％）を得た。

工程４：工程３の生成物（４６０ｍｇ、１．７２０ミリモル）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３１４ｍｇ、１．６３８ミリモル）、キサントホス（２８４ｍｇ、０．４９２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７３．６ｍｇ、０．３２８ミリモル）、炭酸セシウム（１．０６８ｇ、３．２８ミリモル）およびジオキサン（１２．３ｍＬ）を、９０℃にて９０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。濾過および溶媒の蒸発により残渣が得られ、これを、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、１−［５−（３−クロロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールを茶色固体（３９０ｍｇ、５５．８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，１Ｈ）；２．７３（ｓ，２Ｈ）；２．５８−２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４２７．１。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例４
２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール

ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．２９７ミリモル）を、攪拌しつつ、−７８℃まで予め冷却されたＬＤＡ（４９６μＬ、０．８９２ミリモル）にゆっくりと５分間にわたって加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、アセトン（３２．７μＬ、０．４４６ミリモル）で処理した。１時間後、反応混合物を５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌで処理し、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール（９５ｍｇ、０．２４１ミリモル、８１％収率）を無色油として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の化合物は実施例４に記載されたのと同様に調製した。明示的な報告された立体化学（絶対的または相対的）がない、このおよび全ての引き続く表におけるエントリーは、未知の立体配置の単一の異性体または異性体の混合物のいずれかである。相対的立体化学（シスまたはトランス）の表示は、各々、もっとも高いＣＩＰ優先性を持つ対応する置換基の相対的関係をいう。以下の表において、２，２−ジメチル−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３−ジオキサン−５−オールおよび２，２−ジメチル−５−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−ジオキサン−５−オールは、ＨＣｌで処理して対応するチオールとし、そして３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オールは、対応する１−トリチルイミダゾール付加物をＡｃＯＨで処理することによって得た。

表４Ａ

表４Ｂ

表４Ｃ

表４Ｄ

実施例５
３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−１，３，５−トリオール

工程１：１，５−ジヒドロキシペンタン−３−オン（３００ｍｇ、２．５４ミリモル）のＤＭＦ（１２．７ｍＬ）中の攪拌溶液に、イミダゾール（８６４ｍｇ、１２．７ミリモル）、続いて、ＴＢＤＭＳＣｌ（９１９ｍｇ、６．０９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。イミダゾール（８６４ｍｇ、１２．７ミリモル）およびＴＢＤＭＳＣｌ（９１９ｍｇ、６．０９ミリモル）の追加分を溶液に加え、反応混合物を２４時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、水性層をＥｔ_２Ｏで抽出した（×３）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過の後に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−７−オン（７９５ｍｇ、２．２９３ミリモル、９０％収率）を無色油として得た。

工程２：ｎ−ブチルリチウム（０．３７２ｍＬ、０．９３１ミリモル）を、ジイソプロピルアミン（０．１３９ｍＬ、０．９７７ミリモル）の攪拌冷却したＴＨＦ（１．５５ｍＬ）中の０℃の混合物に加え、混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。冷却された−７８℃のＬＤＡ溶液に中間体７（１００ｍｇ、０．３１０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物をその温度にて３０分間攪拌した。次いで、−７８℃にて工程１の生成物（３２３ｍｇ、０．９３１ミリモル）を加え、反応混合物を一晩攪拌した（温度はゆっくりと室温に到達させた）。反応混合物を予め充填されたセライトパッドを通してＤＣＭにより濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，３，３，１１，１１，１２，１２−オクタメチル−７−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，１０−ジオキサ−３，１１−ジシラトリデカン−７−オール（３２３ｍｇ、０．９３１ミリモル）を黄色油として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ６６９．２。

工程３：工程２の生成物（１９６ｍｇ、０．２９３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４６５ｍＬ、１．４６５ミリモル）を加え、溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ペンタン−１，３，５−トリオール（７９．８ｍｇ、０．１８１ミリモル、６１．８％収率）をオフホワイトのふわふわした固体として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）：δ９．３０（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ）、８．３４−８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｓ）、７．８４−７．７９（１Ｈ，ｍ）、７．４７−７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７６，１．４０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ）、６．００（１Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７４Ｈｚ）、３．７７−３．６８（４Ｈ，ｍ）、２．２５−２．１９（４Ｈ，ｍ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の実施例は実施例５に記載されたのと同様に調製した。

表５

ｎは１または２であって、以下の表において、他に特定されていなければ、ｎは１であって、Ｒ^１はピリミジン環の４位に結合している。

実施例６
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール

工程１：ＴＨＦ（７．４ｍＬ）中の中間体４（５００ｍｇ、１．４８７ミリモル）を、攪拌下、予め−７８℃まで冷却されたＬＤＡ（１．８Ｍ、２４７８μＬ、４．４６ミリモル）にゆっくりと５分間にわたって加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、トリフルオロ酢酸エチル（０．２７ｍＬ、２．２ミリモル）で処理した。１時間後、５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応をクエンチし、混合物を室温まで加温した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタン−１，１−ジオール（５１３ｍｇ、１．１３９ミリモル、７７％収率）を無色油として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５１．０。

工程２：０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（４１．６ｍｇ、１．０９９ミリモル）を、ＭｅＯＨ（３．３ｍＬ）中で、工程１の生成物（４５０ｍｇ、０．９９９ミリモル）に加えた。３時間攪拌後、反応を、酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３を含有する分液漏斗に注いだ。層を分離し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（３９４．６ｍｇ、０．９０８ミリモル、９１％収率）を白色固体として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４３５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．１，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例６に記載されたのと同様に調製した。エチルエステルの還元は、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ_４で行った。

表６

実施例７
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン

８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（実施例４Ｂ−１５、７８５ｍｇ、１．５９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液にＨＣｌ（６Ｍ、５．３ｍＬ、３２ミリモル）を加え、反応を６時間攪拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムでｐＨ８とし、酢酸エチルで抽出し（×３）、合わせた有機部分を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン（６２５ｍｇ、１．３９ミリモル）を白色泡状物として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．２９（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例８（１）および８（２）
シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジオール
トランス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジオール

４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン（５００ｍｇ、１．１１５ミリモル）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の攪拌溶液に、−２０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（６３．３ｍｇ、１．６７２ミリモル）を加え、反応を２０分間エージングした。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジオール（２５０ｍｇ、０．５６ミリモル）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．７２（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
トランス−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサン−１，４−ジオール（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−１．６２（ｍ，８Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は実施例８（１）／８（２）に記載されたのと同様に調製した。
表８Ａ

表８Ｂ

実施例９（１）および９（２）
トランス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール
シス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール

４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン（１０４ｍｇ、０．２３２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃にて、ＭｅＭｇＣｌ（３．０Ｍ、０．４６４ｍＬ、１．３９ミリモル）を加えた。得られたオレンジ色懸濁液を０℃にて１時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により以下のものが得られた：
白色固体としてのトランス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール（６ｍｇ、０．０１３ミリモル）。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｔｄ，Ｊ＝３．９，１３．３，２Ｈ）、１．７１−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋）
無色油としてのシス−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジオール（２３ｍｇ、０．０５０ミリモル）。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．４０（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

以下の化合物は実施例９（１）／９（２）に記載されたのと同様に遊離塩基として調製した。

実施例１０
５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン

８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（６０ｍｇ、０．１２２ミリモル）、アジ化ナトリウム（２３．７６ｍｇ、０．３６５ミリモル）およびメタンスルホン酸（９５μＬ、１．４６２ミリモル）のＣＨＣｌ_３（１．２ｍＬ）中の混合物を６５℃にて１時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（３６ｍｇ、０．０７８ミリモル）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、３．２１−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．４，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．３，１Ｈ）、２．１８−２．０４（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の化合物は実施例１０に記載されたのと同様にして遊離塩基として調製した。
表１０

実施例１１
シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン

デスマーチンペルヨージナン（１１０ｍｇ、０．２６０ミリモル）を、シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール（実施例４Ａ−５、８５ｍｇ、０．２１７ミリモル）のジクロロメタン（０．７２ｍＬ）中の攪拌冷却（室温）混合物に加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性亜硫酸ナトリウム、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン（４３ｍｇ、０．１１０ミリモル、５０．８％）を無色固体として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９０，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８７，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９１，１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１２
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール

ＴＢＡＦ（１Ｍ、３．７１μＬ、３．７１μモル）を、シクロプロピル［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノン（２９ｍｇ、０．０７４ミリモル）および（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１４．２４μＬ、０．０８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の攪拌冷却（０℃）混合物に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。さらにＴＭＳＣＦ_３（２０μＬ）およびフッ化テトラメチルアンモニウム（０．８１１ｍｇ、７．４３μモル）を加え、混合物を一晩攪拌した。さらにＴＭＳＣＦ_３（２２μＬ）およびＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、７４μＬ）を混合物に加え、２日間攪拌した。混合物をＴＢＡＦ（７４μＬ）、エーテルおよびＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（２３ｍｇ、０．０５０ミリモル、６７．２％収率）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（ｓ，１Ｈ）；１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ）；１．０１−０．９４（ｍ，１Ｈ）；０．７７−０．６７（ｍ，１Ｈ）；０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１３
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール（実施例４、５８ｍｇ、０．１５ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．１８ｍＬ、１．１ミリモル）およびＴＦＡ（０．１７ｍＬ、２．２ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。さらにＥｔ_３ＳｉＨ（０．１８ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１１ｍＬ）を加え、次いで、反応を８０℃で１日加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水および食塩水で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１−メチルエチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３１．７ｍｇ、０．０８４ミリモル、５７．３％収率）を白色固体として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，１３．７，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例１３に記載されたのと同様に調製した。

実施例１４
シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

工程１：４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．０ｇ、４０．６ミリモル）のベンゼン（２０ｍｌ）中の溶液にエチレングリコール（２．８３ｍｌ、５０．８ミリモル）および触媒量の硫酸（７７２ｍｇ、４．１ミリモル）を加え、混合物をディーン−スタークトラップ下で１８時間還流した。混合物を２３℃まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（８５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（６．１５ｇ、３４．９ミリモル、８６％収率）を無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．８５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ）。

工程２：０℃で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３ｇ、１７．９ミリモル）の無水トルエン（９５ｍｌ）中の溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ、２１．５ｍｌ、２１．５ミリモル）を加えた。カニューレ操作を介して２−クロロトリアゾール（２．１４ｇ、１７．９ミリモル）の無水トルエン（１０ｍｌ）中の溶液を導入する前に、得られたオレンジ色溶液を０℃に１時間維持した。残存する暗茶色溶液を１６時間にわたってゆっくりと２３℃まで加温した。反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：１００％Ｈｅｘから８０：２０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．７８ｇ、６．７４ミリモル、３７．５％収率）をふわふわしたオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２５１．１。^ｌＨ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．０１−３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ，４Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ）。

工程３：８−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．７８ｇ、７．１１ミリモル）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．５２ｇ、８．５３ミリモル）を加えた。溶液を５０℃にて２時間加熱した。反応を２３℃まで冷却し、次いで、飽和水性ＮａＳ_２Ｏ_３（１７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製黄色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：１００％Ｈｅｘから６０：４０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．４３ｇ、４．１３ミリモル、５８％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３３１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８６（ｍ，２Ｈ）。

工程４：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１．６０ｇ、４．２２ミリモル）、８−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．４０ｇ、４．２２ミリモル）、炭酸セシウム（４．１２ｇ、１２．６ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１９３ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２０１ｍｇ、０．４２ミリモル）を火炎乾燥したフラスコに加え、脱酸素化し、無水１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）で希釈した。得られた暗い混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ_３：食塩水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８５ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製暗栗色油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２：１００％Ｈｅｘから６０：４０Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）を介して精製して、８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．７７ｇ、３．３５ミリモル、７９％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１１．１（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、４．７３−４．７２（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．０１−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
工程５：８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．５０ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２５ミリモル）および過酸化水素（２１８μＬ、２．４９ミリモル）を加えた。得られた溶液を７０℃にて１．５時間攪拌し、室温まで冷却し、水（７０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製油をジエチルエーテルおよびヘキサンで粉砕し、得られた黄褐色固体を濾過を介して集め、風乾して、８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（１７１ｍｇ、０．３１ミリモル、６３％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１１．０（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｂｓ，１Ｈ）、８．２８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、４．６８−４．６４（ｍ，４Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，４Ｈ）。

工程６：８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（７００ｍｇ、１．３５ミリモル）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の懸濁液に、濃ＨＣｌ（５．５３ｍｌ、６７．４ミリモル）を加えた。得られた暗い黄色溶液を２３℃にて６時間攪拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（８０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製油をヘキサンおよびジエチルエーテルで粉砕して１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（６８３ｍｇ、１．０１ミリモル、７４．６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７６．１。

工程７：１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−オキソシクロヘキサンカルボキサミド（６８３ｍｇ、１．４４ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の溶液に、酢酸アンモニウム（２２１ｍｇ、２．８７ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５０８ミリモル）を加えた。得られた混合物を２３℃にて６日間攪拌した。反応を０．５Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮してオレンジ色の油とし、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム、０．１％ＴＦＡが存在するアセトニトリル／水グラジエント）を介して精製した。精製によりジアステレオマーの混合物が得られ、これをキラル固定相上での分離（ＳＦＣ、３５％／６５％メタノール／ＣＯ２（他の修正無し））を介して精製して、シス−４−アミノ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（９２ｍｇ、０．１８ミリモル、２９％収率）およびトランス−４−アミノ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（１０３ｍｇ、０．２１ミリモル、３２％収率）の双方をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７７．１。分子ＡについてはｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋；分子ＢについてはｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
工程８：シス−４−アミノ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、順次、グリコール酸（７．１８ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＥＤＣ（１８．１ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＨＯＢＴ（１４．５ｍｇ、０．０９ミリモル）、およびＥｔ_３Ｎ（０．０３ｍｌ、０．１９ミリモル）を加えた。混合物を２３℃にて１６時間攪拌し、次いで、水（５５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡが存在するアセトニトリル／水勾配）を介して精製し、生成物を含有する画分を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、シス−４−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（１６．５ｍｇ、０．０３ミリモル、４７％収率）を灰色がかった固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｔ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５（１）および１５（２）
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ピペリジン−４−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール

実施例１５（１）：Ｒ＝ＢＯＣ；実施例１５（２）：Ｒ＝Ｈ
工程１：ｎ−ブチルリチウム（０．２８１ｍＬ、０．７０２ミリモル）を、チアゾール（０．０５０ｍＬ，０．７０２ミリモル）のＴＨＦ（２．５５ｍＬ）中の攪拌冷却（−７８℃）混合物に滴下し、混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した。４−アセチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ（０．６３８ｍＬ）中の溶液を次いで滴下した。温度を−７８℃に３０分間維持し、次いで、室温に到達させた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾール−２−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．５７６ミリモル、９０％）を無色油として得た。

工程２：臭素（０．０７１ｍＬ、１．３８３ミリモル）を、工程１の生成物（１８０ｍｇ、０．５７６ミリモル）および酢酸ナトリウム（２３６ｍｇ、２．８８ミリモル）の酢酸（２．３１ｍＬ）中の攪拌混合物に滴下し、混合物を室温にて２時間攪拌した。酢酸を真空下で蒸発によって除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーよって精製して４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８７ｍｇ、０．２２２ミリモル、３８．６％）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７９．１。

工程３：工程２の生成物（８７ｍｇ、０．２２２ミリモル）、３−アミノフェニルボロン酸一水和物（４１．３ｍｇ、０．２６７ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１２．８５ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．３３３ｍＬ、０．６６７ミリモル）を、Ｎ_２下、ＤＭＥ中、１００℃にて一晩攪拌した。反応混合物を、セライトを予め充填したパッドを通してジクロロメタンにて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−｛１−［５−（３−アミノフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２．４ｍｇ、０．２０４ミリモル、９２％）を黄色油として得た。

工程４：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０３０ｍＬ、０．２４５ミリモル）、工程３の生成物（８２．４ｍｇ、０．２０４ミリモル）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１３３ｍｇ、０．４０８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．２９２ｍｇ、１０．２１μモル）およびキサントホス（１７．７２ｍｇ、０．０３１ミリモル）を、Ｎ_２下で、ジオキサン（４．０ｍＬ）中で１０５℃にて一晩攪拌した。反応混合物をセライトを予め充填したカラムを通してＣＨ_２Ｃｌ_２および少量の２−ＭｅＴＨＦにて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５（１）、７４ｍｇ、０．１３５ミリモル、６６％）を得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９１，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２２，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９１，１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝４．９１，１Ｈ）、４．１９−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｔｄ，Ｊ＝１２．０１，３．４９，１Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．３２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
工程５：工程４の生成物（１８．２ｍｇ、０．０３３ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の攪拌溶液にＴＦＡ（１．００ｍＬ、１２．９８ミリモル）を加え、混合物を室温にて攪拌した。溶媒を蒸発によって除去し、酢酸エチルで取り除いた。残渣を濃縮し、高真空下で乾燥して、１−（ピペリジン−４−イル）−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（実施例１５（２）、１２．５ｍｇ、０．０１８ミリモル）をＴＦＡ塩として得た。ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．３４（１Ｈ，ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ，ブロードｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｔ，７．８８Ｈｚ）、７．３４−７．２９（２Ｈ，ｍ）、３．１８−３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．６１−２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．９２−１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、１．５５−１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．３８−１．２２（１Ｈ，ｍ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例１５（１）／１５（２）に記載したのと同様に調製した。１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（実施例１５−５）は、マイクロ波照射下で（Ｋ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、１６０℃、２０分）、中間体２３を２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンにカップリングさせることによって調製した。

表１５

実施例１６
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド

工程１：実施例１８の化合物（２９０ｍｇ、０．６６３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液にイミダゾール（９９ｍｇ、１．４６ミリモル）およびＴＢＳＣｌ（１１０ｍｇ、０．７２９ミリモル）を加えた。混合物を室温にて３日間攪拌し、次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１：１ Ｈ_２Ｏ：食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から６０：４０ ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、２５２ｍｇ（０．４５７ミリモル、６９％）のＮ−｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−ニトロフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを明るい黄色固体として得た。

工程２：工程１の生成物（２５２ｍｇ、０．４５７ミリモル）の酢酸エチル（５ｍＬ）中の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（９７ｍｇ、０．０９１ミリモル）を加え、次いで、容器のヘッドスペースをＨ_２（気体）でパージし、混合物をＨ_２（気体）（１気圧）の雰囲気下で２時間攪拌した。（ＬＣＭＳ分析によって示されるように）不完全な反応のため、ヘッドスペースをＮ_２でパージし、さらなる触媒（約１００ｍｇ）を加え、容器をＨ_２で再度パージし、Ｈ_２バルーン下で一晩攪拌した。触媒をジクロロメタンの添加によって不活性化し、次いで、混合物をセライトを通じて濾過し（酢酸エチルすすぎ）、真空下で濃縮して、２１９ｍｇ（０．４２０ミリモル、９２％）の５−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミンを茶色泡状物として得た。

工程３、パートＡ：工程３の生成物（１００ｍｇ、０．１９２ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液にＥｔ_３Ｎ（６７μＬ、０．４８ミリモル）およびＡｃＣｌ（２０μｌ、０．２９ミリモル）をジクロロメタン中の溶液として加えた。２時間後に、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。パートＢ：残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（５７６μＬ、１．０Ｍ；０．５７６ミリモル）を加え、混合物を室温にて９０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィー（５０：５０から０：１００ ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、第一工程における不完全なアシル化から残存する約１から２％の遊離アニリンで汚染された所望のアルコールを得た。ジクロロメタンでの粉砕により、２８ｍｇ（０．０６２ミリモル、３２％）のＮ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミドを白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）：δ９．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．５１（ｓ，１Ｈ）；２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．４８−２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例１６に記載されたのと同様に調製した。

実施例１７
１−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

表記化合物は、実施例１６、工程２の生成物を脱アシル化することによって得られた。ＭＳ ＡＰＣＩ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９，３．６，２Ｈ）、２．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，９．４，２Ｈ）、２．２７−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋

実施例１８
１−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．０４ｍＬ、１６．９ミリモル）、中間体２２（４．６９ｇ、１６．１ミリモル）、炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ミリモル）、キサントホス（１．４０ｇ、２．４１ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．３６１ｇ、１．６１ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を一晩で１００℃まで加熱した。完了に際し、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。真空下での濃縮後、シリカゲル上のクロマトグラフィー（７０：３０から２０：８０ ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、４．２３ｇ（９．６７ミリモル、６０％）の１−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールを明るい黄色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４３８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；２．８６（ｓ，２Ｈ）；２．７２（ｓ，２Ｈ）；２．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ＝＋＋

実施例１９
１−シクロペンチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素

工程１：Ｎ−｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−ニトロフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例１６、工程１、１．００ｇ、１．８１ミリモル）のＴＨＦ（９ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（３７９μＬ、２．７２ミリモル）、ＤＭＡＰ（２２ｍｇ、０．１８ミリモル）、次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（４３５ｍｇ；１．９９ミリモル）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から４０：６０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、１．１３ｇ（１．７３ミリモル、９６％）の｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−ニトロフェニル｝［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト泡状物として得た。

工程２：工程１の生成物（２００ｍｇ、０．３０７ミリモル）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ、０．０６１ミリモル）を加え、容器のヘッドスペースを排気し、Ｈ_２でパージした。混合物をＨ_２（バルーン）の雰囲気下で３時間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は不完全な反応を示した。ヘッドスペースを排気し、Ｎ_２でパージし、次いで、１００ｍｇのさらなる触媒を加え、ヘッドスペースを再度排気し、Ｈ_２でパージした。ジクロロメタンを加えることによって触媒を不活性化し、次いで、混合物を予め充填されたセライトカートリッジを通して濾過し（酢酸エチルすすぎ）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（８０：２０から０：１００、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって１１２ｍｇ（０．１８０ミリモル、５９％）の｛３−（アミノ−５−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油として得た。

工程３：工程２の生成物（５６ｍｇ；０．０９０ミリモル）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（３８μＬ；０．２７ミリモル）、続いて、シクロペンタンイソシアネート（３１μＬ；０．２７ミリモル）を加え、次いで、混合物を室温で一晩攪拌し、その時点で、ＬＣ−ＵＶ分析は所望の尿素への約７０％変換を示した。さらなるＥｔ_３Ｎおよびイソシアネート（各々、０．２７ミリモル）を加え、混合物を３時間で５０℃まで加熱し、その時点で、ＬＣ−ＵＶは完全な変換を示した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（９０：１０から４０：６０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、５７ｍｇ（０．０７８ミリモル、８６％）の｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−［（シクロペンチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色泡状物として得た。

工程４：工程３の生成物（５６ｍｇ、０．０７６ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温にて６０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（３０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（２２８μＬ、１．０Ｍ；０．２２８ミリモル）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から８０：２０、酢酸エチル：ＥｔＯＨ）によって精製して、９ｍｇ（０．０１７ミリモル、２８％）の所望の１−シクロペンチル−３−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）尿素を白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ）；４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ）；２．７９−２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．４９−２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．０６−１．８８（ｍ，４Ｈ）；１．８２−１．４８（ｍ，４Ｈ）；１．５１−１．４２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例１８／１９に記載されたのと同様にして調製した。

実施例２０（１）および２０（２）
４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

工程１：４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０３０ｇ、３．７０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１３．４５ｍＬ）およびメタノール（５．０４５ｍＬ）中の溶液に、水性１Ｎ ＬｉＯＨ（１１．１０ｍＬ、１１．１０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で２時間、および５０℃で２時間攪拌した。反応を雰囲気温度まで冷却し、次いでＨＣｌ（１１．１０ｍＬ、１１．１０ミリモル）でクエンチし、次いで、水性２５％ＮＨ_４ＯＡｃで（ｐＨ＝７まで）希釈した。混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ジクロロメタン中０から１００％エタノール）によって精製して、茶色の油−固体を得た。残渣を熱酢酸エチル中で粉砕した。ジエチルエーテルを加え、生成物を濾過によって単離した。固体を乾燥して、４−［５−（３−［（エチルカルバモイル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（３９６ｍｇ、０．７４１ミリモル、２０．０２％収率）をｓｙｎおよびａｎｔｉジアステレオ異性体の混合物として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３５．１。

工程２：工程１の生成物（３９６ｍｇ、０．７４１ミリモル）をＤＭＦ（３．５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＨＡＴＵ（５６３ｍｇ、１．４８２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．７７６ｍＬ、４．４４ミリモル）、続いて、塩化アンモニウム（１１９ｍｇ、２．２２２ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後に反応は完了した。反応混合物を飽和（ＮａＨＣＯ_３）（水性）および２−ＭｅＴＨＦで希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の混合物をＤＭＳＯ中で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム；０．１％ＴＦＡを加えたＭｅＣＮ／水）によって精製して以下のものを得た：
実施例２０（１）：ジアステレオ異性体１（２０ｍｇ、０．０３７ミリモル、５．０６％収率）：極性ＲＰ−１００ｍｍ×２１ｍｍ上で速く流出、０．６％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮで溶出。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；６．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．２２−２．１１（ｍ，３Ｈ）；１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．５９−１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
実施例２０（２）：ジアステレオ異性体２（２０ｍｇ、０．０３７ミリモル、５．０６％収率）：極性ＲＰ−１００ｍｍ×２１ｍｍ上で遅く溶出、０．６％ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ溶出
ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；６．３５−６．２６（ｍ，１Ｈ）；３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ）；２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ）；１．９１−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例２１
２−メチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール

工程１：２−アミノ−１−（３−ニトロフェニル）エタノンＨＣｌ塩（３００ｍｇ、１．３８ミリモル）および３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（５４３ｍｇ、１．５２ミリモル）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（５７９ｍｇ、１．５２ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却した。Ｈｕｎｉｇ塩基（７２６μＬ、４．１５ミリモル）を加え、混合物をこの温度で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、１：１ 水：飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）（３０ｍＬ）および１：１ 水：食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（３０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から５０：５０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、６８０ｍｇの３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２，２−ジメチル−Ｎ−［２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］プロパンアミド（１．３１ミリモル、９５％）を白色固体として得た。

工程２：工程１の生成物（６８０ｍｇ、１．３１ミリモル）のトルエン（６．５ｍＬ）中の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（５３０ｍｇ、１．３１ミリモル）を加え、混合物を２０時間で１００℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、次いで、混合物を真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から５００：５０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製よって、４６１ｍｇ（０．８９２ミリモル、６８％）の２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−チアゾールを無色粘性油として得た。

工程３：酢酸エチル（９ｍＬ）中の工程２の生成物（４６１ｍｇ、０．８９２ミリモル）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１９０ｍｇ、０．１７８ミリモル）を加え、反応容器にＨ_２（バルーン）を充填し、一晩攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析は完全な変換を示した。ジクロロメタンを加えて触媒を不活性化し、混合物をセライトのパッドを通して濾過し（酢酸エチルすすぎ）、真空下で濃縮して、３９３ｍｇ（０．８０７ミリモル、９１％）の３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］アニリンを淡黄色油として得た。

工程４：工程３の生成物（３９３ｍｇ、０．８０７ミリモル）、炭酸セシウム（５２６ｍｇ；１．６２ミリモル）、キサントホス（７０．１ｍｇ、０．１２１ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ；０．０８１ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の懸濁液に、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１０２μＬ；０．８４８ミリモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）での希釈の後に、混合物をセライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から５０：５０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、３２７ｍｇ（０．５１７ミリモル、６４％）のＮ−｛３−［２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト泡状物として得た。

工程５：工程４の生成物（３２７ｍｇ、０．５１７ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ、１．５５ｍＬ、１．５５ミリモル）を加え、混合物を室温にて２週間攪拌し、その時点で、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（６０：４０から０：１００、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、１６２ｍｇ（０．４１１ミリモル、７９％）の２−メチル−２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１−オールを白色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）、：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；１．４８（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例２１に記載されたのと同様に調製した。
表２１

実施例２２
トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（実施例２１−１１、９１ｍｇ、０．１９７ミリモル）のテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）およびメタノール（０．７５ｍＬ）中の溶液に、水性１Ｎ ＬｉＯＨ（０．５９０ｍＬ、０．５９０ミリモル）を加えた。得られた溶液を室温で２０分間攪拌し、次いで、５０℃で３０分間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、ＨＣｌ（０．５７１ｍＬ、０．５７１ミリモル）で、クエンチし、次いで２５％ＮＨ_４ＯＡｃ水溶液（ｐＨ＝７）を加えた。混合物を２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾固の前に濾過した。残渣を熱酢酸エチル中で粉砕した。生成物を濾過（酢酸エチル、次いでエーテル、次いでヘキサンで洗浄）によって集めて、トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（３７．６ｍｇ、０．０８４ミリモル、４３％）を黄色味がかった固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０７−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．８，２．５，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ）、２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．４１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋

実施例２３
トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

トランス−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（２７ｍｇ、０．０６０ミリモル）をＤＭＦ（０．６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＨＡＴＵ（２４．０４ｍｇ、０．０６３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．０６３ｍＬ，０．３６１ミリモル）、続いてシクロプロピルアミン（３．４４ｍｇ、０．０６０ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後に、反応は完了した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３および２−Ｍｅ−ＴＨＦで希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ、ＤＣＭ中０から５０％ＥｔＯＨ）によって精製して、トランス−Ｎ−シクロプロピル−４−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（１０．９ｍｇ、０．０２２ミリモル、３７．１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ）；３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．２１−２．０６（ｍ，３Ｈ）；１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．６１−１．４０（ｍ，４Ｈ）；０．６３−０．５７（ｍ，２Ｈ）；０．４２−０．３４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は実施例２３に記載されたのと同様に調製した。

実施例２４
ジシクロプロピル｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール

工程１：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９５３ｍＬ、２．３８ミリモル）を、チアゾール（０．１６９ｍＬ、２．３８３ミリモル）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の攪拌冷却された−７８℃混合物に加え、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。ジシクロプロピルメタノン（２５０ｍｇ、２．２７ミリモル）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の溶液を滴下し、混合物を−７８℃にて３０分間攪拌し、次いで、温度を室温に到達させた。反応を水の添加によってクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、ジシクロプロピル（１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（４１２ｍｇ、２．１１０ミリモル、９３％収率）を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ−ＯＨ］^＋ｍ／ｚ１７９．０。

工程２：臭素（０．２７１ｍＬ，５．２６ミリモル）を、工程１の生成物（４１１ｍｇ、２．１０ミリモル）およびＮａＯＡｃ（８６３ｍｇ、１０．５ミリモル）の酢酸（９．１７ｍＬ）中の攪拌混合物に滴下し、混合物を室温にて４時間攪拌した。反応を食塩水でクエンチし、水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）（ジシクロプロピル）メタノール（３２９ｍｇ、１．２０ミリモル、５７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ−ＯＨ］^＋ｍ／ｚ２５５．９。

工程３：４−（３−ヨード−５−ニトロフェニル）モルホリン（中間体８、１．００ｇ、２．９９ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボラン（０．８３６ｇ、３．２９ミリモル）のＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１１０ｇ、０．１５０ミリモル）およびＫＯＡｃ（０．８８１ｇ、８．２８ミリモル）を加え、混合物をＮ_２で脱気した。次いで、混合物をマイクロ波にて１２５℃で３０分間照射した。室温まで冷却した後、混合物を１：１ 水：食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１：１ 水：食塩水で洗浄し（４×）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で濃縮して、１．３６ｇの４−［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリンが緑色−茶色の固体として得られ、これをさらに精製することなく直接用いた。

工程４：工程２の生成物（２３９ｍｇ、０．８７２ミリモル）、工程３の粗生成物（３２０ｍｇ、約０．９６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１．９ｍｇ、０．０４４ミリモル）およびＮａ_２ＣＯ_３（水性）（２．０Ｍ、１．３ｍＬ、２．６ミリモル）のＤＭＥ（４．４ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波にて３５分間で１３０℃まで照射した。反応混合物を、セライトパッドを通してジクロロメタンで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０から６０％ジクロロメタン）によって２回精製して、所望のジシクロプロピル｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール（２３９ｍｇ、０．５９５ミリモル、６８％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ−ＯＨ］^＋ｍ／ｚ３８５．１。

工程５：工程４の生成物（２３９ｍｇ、０．５９５ミリモル）の酢酸エチル（５．４ｍＬ）／酢酸（０．５４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、６０ｍｇ、０．０５６ミリモル）を加え、反応フラスコをＮ_２、次いで、Ｈ_２でパージした。反応を、Ｈ_２下で（バルーン；２時間後に２５ｍｇのＰｄ／Ｃを加えて反応を完了した）、室温にて４時間攪拌し、次いで、マイクロフィルター（Ｇｌａｓｓ Ａｃｒｏｄｉｓｃ ２５ｍｍ）を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンで取り除き（３×）、次いで、真空下で一晩乾燥して２２１ｍｇ（０．５９５ミリモル、定量的収率）の｛５−［３−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝（ジシクロプロピル）メタノールが、十分な純度のふわふわした固体として得られ、これを直接用いた。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７２．１。

工程６：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．０７９ｍＬ、０．６５４ミリモル）および工程５の生成物（２２１ｍｇ、０．５９５ミリモル）のジオキサン（４．０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（３８８ｍｇ、１．１９０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６．６８ｍｇ、０．０３０ミリモル）およびキサントホス（５１．６ｍｇ、０．０８９ミリモル）を加え、混合物を１２５℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、１．５ｍＬの水を加え、反応混合物をセライトカラムを通してジクロロメタンにて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製した。黄色残渣を（微量のジクロロメタンを含む）ジエチルエーテル中で粉砕して、ジシクロプロピル｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メタノール（１６５ｍｇ、０．３１９ミリモル、５４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＡＰＣＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；５．３８（ｓ，１Ｈ）；３．７７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）；３．１７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ）；０．５４−０．３８（ｍ，６Ｈ）；０．３２−０．２４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例２４に記載されたのと同様に調製した。
表２４

実施例２５
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド

（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１０２ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（８５μＬ、０．６０ミリモル）、ＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３０ミリモル）、およびＨＯＢｔ（４６ｍｇ、０．３０ミリモル）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０１ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１６時間攪拌し、１：１ 水：食塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１：１ 水：食塩水で洗浄した（３×）。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、アセトニトリル：水＋０．１％ＴＦＡ、４５：５５から８０：２０グラジエントで溶出）によって精製した。合わせた画分を酢酸エチルおよびジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表記化合物（９７ｍｇ、０．１５ミリモル、７６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６３１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，５Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，３Ｈ）。

実施例２６
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

工程１：４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．７４８ミリモル）のジクロロメタン（３．７４ｍＬ）およびエタノール（２．２μＬ、０．０３７ミリモル）中の溶液に、デオキソフルオール（６９０μＬ、３．７４ミリモル）を加えた。反応は、室温で１時間攪拌した後に完了した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにカラムクロマトグラフィーを用いて、４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの２つの異性体を得た。シス−異性体（１４１ｍｇ、０．２１０ミリモル、２８．１％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、８．０３（ｓ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，５Ｈ）、２．２０−１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。トランス−異性体（１７５ｍｇ、０．３２６ミリモル、４３．６％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，４Ｈ）、２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。

工程２：シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．１２５ミリモル）のジクロロメタン（２．５０ｍＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（１４５μＬ、１．２４９ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（８６０μＬ、３．７５ミリモル）を加えた。反応は、室温での１時間後に完了した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにカラムクロマトグラフィー上の精製を用いて、フルオロカルボン酸およびデス−フルオロカルボン酸の混合物を得た。次いで、さらなる精製のためにＳＦＣを用いて（Ｂｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩ ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＯＪ ２．１×２５ｃｍ、５ｕＭ、移動相：ＣＯ_２（液体）中４０％から６０％メタノール、流速：７０ｍＬ／分、７．５分の運転時間）、シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１７ｍｇ、０．０３５ミリモル、２８．３％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．８，２Ｈ）、２．０５（ｄｔｄ，Ｊ＝４．４，１４．０，４０．０，２Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ）、１．６８（ｔｔ，Ｊ＝６．５，１２．９，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例２６に記載されたのと同様にして調製した。
表２６

実施例２７
１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

工程１：塩化アンモニウム（５．２０ｇ、９７ミリモル）を、１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（２０ｇ、８１ミリモル）および鉄（５４．３ｇ、９７２ミリモル）のエタノール：水（２：１）中の攪拌冷却（室温）混合物に加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。不均一な反応を熱いうちにセライト上で濾過し、濃縮し、食塩水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。残渣を沸騰する酢酸エチル（約７５ｍＬ）に溶解させ、少量のヘキサンを加えて、酢酸エチル（約７．５ｍＬ）の頂部に層を形成し、混合物を一晩結晶化させた。結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、５．７７ｇの５−ブロモベンゼン−１，３−ジアミンを灰色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１８７．０および１８９．０。

工程２：０℃にて、トリフルオロ酢酸を、ブロモベンゼン−１，３−ジアミン（３．００ｇ、１６．０ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０２ｇ、３２．１ミリモル）のジクロロメタン中の攪拌冷却（０℃）混合物に加えた（注意：ガス発生）。次いで、トリフルオロアセトアルデヒド（２．７９ｇ、２４．０６ミリモル）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、塩基性ｐＨが達成されてもはやガスの発生が観察されなくなるまで水性炭酸ナトリウム（２Ｍ）を加え、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７０％酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼン−１，３−ジアミン（１．５１ｇ、５．６１ミリモル、３５％収率）が黄色油として得られ、これは放置すると結晶化した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６９．１。

工程３：水性ＨＣｌ（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を、工程２の生成物（０．８０ｇ、２．９７ミリモル）および２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（８．０ｍＬ、６６．２ミリモル）のＤＭＳＯ中の攪拌混合物に加え、混合物を１００℃にて２時間攪拌した。混合物を冷却し、水を加え、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した（３×）。合わせた有機画分をＨＣｌ、水、水性硫酸銅および食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から６０％酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（６２２ｍｇ、１．５０ミリモル、５０％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４１６．９。

工程４：工程３の生成物（５００ｍｇ、１．２０４ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（４９．２ミリモル、０．０６０ミリモル）、酢酸カリウム（３５５ｍｇ、３．６１ミリモル）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（３２１ｍｇ、１．２６ミリモル）のジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合物を脱気した（交互真空−Ｎ_２サイクル）。混合物を８５℃まで加熱し、一晩攪拌した。ＬＣＭＳ分析は不完全な反応を示し、かくして、混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、セライト上で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。この不純な物質をジオキサン（３．０ｍＬ）に再度溶解させ、さらなるビス（ピナコラト）二ホウ素（２４４ｍｇ、０．９６０ミリモル）、炭酸カリウム（３５３ｍｇ、３．６０ミリモル）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（２７．５ｍｇ、０．０３０ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（５７．２ｍｇ、０．１２０ミリモル）を加えた。セプタムをスクリューキャップで置き換え、混合物を１００℃で３０分間攪拌した。混合物を冷却し、Ｅｔ_２Ｏおよびヘキサンを加え、次いで、セライト上で濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。揮発物を部分的真空下で除去し、次いで、残渣をヘキサン中で粉砕した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０から５０％酢酸エチル）によって精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン（３５４ｍｇ、０．７６６ミリモル、６４％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６３．１。

工程５：工程４の生成物（５０ｍｇ、０．１０８ミリモル）、（ジクロロメタン付加物として）ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４．４２ｍｇ、５．４１μモル）および中間体１（２７．９ｍｇ、０．１１９ミリモル）の混合物を脱気した（交互真空−Ｎ_２サイクル）。ジオキサン（０．３ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ、１６２μＬ、０．３２５ミリモル）を加えた。混合物を再度脱気し、８５℃にて２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト上で重力濾過した。真空下での濃縮の後に、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製し、ヘキサン中で簡単に粉砕して、１−［５−（３−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（３６．４ｍｇ、０．７４ミリモル、６９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｑ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例２７に記載されたのと同様に調製した。
表２７

実施例２８
１−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール

工程１：ＤＡＳＴ（１６．５ｍＬ、１２５ミリモル）を、３−ニトロベンズアルデヒド（３．７８ｇ、２５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の−７８℃溶液に滴下した。混合物を１５分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。４時間後、ＴＬＣは不完全な変換を示し、そこで、混合物を再度−７８℃まで冷却し、さらなるＤＡＳＴ（１６．５ｍＬ、１２５ミリモル）を加えた。混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。混合物を氷および希薄なＮＨ_４ＯＨ（水性）に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および溶媒蒸発により残渣が得られ、これを、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するシリカの短いプラグを通して、１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（４．３ｇ、２４．８ミリモル、９９％）を得た。

工程２：１−（ジフルオロメチル）−３−ニトロベンゼン（８６６ｍｇ、５．００ミリモル）を冷濃Ｈ_２ＳＯ_４に加え、次いで、ＮＢＳ（８９０ｍｇ、５．００ミリモル）を加えた。混合物を３０分間で室温まで加温し、次いで、１時間で５０から６０℃まで加温した。次いで、混合物を水および氷に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を希水性ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％酢酸エチル）による精製によって、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロベンゼン（７１０ｍｇ、２．８２ミリモル、５６．３％）を得た。

工程３：鉄（１．９９ｇ、３５．７ミリモル）を、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロベンゼン（１．８０ｇ、７．１４ミリモル）およびＮＨ_４Ｃｌ（０．１９１ｇ、３．５７ミリモル）の激しく攪拌されたエタノール（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を２時間で９５℃まで加熱した。次いで、まだ熱いうちに混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を希薄な水性ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄した。溶媒の蒸発後に、残渣を、１：５ 酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカプラグを通して精製して、３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）アニリン（１．３ｇ、５．８６ミリモル、８２％）を得た。

工程４：酢酸（１．０１ｍＬ、１７．６ミリモル）を、３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）アニリン（１．３０ｇ、５．８６ミリモル）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．１４ｇ、１１．７ミリモル）のジオキサン（５．０ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を１６時間で１０５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、希水性ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、乾燥した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７４１ｍｇ、２．０１ミリモル、３４％）を得た。

工程５：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ、０．１０１ミリモル）を、ビス（ピナコラト）ジボラン（５３７ｍｇ、２．１１４ミリモル）、酢酸カリウム（５９３ｍｇ、６．０４ミリモル）および工程４の生成物（７４１ｍｇ、２．０１３ミリモル）の脱気したジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物に加えた。混合物を１６時間で１０５℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ 酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（６８４ｍｇ、１．６４８ミリモル、８２％）を得た。

工程６：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＤＣＭ付加物（５０ｍｇ、０．０６１ミリモル）を、工程５の生成物（０．３４２ｇ、０．８２４ミリモル）および中間体１（２１２ｍｇ、０．９０６ミリモル）の脱気されたＤＭＦ（６．０ｍＬ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ、１．２４ｍＬ、２．４７ミリモル）中の混合物に加えた。混合物を３時間で８５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、残渣をクロマトグラフィー（２５：７５から５０：５０、酢酸エチル：ヘキサン）によって精製した。生成物をヘキサン（微量ジエチルエーテル）中で粉砕して、１−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール（１２９ｍｇ、０．２９２ミリモル、３５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＣＯ）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．１４−８．１０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．５１−２．４１（ｍ，２Ｈ）；２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は実施例２８に記載されたのと同様に調製した。

実施例２９
２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール

工程１：ジイソプロピルアミン（０．２２０ｍＬ、１．５４５ミリモル）の４ｍＬのＴＨＦ中の溶液を０℃まで冷却し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５９８ｍＬ、１．４９５ミリモル）を滴下した。混合物をこの温度で１５分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。次いで、中間体１１（２００ｍｇ、０．４９８ミリモル）を１．０ｍＬのＴＨＦ中の溶液として滴下し、混合物を３０分間攪拌した。次いで、アセトン（０．１１０ｍＬ、１．４９５ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。反応を約１ｍＬの食塩水の添加によってクエンチし、次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（８０：２０から４０：６０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、１４１ｍｇ（０．３０７ミリモル、６１．６％）の２−［５−（３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オールをオフホワイト固体として得た。

工程２：工程１の生成物（５０ｍｇ、０．１０９ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（３０．６μＬ、０．２１８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３３ミリモル）、ＣｕＩ（４．２ｍｇ、０．０２２ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２．６ｍｇ、０．０１１ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を一晩で８５℃まで加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１：１ 水：食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）でさらに抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（１００：０から５０：５０、ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、３５ｍｇ（０．０７３ミリモル、６８％）の２−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オールを黄色油として得た。

工程３：工程２の生成物（３５ｍｇ、０．０７３ミリモル）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ミリモル）を加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィー（８０：２０から３０：７０、ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、２２ｍｇ（０．０５４ミリモル、７４％）の２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，１Ｈ）；２．０５（ｓ，１Ｈ）；１．７３（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３０
２−［５−（３−エチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール

２−［５−（３−エチニル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール（１９ｍｇ、０．０４７ミリモル）の酢酸エチル（１ｍＬ）中の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１０．０ｍｇ、９．４μモル）を加え、次いで、反応容器をＨ_２でパージし、Ｈ_２（バルーン）の雰囲気下で一晩攪拌した。ジクロロメタンの添加によって触媒を不活性化し、次いで、混合物をセライトを通して濾過し（酢酸エチルすすぎ）、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取用ＨＰＬＣ（１５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３（水性）中の５０から９０％ＣＨ_３ＣＮ）によって精製して、１２ｍｇ（０．０２９ミリモル、６３％）の２−［５−（３−エチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＣＯ）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ）；８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）；５．０２（ｓ，１Ｈ）；２．７０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３１
２−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール

工程１：この手法は文献に基づく。Ｓｏｄｅｒｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ａ．；Ｈｕｅｒｔａｓ，Ｒ．；Ｌｅｏｎ−Ｃｏｌｏｎ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０００，４１，４２５１−４２５５参照。９−ＢＢＮ二量体（１．２２ｇ、５．００ミリモル）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の懸濁液に３−ブロモプロパ−１−イン（０．５５５ｍＬ、５．００ミリモル）を加え、この混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、Ｎ_２を１５分間通気することによって脱気したＮａＯＨ溶液（３Ｍ、５．００ｍＬ、１５．０ミリモル）を加え、攪拌をさらに２時間継続した。得られた溶液をさらに操作なくして次の工程で直接用いた（約０．５Ｍ）。

工程２：２−［５−（３−ブロモ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール（実施例４Ａ−４、５０ｍｇ、０．１０９ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、１１μモル）の混合物に、工程１からの（シクロオクタン−１，５−ジイル−κ^２Ｃ^１，Ｃ^５）（シクロプロピル）ヒドロキシホウ酸ナトリウム（１−）溶液（０．５Ｍ、６５０μＬ、０．３２７ミリモル）を加え、混合物を一晩で７５℃まで加熱した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライトを通して濾過した。真空下で濃縮した後、シリカゲル上のクロマトグラフィー（２０分間かけて８０：２０から３０：７０ ヘキサン：酢酸エチル）による精製によって、少量の副産物（約１０％）によって汚染された所望の生成物を得た。分取用ＬＣＭＳ（ＮＨ_４ＣＯ_３（水性）中５０から９０％ＣＨ_３ＣＮ）によるさらなる精製によって、１５ｍｇ（０．０３６ミリモル、３３％）の２−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４２１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＣＯ））：δ９．１７（ｓ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｓ，６Ｈ）；１．０４−０．９４（ｍ，２Ｈ）；０．８０−０．７５（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３２
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル

テトラヒドロフランをフラスコに入れ、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（９．９１ｍＬ、１７．８４ミリモル）を加え、混合物を−７８℃まで冷却した。中間体４（２．０ｇ、５．９５ミリモル）をテトロヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に一度に加え、３０分間攪拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．５２ｇ、８．９２ミリモル）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、一度に加えた。１時間後、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、室温まで加温した。溶液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製のためにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルのジオステレオマーの１：１混合物（１．９６ｇ、６５．１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．０２−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１２−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．５８（ｍ，７Ｈ）、１．２４−１．０５（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３３（１）および３３（２）
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

パートＡ：４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（３，７２ｇ、７．３ミリモル）をメタノール（４２ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。溶液を３つの２０ｍＬのマイクロ波チューブに分割した。反応をマイクロ波にて１００℃で１５分間照射した。完了すると、溶液をＨＣｌ（水中１Ｍ、１８ｍＬ）で酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、少量の９：１ ＣＨＣｌ_３：イソプロパノールで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。

パートＢ：超臨界流体分離を、ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭカラムでの精製で用いた。用いた移動相は、７分間の運転時間で、７０ｍＬ／分の流速での３：７メタノール／ＣＯ_２であって、以下のものが得られた：
異性体１：トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１．１ｇ、３２％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．００−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．５４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
異性体２：シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１．１３ｇ、３２％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．１（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．０４−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１３−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５３（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３３（１）−ＮＡ
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ミリモル）をアセトニトリル（２７２μＬ）および水（５４μＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（３１μＬ、０．０３１ミリモル）を加え、混合物を１時間で４０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、その後、凍結および凍結乾燥乾固により、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０６−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．８９−５．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．５４（ｍ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３３（１）−Ｋ
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウム
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ミリモル）をアセトニトリル（２７２μＬ）および水（５４μＬ）に溶解させた。水酸化カリウム（３１μＬ、０．０３１ミリモル）を加え、混合物を１時間で４０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、その後、凍結および凍結乾燥乾固により、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９９−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．８８−５．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．５９（ｍ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３３（２）−ＮＡ
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ミリモル）をアセトニトリル（２７２μＬ）および水（５４μＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（３１μＬ、０．０３１ミリモル）を加え、混合物を１時間で４０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、その後、凍結および凍結乾燥乾固により、トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０４−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２１−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．４２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３３（２）−Ｋ
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウム
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１５ｍｇ、０．０３１ミリモル）をアセトニトリル（２７２μＬ）および水（５４μＬ）に溶解させた。水酸化カリウム（３１μＬ、０．０３１ミリモル）を加え、混合物を１時間で４０℃まで加熱した。反応を室温まで放冷し、その後、凍結および凍結乾燥乾固により、トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０２−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．４２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表３３Ａから３３Ｄ中の化合物は実施例３２から３３に記載されたのと同様に調製した。
表３３−Ａ

ｎは１または２であって、以下の表において、他に特定されていなければ、ｎは１であってＲ^１はピリミジン環の４位に結合している。

表３３Ａ

表３３Ｂ

表３３Ｃ

表３３Ｄ

実施例３４
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル

４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（実施例３２、０．１８ｇ、０．３４５ミリモル）を含有するフラスコにＥａｔｏｎ試薬（１．３ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムに滴下した。２分間攪拌した後、水溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を減圧下で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル（０．１４ｇ、８２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．９６−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１４−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２８−３．９６（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．１７（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例３５
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル

４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル（０．１５ｇ、０．３１ミリモル）にエタノール（２ｍＬ）を加え、アルゴンを５分間溶液に通気した。次いで、フラスコをアルゴンで３回パージし／充填した。１０％パラジウムカーボン（０．３３ｍｇ）をフラスコに加え、フラスコをアルゴンで３回パージし／充填した。水素バルーンをフラスコの頂部に加え、反応をアルゴンで３回パージし／充填した。反応を７２時間攪拌した。完了すると、反応を注意深くセライトに通し、セライトパッドをメタノール（７０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．７３ｇ、４９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、７．９６−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１３−６．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２４−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ）、３．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．０８（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例３６
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（ＨＣｌ塩）

工程３：テトラヒドロフラン（０．６１ｍＬ）中、−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．６０ｇ、０．１２ミリモル）に水酸化カリウム（１．２ｍＬ、メタノール中１Ｍ）を加え、反応を室温にて一晩攪拌した。完了すると、反応をジクロロメタンで希釈し、塩酸（水中２Ｍ）で２回洗浄した。有機層を減圧下で乾燥して、２−（｛３−［２−（４−カルボキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムクロリド（０．０６０ｇ、８５％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．０６−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５５−１．３３（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は実施例３４から３６にて記載されたのと同様に調製した。
表３６Ａ

表３６Ｂ

実施例３７（１）および３７（２）
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル

フラスコにテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加え、フラスコを−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１．０ｍＬ、１．７８ミリモル）を加え、混合物を−７８℃まで冷却した。中間体４（０．２０ｇ、０．６０ミリモル）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物に一度に加え、３０分間攪拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（０．０７３ｇ、０．６０ミリモル）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解させ、次いで、５分間かけて加え、次いで、溶液を室温まで加温した。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて以下のものを得た：
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（０．７２ｇ、２６％）。シス異性体についての分析：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．７２（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（０．７８ｇ、２９％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．００−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例３８（１）および３８（２）
トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（０．７８ｇ、０．１７ミリモル）にＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）を加えた。炭酸カリウム（０．１３ｍｇ、０．９２ミリモル）および３０％過酸化水素（０．１７ｍＬ、１．７０ミリモル）を加え、反応を７０℃で加熱した。完了すると、溶液を冷却し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む、１２分間にわたる水での１０から１００％アセトニトリル勾配）によって精製して、トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（０．０４０ｇ、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２２−６．９０（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．４０（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．６９（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
前記したのと同様にして、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドを遊離塩基として調製した。観察された［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７８．１。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋

実施例３９
３−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

工程１：アルゴン下で、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、１．０５ミリモル）、塩化アンモニウム（１１２ｍｇ、２．０９ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７９５ｍｇ、２．０９ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（７３０μｌ、４．１８ミリモル）をジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）中に溶解した。容器を密閉し、６５℃にて４時間攪拌した。冷却すると、反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿を濾過を介して集めた。固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥して、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド（４３７．６ｍｇ、０．９１６ミリモル、８８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７８．１。

工程２：アルゴン下、乾燥容器中で、工程１からの生成物（３５０ｍｇ、０．７３３ミリモル）をジクロロメタン（４．９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）中に溶解した。水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内塩（２１８ｍｇ、０．９１６ミリモル）を加え、得られた混合物を密閉し、室温で１８時間攪拌した。水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム内塩（２１８ｍｇ、０．９１６ミリモル）のもう一つの部分を次いで加え、得られた混合物を密閉し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、直接濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製（水−アセトニトリル、トリフルオロ酢酸修正）により、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（２８．６ｍｇ、０．０６２ミリモル、８．５％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６０．１。

工程３：工程２からの生成物（２５ｍｇ、０．０５４ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８．９０ｍｇ、０．２７２ミリモル）、および炭酸カリウム（４１．４ｍｇ、０．２９９ミリモル）をアルゴン下でエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解した。容器を密閉し、８０℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を直接濃縮し、固体をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（２２．８μｌ、０．１６３ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却した。カルボニルジイミダゾール（１３．２ｍｇ、０．０８２ミリモル）を加え、得られた混合物を１８時間にわたって室温まで加温した。反応をトリフルオロ酢酸でクエンチし、１ｍｌのＤＭＳＯで希釈した。得られた混合物を濾過し、直接的に逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、トリフルオロ酢酸修正）に付した。この精製により、表記化合物（１４．７ｍｇ、０．０２８ミリモル、５２％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．７９（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例４０（１）および４０（２）
２−（｛３−［２−（シス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩
２−（｛３−［２−（トランス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩

工程１：４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１４８ｇ、０．２４ミリモル）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の溶液にヨードメタン（０．０４２ｇ、０．２９ミリモル）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、次いで、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．０１１ｇ、０．２７ミリモル）を加え、反応を一晩加温した。翌朝、ヨードメタン（１．１４ｇ、８．０３ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却した。鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、０．０１１ｇ、０．２７ミリモル）を加え、反応を室温まで加温した。反応は加温後に完了した。溶液を０℃まで冷却し、メタノール次いで水で注意深くクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を用いて、４−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６２１．２。

工程２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中、工程１の生成物（０．１５ｇ、０．２４３ミリモル）にトリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ミリモル）を加え、反応を完了するまで攪拌した。反応を水で希釈し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、４−メトキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２１．２。

工程３：メタノール（１ｍＬ）中の工程２の生成物（０．１３、０．２４ミリモル）に水酸化カリウム（水中１Ｍ、０．２４ｍＬ、０．２４ミリモル）を加え、反応を室温にて一晩攪拌した。反応を塩酸（水中２Ｎ）でクエンチし、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５μＭカラムでの超臨界流体クロマトグラフィーによる精製に付した。移動相は、１２分の運転時間、７０ｍＬ／分の流速、２：８メタノール／ＣＯ_２として、以下のものを得た：
２−（｛３−［２−（シス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（０．０３ｇ、１９％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

２−（｛３−［２−（トランス−４−カルボキシ−１−メトキシシクロヘキシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロ酢酸塩（０．０２ｇ、１５％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例４１
１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

工程１：１−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（０．０７９ｇ、０．１１ミリモル）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。ピペリジン（０．０８６ｇ、１．０１ミリモル）を加えた。１５分後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、１−アミノ−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（０．００５ｇ、０．０１ミリモル）をそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．００（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。出発物質は、一般に、商業的に入手可能な１−｛［｛９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸を用い、実施例３２および３３に記載された手法に従って調製した。

実施例４２（１）および４２（２）および４２（３）および４２（４）
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

方法１
リチウムジイソプロピルアミド（１．３１Ｍ、１０．０ｍＬ、１３．１ミリモル）を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、２．０ｇ、５．９５ミリモル）を何回かに分けて加えた。−７８℃にて攪拌しつつ、さらなるリチウムジイソプロピルアミド（１．３１Ｍ、４．５５ｍＬ、５．９５ミリモル）を加えた。別のフラスコ中で、リチウムジイソプロピルアミド（１．３１Ｍ、１０．５ｍＬ、１３．１ミリモル）を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸（２．０２ｇ、１１．９ミリモル）を加えた。カルボキシレートアニオンの得られた溶液を、カニューレを介して、先に調製したチアゾールアニオン溶液に移し、反応内温は−６８℃未満に維持した。得られた混合物を−７８℃にて１時間攪拌し、次いで、メタノール（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した（２×）。層を分離し、水性部分を２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、次いで、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色泡状物を得た。次いで、該泡状物を精製し、エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー（３０％ＭｅＯＨ：ＣＯ_２）を介して分離して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（実施例４２（１）、１２．９ｇ、２５．５ミリモル、２１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．１３−１１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝１３．８，１Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（実施例４２（２）、４２（３）、４２（４））は、該（１Ｓ，４Ｒ）異性体について前記したのと同様に調製した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０７。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋

実施例４２（１）の調製のための方法２
工程１：（１Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル

ＮＡＤＰＨ依存性ケトレダクターゼＫＲＥＤ−１１９（６６８ｍｇ、３％ｗ／ｗ、Ｃｏｄｅｘｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡから入手可能）、ＮＡＤＰ（６６８ｍｇ、３％ｗ／ｗ）、グルコースデヒドロゲナーゼＣＤＸ−９０１（６６８ｍｇ、３％ｗ／ｗ、Ｃｏｄｅｘｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｒｅｄｗｏｏｄ Ｃｉｔｙ，ＣＡから入手可能）およびＤ−（＋）−グルコース（１１．１６ｇ、６１．９ミリモル）をＫＨ_２ＰＯ_４／Ｋ_２ＨＰＯ_４緩衝液（０．１Ｍ水性、ｐＨ＝６．８、４４５ｍＬ）に雰囲気温度で溶解させた。別のフラスコ中で、ラセミ２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（中間体２４、２２．２６ｇ、１１３ミリモル）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を前記したＫＨ_２ＰＯ_４／Ｋ_２ＨＰＯ_４緩衝液に加えた。合わせた混合物のｐＨを１７．６ＭのＮａＯＨ水溶液で６．９に調整し、反応混合物をｐＨ６．９において１９時間攪拌した。１１．７Ｍ ＨＣｌ（水性）溶液を用いてｐＨを４に調整し、反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、２−プロパノール（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム（４０．０ｇ）を加えた。層を分離し、有機層をＳｏｌｋａ Ｆｌｏｃ２００のパッドを通して濾過した。水性層および濾液からの残存水性層を合わせ、次いで、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で１００ｍＬまで濃縮し、重亜硫酸ナトリウム（７．０３ｇ、６７．６ミリモル）および水（１００ｍＬ）で２回処理し、各時点で、二相混合物を激しく３０分間攪拌した。合わせた水性層を炭酸カリウム（２２．０ｇ、１５９．２ミリモル）で処理し、次いで、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、（１Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（９．６６ｇ、９６．２％ｅｅ）を油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：Ｍ^＋ｍ／ｚ１８４。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．６，１Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．８，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．７，１Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。

工程２：（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸水和物

（１Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（１０ｇ、５４．２８ミリモル）のＴＨＦ（１６．３ｇ）中の溶液に、さらにＴＨＦ（１８４ｍＬ）、続いてチアゾール（６．９３ｇ、８１．４２ミリモル）を加えた。次いで、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（９．２４ｇ、６５．１４ミリモル）を２４分間にわたって加え、得られた混合物を−７８℃にて５分間エージングした。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２０．０５ｇ、７１．９８ミリモル）を４時間にわたって混合物表面下に加え、混合物を１５分間エージングした。水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液、５４．３ｍＬ、５４．３ミリモル）、続いて、ＭＴＢＥ（５４ｍＬ）を加え、混合物を２０℃まで加温した。水性層を分離し、有機層を塩化ナトリウムの半飽和水溶液（５４ｍＬ）で洗浄し、その結果、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの淡黄色溶液が得られ、次いで、これを部分真空下で小容量まで濃縮した。メタノール（１２４ｍＬ）を加え、溶液を部分真空下で油まで濃縮した。次いで、溶液をメタノール（１２４ｍＬ）で希釈し、４０℃まで加熱した。１Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（９２ｍＬ、９２．０ミリモル）を５分間にわたって加え、得られた混合物を５０℃まで加熱し、次いで、１６時間エージングし、その後、２０℃まで冷却した。溶液をジクロロメタン（１２４ｍＬ、６２ｍＬ、６２ｍＬ）で３回洗浄し、生成物のメタノール水溶液を、６Ｍ水性ＨＣｌ（１５．３ｍＬ、９２ミリモル）の添加によって３０分間かけて結晶化させた。スラリーを２時間エージングし、次いで、混合物を部分真空下で１２４ｍＬの合計容量まで濃縮した。固体を濾過によって集め、水−メタノール（１：１ ｖ／ｖ、６２ｍＬ）、次いで、水（６２ｍＬ）で洗浄して、表記化合物（１１．４４ｇ、４１．８６ミリモル、９９．９％ｅｅ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．８９−１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。

工程３：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

３−ブロモ−５−メチルアニリン（４５．７７ｇ、２４６ミリモル）のトルエン（５００ｍｌ）中の溶液に、順次、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５３．９ｇ、２９５ミリモル）およびメタンスルホン酸（２８．４ｇ、２９５ミリモル）を加えた。得られた溶液を一晩で１０５℃まで加熱した。得られた混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、濃水酸化ナトリウム水溶液（３２０ミリモルの水酸化ナトリウムを含有する２６．６ｇの溶液）の添加を介してｐＨ１４に調整した。得られた溶液をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出し、層を分離し、有機層を、引き続いて、水（３００ｍｌ）、次いで、５０％飽和食塩水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で２００ｍｌまで濃縮し、その結果、生成物の結晶化が得られた。スラリーに４０分間かけてヘプタン（６６０ｍＬ）を加え、引き続き２０℃にて２時間エージングした。固体を濾過を介して単離し、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で４０℃にて一晩乾燥して、表記化合物（６９．５ｇ、２０９ミリモル）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３３４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）。

工程４：（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
工程２の生成物（８．５ｇ、３１．２ミリモル）、工程３の生成物（１１ｇ、３３．４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ、０．６８ミリモル）、ピバリン酸（３．５ｇ、３５．３ミリモル）、炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０９ミリモル）およびジアダマンチルｎ−ブチルホスフィン（０．７４ｇ、２．１ミリモル）の混合物に窒素をパージした。ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）を加え、懸濁液を窒素でパージした。混合物を１２０℃で２０時間攪拌し、冷却し、水（９０ｍｌ）およびＭＴＢＥ（４０ｍｌ）に注いだ。水性層を分離し、ＭＴＢＥで洗浄した（２×）。水性層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜１まで酸性化し、ＭＴＢＥで抽出した（１×）。有機層を水で洗浄し（２×）、次いで、ＭＴＢＥを蒸留して溶液を濃縮した。アセトニトリルを残渣に加え、その結果、表記化合物が結晶化し、これを濾過によって単離し、真空下で乾燥した。粗生成物をＭｅＣＮ：ＴＨＦ（３：１）から再結晶して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１１．９ｇ、２３．４ミリモル）を黄色固体として得た。

ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．０３−１１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．８，１Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋

実施例４２（１）−Ｎａ
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム
方法１
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（９．８ｍｇ、０．０１９ミリモル）をアセトニトリル（２０μＬ）および水（２０μＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（１９μＬ、０．０１９ミリモル）を加え、混合物を１０分間で３５℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、凍結させて固体とし、凍結乾燥乾固して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ナトリウムを得た。
方法２
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（７．１５ｇ、１４．１２ミリモル）をテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（１０Ｍ、１．３８３ｍｌ、１３．８３ミリモル）を加え、混合物を１５分間エージングした。酢酸エチル（５９ｍｌ）を４５分間にわたってゆっくり加え、混合物を２０℃にて１時間エージングした。さらなる量の酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、５５ｍｌの溶媒を真空下で除去した。スラリーを濾過し、酢酸エチル（３５ｍｌ）で洗浄した。固体を７０℃にて真空下で乾燥して、表記化合物（７．０２ｇ、１３．２８ミリモル）を得た。

ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例４２（１）−Ｋ
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウム
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（９．８ｍｇ、０．０１９ミリモル）をアセトニトリル（２０μＬ）および水（２０μＬ）に溶解させた。水酸化カリウム（１９μＬ、０．０１９ミリモル）を加え、混合物を１０分間で３５℃まで加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、凍結して固体とし、凍結乾燥乾固して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸カリウムを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ，Ｊ＝１３．８，５Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．９５（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例４３（１）および４３（２）
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸

工程１：３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（５ｇ、１９．２３ミリモル）のＴＨＦ（４８ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、アルゴンでパージした。ＴＨＦ中の重水素化アルミニウムリチウムを、添加漏斗によって、２０分間にわたって滴下した。反応混合物を１０分間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物を、混合物がバブリングを停止するまでゆっくりと加えた。固体を濾過し、溶液を濃縮し、粗製（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（^２Ｈ_２）メタノール（３．７ｇ、１５．８１ミリモル、８２％）を明るい茶色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）。

工程２：（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（^２Ｈ_２）メタノール（３．７ｇ、１５．８１ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（３．３１ｍＬ、２３．７１ミリモル）のＤＣＭ（７９ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、アルゴンでパージした。塩化メタンスルホニル（１．４７８ｍＬ、１８．９７ミリモル）を滴下し、混合物を１０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％酢酸エチル）によって精製し、濃縮して、（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（^２Ｈ_２）メチルメタンスルホネート（３．５ｇ、１１．２１ミリモル、７０．９％）を明るい茶色固体として得た。

工程３：（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）（^２Ｈ_２）メチルメタンスルホネート（２ｇ、６．４１ミリモル）のＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、アルゴンでパージした。ＴＨＦ（３．２０ｍＬ、３．２０ミリモル）中の１Ｍ重水素化アルミニウムリチウムを、添加漏斗によって１５分間にわたって滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、粉砕した硫酸ナトリウム十水和物を、混合物がバブリングを停止するまで加えた。固体を濾過し、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）によって精製して、１−ブロモ−３−（^２Ｈ_３）メチル−５−ニトロベンゼン（４００ｍｇ、１．８２６ミリモル、２８．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）。

工程４：１−ブロモ−３−（^２Ｈ_３）メチル−５−ニトロベンゼン（３９０ｍｇ、１．７８０ミリモル）の無水ＥｔＯＨ（１１．１０ｍＬ）中の溶液に、塩化スズ（Ｉ）二水和物（１７０７ｍｇ、７．５７ミリモル）を加えた。混合物を、アルゴン下で７０℃にて３０分間攪拌した。溶液を室温まで冷却し、飽和水性炭酸ナトリウムの添加によってｐＨを７から８に調整し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗製３−ブロモ−５−（^２Ｈ_３）メチルアニリン（３２１ｍｇ、１．６９８ミリモル、９５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１９１．０。

工程５：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０４μＬ、１．６８７ミリモル）、３−ブロモ−５−（^２Ｈ_３）メチルアニリン（３１９ｍｇ、１．６８７ミリモル）およびＡｃＯＨ（１０１μＬ、１．６８７ミリモル）の溶液をジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を、アルゴン下、一晩で１２０℃まで加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−［３−ブロモ−５−（^２Ｈ_３）メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３２０ｍｇ、０．９５５ミリモル、５６．６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３５．０。

工程６：バイアルにＮ−［３−ブロモ−５−（^２Ｈ_３）メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．３ｇ、０．８９５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボラン（０．２５０ｇ、０．９８５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（０．０２２ｇ、０．０２７ミリモル）、酢酸カリウム（０．２６４ｇ、２．６９ミリモル）およびＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）を充填した。得られた反応混合物を、アルゴン下で２時間で１２０℃まで加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗製Ｎ−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２８４ｍｇ、０．７０６ミリモル、７９％）を明るい茶色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８３．１。

工程７：バイアルにＮ−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１３１ミリモル）、ラセミ中間体２５（７ｍｇ、０．１３１ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５．９９ｍｇ、６．５４μモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（６．２４ｍｇ、０．０１３ミリモル）および炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６２ミリモル）を充填した。ジオキサン（５００μＬ）および水（５０μＬ）を加えた。得られた反応混合物を、アルゴン下で４．５時間で９０℃まで加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から８０％酢酸エチル）によって精製して、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０６７ミリモル、５１．１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２４．２。

工程８：マイクロ波バイアルに、ラセミのシス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０６７ミリモル）、ＭｅＯＨ（４００μＬ）およびＮａＯＨ（１３４μＬ、０．１３４ミリモル）を充填した。得られた懸濁液をマイクロ波にて１００℃で７８分間照射した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３から４に調整し、水および１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で希釈した。水性層を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、ラセミのシス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸（２９ｍｇ）を得た。ラセミ混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（３０％ＭｅＯＨ：ＣＯ_２）を介して精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸（８．９ｍｇ、０．０１７ミリモル、２９．％、ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋）、および（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_３）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸（９．８ｍｇ、０．０１９ミリモル、３２．７％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は実施例４３に記載されたのと同様に調製した。

実施例４４（１）および４４（２）
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_２）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサン−カルボン酸
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−（^２Ｈ_２）メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサン−カルボン酸

表記化合物は、工程３においてＬｉＡｌＨ_４を用いて実施例４３に記載されたのと同様にして遊離塩基として調製した。両方の化合物で観察［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．１、およびｒｈＳＹＫ活性：＋＋＋

実施例４５
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

−７８℃において、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の中間体４（２００ｍｇ、０．５９５ミリモル）をＬＤＡ（８９２μＬ、１．７８４ミリモル）に加え、反応を１０分間エージングし、続いて、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７４ｍｇ、２．３７９ミリモル）を加えた。反応を４時間にわたってゆっくりと−２０℃まで加温した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒をｒｏｔｏｖａｐによって減少させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から５０％酢酸エチル）によって精製して、２６０ｍｇ（０．４８５ミリモル、８２％）の４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（見掛けのｓ，２Ｈ）；７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ＝＋＋
以下の表中の化合物は、実施例４５に記載されたのと同様にして遊離塩基として調製した。
表４５

実施例４６
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン４−オール

ＤＣＭ（１ｍＬ）中で、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９３ミリモル）に１４４ｕＬのＴＦＡ（２０当量）を加え、反応を室温にて４時間攪拌した。混合物に飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で減少させて、４０ｍｇ（０．０９２ミリモル、９８％）の４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オールを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４３６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．７８−２．９８（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；１．９３−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６５（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例４５／４６に記載されたのと同様に調製した。
表４６

実施例４７
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド

ＴＨＦ／水（３：１，１ｍＬ）中で、１５ｍｇ（０．０３４ミリモル）の４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オールに、４．２ｍｇ（０．０５２ミリモル、１．５当量）のシアン化カリウムおよび２Ｎ塩酸（２２μＬ、１．３当量）を加えた。混合物を５０℃にて６時間加熱し、次いで、さらに１．５当量のシアン化カリウムおよび１．５当量のＨＣｌを加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、酢酸エチルで分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１２ｍｇ（０．０２５ミリモル、７３％）の４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例４８
（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

０℃において、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中で、イソシアン化クロロスルホニル（１４．９５μＬ、０．１７２ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノ−ル（１６．４７μＬ、０．１７２ミリモル）に加えて、３０分間攪拌した後、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）およびトリエチルアミン（４８．０μＬ、０．３４４ミリモル）を加え、反応を２０分間エージングし、氷浴を取り除いた。２時間攪拌した後、粗製反応混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）に直接付して、５８ｍｇ（０．０９４ミリモル、８２％）の（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６１５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例４９
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド

（｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．０７３ミリモル）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（０．１２０ｍＬ、１．５ミリモル）を加え、反応を室温で８０分間攪拌し、次いで、さらにＴＦＡ（０．１２０ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。９０分後、ほとんどの揮発物をＮ_２流および真空によって除去した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ_３および酢酸エチルで希釈した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させて、４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−スルホンアミド（３１ｍｇ、０．０６ミリモル、８２％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１４（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例５０
４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール

４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４６、５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８７ミリモル）および塩化ベンゼンスルホニル（２９μＬ、０．２３０ミリモル）を順次加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、Ｇｅｎｅｖａｃ上で真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（４８から８２％ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ）を介して精製して、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オールを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５７６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例５１
１−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノン

酢酸（９μＬ、０．１５ミリモル）およびＳｉ−カルボニルジイミダゾール（２６６ｍｇ、０．２８７ミリモル）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させた４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４６、５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（２６ｍｇ、０．１７ミリモル）の溶液を加え、得られた懸濁液をＢｏｈｄａｎブロックにて、室温で一晩振盪した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（３０から６４％ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ）を介して精製して、１−｛４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−イル｝エタノンを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例５２
４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド

４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−オール（実施例４６、５０ｍｇ、０．１１５ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７２ミリモル）およびイソシアン化メチル（７μＬ、０．１３０ミリモル）を順次加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、Ｇｅｎｅｖａｃ上で真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＨＰＬＣ（３０から６４％ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ）を介して精製して、４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０７３ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ，２Ｈ）、（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例５３（１）および５３（２）
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパン酸
２−［（２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロパン酸

３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１２３ミリモル）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（２０．５ｍｇ、０．１２３ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．３０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波にて１００分間５分間加熱した。さらなる量の２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸（８ｍｇ、０．０４８ミリモル）、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４２８ミリモル）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、反応をマイクロ波オーブン中でさらに１０分間加熱した。反応を濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（水中１５％から５０％アセトニトリル）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して以下のものを得た：
２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパン酸（実施例５３（１）、３２．５ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；４．８２−４．５０（ｍ，２Ｈ）；４．３３−４．１１（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
２−［（２−｛３−ヒドロキシ−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−イル｝−２−メチルプロパノイル）オキシ］−２−メチルプロパン酸（実施例５３（２）、８ｍｇ）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｓ，１Ｈ）；４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．７２−４．４１（ｍ，２Ｈ）；４．３４−４．１２（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例５４（１）および５４（２）
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝カルバミン酸メチル
４−クロロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホンアミド

０℃において、ジクロロメタン中、クロロスルホニルイソシアネート（１６．３８μＬ、０．１８９ミリモル）にメタノール（７．６３μＬ、０．１８９ミリモル）を加えた。３０分間攪拌した後、混合物に４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、０．１２６ミリモル）およびトリエチルアミン（５２．６μＬ、０．３７７ミリモル）を加えた。反応を２０分間エージングし、氷浴を取り除き、３時間攪拌した。ＬＣＭＳは生成物の形成を示す。該物質をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％の１０：１ 酢酸エチル：メタノール）に直接付して以下のものを得た：
｛［４−ヒドロキシ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］スルホニル｝カルバミン酸メチル（７ｍｇ、０．０１３ミリモル、１０％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｍ，３Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹｋ活性＝＋＋＋
４−クロロ−４−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−スルホンアミド（１８ｍｇ、０．０３６ミリモル、２８％）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．１９（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

以下の実施例は、Ｎ，Ｎ−ジ置換尿素（実施例４７）、ジ置換カルバミン酸スルファモイルｔ−ブチル（実施例４８）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ置換硫酸ジアミド（実施例４９）、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルホンアミドまたはスルファミン酸（実施例５０）、アミド（実施例５１）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ置換尿素（実施例５２）、Ｎ−アルキル化アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン（実施例５３）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ置換カルバミン酸スルファモイル（実施例５４）については、実施例４７から５４に記載されたのと同様に調製した。
表５４Ａ

表５４Ｂ

表５４Ｃ

表５４Ｄ

表５４Ｅ

実施例５５
５−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン

工程１：アルゴン下で、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．３１３ミリモル）、ヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（５２．４ｍｇ、０．４７０ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４９ｍｇ、０．３９２ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（１６４μＬ、０．９４０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）中に溶解した。容器を密閉し、１２５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、トリフルオロ酢酸修正）に直接付した。この精製により、５−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを白色固体（３９．１ｍｇ、０．０７５ミリモル、２４％収率）として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０２−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，Ｊ＝２７．１，１Ｈ）、２．６７（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．７５（ｍ，８Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例５６
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールＨＣｌ塩

工程１：酢酸（０．１９２ｍＬ、３．３５ミリモル）を、ジオキサン（６．３９ｍＬ）に懸濁した商業的に入手可能な２−クロロ−４−（プロパン−２−イル）ピリミジン（０．５ｇ、３．１９ミリモル）および３−ブロモ−５−メチルアニリン（０．９００ｇ、３．１９ミリモル）に加えた。反応を一晩で１２０℃（浴温度）まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（プロパン−２−イル）−ピリミジン−２−アミン（９５９．８ｍｇ、３．１３ミリモル、９８％）を白色固体として得た。

工程２：４０ｍＬのバイアルに工程１の生成物（５００ｍｇ、１．６３３ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４５６ｍｇ、１．７９６ミリモル）、１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（４０．０ｍｇ、０．０４９ミリモル）および酢酸カリウム（４８１ｍｇ、４．９０ミリモル）を充填した。固体混合物をＤＭＳＯ（６．５ｍＬ）に溶解させ、１２０℃まで加熱した。２時間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２４９ｍｇ、０．７０５ミリモル、４３．２％収率）を白色固体として得た。

工程３：２ドラムのバイアルに工程２の生成物（１００ｍｇ、０．２８３ミリモル）、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（中間体１、７２．９ｍｇ、０．３１１ミリモル）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１４．２１ｍｇ、０．０４０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．４５ｍｇ、０．０２０ミリモル）、フッ化カリウム（４９．３ｍｇ、０．８４９ミリモル）、ＴＨＦ（１１６６μＬ）、次いで、水（３４８μＬ）を充填した。バイアルを密閉し、次いで、一晩で８０℃まで加熱した。次いで、反応を室温まで冷却した。反応混合物をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、濃縮し、アセトニトリル／水＋ＨＣｌ（１Ｍ、２００ｕＬ）に再度溶解させ、凍結乾燥して、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノールＨＣｌ塩（１６．８ｍｇ、０．０４０ミリモル、１４．２３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．６６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例５６に記載されたのと同様に調製した。
表５６

実施例５７
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール

工程１：３−ブロモ−５−フルオロアニリン（２．２３ｇ、１１．７４ミリモル）、ビスピナコラトジボラン（３．２８ｇ、１２．９１ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２６９ｇ、０．２９３ミリモル）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．３２９ｇ、１．１７４ミリモル）、および酢酸カリウム（１．８４３ｇ、１８．７８ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。アルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで再度５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２．６６ｇ、１１．２ミリモル、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２３８．１。

工程２：工程１の生成物（２．６６ｇ、１１．２２ミリモル）、２−ブロモ−１，４−チアゾール（１．００３ｍＬ、１１．２２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．５１４ｇ、０．５６１ミリモル）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．５３５ｇ、１．１２２ミリモル）、および炭酸セシウム（７．３１ｇ、２２．４４ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。アルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９５℃まで加熱した。１６時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（２．２７ｇ、９．４９ミリモル、８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１９５．１。

工程３：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ、２９．９ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（２．５７ｇ、２９．９ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１５．８９ｇ、７４．９ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（１．２２３ｇ、１．４９７ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。系をアルゴンで脱気し、次いで、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、６７℃まで加熱した。１２時間後に、反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン（４．１ｇ、２３．８ミリモル、７９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１７２．９。

工程４：３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（０．９１ｇ、４．６９ミリモル）、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン（０．８０９ｇ、４．６９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０５ｇ、０．４６９ミリモル）、キサントホス（０．４０７ｇ、０．７０３ミリモル）、および炭酸セシウム（３．０５ｇ、９．３７ミリモル）を乾燥フラスコに加えた。アルゴンで脱気し、次いで、ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで、９０℃まで加熱した。２時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。該固体を熱酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで、冷却しつつヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕した。２時間後に、混合物を濾過して、４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１．２ｇ、３．６ミリモル、７８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３３１．１。

工程５：ＬＤＡ（０．７５７ｍＬ、１．３６２ミリモル）を−７８℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に加えた。−７８℃で、１５分後に工程４の生成物（１５０ｍｇ、０．４５４ミリモル）のテトロヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を滴下した。−７８℃で３０分後、１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトン（０．１１０ｍＬ、０．５６８ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物を雰囲気温度まで加温した。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．２９ミリモル、６４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１９．２。

工程６：工程５の生成物（１５０ｍｇ、０．２８９ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．０７２ｍＬ、０．２８９ミリモル）を加えた。３０分後に、反応混合物を濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−フルオロフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（９５ｍｇ、０．２４ミリモル、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８９（ｓ，１Ｈ）；４．８９（ｓ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．２０−１．１２（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例５８
２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール

２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン酸エチル（３６ｍｇ、０．０７３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．１６０ｍＬ、０．１６０ミリモル）を加えた。３０分後に、反応混合物を０℃まで加温した。２時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用ＨＰＬＣ逆相（Ｃ−１８）によって精製して、２−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１，２−ジオール（３．５ｍｇ、０．００１ミリモル、１０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５８（ｂｓ，１Ｈ）；８．３８（ｍ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．１８−１．１４（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例５９
Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：オキセタン−３−オン（６００ｍｇ、８．３３ミリモル）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ、８．３３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の溶液に、チタンエトキシド（３．４５ｍＬ、１６．６５ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を食塩水に注いだ。懸濁液をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を酢酸エチルおよび食塩水の間に分配した。有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から７０％酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（６９２ｇ、３．２０ミリモル、３８％収率）を清澄な油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１７６．１。

工程２：リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液（１．８Ｍ、４．９６ｍＬ、８．９２ミリモル）をアルゴン雰囲気下に置き、−７８℃まで冷却した。Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、１２００ｍｇ、３．５７ミリモル）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ溶液に滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の工程１の生成物（６２５ｍｇ、３．５７ミリモル）を滴下し、反応混合物を一晩で室温まで加温した。混合物を食塩水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いて、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０から１００％酢酸エチル）によって精製して、２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルフィンアミド（１．１０ｇ、２．１４０ミリモル、６０．０％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１２．１。

工程３：工程２の生成物（１．０１ｇ、１．９６４ミリモル）のメタノール（９．８ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（１．９７ｍＬ、７．８６ミリモル）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０から１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３８６．６ｍｇ、０．９５４ミリモル、５３．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４０８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。

実施例６０
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド

工程４：Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．４９１ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（８２μＬ、０．５８９ミリモル）のジクロロメタン（３．９ｍＬ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（５７μＬ、０．７３６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で９５分間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％酢酸エチル）によって精製し、凍結乾燥して、（Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝メタンスルホンアミド（１１３ｍｇ、０．２３３ミリモル、４７．４％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．１，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例６１
２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド

工程５：２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルフィンアミド（実施例５９、工程２、７５ｍｇ、０．１４７ミリモル）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（３７．８ｍｇ、０．２１９ミリモル）を加え、得られた混合物を室温まで加温した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ（２×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×）、食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％酢酸エチル）によって精製し、凍結乾燥して、２−メチル−Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド（４５．６ｍｇ、０．０８６ミリモル、５９．０％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３３．０，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例５９から６１に記載されたのと同様に調製した。
表６１Ａ

表６１Ｂ

実施例６２
Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン塩酸塩

工程１：２０ｍＬのマイクロ波バイアルに３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．６３ミリモル）、炭酸セシウム（２．９９ｇ、９．２０ミリモル）、２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（中間体２９、４０６ｍｇ、２．６３ミリモル）およびジオキサン（１０．４ｍＬ）を充填した。系をアルゴンでパージし、フラッシュし（３×）、その後、キサントホス（２２８ｍｇ、０．３９４ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、０．２６３ミリモル）を加えた。次いで、系をアルゴンでパージし、フラッシュし（３×）、その後、密閉し、そして２時間で１００℃まで加熱した。完了に際し、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から６０％酢酸エチル）による精製によって、６０３ｍｇ（１．９６ミリモル、７４％）の４−シクロプロピル−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミンを黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３０９．２。

工程２：−７８℃で、工程１の生成物（２５０ｍｇ、０．８１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の溶液にＬＤＡ（１．６２ｍＬ、２．０Ｍ、３．２４ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６９ｍｇ、０．９７ミリモル）を−７８℃で滴下し、反応を室温まで加温し、２時間にわたって攪拌した。混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１８２ｍｇ（０．３８ミリモル、４７％）のＮ−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８２．２。

工程３：工程２の生成物（１８２ｍｇ、０．３８ミリモル）のジオキサン（３．８ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン（０．９５ｍＬ、３．７８ミリモル）中の塩酸４．０Ｍを加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１７０ｍｇ（０．４１ミリモル、１０９％）のＮ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−シクロプロピルピリミジン−２−アミン塩酸塩を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３７８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０４（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例６２に記載されたのと同様に調製した。
表６２

実施例６３
Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝スルフリックジアミド

Ｎ−｛３−［２−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例５９、２５ｍｇ、０．０６１ミリモル）のジオキサン（６００ｕＬ）中の溶液に、スルファミド（７０ｍｇ、０．７２５ミリモル）を加えた。反応混合物を１００℃で攪拌した。得られた混合物を１００℃で４日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％酢酸エチル）によって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−｛３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］オキセタン−３−イル｝スルフリックジアミド（１６．３ｍｇ、０．０３４ミリモル、５４．６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２７（ｓ，２Ｈ）、８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例６３に記載されたのと同様に調製した。
表６３

実施例６４
１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝尿素

Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例６１Ｂ−１、５０ｍｇ、０．１２３ミリモル）および酢酸（７μＬ、０．１２３ミリモル）のＴＨＦ／水（１．６：１、２．１ｍＬ）中の溶液に、シアン化カリウム（１０ｍｇ、０．１２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル、ジクロロメタン中０から２０％メタノール）によって精製し、凍結乾燥して、１−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝尿素（３１．３ｍｇ、０．０６８ミリモル、５４．９％）を白色粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６ δ １０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，５Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例６４に記載されたのと同様に調製した。
表６４

実施例６５
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ジカルボンイミド酸ジアミド

工程１：Ｎ−｛３−［２−（アミノ）（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２２４ミリモル）および酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２４ミリモル）のＴＨＦ／水（１．６：１、２．６ｍＬ）中の溶液に、シアン化カリウム（１８ｍｇ、０．２２４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０から１００％酢酸エチル）によって精製し、凍結乾燥して、Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝ジカルボンイミド酸ジアミド（１３．８ｍｇ、０．０２６ミリモル、１１．６％）を白色粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．４５（ｍ，２Ｈ）、０．６６−０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．５２−０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．４１−０．３１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例６５に記載されたのと同様に調製した。
表６５

実施例６６
Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝アセトアミド

Ｎ−｛３−［２−（１−アミノシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例６１Ｂ−１、７５ｍｇ、０．１８５ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（２５．８μＬ、０．１８５ミリモル）のＴＨＦ（１０００μＬ）中の溶液に、塩化アセチル（１３．１５μＬ、０．１８５ミリモル）を加えた。混合物を室温で７０分間攪拌した。さらなる塩化アセチル（６μＬ）を加えて、反応を完了させた。混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、Ｎ−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝アセトアミド（８０．８ｍｇ、０．１７１ミリモル、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．３２−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例６６に記載されたのと同様に調製した。

実施例６７
Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド

フラスコに１−カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（１６．２３ｍｇ、０．１２６ミリモル）、Ｎ−（３−｛２−［アミノ（ジシクロプロピル）メチル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．１２６ミリモル）、ＢＯＰ（８３ｍｇ、０．１８９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（４３．９μＬ、０．２５１ミリモル）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。反応を室温で９０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、Ｎ−｛ジシクロプロピル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（６７．６ｍｇ、０．１２１ミリモル、９７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６７−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，４Ｈ）、０．７−０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．５６−０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．４４−０．３８（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例６７に記載されたのと同様に調製した。

実施例６８
２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸

ジオキサン（２．２０１ｍＬ）中、２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１７５ｍｇ、１．１０４ミリモル）に２−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（中間体１７、（３３４ｍｇ、１．１０４ミリモル））および酢酸（６９．５μＬ、１．２１４ミリモル）を加えた。反応を一晩で１００℃まで加熱し、ＬＣＭＳ分析によると完了した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残存する酢酸をトルエン（２×５ｍＬ）と共沸させて、２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸を黄褐色粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１３．７９−１３．６３（ｍ，１Ｈ）、１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、８．２２−８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋
以下の表中の化合物は、実施例６８に記載されたのと同様に調製した。

実施例６９
［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノン

シンチレーションバイアル中、２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（実施例６８、６８．９ｍｇ、０．１６２ミリモル）に、ＤＭＦ（８１２μＬ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．４ｍｇ、０．１７９ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．４８７ミリモル）およびＢＯＰ（１０８ｍｇ、０．２４４ミリモル）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、その後、水およびジクロロメタンで希釈した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ヘキサン中１０％ＭｅＯＨ、１０から１００％、直線グラジエント）によって精製した。Ｂｏｃ保護は、室温にて、１：１ ＴＦＡ：ジクロロメタン（１ｍＬ）で単離された物質について行った。完了に際し、反応を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（水中１０から８０％ＭｅＣＮ、直線グラジエント）によって直接精製して、［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノンをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４９３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，２Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例６９に記載されたのと同様に調製した。

実施例７０
２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド

工程１：２−ブロモチアゾール（１２．００ｇ、７３．２ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、−２０℃まで冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３８．４ｍＬ、７７ミリモル）を滴下した。１時間攪拌した後（−１０℃から０℃）、反応を冷却して−２０℃まで戻し、アセトン（５．１０ｇ、８８ミリモル）を滴下した。反応を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温まで加温した。室温での２時間後に、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）によって精製して、８．９７ｇ（８６％）の２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オールを淡黄色低融解固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ１４４．０。

工程２：工程１の生成物（８．９７ｇ、６２．６ミリモル）をＣＨＣｌ_３（１２５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（５．７９ｇ、６８．９ミリモル）を加えた。次いで、臭素（１５．０１ｇ、９４ミリモル）を滴下した。室温で２時間攪拌した後、ＬＣ／ＭＳは出発物質および生成物の混合物を示した（５０％変換）。さらなるＮａＨＣＯ_３（２．８９ｇ、３４．５ミリモル）、臭素（７．５１ｇ、４７．０ミリモル）およびメタノール（１５ｍＬ）を加え、反応を室温でさらに２時間攪拌した。反応を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン中の０から１５％酢酸エチル）により、９．３８ｇ（６７％）の２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オールを白色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２２１．９／２２３．９。

工程３：工程２の生成物（９．００ｇ、４０．５ミリモル）を１，２−ＤＣＥ（４００ｍＬ）中に溶解し、その後、３−メルカプトプロピオン酸メチル（９．７４ｇ、８１ミリモル）およびヨウ化亜鉛（３８．８ｇ、１２２ミリモル）を加えた。反応を還流下で５時間攪拌した。懸濁液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１５％酢酸エチル）により、３−｛［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］スルファニル｝プロパン酸メチル（１２．５８ｇ、９６％）を無色油として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２３．９／３２６．０。

工程４：工程３の生成物（１２．５０ｇ、３８．５ミリモル）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）／メタノール（１２５ｍＬ）中に溶解し、そしてモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（３５．８ｇ、５７．８ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪拌した。白色スラリーを１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％酢酸エチル）により、１３．１２ｇ（９６％）の３−｛［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］スルホニル｝プロパン酸メチルを白色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３５５．９／３５７．９。

工程５：工程４の生成物（２．５０ｇ、７．０２ミリモル）を室温にてＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、１．５２ｇ、７．０２ミリモル）を加えた。室温での３０分後に、懸濁液を蒸発乾固し、白色固体を得た。該固体を水（５０ｍＬ）中に溶解し、そして反応を冷却しつつ（０℃）、ＮａＯＡｃ（３．１７ｇ、３８．６ミリモル）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（３．９７ｇ、３５．１ミリモル）の水（２５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応を室温で一晩激しく攪拌した（１５から３０分後に白色固体が沈澱した）。反応を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。得られた白色残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で粉砕し、濾過して、２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．５８ｇ、７９％）を白色粉末として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８４．９／２８６．９。

工程６：工程５の生成物（１７４ｍｇ、０．６１ミリモル）、Ｎ−［３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体１２、２５０ｍｇ、０．６１ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（４４．６ｍｇ，０．０６ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、そして窒素でパージした（２×）。ジオキサン（３．６ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．９１ｍＬ、１．８３ミリモル）を加え、反応を再度窒素でパージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃にて４時間攪拌した。暗茶色反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、および蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、ヘキサン中２０から１００％酢酸エチル）により、２２０ｍｇ（７４％）の２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミドを黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４８９．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１０（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の表中の化合物は、実施例７０に記載されたのと同様に調製した。
表７０

実施例７１
２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド

２−［５−（３−ニトロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド（実施例７０、２００ｍｇ、０．４０９ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、３％Ｐｔ／０．６％Ｖ／Ｃ（５３ｍｇ、０．００８ミリモル）を加えた。反応を密閉し、水素でパージし、水素バルーン下で室温にて一晩攪拌した。少量の出発物質が残存し、従って、さらなる触媒（５０ｍｇ）を加え、新鮮な水素バルーンを反応の上に置いた。室温でさらに２４時間後に、出発物質は消費された。反応をＭｅＯＨで希釈し、温和に加熱して、いずれの沈澱した生成物も溶解させ、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣のフラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、ヘキサン中２０から１００％酢酸エチル）により、２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド（１１６ｍｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５９．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．０３（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｔ，Ｊ＝１．７，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例７２
Ｎ−（３−｛２−（２−スルファモイルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド

２−［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド（実施例７１、９０ｍｇ、０．１９６ミリモル）を、トリエチルアミン（５５μＬ、０．３９３ミリモル）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に懸濁させ、塩化アセチル（２８μＬ、０．３９３ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、さらなる塩化アセチル（２８μＬ、０．３９３ミリモル）およびトリエチルアミン（５５μＬ，０．３９３ミリモル）を加えた。室温でさらに１時間後、懸濁液をＭｅＯＨで希釈し、シリカを加え、そして混合物を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、ヘキサン中４０から１００％酢酸エチル）により、Ｎ−（３−［２−（２−スルファモイルプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド（３４ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例７３
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：３−｛［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］スルホニル｝プロパン酸メチル（実施例７０、工程４、５００ｍｇ、１．４０３ミリモル）を室温にてＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、３０３ｍｇ、１．４０３ミリモル）を加えた。室温での３０分後に、懸濁液を蒸発乾固し、白色固体を得た。該固体をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解し戻し、ヨウ化メチル（３９８ｍｇ、２．８１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から４０％酢酸エチル）により、５−ブロモ−２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール（３７２ｍｇ、９３％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２８３．９／２８５．９。

工程２：工程１の生成物（１１２ｍｇ、０．４０ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１５０ｍｇ、０．４０ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２９ｍｇ、０．０４０ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（２×）。ジオキサン（２．４ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．５９ｍＬ、１．１９ミリモル）を加え、反応を窒素で再度パージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃にて一晩攪拌した。暗茶色反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（メチルスルホニル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１４０ｍｇ、７８％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５７，０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例７４
Ｎ−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝スルホニル）アセトアミド

工程１：１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．３７０ミリモル、実施例７０、工程１から５に従って調製）をピリジン（５ｍＬ）中に溶解し、無水酢酸（５２４μＬ、５．５５ミリモル）を加えた。反応を７０℃にて一晩攪拌した。反応を濃縮乾固し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、Ｎ−｛［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブチル］スルホニル｝アセトアミド（１２０ｍｇ、９６％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３３８．９／３４０．９。

工程２：工程１の生成物（１０９ｍｇ、０．３２２ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１２２ｍｇ、０．３２２ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍｇ、０．０３２ミリモル）をバイアル中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（２×）。ジオキサン（２．０ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４８ｍＬ、０．９７ミリモル）を加え、反応を再度窒素でパージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃にて一晩攪拌した。暗茶色反応を水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、ヘキサン中２５から１００％酢酸エチル、次いで、酢酸エチル中０から１０％メタノール）により、オレンジ色−茶色残渣を得た。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で粉砕し、濾過し、および乾燥して、Ｎ−（｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブチル｝スルホニル）アセトアミド（８５ｍｇ、５２％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９、１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７，２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例７２、７３および７４に記載されたのと同様に調製した。
表７４Ａ

表７４Ｂ

実施例７５
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド

工程１：５−ブロモ−２−メチルチアゾール（２．００ｇ、１１．２ミリモル）をＣＣｌ_４（４０ｍＬ）中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２０ｇ、１２．４ミリモル）および過酸化ベンゾイル（０．１３６ｇ、０．５６ミリモル）と合わせた。混合物を還流下で一晩攪拌した。茶色溶液をＣＣｌ_４で希釈し、濾過して、スクシンイミドを除去した。濾液を茶色残渣まで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％エーテル）によって精製して、１．３５ｇ（４７％）の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールを黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５７．８。

工程２：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール（１．３４ｇ、５．２２ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。３−メルカプトプロピオン酸メチル（０．６８９ｇ、５．７４ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．８７６ｇ、６．７８ミリモル）を加え、反応を室温で３時間攪拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３０％酢酸エチル）により、３−｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］スルファニル｝プロパン酸メチル（１．４５ｇ、９４％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２９５．９／２９７．９。

工程３：工程２の生成物（１．４５ｇ、４．９０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（４．５４ｇ、７．３４ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪拌した。黄色スラリーを水性１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、３−｛［（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］スルホニル｝プロパン酸メチル（１．５３ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３２７．９／３２９．９。

工程４：工程３の生成物（１．２４４ｇ、３．７９ミリモル）を室温にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５％、０．８１９ｇ、３．７９ミリモル）を加えた。室温での３０分後に、懸濁液を蒸発乾固し、黄色固体を得た。該固体を水（２５ｍＬ）中に溶解し、反応を冷却しつつ（０℃）、ＮａＯＡｃ（１．７１０ｇ、２０．８５ミリモル）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（２．１４３ｇ、１８．９５ミリモル）の水（１２．５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応を室温で一晩激しく攪拌した。反応を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）メタンスルホンアミド（４７０ｍｇ、４８％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２５６．９／２５８．９。

工程５：工程４の生成物（１０２ｍｇ、０．３９６ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１５０ｍｇ、０．３９６ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２９ｍｇ、０．０４０ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（２×）。ジオキサン（２．４ｍＬ）および水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２Ｍ、０．５９３ｍＬ、１．１８７ミリモル）を加え、反応を再度窒素でパージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃にて一晩攪拌した。暗茶色反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（乾燥付加、ヘキサン中２５から１００％酢酸エチル）によりオレンジ色固体が得られ、これをＣＨ_２Ｃｌ_２で粉砕し、濾過して、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタンスルホンアミド（１２０ｍｇ、７１％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例７５に記載されたのと同様に調製した。

実施例７６
（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル

Ｎ−［３−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体９、１．５０ｇ、３．６１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８１ｍｇ、０．３６１ミリモル）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（２９７ｍｇ、０．７２２ミリモル）をバイアル中で合わせ、密閉し、窒素でパージした（２×）。脱気したＴＨＦ（１５ｍＬ）および臭化（Ｓ）−（−）−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル亜鉛（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２８．９ｍＬ、１４．４５ミリモル）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル（１．３７ｇ、８７％）を黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１５．２，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５．２，１Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例７７
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル

工程１：（２Ｒ）−２−メチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル（１．００ｇ、２．２９１ミリモル）、トリエチルアミン（３４８ｍｇ、３．４４ミリモル）、およびＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２２９ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中で合わせ、Ｂｏｃ_２Ｏ（５５０ｍｇ、２．５２ミリモル）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、１．２０４ｇ（９８％）の（２Ｒ）−３−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン酸メチルを黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３７．１。

工程２：工程１からの生成物（７００ｍｇ、１．３０５ミリモル）およびヨウ化メチル（９２６ｍｇ、６．５２ミリモル）を室温にてＴＨＦ（１８ｍＬ）中に溶解し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．５２ｍＬ、６．５２ミリモル）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、３−［５−（３−｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３２４ｍｇ、４５％）を黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５１．１。

工程３：工程２からの生成物（３９０ｍｇ、０．７０８ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で９０分間攪拌した。反応を引き続いて１，２−ＤＣＥで希釈し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに再度溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５０％酢酸エチル）により、２９３ｍｇ（９２％）の２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチルを黄色ガムとして得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例７８
２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸（カリウム塩およびＴＦＡ塩）

２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸メチル（２７８ｍｇ、０．６１７ミリモル）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）／ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ ＫＯＨ（６４８μＬ、０．６４８ミリモル）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は約４０％変換を示したに過ぎず、そこで、さらなる１Ｍ ＫＯＨ（１２３μＬ、０．１２３ミリモル）を加え、反応を５０℃で一晩攪拌した。反応を引き続いて蒸発乾固し、２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸（カリウム塩）が黄色固体として得られ、これを引き続く反応において精製せず用いた（３３７ｍｇ、８７％純粋、１００％収率）。少量の部（４０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（５０から１００％ＭｅＣＮ／水／含０．０２５％ＴＦＡ）によって精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させて、２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸（ＴＦＡ塩）のきれいな試料をオフホワイト泡状物（２８ｍｇ）として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４３７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９８−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例７９
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸（カリウム塩）（８７％純粋、１００ｍｇ、０．１８３ミリモル）、ギ酸ヒドラジド（２２．０ｍｇ、０．３６７ミリモル）、ＨＯＢＴ（５６．２ｍｇ、０．３６７ミリモル）、およびＥＤＣ（７０．３ｍｇ、０．３６７ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（４７．４ｍｇ、０．３６７ミリモル）と合わせた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中０から１０％メタノール）により、Ｎ’−ホルミル−２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンヒドラジド（７０ｍｇ、８０％）を黄色ガムとして得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７９．０。

工程２：工程１からの生成物（７０ｍｇ、０．１４６ミリモル）をマイクロ波バイアル中でＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（７０ｍｇ、０．２９３ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。オレンジ色反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−メチル−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３２ｍｇ、４８％）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例７６から７９に記載されたのと同様に調製した。
表７９

実施例８０
２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール

３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸エチル（実施例７９−１、１００ｍｇ、０．２２９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、３０５μＬ、０．９１６ミリモル）を加え、および反応を−７８℃で９０分間攪拌した。次いで、それを室温まで加温した。室温での１時間の後に、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０から１００％酢酸エチル）により、２−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ブタン−２−オール（７３ｍｇ、７５％）を白色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例８１
２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：トルエン（３０ｍＬ）を窒素でフラッシュしたフラスコに入れ、窒素で脱気した（２０分）。２−クロロチアゾール（９００ｍｇ、７．５３ミリモル）およびプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７６ｇ、９．０３ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（トルエン中０．６Ｍ、３０．１ｍＬ、１８．０６ミリモル）を加えた。反応を０℃で２時間攪拌し、室温まで加温し、室温で１８時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（３．８５ｇ、２７．１ミリモル）を加えた。室温での１時間の後、オレンジ色反応を（窒素下で）水性飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％酢酸エチル）により、２−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、６２％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２２８．１。

工程２：工程１からの生成物（９３５ｍｇ、４．１１ミリモル）をＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）中に溶解し、冷却水浴中に入れた。ＮａＨＣＯ_３（３８０ｍｇ、４．５２ミリモル）、続いて臭素（１．３１５ｇ、８．２３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、いくらかの出発物質が残り、従って、さらなるＮａＨＣＯ_３（３８０ｍｇ、４．５２ミリモル）および臭素（１．３１５ｇ、８．２３ミリモル）を加えた。室温でさらに２時間後、反応を水性１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および水性飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、および蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％酢酸エチル）により、２−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３２ｇ、８２％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋ｍ／ｚ２４９．９／２５１．９。

工程３：工程２の生成物（１．０２２ｇ、３．３４ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１．１５ｇ、３．０３ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２２２ｍｇ、０．３０３ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、そして窒素でパージした（２×）。ジオキサン（１８ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（４．５５ｍＬ、９．１０ミリモル）を加え、反応を窒素で再度パージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃で一晩攪拌した。暗茶色反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％酢酸エチル）により、２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６８ｍｇ、６７％）が無色ガムとして得られ、これは放置するとワックス状固体に結晶化した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例８２
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８３６ミリモル）をジオキサン（８ｍＬ）中に溶解し、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１６ｍＬ、６４．０ミリモル）を加えた。反応を室温にて４日間攪拌した（経時的に黄色懸濁液となった）。黄色懸濁液をＥｔ_２Ｏで希釈し、そして濾過して、２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン酸（ＨＣｌ塩、３７５ｍｇ、９８％）を黄色固体として単離した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２３．０。

工程２：工程１からの生成物（ＨＣｌ塩、１８７ｍｇ、０．４０８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１２５ｍｇ、０．８１５ミリモル）、およびＥＤＣ（１５６ｍｇ、０．８１５ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）と合わせ、室温で５分間攪拌した。ギ酸ヒドラジド（７３ｍｇ、１．２２３ミリモル）およびＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１５ミリモル）を順次加えた。反応を室温にて一晩攪拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（５０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、Ｎ’−ホルミル−２−メチル−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパンヒドラジド（８７ｍｇ、４６％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６５．０。

工程３：工程２からの生成物（８０ｍｇ、０．１７２ミリモル）をマイクロ波バイアル中でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（８２ｍｇ、０．３４４ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１００℃で３０分間照射した。黄色反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３２ｍｇ、４２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例８３
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

工程１：トルエン（６０ｍＬ）を窒素をフラッシュしたフラスコに入れ、窒素で脱気した（２０分）。２−クロロチアゾール（２．００ｇ、１６．７３ミリモル）および酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３７ｇ、１８．４０ミリモル）を加え、混合物を０℃まで冷却した。ＮａＨＭＤＳ（トルエン中０．６Ｍ、６１．３ｍＬ、３６．８ミリモル）を加えた。反応を０℃で２時間攪拌し、室温まで加温し、１８時間攪拌した。オレンジ色反応を（窒素下で）水性飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×）、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２５％酢酸エチル）により、（１，３−チアゾール−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７７０ｍｇ、２３％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋ｍ／ｚ１４４．０。

工程２：窒素下で、水素化ナトリウム（７０２ｍｇ、１７．５６ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）／ＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁させ、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）／ＤＭＦ（３ｍＬ）中の工程１からの生成物（８７５ｍｇ、４．３９ミリモル）を滴下した。氷浴を取り除き、黄色−オレンジ色懸濁液を室温で３０分間攪拌した。次いで、混合物を冷却して０℃に戻し、１，２−ジブロモエタン（２．４７５ｇ、１３．１７ミリモル）を一度に加えた。反応を室温まで加温し、２時間攪拌した。次いで、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％酢酸エチル）により、１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６６ｍｇ、８８％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ２２６．１。

工程３：工程２からの生成物（８６０ｍｇ、３．８２ミリモル）をＣＨＣｌ_３（１９ｍＬ）中に溶解し、冷水浴に入れた。ＮａＨＣＯ_３（３５３ｍｇ、４．２０ミリモル）、続いて臭素（１．２２ｇ、７．６３ミリモル）を加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％エーテル）により、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４５ｍｇ、４７％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋ｍ／ｚ２４７．９／２４９．９。

工程４：工程３の生成物（５３８ｍｇ、１．７６７ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、６７０ｍｇ、１．７６７ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２９ｍｇ、０．１７７ミリモル）をフラスコ中で合わせ、密閉し、および窒素でパージした（２×）。ジオキサン（１１ｍＬ）および２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（２．６５ｍＬ、５．３０ミリモル）を加え、反応を再度窒素でパージした（２×）。混合物を油浴中で１００℃で一晩攪拌した。暗茶色溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％酢酸エチル）により、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４７７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。

ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例８４
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＴＦＡ塩）

１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ、０．７８７ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中に溶解し、その後、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応を室温で一晩攪拌した。反応を蒸発乾固し、残渣をＤＣＥで共沸して（３×）、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＴＦＡ塩）（４２１ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４２１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例８５
Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＴＦＡ塩、１１０ｍｇ、０．２０６ミリモル）、ギ酸ヒドラジド（３７ｍｇ、０．６１７ミリモル）、ＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．６１７ミリモル）、およびＥＤＣ（１１８ｍｇ、０．６１７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（８０ｍｇ、０．６１７ミリモル）と合わせた。反応を室温で３時間攪拌した。反応を、引き続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、Ｎ’−ホルミル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボヒドラジド（８８ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３．０。

工程２：工程１からの生成物（８５ｍｇ、０．１８４ミリモル）をマイクロ波バイアル中でＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（８８ｍｇ、０．３６８ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１００℃で３０分間加熱した。黄色反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５から１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（３−メチル−５−｛２−［１−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−５−イル｝フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（１８ｍｇ、２２％）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４４５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例８２から８５に記載されたのと同様に調製した。
表８５Ａ

表８５Ｂ

実施例８６
５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸

−７８℃で、中間体４（８．０ｇ、２３．７９ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の溶液に、滴下漏斗を介してリチウムジイソプロピルアミド（３３．０ｍＬ、５９．５ミリモル、１．８Ｍ）の溶液を１５分間にわたって加えた。反応混合物を−７８℃で９０分間攪拌した後、それを、粉砕した二酸化炭素（固体）（５．２３ｇ、１１９ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁液に注いだ。さらに３０分間の攪拌に続いて、混合物を塩化水素水溶液（５０ｍＬ、２Ｍ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、固体を濾過によって単離し、順次水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、その後、一晩吸引乾燥した。濾液は放置するとより多くの固体を生じ、この物質を濾過によって単離し、酢酸エチルで洗浄し、吸引乾燥した。２つの収量を合わせて、５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（５．６５ｇ、１４．９ミリモル、６２％収率、９０％純度）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３８１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例８７
Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド）

（２Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（１３２ｍｇ、１．４４６ミリモル）、５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３１５ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．４０３ｍＬ、２．８９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８２１ｍｇ、１．５７８ミリモル）を加えた。４５分後、水（３２ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた黄色固体を濾過によって収集し；次いで、メタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）、およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を用い、固体を粉砕によって精製し、続いて、濾過し、真空下で乾燥した。粉砕からの母液を濃縮し、さらなる生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ＳＮＡＰカラム、９７．５：２．５から８５：１５ ジクロロメタン：メタノール）を介して精製した。合わせた物質より、Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド）（４８７ｍｇ、８２％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４５４．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１０．３１（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例８７に記載されたのと同様に調製した。
表８７Ａ

表８７Ｂ

実施例８８
５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］ピロリジン−２−オン

工程１：フラスコにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１９．８ｍＬ、３５．７ミリモル）を加え、混合物を−７８℃まで放冷した。中間体４（４．０ｇ、１１．９０ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、何回かに分けて加えた。溶液を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１．３０ｇ、１７．８４ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、５分間にわたって加えた。次いで、溶液を室温まで加温した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（３．５ｇ、８１％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６４．８。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。

工程２：フラスコに４Åモレキュラーシーブ（２００ｍｇｓ）、ならびに工程１からの生成物（０．０５０ｇ、０．１４ミリモル）、５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン（０．０１６ｇ、０．２１ミリモル）およびＤＭＦ：酢酸の９５：５溶液（１．４ｍＬ）を加えた。混合物を一晩攪拌した。樹脂結合シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、０．４１ミリモル、０．９３ミリモル／ｇ付加）を加え、反応を７２時間攪拌した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸緩衝液を含む、６分間にわたる１２から１００％の水とのアセトニトリル勾配）によって精製して、５−［（｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］ピロリジン−２−オン（０．０１６ｇ、２５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ４６３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，１Ｈ）、２．７４−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２，４７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．５９（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例８８に記載されたのと同様に調製した。還元的アミノ化をケトンで行う場合、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの添加後に反応を８０℃まで加熱した（工程２）。
表８８Ａ

表８８Ｂ

実施例８９
［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール

５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（実施例８８、工程１、０．１５ｇ、０．４１ミリモル）にメタノール（４ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４１ミリモル）を加えた。一旦完了すると、反応を酢酸エチルで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムで注意深く洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール（０．１３ｇ、８５％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ３６６．７。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．１０（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例９０
Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

［５−（３−アミノ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メタノール（０．１３ｇ、０．３４ミリモル）にジクロロメタン（３．５ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４１ミリモル）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０６７ｇ、０．３８ミリモル）を加え、反応を室温までゆっくりと加温した。一旦反応が完了すれば、シリカゲル（１．３ｇ）を加え、スラリーを濃縮した。固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．０７２ｇ、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４３０．９。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例９１
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル

鉱油中の水素化ナトリウム（６０％、０．００７ｇ、０．３３ミリモル）にテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）を加え、懸濁液を０℃まで冷却した。２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（０．０４４ｇ、０．２８ミリモル）を加え、溶液を１５分間攪拌した。Ｎ−｛３−［２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．２３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）に溶解させ、次いで、フラスコに加えた。反応を一晩で室温まで加温した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で注意深く洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（０．０３ｇ、２７％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０５．７。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０２−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例９２
３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸

３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸エチル（０．０３２ｇ、０．０６３ミリモル）にテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）、メタノール（０．１６ｍＬ）および水（０．１６ｍＬ）を加えた。水酸化リチウム（０．００３ｇ、０．１３ミリモル）を加え、反応を室温で攪拌した。一旦完了すると、反応を酢酸エチルで希釈し、塩酸（水中の１Ｎ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（０．０２ｇ、６６％）をさらに精製することなく得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７７．７。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１６−６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例８９から９２に記載されたのと同様に調製した。
表９２

実施例９３
１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

工程１：フラスコに２，４−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、２．０ミリモル）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を充填した。３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４９ｍｇ、２．０ミリモル）および炭酸セシウム（１．１１ｇ、３．４２ミリモル）を加え、得られた混合物を２時間で８０℃まで加熱した。完了に際し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１：１ 水：食塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から８０％）酢酸エチル）による精製によって、３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５０ｍｇ、１．９ミリモル、９６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２８６．１。

工程２：オーブンで乾燥し、冷却した５ｍＬのマイクロ波バイアルに中間体１５（１５０ｍｇ、０．５８ミリモル）、炭酸セシウム（３４０ｍｇ、１．１ミリモル）、３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）、およびジオキサン（２．６ｍＬ）を充填した。系をアルゴンでパージし、およびフラッシュし（３×）、次いで、キサントホス（４６ｍｇ、０．０７９ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５８ミリモル）を加えた。次いで、系をアルゴンでパージし、およびフラッシュし（３×）、その後、密閉し、３時間で９０℃まで加熱した。完了に際し、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、および減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から６０％酢酸エチル）による精製によって、３−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３９ミリモル、７５％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０９．８。

工程３：工程２からの生成物（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［５−（３−｛［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（１５８ｍｇ、０．３９ミリモル、９８％）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０９．８。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６４−６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、５．５５−５．３６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，９．７，２Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ，３Ｈ）、２．３７−２．２０（ｍ，５Ｈ）、１．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１０．０，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例９４
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール

工程１：オキセタン−３−オール（１００ｍｇ、１．３５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の懸濁液に、鉱油中の水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２，０３ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、反応を０℃まで冷却し、２，４−ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、２．０３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を室温まで加温し、２４時間攪拌した。次いで、反応を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１：１ 水：食塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から６０％酢酸エチル）によって精製して、２−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン（９１ｍｇ、０．４９ミリモル、３６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１８６．８。

工程２：オーブン中で乾燥し、冷却した５ｍＬのバイアル中の中間体１５（１４０ｍｇ、０．５３ミリモル）に、ジオキサン（２．４ｍＬ）、炭酸セシウム（３２０ｍｇ、０．９７ミリモル）、および工程１の生成物（９１ｍｇ、０．４９ミリモル）を加えた。系をアルゴンでパージし、およびフラッシュし（３×）、その後、キサントホス（４２ｍｇ、０．０７３ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５３ミリモル）を加えた。系をアルゴンでパージし、およびフラッシュし（３×）、その後、密閉し、１００℃まで加熱した。反応を４．５時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から６０％酢酸エチル）によって精製して、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（１３０ｍｇ、０．３２ミリモル、６６％）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４１０．８。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例９３および９４に記載されたのと同様に調製した。ＢＯＣ脱保護を必要としない化合物は実施例９３において工程３を省略することによって製造した。表９４Ａ

表９４Ｂ

以下の化合物はアルコールの代わりに対応するアミンを用いて同様に調製した。

実施例９５
２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸

ＤＣＭ（１ｍＬ）中、２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９４Ａ−２５、１４０ｍｇ、０．２８ミリモル）にトリフルオロ酢酸（２２０μＬ、２．８ミリモル）を加えた。混合物を２時間エージングし、さらにトリフルオロ酢酸（５００μＬ、６．４ミリモル）を加えた。反応を一晩攪拌した。反応を減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で減少させ、２−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロパン酸（１１０ｍｇ、０．２５ミリモル、８８％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；２．５２−２．２７（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；１．８６（ｓ，２Ｈ）；１．６６（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例９６
４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール

２−（５−｛３−［（４−｛［４−（ベンジルオキシ）シクロヘキシル］オキシ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例９４Ｂ−３、０．１２ｇ、０．２１ミリモル）にメタノール（０．７０ｍＬ）および濃塩酸（６．２μＬ、０．２１ミリモル）を加えた。溶液を排気し、次いで、アルゴンで５回パージした。１０％パラジウムカーボン（０．００２ｇ）を加え、溶液を排気し、次いで、アルゴンで３回パージした。水素を充填したバルーンを反応の頂部に置き、反応を排気し、次いで、水素で３回逆充填した。反応を１時間攪拌した。次いで、溶液をセライトを通して注意深く濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸緩衝液を含む、１２分間にわたる水との１０から１００％アセトニトリル勾配）によって精製して、４−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサノール（３０ｍｇ、０．０６ミリモル、３０％）をジアステレオマーの６０：４０混合物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９４．７。以下のＮＭＲデータは主たる異性体についてのものである：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．３１−６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．０８−４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０３（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例９７
４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸

４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（実施例９４Ａ−１６、４０ｍｇ、０．０８ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．５２ｍＬ）、水（０．１３ｍＬ）、およびメタノール（０．１３ｍＬ）中の溶液に、水性水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中の１．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ミリモル）を加えた。完了するまで混合物を室温で攪拌した。次いで、反応を塩酸（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ミリモル）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロヘキサンカルボン酸（３７ｍｇ、０．０８ミリモル、９９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８０．８。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．６３−６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．３６−６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．３８−４．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．３０−０．７４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。

実施例９８
２−（５−｛３−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール

工程１：パラジウムカーボン（１０ｗｔ％）（５０ｍｇ、０．０５ミリモル）をフラスコに加え、これを排気し、アルゴンを逆充填した（３×）。２−［５−（３−｛［４−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例９４Ｂ−１、２３０ｍｇ、０．４７ミリモル）のメタノール（４ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）の混合物中の溶液を加え、続いて、酢酸（５０μＬ、０．８７ミリモル）を加えた。水素バルーンを反応の頂部に置き、反応を減圧し／水素を逆充填した（５×）。反応を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中３０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１４５ｍｇ（０．３６７ミリモル、７７％）の２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−オールを白色固体として得た。

工程２：工程１の生成物（１４５ｍｇ、０．３７ミリモル）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、オキシ塩化リン（１．０２ｍＬ、１１ミリモル）を加えた。混合物を還流下で１．５時間加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、１０Ｎ水性水酸化ナトリウムの滴下によって（ｐＨ＝８まで）クエンチした。酢酸エチルを加え、層を分離した。水性層をもう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、１１４ｍｇ（０．２８ミリモル、７５％）の２−（５−｛３−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４１５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例９９
２−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド

工程１：ヒドロキシ酢酸メチル（２２ｍｇ、０．２４ミリモル）および２−（５−｛３−［（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例９８、５０ｍｇ、０．１２ミリモル）をＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１１８ｍｇ、０．３６ミリモル）を加え、混合物を７０℃にて２４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１０から８０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ修正）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝酢酸（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル、１５％）を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５５．１。

工程２：工程１の生成物（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．４ｍｇ、０．０３５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（３１μＬ、０．１８ミリモル）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．７ｍｇ、０．０３５ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中に溶解した。塩化アンモニウム（６．６ｍｇ、０．１２ミリモル）を一度に加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０から８０％アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ修正）を介して直接精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１×）および１０％水性水酸化アンモニウム（１×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、２−｛［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝アセトアミド（６ｍｇ、０．０１３ミリモル、７６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．７６（３Ｈ）。

実施例１００
１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール

密閉されたチューブに攪拌子、中間体１７（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）、２−クロロ−５−メチルピリミジン（４３ｍｇ、０．３３ミリモル）、炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ミリモル）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３０ｍｇ、０．０３３ミリモル）、およびＸ−ＰＨＯＳ（７９ｍｇ、０．１７ミリモル）を充填した。チューブを減圧し、アルゴンで３回逆充填した。十分に脱気したｔ−アミルアルコール（１．１ｍＬ）を加え、チューブを密閉し、９０℃にて一晩加熱した。完了に際し、混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、セライトプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（０から５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、１，１，１−トリフルオロ−２−（５−｛３−メチル−５−［（５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロパン−２−オール（９０ｍｇ、０．２３ミリモル、６９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例１００に記載されたのと同様に調製した。
表１００Ａ

ｎは表中に特定された１または２の置換基であり、または（Ｒ^１）_ｎはＨであるか、あるいは（Ｒ^１）_ｎはピリミジン環と一緒になって６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを表す。

表１００Ｂ

実施例１０１
１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール

工程１：５ｍＬのマイクロ波バイアルに中間体１７（３０ｍｇ、０．１０ミリモル、２−クロロピリミジン（１２．５ｍｇ、０．１１ミリモル）、炭酸セシウム（６５ｍｇ、０．２０ミリモル）、キサントホス（９ｍｇ、０．０１５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、（２．５ｍｇ、０．０１１ミリモル）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を充填した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密閉し、および１００℃で一晩反応させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ギ酸））によって精製した。所望の画分を凍結し、そして凍結乾燥して、１，１，１−トリフルオロ−２−｛５−［３−メチル−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝プロパン−２−オール、ギ酸塩（１４ｍｇ、０．０３７ミリモル、３７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１０１に記載されたのと同様に調製した。
表１０１

実施例１０２
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール

工程１：ナトリウムメトキシド（２９５ｍｇ、５．４５ミリモル）をメタノール（１３．６ｍＬ）中に溶解し、２，４，５−トリクロロピリミジン（５００ｍｇ、２．７３ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで希釈し、１：１ 水：飽和水性塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および減圧下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（０から１０％ジエチルエーテル／ヘキサン）による精製によって、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（２８０ｍｇ、１．５６ミリモル、５７％）を白色固体として得た。

工程２：フラスコに攪拌子、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（６９ｍｇ、０．３８ミリモル）、中間体１５（１００ｍｇ、０．３８ミリモル、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５．２ｍｇ、０．０３８ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１９ミリモル）、および炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７７ミリモル）を充填した。バイアルを十分に排気し、そしてアルゴンで３回逆充填した。十分に脱気したｔｅｒｔアミルアルコール（１．３０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを密閉し、９０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却した。粗製混合物をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって直接的に精製して、１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（９３ｍｇ、０．２３ミリモル、６０％）を暗青色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１０３
１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール

工程１：２，４，５−トリクロロピリミジン（２５０ｍｇ、１．３６ミリモル）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（２４ｍｇ、０．０７ミリモル）をテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）中に溶解し、反応を−７８℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、０．４５ｍＬ、１．３６ミリモル）を滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。混合物を水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１０％ジエチルエーテル）によって精製して、２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン（９９ｍｇ、０．６１ミリモル、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６３．０。

工程２：フラスコに攪拌子、２，５−ジクロロ−４−メチルピリミジン（６３ｍｇ、０．３８ミリモル）、中間体１５（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５ｍｇ、０．０３８ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（９２ｍｇ、０．１９ミリモル）、および炭酸カリウム（１０６ｍｇ、０．７６８ミリモル）を充填した。バイアルを排気し、アルゴンで３回逆充填した。十分脱気したｔｅｒｔ−アミルアルコール（１．３ｍＬ）をフラスコに加え、これを密閉し、そして９０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって直接精製して、１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（６５ｍｇ、０．１７ミリモル、４４％）を暗茶色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，５Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１０４
１−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール

工程１：２，４−ジクロロピリミジン（４．４ｇ、２９．５ミリモル）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４．５８ｇ、３２．５ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．２１ｇ、１．４８ミリモル）およびトリエチルアミン（４．１２ｍＬ、２９．５ミリモル）のｎＰｒＯＨ（１４８ｍＬ）中の混合物を窒素で１５分間パージし、５時間で１００℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−エテニルピリミジンを無色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．４，１Ｈ）、６．５７−６．５１（ｍ，１Ｈ）（５．７９（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１０．６，１Ｈ）。

工程２：２−クロロ−４−エテニルピリミジン（４００ｍｇ、２．８５ミリモル）、中間体１５（８１５ｍｇ、３．１３ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７０．３ｍｇ、０．３１３ミリモル）、キサントホス（２４７ｍｇ、０．４２７ミリモル）および炭酸セシウム（１．８５ｇ、５．６９ミリモル）の１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の混合物を窒素で８分間パージし、一晩で１００℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機物を食塩水洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（３３０ｍｇ．０．９０５ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．４，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ）、２．５６−１．８５（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１０４に記載されたのと同様に調製した。
表１０４

実施例１０５
１−「２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル」エタン−１，２−ジオール

１−（５−｛３−［（４−エテニルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）のＴＨＦ／水（３．６ｍＬ／１．８ｍＬ）中の攪拌溶液に、四酸化オスミウム（水中４％、０．２２ｍＬ、０．０２７ミリモル）およびＮＭＯ（７７ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩で５０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で処理し、一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジオール（４７ｍｇ、０．１２ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、４，４３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．６０−１．８０（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１０６
１−［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］エタノン

工程：シンチレーションバイアル中、２，４−ジクロロピリミジン（１．１ｇ、７．３８ミリモル）にトルエン（７３．８ｍＬ）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージし、およびフラッシュし、その後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（０．３０１ｇ、０．３６９ミリモル）およびトリブチル（１−エトキシエテニル）スタナン（３．７４ｍＬ、１１．０８ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージおよびフラッシュし、その後、系を密閉し、８０℃まで加熱した。１．５時間後に反応は完了し、室温まで冷却し、その後、セライトを通して濾過し（ジクロロメタンで洗浄し）、そして水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固し、その後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５から２０％酢酸エチル、直線グラジエント）によって精製して、エチルエノールエーテルを得た。物質を加水分解（５０℃のＭｅＯＨ中２Ｍ ＨＣｌ）に付した。２時間後に、反応を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびジクロロメタンで希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発乾固し、その後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から５０％アセトン）によって精製して、１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノンを清澄な油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。

工程２：シンチレーションバイアル中、中間体１７（５００ｍｇ、１．６５４ミリモル）にジオキサン（８．２７ｍＬ）、炭酸セシウム（１０７８ｍｇ、３．３１ミリモル）、および１−（２−クロロピリミジン−４−イル）エタノン（２８５ｍｇ、１．８１９ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージしそしてフラッシュし、この後、キサントホス（１４４ｍｇ、０．２４８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（４０．８ｍｇ、０．１８２ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージし、そしてフラッシュし、その後系を密閉し、そして１００℃まで加熱した。反応を一晩攪拌し、そして室温まで冷却した。反応混合物をセライトを通して濾過し（クロロホルムで洗浄し）、水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固し、その後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から４０％アセトン、直線グラジエイト）によって精製して、１−［２−（｛３−メチル−５−［２−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］エタノン（２５０ｍｇ、０．５９２ミリモル、３６％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４２３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９５（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．０，３Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１０７
１−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール

工程１：２，４−ジクロロピリミジン（２５０ｍｇ、１．６８ミリモル）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（３０ｍｇ、０．０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）中に溶解し、そして反応を−７８℃まで冷却した。塩化シクロブチルマグネシウム（０．５Ｍ、３．４ｍＬ、１．６８ミリモル）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。混合物を水性飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から５％酢酸エチル）によって精製して、１２１ｍｇ（０．７２ミリモル、４３％）の２−クロロ−４−シクロブチルピリミジンを無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１６９．１。

工程２：２−クロロ−４−シクロブチルピリミジン（６５ｍｇ、０．３９ミリモル）、中間体１５（１００ｍｇ、０．３９ミリモル）、および酢酸（２２μＬ、０．３９ミリモル）をジオキサン（１．９ｍＬ）中で合わせ、混合物を１２０℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカゲル上のコンビフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、６６ｍｇ（０．１７ミリモル、４４％）の１−（５−｛３−［（４−シクロブチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノールを得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２２（ｍ，９Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８３（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１０７に記載されたのと同様に調製した。

実施例１０８
１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール

工程１：２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（中間体２８、５００ｍｇ、３．１１ミリモル）および中間体１５（８１０ｍｇ、３．１１ミリモル）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．３１１ミリモル）、キサントホス（２７０ｍｇ、０．４６７ミリモル）および炭酸セシウム（２ｇ、６．２３ミリモル）を加えた。混合物を１０分間脱気し、次いで、８５℃で１６時間加熱した。雰囲気温度で冷却した後、反応混合物をセライト上で濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０から１００％ １０：１ 酢酸エチル：ヘキサン中のメタノール）によって精製して、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルファニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロブタノール（１．１ｇ、２．８６ミリモル、９２％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８５．１。

工程２：工程１からの生成物（４００ｍｇ、１．０４０ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（５２７ｍｇ、２．２８９ミリモル）を加え、混合物を１．５時間エージングした。さらにｍＣＰＢＡ（４００ｍｇ、１．７３ミリモル）を加え、反応をさらに２時間攪拌した。溶媒をｒｏｔａｖａｐによって減少させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（２１０ｍｇ、０．５ミリモル、４９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４１７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；６．４９（ｓ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，５Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）。注：１．２当量のｍＣＰＢＡを用いることによって、対応するスルホキシドは前記したのと同様な手法で主たる生成物として得られた。

工程３：水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％）（８．６ｍｇ、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の０．２２ミリモル）にエチルアルコール（２１μＬ、０．３６ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度にて４０分間攪拌し、続いて、工程２からの生成物（３０ｍｇ、０．０７２ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した。混合物に飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から１００％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−｛３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）シクロブタノール（１２ｍｇ、０．０３ミリモル、４４％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３８３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．０４−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

以下の実施例は、実施例１０８に記載されたのと同様に調製した。
表１０８Ａ

表１０８Ｂ

実施例１０９（１）および１０９（２）
４−｛［２−（｛３−（アセチルアミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド

実施例１０９（１）：Ｒ＝ｔ−Ｂｏｃ；実施例１０９（２）：Ｒ＝Ｈ
工程１：ＤＭＦ（６．４ｍＬ）中、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８９ｍｇ、１．９３３ミリモル）および２，４−ジクロロピリミジン（２４０ｍｇ、１．６１１ミリモル）に炭酸セシウム（１０５０ｍｇ、３．２２ミリモル）を加え、混合物を８０度で１時間加熱し、次いで、一晩で７０℃まで加熱した。ＴＬＣは残存する２，４−ジクロロピリミジンを示さなかった。反応を雰囲気温度まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３×）および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、１．３ミリモル、８１％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３１４．２。

工程２：ジオキサン（２８ｍＬ）中、工程１からの生成物（９００ｍｇ、２．８７ミリモル）および中間体２２（８３６ｍｇ、２．８７ミリモル）に、酢酸パラジウム（１２９ｍｇ、０．５７４ミリモル）、キサントホス（４９８ｍｇ、０．８６０ミリモル）および炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７４ミリモル）を加えた。混合物をＡｒで１０分間脱気し、次いで１００℃において２０時間加熱した。雰囲気温度まで冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。溶媒の除去の後、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０から９０％酢酸エチル：１０：１ ヘキサン中のメタノール）によって精製して、４−｛［２−（｛３−［２−（１−ヒドロキシシクロブシル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−ニトロフェニル｝アミノ）−ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ、２．０２ミリモル、７０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５６９．２。

工程３：ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）中、工程２からの生成物（３２０ｍｇ、０．５６３ミリモル）にＶをドープしたＰｔ／Ｃ（３％ｗｔ、１１０ｍｇ、０．０１７ミリモル）を加え、Ｈ_２バルーン下で２時間攪拌した。混合物をシリカゲルパックを通して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０から１００％、酢酸エチル：１０：１ ＤＣＭ中のメタノール）を用いて精製して、２５０ｍｇ（０．４６ミリモル、８２％）の４−｛［２−（｛３−アミノ−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３９．３。

工程４：０℃にて、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中、工程３からの生成物（４０ｍｇ、０．０７４ミリモル）を塩化アセチル（６．３４μＬ、０．０８９ミリモル）およびトリエチルアミン（１５．５３μＬ、０．１１１ミリモル）に加え、反応を１時間エージングした。次いで、混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（３０から１００％、酢酸エチル：１０：１ ヘキサン中のメタノール）によって直接精製して、４−｛［２−（｛３−（アセチルアミノ）−５−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ、６５％収率）を得た。実施例１０９（１）ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８１．３。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；６．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｍ，４Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
工程５：ＤＣＭ（１ｍＬ）中、工程４の生成物（２０ｍｇ、０．０３４ミリモル）にＴＦＡ（１３３μＬ、１．７２２ミリモル）を加えた。混合物を雰囲気温度で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。反応に飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加え、ｐＨを＞８に調整し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、１５ｍｇ（０．０３１モル、９１％）のＮ−（３−［２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミドを淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８１．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．１６（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｍ，１Ｈ）；３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例１０９（１）／１０９（２）に記載されたのと同様に調製した。
表１０９

実施例１１０（１）および１１０（２）
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸

工程１：トランス−４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボンｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．３２ミリモル）を含有するフラスコに、２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン（中間体２９、５７ｍｇ、０．３７ミリモル）のジオキサン（１．０ｍＬ）中の溶液を加えた。酢酸（１９μＬ、０．３３ｍＬ）を加え、反応を１００℃にて一晩加熱した。次いで、反応を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．０７１ミリモル、２２％収率）を得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０７．２。

工程２：工程１の生成物（３６ｍｇ、０．０７１ミリモル）を含有するフラスコにメタノール（０．８０ｍＬ）および水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．１４ｍＬ、０．１４ミリモル）を加えた。反応を１００℃にて一晩加熱した。反応を冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２０ミリモル）で酸性化し、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。反応の間に出発物質は異性体化した。ｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の混合物をＤＭＳＯに希釈し、ＨＰＬＣによって精製して、以下のものを得た：
シス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（実施例１１０（１））。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ ２Ｈ）、１．８２−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
トランス−４−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（実施例１１０（２））。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１１０に記載されたのと同様に調製した。
表１１０

実施例１１１
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（実施例４２（１）、５０ｍｇ、０．０９９ミリモル）のクロロホルム（８００μＬ）中の懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（２１ｍｇ、０．１２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０Ｇ、１：９９から１０：９０ メタノール：ジクロロメタンで溶出）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（２−ブロモ−３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（２２ｍｇ、０．０３８ミリモル、３８％収率）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ）、７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８，１Ｈ）、２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，１３．２，２４．２，１Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．５，３Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．５，１Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１１１に記載されたのと同様に調製した。
表１１１

実施例１１２
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（５−（３−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール

工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．３１６ミリモル）を、窒素下で２５ｍＬフラスコに入れ、ＴＨＦ（３ｍｌ）を加えた。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６００ミリモル）を一度に加え、反応混合物は白色ゲル様懸濁液に変わった。２時間後、メタノールを加え、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０から５０％アセトニトリルと水との勾配）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（チアゾール−２−イル）シクロヘキサノールＴＦＡ塩（４０ｍｇ、０．１１３ミリモル、３５．６％収率）を無色油として得た。

工程２：４ｍＬのスクリューキャップ加圧バイアルにＮ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体２、７４．７ｍｇ、０．２２５ミリモル）、攪拌子、ピバル酸（２．６１μｌ、０．０２３ミリモル）、炭酸カリウム（４６．７ｍｇ、０．３３８ミリモル）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（チアゾール−２−イル）シクロヘキサノールＴＦＡ塩（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３．０１ｍｇ、０．０１１ミリモル）を充填した。バイアルを閉じ、排気し、窒素で３回逆充填した。ＤＭＡ（０．５ｍｌ）（乾燥、モレキュラーシーブ上、Ｆｌｕｋａ）を加え、反応混合物を１６時間１２０℃まで加熱した。ＬＣＭＳは生成物の形成、およびいくらかの残存する出発物質を示した。濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０から６０％アセトニトリルと水との勾配）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチル−１−（５−（３−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサノール（１４ｍｇ、０．０２３ミリモル、２工程で２０．５１％収率）を黄色固体として得た。

ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（見掛けのｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．４４（ｍ，７Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１１３
（１Ｓ，４Ｒ）４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

工程１：Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−メチルピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．１７１ミリモル）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（６２．５ｍｇ、０．１７９ミリモル）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２７．９ｍｇ．０．０３４ミリモル）、１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）、および炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．１７１ｍＬ，０．３４２ミリモル）を含有する反応混合物をマイクロ波にて１６０℃で１５分間照射した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４１．３ｍｇ、０．０８４ミリモル、４９％収率）をオフホワイト固体として得た。

工程２：工程１からの生成物（４１．３ｍｇ、０．０８４ミリモル）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中の溶液に水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、０．１５３ｍＬ、０．１５３ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン中で、１０分間で１２０℃まで加熱した。水酸化ナトリウムのさらなる分を加え（水中１Ｍ、０．３００ｍＬ、０．３００ミリモル）、そして容器を１２０℃にて１０分間再度加熱した。冷却に際し、水性塩化水素（水中の２Ｍ、０．２３５ｍＬ、０．４７０ミリモル）を加え、そして得られた混合物を１０％ｖ／ｖイソプロパノール／クロロホルム（２０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を１０％ｖ／ｖイソプロパノール／クロロホルム（１０ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣のメタノール／水からの凍結乾燥により、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−シクロプロピル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（３４．３ｍｇ、０．０７２ミリモル、８４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６１．１。

以下の表中の化合物は、実施例１１３に記載されたのと同様に調製した。
表１１３Ａ

ｎは表中で特定された１または２の置換基である。

表１１３Ｂ

表１１３Ｃ

ｎは表中で特定された１または２の置換基である。

表１１３Ｄ

実施例１１４
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

密閉されたチューブに、中間体９（３０．０ｍｇ、０．０７２ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６．８ｍｇ、０．０８７ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３．２ｍｇ、０．０１８ミリモル）、ジオキサン（７２２μＬ、０．１Ｍ）、および水性Ｎａ_２ＣＯ_３（９０μＬ、２Ｍ）を加えた。反応容器をアルゴンでパージし、密閉し、および８時間で１１０℃まで加熱した。完了した反応を６０℃まで冷却し、バイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２スカベンジャーとして、シリカ結合Ｓｉ−２，４，６−トリメルカプトトリアジン（７４．５ｍｇ、０．１４４ミリモル、１．９４ミリモル／ｇ）を加えた。反応を６０℃にて４時間振盪した。完了したスカベンジング反応をシリンジフィルターを通し、そして真空下で濃縮した。逆相分取用ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５ アセトニトリル：水：０．１％ｖ／ｖＴＦＡ修正）による精製によって、表記化合物（３．０ｍｇ、０．００６５ミリモル、７．８％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４０３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．３７−８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例１１４に記載されたのと同様に調製した。
表１１４

実施例１１５
２−｛４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝エタノール

密閉されたチューブに、Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３８．０ｍｇ、０．０９５ミリモル）、ＤＭＦ（９５０μＬ、０．１Ｍ）およびＮａＨ（１５．０ｍｇ、０．３８０ミリモル、６０％ｗｔ）を加えた。反応を２０分間エージングした。次に、２−ブロモエタノール（１１．８ｍｇ、０．０９５ミリモル）を加え、反応を室温にて４時間攪拌した。完了した反応をＨ_２Ｏ（１００μＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。逆相分取用ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５ アセトニトリル：水：０．１％ｖ／ｖギ酸修正）による精製によって、表記化合物（２．８ｍｇ、０．００５７ミリモル、６．０％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＴＫ活性＝＋＋＋
以下の実施例は、実施例１１５に記載されたのと同様に調製した。
表１１５

実施例１１６
（１Ｓ，４Ｒ）および（１Ｒ，４Ｓ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

工程１：ラセミ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリミジン（５０．０ｍｇ、０．３４１ミリモル）、４−［５−（３−アミノ−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１２８ｍｇ、０．３４１ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５．３ｍｇ、０．０６８０ミリモル）、キサントホス（５９．２ｍｇ、０．１０２ミリモル）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２２ｍｇ、０．６８２ミリモル）をフラスコ中で合わせ、アルゴンで脱気した。この固体混合物にジオキサン（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。反応混合物を１．５時間で１１０℃まで加熱した。反応を雰囲気温度まで冷却し、次いで、飽和水性ＮａＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（１０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって精製して、ラセミ４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１４３ｍｇ、０．２９５ミリモル、８６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８５。

工程２：ラセミ（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１４ミリモル）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．８７ｍｌ、０．８７ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を、マイクロ波照射下で、１０分間で１１０℃まで加熱した。反応を雰囲気温度まで冷却し、そしてＨＣｌ（水中の１Ｎ）を用いてｐＨを３から４（ｐＨ紙）の範囲に調整した。得られた混合物を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ_３で抽出した（３×）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、ラセミ４−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（５８ｍｇ、０．１２ミリモル、５８％収率）を得た。ラセミ体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（７０ｍＬ／分の流速および４分の実行時間、３５％／６５％メタノール／ＣＯ_２）による精製に付した。

エナンチオマー１（２６ｍｇ、０．０５５ミリモル、３８％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。

エナンチオマー２（２７ｍｇ、０．０５７ミリモル、４０％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｂｒ ｍ，３Ｈ）、１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。

以下の表中の化合物は、実施例１１６に記載されたのと同様に記載した。
表１１６Ａ

ｎは表中で特定された１または２の置換基である。

表１１６Ｂ

実施例１１７
シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

シス−４−ヒドロキシ−１−メチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（４４２ｍｇ、０．９０ミリモル）のＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、塩化アンモニウム（１４４ｍｇ、２．６９ミリモル）、ＥＤＣ（３４４ｍｇ、１．８０ミリモル）、ＨＯＢｔ（２４３ｍｇ、１．８０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．３８ミリモル）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を水性飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を白色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ，７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２，２Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．１，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．４，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）。

以下の表中の化合物は、実施例１１７に記載されたのと同様に調製した。
表１１７

実施例１１８
シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド

Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン（１４．１μＬ、０．１２ミリモル）に、シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（４８ｍｇ、０．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２ミリモル）を加え、次いで、溶液を０℃まで冷却した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（７０μＬ、０．１２ミリモル）を加え、混合物を室温まで加温し、１６時間攪拌し、濾過し、次いで、マストリガード逆相（Ｃ−１８）ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（２１．５ｍｇ、０．０３６ミリモル、３６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ６０３．２。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９１（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝８．１，３Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ，９Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，５Ｈ）。

実施例１１９
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（３０ｍｇ、０．０６０ミリモル）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（１９ｍｇ、０．３６ミリモル）、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ミリモル）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．１３ｍＬ、０．７２ミリモル）を加え、反応を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応を各々１０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび水の間に分配し、そして層を分離した。水性層を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで１回抽出し、合わせた有機層を１０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（の１０から１００％ＭｅＣＮ勾配、Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ中）による精製によって、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ、３３％）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９６．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（セプテット，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＴＫ活性＝＋＋＋
以下の表中の化合物は、実施例１１７（方法Ａ）、１１８（方法Ｂ）および１１９（方法Ｃ）に記載されたのと同様に調製した。用いた特定の方法は表中に示す。
表１１９

実施例１２０
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル

（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（１０．５２μｌ、０．１９７ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶媒の蒸発により、表記化合物（８８ｍｇ、０．１６５ミリモル、８３％収率）を得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．６，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，１７．９，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１２１
（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル

（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、０．１９７ミリモル）をメタノール（３ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（１０．５２μｌ、０．１９７ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３×）、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶媒の蒸発により、表記化合物（８５ｍｇ、０．１６３ミリモル、８３％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，４Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１２２
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（３−メトキシプロピル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９ミリモル、１．０当量）の溶液を無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、酸素除去し、そして１０％Ｐｄカーボン（５０ｍｇ、０．４７ミリモル、２．５当量）で処理した。混合物をさらに酸素除去し、その後、水素バルーン下に置き、そして２３℃で１時間攪拌した。反応は５０％完了しており、そこで、反応を２３℃でさらに１時間Ｈ_２下で維持した。黒色混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これを、次いで、ＥｔＯＡｃ、ジクロロメタン、およびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡが存在するアセトニトリル／水グラジエント）によって精製した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（７０ｍｌ）の間に分配することによって、ＴＦＡ塩を遊離塩基に変換した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して表記化合物（２９．１ｍｇ、２７．５％）を黄色−オレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４６−３．４５（ｍ，５Ｈ）、２．７４−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．００（ｍ，６Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例１２３
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

工程１：トリエチルアミン（０．２００ｍｌ、１．４３４ミリモル、１．５当量）を、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５１３ｍｇ、０．９５６ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。オレンジ色溶液を０℃まで冷却し（水／氷）、次いで、塩化メタンスルホニル（０．０８９ｍｌ、１．１４７ミリモル、１．２当量）を充填した。反応混合物をゆっくりと２３℃まで加温し、５日間攪拌した。混合物を塩化メチレン（２×９０ｍｌ）および水（９５ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５２０ｍｇ、７１％）をオレンジ色−黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７９（ｂｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ，６Ｈ）。

工程２：工程１の生成物（２５０ｍｇ，０．４０７ミリモル）の無水ＮＭＰ（５ｍｌ）中の溶液を、アジ化ナトリウム（１３２ｍｇ、２．０３４ミリモル、５．０当量）で処理し、２３℃で１８時間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）および水（８５ｍｌ）の間に分配し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、（１Ｓ、４Ｒ）−４−｛５−［３−（アジドメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（２２０ｍｇ、９６％）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５６２．１。

工程３：工程２からの生成物（２２０ｍｇ、０．３９２ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の溶液に樹脂結合トリフェニルホスフィン（１５４ｍｇ、０．５８８ミリモル、１．５当量）を加えた。得られた混合物を２３℃で１８時間攪拌した。樹脂結合トリフェニルホスフィンを濾過によって除去し、残存する二層のオレンジ色−栗色混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）および水（５５ｍｌ）の間に分配した。分離した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製オレンジ色油を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを存在させたアセトニトリル／水グラジエント）を介して精製した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（４５ｍｌ）の間で分配することによって、ＴＦＡ塩を遊離塩基に変換した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。有機層を濾過し、そして濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５５ｍｇ、２５％）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３６．２。

工程４：マイクロ波容器に、工程３の化合物（１０ｍｇ、０．０１９ミリモル）のＭｅＯＨ中の溶液を充填し、そして水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｎ、５６μｌ、０．０５６ミリモル、３当量）を加えた。得られた濁ったオレンジ色懸濁液にマイクロ波にて１１０℃で１５分間照射した。反応は完了しなかった。さらに水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中の１．０Ｎ、１９０ｕＬ、０．１９ミリモル、１０当量）を加え、うっすらと黄色溶液に１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）および水（８５ｍｌ）の間に分配した。水性層を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ約３から４まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表記化合物（３．６ｍｇ、３５％）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．５（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｂｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｂｓ，１Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１１（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１２４
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（カルバモイルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．０７５ミリモル）の無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の溶液に、シアン化カリウム（１２．１２ｍｇ、０．１４９ミリモル、２．０当量）、酢酸（８．５５μｌ、０．１４９ミリモル、２．０当量）、および水（４．５ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望の生成物である（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（カルバモイルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４０ｍｇ、８８％）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５７９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）。

工程２：マイクロ波容器に工程１からの生成物（４０ｍｇ、０．０６９ミリモル）およびＭｅＯＨ（２ｍｌ）の溶液を充填した。水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｎ、０．２０７ｍｌ、０．２０７ミリモル、３．０当量）を加え、得られた濁ったオレンジ色の懸濁液をマイクロ波にて１１０℃で１５分間照射した。部分的な変換が観察されたに過ぎず、そこで、さらに水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中の１．０Ｎ、０．２０７ｍｌ、０．２０７ミリモル、３．０当量）を導入し、そしてオレンジ色−栗色混合物をマイクロ波にて１１０℃で１５分間再度照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）および水（８５ｍｌ）の間に分配した。水性層を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ約３から４まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、表記化合物（２６ｍｇ、６４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５６５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１２．００（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１２．６，１Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝１４．３，１Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１０．５，１Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１２５
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（アミノメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸（４０ｍｇ、０．０７５ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、酢酸（６．４１μｌ、０．１１２ミリモル、１．５当量）、ＥＤＣ（２１．４８ｍｇ、０．１１２ミリモル、１．５当量）、ＨＯＢｔ（１７．１６ｍｇ、０．１１２ミリモル、１．５当量）、次いで、トリエチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２２４ミリモル、３．０当量）を加えた。混合物を２３℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）および水（４５ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、所望の生成物である（１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−［（アセチルアミノ）メチル］−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（４０ｍｇ、７４％）を黄色油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．７５−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ，６Ｈ）。

工程２：マイクロ波容器に工程１の化合物（４０ｍｇ、０．０６９ミリモル）のＭｅＯＨ中の溶液を充填し、水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｎ，０．４８５ｍｌ、０．４８５ミリモル、７当量）を加えた。得られた濁ったオレンジ色懸濁液をマイクロ波にて１１０℃で１５分間照射した。所望の生成物への変換が乏しいため、さらに水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｎ、０．５０ｍＬ、０．４９ミリモル、７．０当量）を作成し、オレンジ色−栗色混合物をマイクロ波にて１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテル（７５ｍｌ）および水（８５ｍｌ）の間に分配した。水性層をＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中の１．０Ｎ）でｐＨ約３から４まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表記化合物（１８ｍｇ、３９％）をオフホワイトの黄褐色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５６４．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｓ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０８−０．９７（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１２６
５−（アミノメチル）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン

工程１：−１０℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、０．２３９ｍｌ、０．２３９ミリモル、１．２当量）を、８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に加え、得られた濁った混合物を−１０℃で１時間攪拌した。−１０℃にて、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ、０．２３９ｍｌ、０．２３９ミリモル、１．２当量）の第二の添加を行い、反応をゆっくりと２３℃まで加温し、次いで、４日間攪拌した。反応を水：水性６Ｎ ＮａＯＨの１：１：３混合物でクエンチし、粒状物質を濾過を介して除去した。残った濾液をＥｔＯＡｃ（２×５５ｍｌ）および水（６５ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、Ｎ−（３−｛２−［８−（アミノメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３９ｍｇ、３９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０６．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０６−３．９５（ｓ，６Ｈ）、２．５１−２．３５（ｍ，７Ｈ）、１．９５−１．７１（ｍ，４Ｈ）。

工程２：アジ化ナトリウム（２０．４５ｍｇ、０．３１５ミリモル、３．０当量）を、工程１の生成物（５３ｍｇ、０．１１ミリモル）のクロロホルム（５ｍｌ）中の攪拌溶液に加えた。メタンスルホン酸（０．０８２ｍｌ、１．２５８ミリモル、１２当量）を加え、反応をキャップし、６５℃で１時間攪拌した。黄色混合物をＥｔＯＡｃ（２×８５ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（９０ｍｌ）の間に分配し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残存無色油を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを存在させたアセトニトリル／水グラジエント）を介して精製した。所望の画分をＥｔＯＡｃ（２×５５ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（６５ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、所望の表記化合物（１．３ｍｇ、２．５％）を無色固体−油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７７．２１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．１９（ｂｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、（Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．５７（ｍ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１２７
５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン

工程１：火炎乾燥したマイクロ波容器に、水素化ナトリウム（４．２６ｍｇ、０．１０６ミリモル、２．０当量）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液を充填した。｛３−［２−（４−ヒドロキシ−７−オキソアゼパン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１９．１ｍｇ、０．０８ミリモル、１．５当量）を加え、発熱が発生し、色は黄褐色から暗いオレンジ色に変化した。この混合物を１２５℃で３０分間加熱した。生成物の得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡを存在させたアセトニトリル／水勾配）を介して精製して、（３−｛２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−７−オキソアゼパン−４−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ｍｇ、３３％）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ７２２．２。

工程２：工程１からの生成物（１５ｍｇ、０．０２ミリモル）の０．０５％ＴＦＡを含むアセトニトリルおよび水（逆相ＨＰＬＣ溶媒系）中の二層混合物を１２５℃で１０分間加熱した。反応を真空下で濃縮し、残存する油をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５５ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、および濃縮して、所望の表記生成物（８．１ｍｇ、７７％）を黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３（ｍ，１Ｈ）、８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３７−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．０１（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１２８
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル

工程１：０℃でシクロヘキサンカルボニトリル（０．９１３ｇ、８．３６ミリモル）のトルエン（２５ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０．０ｍｌ、１０．０ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、２−クロロチアゾール（ｇ、８．３６ミリモル）を５分間にわたってトルエン（０．５ｍＬ）中の溶液として滴下し、得られた混合物を１６時間にわたって０℃から室温まで加温した。反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中２％から１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（６８６ｍｇ、３．５７ミリモル、４２．７％収率）が淡黄色油として得られ、これは放置すると固化した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１９３。

工程２：Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３ｇ、１．８７ミリモル）を、工程１からの生成物（３００ｍｇ、１．５６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に加え、得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３３ｇ、１．８７ミリモル）の２アリコットを２３時間かけて加え、その後、飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０ｍＬ）を加えた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中７％から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボニトリル（９６ｍｇ、０．３５ミリモル、２２．７％収率）を淡黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２７２。

工程３：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、１３４ｍｇ、０．３５ミリモル）、工程２からの化合物（９６ｍｇ、０．３５ミリモル）、炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．０６ミリモル）、Ｘ−Ｐｈｏｘ（１６．９ｍｇ、０．０３５ミリモル）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１６．２ｍｇ、０．０１８ミリモル）をフラスコに入れ、排気し、Ｎ_２で３回パージした。ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を表面下Ｎ_２バブリングによって脱気し、そして反応容器に加えた。得られた反応混合物を１００℃で５時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶媒溶出、ヘキサン中７％から６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表記化合物（１２８ｍｇ、０．２８９ミリモル、８２％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３−ＯＤ）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、８．０６（ｂｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｓ，１Ｈ）、７．１６（ｂｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ，５Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。

実施例１２９
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（４５ｍｇ、０．１０ミリモル）およびＮａＯＨ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、０．５ｍｌ、０．５０ミリモル）の混合物をマイクロ波にて１００℃で１６時間加熱した。ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｎ）の添加によって、混合物をｐＨ＝３とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣ（勾配溶出、Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ中４０％から１００％ＣＨ_３ＣＮ、２０分、２０ｍｌ／分）によって精製して、表記化合物（４．０ｍｇ、８．６７μモル、８．５％収率）を白色固体として得た。

ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．２０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１５（ｂｓ，２Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ，５Ｈ）、２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，５Ｈ）、１．３３（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

実施例１３０
Ｎ−［３−（２−シクロヘキシル−１，３−チアゾール−５−イル）−５−メチルフェニル］−４−ピリミジン−２−アミン

１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボニトリル（４６ｍｇ、０．１０４ミリモル）の濃ＨＣｌ（３７％ｗ／ｗ、０．５０ｍＬ、６．０９ミリモル）中の懸濁液を、出発物質の完全な溶解が観察されるまで（２時間）、１００℃で加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、水（２×５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＤＣＭ中１％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表記化合物（６ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４１９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．８６（ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｂｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。

実施例１３１
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール

０℃で、１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（表４Ａ−５７、３３ｍｇ、０．０６６ミリモル）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２２．７ｍｇ、０．１３ミリモル）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）で希釈し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２０ｍｌ／分、勾配溶出、Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ中２０％から１００％ＡｃＣＮ、２０分）によって精製して、表記化合物（２８ｍｇ、０．０５２ミリモル、８０％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９７（ｂｓ，１Ｈ）、７．９２（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、７．４４（ｂｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｂｓ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

実施例１３２
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、１．５０ｇ、４．４６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（７．４３ｍｌ、１３．３８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に滴下し、得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（０．５７ｇ、４．９１ミリモル）を加え、ドライアイス浴を取り除き、反応を室温まで加温した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配溶出、トルエン中０から３０％ＥｔＯＡｃ）により、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１．２１ｇ、２．６７ミリモル、６０％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５３．０。

工程２：工程１の生成物（２５０ｍｇ、０．５５２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の溶液に、ＥｔＯＨ（０．０５ｍＬ）およびデオキソ−フルオール（０．５０９ｍｌ、２．７６ミリモル）を加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃ）によって、表記化合物（０．１８６ｇ、０．４０９ミリモル、７４％収率）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．０３（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２０（ｂｓ，１Ｈ）、２．９４−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ）、
２．３９−２．７５（ｍ，７Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋。

実施例１３３
Ｎ−｛３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（工程１、実施例１３２、２５０ｍｇ、０．５５２ミリモル）をＥａｔｏｎ試薬（１．０ｍＬ、６．３ミリモル）と合わせ、７０℃で３時間攪拌した。暗茶色反応混合物を室温まで冷却し、注意深く中和し／水性飽和ＮａＨＣＯ_３（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から４０％ＥｔＯＡｃ）によって、表記化合物（０．１００ｇ、０．２３ミリモル、４１．７％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４３５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

実施例１３４
Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

Ｎ−｛３−［２−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３２、１４０ｍｇ、０．３０８ミリモル）を２：１ ｖ／ｖ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物（６ｍＬ）に溶解させ、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（２８６ｍｇ、０．４６２ミリモル）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、水性１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および水で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）によって、表記化合物（０．１１８ｇ、０．２４３ミリモル、７９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．０４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４８（ｂｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２２（ｂｓ，１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

実施例１３５
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（工程１、実施例１３２、３００ｍｇ、０．６６３ミリモル）を２：１ ｖ／ｖ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物（６ｍＬ）中に溶解し、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（６１５ｍｇ、０．９９４ミリモル）を加えた。反応を室温にて２時間攪拌し、水性１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３および水で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から７５％ＥｔＯＡｃ）によって、４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール１，１−ジオキシド（０．２１６ｇ、０．４４６ミリモル、６７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：「Ｍ＋Ｈ」^＋ｍ／ｚ４８５．０。

工程２：工程１からの生成物（２１０ｍｇ、０．４３３ミリモル）をＥａｔｏｎ試薬（１．００ｍｌ、６．３０ミリモル）と合わせ、１００℃で１６時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３（４ｍＬ）でゆっくりと中和した。次いで、反応を水（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。ＣＨ_２Ｃｌ_２の添加によって表記化合物が沈澱し、濾過によって単離した（０．１８５ｇ、０．３９７ミリモル、９１％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．０３（ｂｓ，１Ｈ）、７．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７，２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２１（ｂｓ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

実施例１３６
Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

Ｎ−｛３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３３、８５ｍｇ、０．１９６ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させ、窒素でフラッシュした（３×）。パラジウムカーボン（２０．８ｍｇ、０．０２０ミリモル）を加え、反応を水素バルーンを介して水素でフラッシュした（３×）。反応を、水素雰囲気下で、室温にて１６時間攪拌した。パラジウムカーボンのさらなる量（２０８ｍｇ、０．１９６ミリモル）を加え、反応を水素で再度パージし、水素雰囲気下でさらに７２時間攪拌した。反応混合物を、引き続いてセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から５０％ＥｔＯＡｃ）によって、Ｎ−｛３−メチル−５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］フェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．０４１ｇ、０．０９４ミリモル、４８％収率）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４３７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，５Ｈ）、１．９２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

実施例１３７
Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

Ｎ−｛３−［２−（１，１−ジオキシド−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−メチルフェニル｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（実施例１３５、１００ｍｇ、０．２１４ミリモル）を１：２ ｖ／ｖ 混合物ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させた。パラジウムカーボン（５７．０ｍｇ、０．０５４ミリモル）を加え、反応を水素でフラッシュした（３×）。反応を水素雰囲気下で室温にて７２時間攪拌した。反応をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０から７５％ＥｔＯＡｃ）によって、表記化合物（０．０７３ｇ、０．１５６ミリモル、７２％収率）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６９．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１６（ｂｓ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

実施例１３８
（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

工程１：シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（４１６ｍｇ、１．１９５ミリモル）およびヨードメタン（１１２μＬ、１．７９２ミリモル）のＤＭＦ（５５００μｌ）中の混合物を０℃まで冷却し、１０分間攪拌しつつエージングした。次いで、水素化ナトリウム（４７．８ｍｇ、１．１９５ミリモル）を加え、反応を０℃で５分間エージングし、その後、室温まで加温した。反応を室温で２時間エージングした。反応を０℃まで冷却し、メタノールでクエンチした。混合物を加温して室温まで戻し、水と混合し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、シス−４−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３０６ｍｇ、７１％）を無色油として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ−ＭｅＯＨ］^＋ｍ／ｚ３３０、３３２。

工程２：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、３２０ｍｇ、０．８４５ミリモル）、工程１の生成物（３０６ｍｇ、０．８４５ミリモル）および炭酸ナトリウム（８４５μＬ、１．６８９ミリモル）を、２−メチルＴＨＦ（５６３１μｌ）中、Ａｒを注入して混合することによって５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３４．５ｍｇ、０．０４２ミリモル）を加え、温度は８５℃まで上昇した。反応を５時間エージングした。冷却された反応を水と混合し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。有機層を減圧下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（１５６ｍｇ、２９％）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３５。

工程３：メタノール（３．０ｍＬ、３．０ミリモル）中の水酸化カリウムを工程２の生成物（１５０ｍｇ、０．２３ミリモル）に加え、反応混合物を１１０時間で６５℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中の２Ｎ）でクエンチした。混合物を濾過し、約２０ｍＬの水で洗浄して、オフホワイトの固体を得た。固体を減圧下で真空オーブン中にて４０℃で１．５時間にわたって乾燥して、表記化合物（９５ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１５−１１．９４（ｍ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝１４．５，１Ｈ）、１．６２（ｓ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１３９
シス−５，５−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１３．９８ｍＬ、９８ミリモル）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６１．３ｍＬ、９８ミリモル）をシリンジを介して何回かに分けて添加し、内温は−６５℃未満に維持した。反応混合物を−６０℃まで加温し、４５分間エージングし、次いで冷却して−７８℃まで戻した。Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、２．１１３ｇ、６．２８ミリモル）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中の溶液を、（正圧を用いて）カニューレを介して３０分間かけて新たに作成したＬＤＡに移し、内温は−７０℃未満に維持した。反応混合物を−７８℃で３５分間エージングし、−５０℃まで加温し、さらに１５分間エージングし、次いで−７０℃まで冷却した。２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（９．０４ｇ、４９．１ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、（正圧を用いて）カニューレを介して、４５分間かけてリチウム塩を含有するフラスコに移し、内温は−６５℃未満に維持した。反応を−６５℃で２０分間エージングした。冷浴を取り除き、反応を室温まで加温した。溶液を０℃まで冷却し、エタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した（３回、洗浄液１．５Ｌの合計容量）。有機層を減圧下で濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、表記化合物（１４９ｍｇ、０．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８９。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７，０１（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋

実施例１４０（１）および１４０（２）
トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸およびシス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン（７７ｍｇ、０．１７ミリモル）およびヨウ化亜鉛（１０ｍｇ、０．０３３ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の懸濁液に、シアン化トリメチルシリル（１１５μＬ、０．８５８ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を室温にて１４時間攪拌した。さらなるヨウ化亜鉛（１０ｍｇ、０．０３３ミリモル）およびシアン化トリメチルシリル（１１５μＬ、０．８５８ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温にて５日間攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１ｍＬ、１２Ｎ）を加え、攪拌を室温にて１４時間継続した。反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。シスおよびトランス異性体をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ修正を含む２０から７５％ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ）を介して分離した。所望の生成物を含有する画分を酢酸エチルで希釈し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（６ｍｇ、７％）を白色固体として、およびシス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（５ｍｇ、６％）を白色固体として得た。トランス異性体についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９５。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１４．９，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８５（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ＝９．９，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。シス異性体についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９５。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９４（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０，２Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１０．４，２Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１４１
１−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ピロリジン−２−オン

工程１：シス−４−アミノ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１１ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、順次、トリエチルアミン（０．０４７ｍｌ、０．３３４ミリモル）および塩化４−クロロブチリル（０．０１５ｍｌ、０．１３３ミリモル）を加えた。得られた白色懸濁液を室温で１時間攪拌し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、そして真空下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ブタンアミドがオフホワイト固体（６１ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく引き続く反応で用いた。

工程２：工程１からの生成物（６１ｍｇ、０．１１０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（１４．５ｍｇ、０．３６３ミリモル）を加えた。懸濁液を０℃にて１５分間攪拌し、次いで、室温まで加温し、室温にて１４時間攪拌した。反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）を介する精製によって、表記化合物（３３ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１８。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｍ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，９Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１４２（１）および１４２（２）
１，４−トランス，１，５−トランス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸および１，４−シス，１，５−シス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

工程１：シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５７０ｍｇ、１．０９５ミリモル）をＥａｔｏｎ試薬（４．１４ｍＬ、２１．９ミリモル）に懸濁させ、１．５時間で６０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、反応を水性炭酸水素ナトリウムのゆっくりとした添加によりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％から３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製、およびＨＰＬＣを介するジアステレオマーの分離により、６，６−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（１２７ｍｇ、２３％）を無色泡状物として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０３。

工程２：工程１の生成物（４１ｍｇ、０．０８２ミリモル）をアセトン（８００μＬ）および水（１００μＬ）に溶解させた。四酸化オスミウム（水中４％、１９９μＬ、０．０３３ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３８．２ｍｇ、０．３２６ミリモル）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応を５％水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５でクエンチし、室温で１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％から７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を介する精製により、１，４−トランス，１，５−トランス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチルおよび１，４−シス，１，５−シス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２８ｍｇ、６４％）をジアステレオマーの見掛けの約４：１混合物として無色油として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３７。

工程３：４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（４３ｍｇ、０．０８０ミリモル）をメタノール（５００μＬ）に溶解させた。水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ、４８１μＬ、０．４８１ミリモル）を加え、懸濁液をマイクロ波にて２０分間で１００℃まで加熱した。混合物をＨＣｌ（水中１Ｍ）でｐＨ３〜４に酸性化し、水および１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ_３で希釈した。層を分離し、水性層を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ_３で再度抽出した（２×）。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（４０から９０％ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ）を介する精製により、１，４−トランス，１，５−トランス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１３ｍｇ、３１％）を白色固体として、および１，４−シス，１，５−シス−４，５−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１７ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１，４−シス，１，５−シス化合物についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．９，１Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．１，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｑ，Ｊ＝１３．０，１Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．７，１Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１４．７，２Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。１，４−トランス，１，５−トランス化合物についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝５．０，２Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．９，１Ｈ）、２．５８−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．７，１Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１４．０，１Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１４３（Ａ）および１４３（Ｂ）
７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４，７−ジオールおよび９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカン−４，９−ジオール

工程１：４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン（１ｇ、２．２３０ミリモル）を、カリウムｔ−ブトキシド（０．７５１ｇ、６．６９ミリモル）のｔ−ブタノール（４．９６ｍｌ）中の混合物に加えた。反応を３０分間攪拌し、その後、１−クロロ−２−［ヨード（ジメチル）−λ^４−スルファニル］エタノン（０．８４５ｇ、３．３４ミリモル）を加えた。反応を室温で１４時間エージングし、次いで、水で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、７−ヒドロキシ−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４−オン（ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７５）および９−ヒドロキシ−９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカン−４−オン（ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０１）の混合物（６７６ｍｇ、６４％）を黄色油として得た。

工程２：メタノール（１４ｍＬ）中、工程１からの生成混合物（６７６ｍｇ）に水素化ホウ素ナトリウム（５２．５ｍｇ、１．３８７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３０分間維持した。水およびＨＣｌ（水中２Ｎ）を加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×）。合わせた有機層を減圧下で乾燥し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］スピロ［２．５］オクタン−４，７−ジオール（１８６ｍｇ）を無色油として、および９−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］ジスピロ［２．１．２．３］デカン−４，９−ジオール（１９４ｍｇ）を無色油として得た。実施例１４３（Ａ）についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７７。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０２（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝１４．３，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．５５−０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．１７（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。実施例１４３（Ｂ）についてのキャラクタライゼーションデータ：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋ｍ／ｚ４８５。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．８８（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０２（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．７，１Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．２６（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋。

実施例１４４
３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン

工程１：３−ブロモアゼパン−２−オン（１．３９８ｇ、７．２８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、水素化ナトリウム（０．４８ｇ、１２．００ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（１．６１０ｇ、８．０１ミリモル）を加えた。混合物を２時間のスパンにわたって室温まで加温した。反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／８）で精製して、３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）アゼパン−２−オン（１．４０３ｇ、４．４９ミリモル、６１．７％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３１３．２。

工程２：−７８℃で、Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、１５０ｍｇ、０．４４６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中１．８Ｍ、０．７５ｍｌ、１．３５０ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）アゼパン−２−オン（１４６ｍｇ、０．４６８ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して残渣が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）によって精製して、１−（４−メトキシベンジル）−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（１３４．５ｍｇ、０．２３７ミリモル、５３．１％収率）を得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５６８．２。

工程３：マイクロ波バイアルに、工程２の生成物（４４．４ｍｇ、０．０７８ミリモル）、トリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ、３．８９ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸（１０μｌ、０．０７８ミリモル）およびジクロロメタン（１ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波にて１１０℃で４０分間照射した。次いで、混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（１２ｍｇ、０．０２１ミリモル、２３．７％収率）を得た。

ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４８．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．１，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．９，１Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．９，１Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝１７．１，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．６３（ｍ，５Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１４５（ａ）および１４５（ｂ）
（Ｒ）４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸
（Ｓ）４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸

工程１：マイクロ波バイアルに４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）エテニル］安息香酸メチル（中間体８９、０．２２５ｇ、０．６９４ミリモル）、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体３、０．２６３ｇ、０．６９４ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３２ｇ、０．０３５ミリモル）、炭酸セシウム（０．４５２ｇ、１．３８８ミリモル）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０３３ｇ、０．０６９ミリモル）を充填した。バイアルを密閉し、アルゴンガスでパージした。ジオキサン（２．４３ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で７５分間攪拌した。温度は９０℃まで上昇し、一晩反応させた。得られた溶液を冷却し、セライトプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００Ｇ ＳＮＡＰ、１０から６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−｛１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル（１０３ｍｇ、０．２０７ミリモル、２９．９％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９７．０。

工程２：工程１からの生成物（０．１００ｇ、０．２０１ミリモル）および４−メチルモルホリンｎ−オキシド（０．０４７ｇ、０．４０３ミリモル）のアセトン（２．９８ｍｌ）／水（０．３７３ｍｌ）中の溶液に四酸化オスミウム（水中４重量％、０．１５８ｍｌ、０．０２０ミリモル）を加え、混合物を室温で攪拌した。ＬＣＭＳによる完了に際して、混合物を水性１０％Ｎａ_２ＳＯ_３およびＥｔＯＡｃで希釈した。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化（ｐＨ３から４）し、１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｇ ＳＮＡＰ、０から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および逆相ＨＰＬＣ（１０から９０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）の組合せにより、４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル（７０ｍｇ、０．１３２ミリモル、６５．５％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３１．１。

工程３：マイクロ波バイアルに工程２の生成物（５０ｍｇ、０．０９４ミリモル）、ＭｅＯＨ（６６６μｌ）および、次いで、ＮａＯＨ（７００μｌ、０．７００ミリモル）を充填した。混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間照射した。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３から４に調整し、次いで、水で希釈し、１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、ラセミ−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸（３３．４ｍｇ、０．０６５ミリモル、６８．６％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。

工程４：ラセミ−４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸（４７ｍｇ、０．０９１ミリモル）のキラル分割（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＯＪ−Ｈ ２．１×２５ｃｍ、５ｕＭ、４０％／６０％メタノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、７．５分実施時間）により、エナンチオマー１（１４．６ｍｇ、０．０２８ミリモル、３１．１％収率）およびエナンチオマー２（１４．９ｍｇ、０．０２９ミリモル、３１．７％収率）をオフホワイト粉末として得た。ピーク１：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１７・１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝５．８．１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ピーク２：ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．１１（ｔ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．２，１Ｈ）、４．０４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１４６
４−｛（シス）−１，２−ジヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸

工程１：亜リン酸トリエチル（４．５８ｍｌ、２６．２ミリモル）および４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（３．００ｇ、１３．１０ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）中で合わせ、還流下で一晩攪拌した。（激しい還流のための１４０℃に設定した油浴）。反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰ、６０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により広い生成物のバンドを得た。生成物画分の濃縮により、亜リン酸塩または対応するリン酸塩で汚染された所望の生成物を得た。不純な生成物を（６０℃の）高真空ｒｏｔｏｖａｐ上に２時間置いた。不純物を除去して、４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］安息香酸メチル（３．６５ｇ、１２．７５ミリモル、９７％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２８７．１。

工程２：水素化ナトリウム（４９．４ｍｇ、１．２３５ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］安息香酸メチル（１４１ｍｇ、０．４９４ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（実施例８８の工程１に記載、１５０ｍｇ、０．４１２ミリモル）を引き続いて加え、氷浴を取り除いた。反応を室温まで加温し、２時間攪拌した。反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル（１３２ｍｇ、０．２６６ミリモル、６４６．％収率）を明るい黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。

工程３：工程２の生成物（１０５ｍｇ、０．２１１ミリモル）および４−メチルモルホリンｎ−オキシド（４９．５ｍｇ、０．４２３ミリモル）をアセトン（４ｍｌ）および水（０．５００ｍｌ）中に溶解し、四酸化オスミウム（水中４重量％、０．１６６ｍｌ、０．０２１ミリモル）を加えた。反応を室温で８時間攪拌した（周期的に温和に加熱して、出発物質の溶解を可能とした）。反応を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ、乾燥付加、１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４−｛シス−１，２−ジヒドロキシ−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル（５４ｍｇ、０．１０２ミリモル、４８．１％収率）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３１．１。

工程４：マイクロ波バイアル中、工程３の生成物（８４ｍｇ、０．１５８ミリモル）をＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１Ｍ、０．４７５ｍｌ、０．４７５ミリモル）を加えた。密閉した反応を油浴中で１００℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、黄色溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて黄褐色固体とした。物質をＥｔ_２Ｏで粉砕し、そして濾過して、表記化合物（４０ｍｇ、０．０７７ミリモル、４６．９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝４３．１，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１４７
４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル

４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル（４０ｍｇ、０．０８１ミリモル）をマイクロ波バイアル中でＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）に溶解し、そして１．０Ｍ水酸化ナトリウム（０．１６１ｍｌ、０．１６１ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１０分間で１００℃に加熱した。明るい黄色溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させて、表記化合物（３６ｍｇ、０．０７５ミリモル、９３％収率）を明るい黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１４８
４−｛２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸

工程１：４−｛（Ｅ）−２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エテニル｝安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２０１ミリモル）をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中に溶解した。パラジウムカーボン（５３．６ｍｇ、０．０５０ミリモル）を加え、反応を水素でパージした（３×）。反応を、水素バルーン下で、室温にて一晩攪拌した。完全に変換したので、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を蒸発乾固し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ、１０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４−｛２−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝安息香酸メチル（８２ｍｇ、０．１６４ミリモル、８２％収率）を無色固体として得た。

工程２：工程１の生成物（６５ｍｇ、０．１３０ミリモル）をマイクロ波バイアル中でＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ水酸化ナトリウム（０．２６１ｍｌ、０．２６１ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１０分間で１００℃まで加熱した。無色溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、そして１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、表記化合物（６０ｍｇ、０．１２４ミリモル、９５％収率）を無色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８５．０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．４１−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）。２．２９（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１４９
５−｛１−ヒドロキシ−１−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−２−カルボン酸

工程１：ＴＨＦ（１０ｍｌ）を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（４．１３ｍｌ、７．４３ミリモル）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、１．００ｇ、２．９７ミリモル）を滴下し、反応を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（０．５９５ｇ、２．９７ミリモル）を引き続いて一度に加えた。反応を−７８℃で１０分間攪拌した。ドライアイス浴を取り除き、反応を室温まで加温した。暗茶色反応混合物を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰ、０から３０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）により、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（３４８ｍｇ、０．６４９ミリモル、２１．８％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３８．０。

工程２：工程１の生成物（１７５ｍｇ、０．３２６ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．３２ｍｇ、０．０３３ミリモル）、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１３．４６ｍｇ、０．０３３ミリモル）を５ｍｌマイクロ波バイアル中で合わせ、密閉し、そしてＤＭＦ（３ｍｌ）／ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中に溶解した。ＣＯを反応混合物に通して５分間バブリングした。トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．６５３ミリモル）を加え、ＣＯバルーンを取り付け、反応を７０℃にて一晩攪拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５ｇ ＳＮＡＰ、５０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５０から１００％ＥｔＯＡｃ／トルエン）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（４５から８０％ＭｅＣＮ／水／含０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、部分的に濃縮してＭｅＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、５−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−２−カルボン酸メチル（１１１ｍｇ、０．２１５ミリモル、６６％収率）を無色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１６．１。

工程３：工程２の生成物（９５ｍｇ、０．１８４ミリモル）をマイクロ波バイアル中でＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、０．３６９ｍｌ、０．３６９ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１０分間で１００℃まで加熱した。無色溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、そして１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させて、表記化合物（８５ｍｇ、０．１６９ミリモル、９２％収率）をオフホワイト泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝４．５，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５０
６−｛１−ヒドロキシ−１−｛５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−３−カルボン酸

工程１：ＴＨＦ（２０ｍｌ）を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（７．６４ｍｌ、１３．７５ミリモル）を加えた。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（中間体４、１．８５ｇ、５．５０ミリモル）を滴下し、反応を−７８℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（１．１００ｇ、５．５０ミリモル）を引き続いて一度に加えた。反応を−７８℃で１０分間攪拌した。ドライアイス浴を取り除き、反応を室温まで加温した。暗茶色反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、および蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰ、０から２０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）により、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エタノール（１．４８７ｇ、２．７７ミリモル、５０．４％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３８．０。

工程２：工程１の生成物（５００ｍｇ、０．９３２ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．９３ｍｇ、０．０９３ミリモル）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３８．４ｍｇ、０．０９３ミリモル）を５ｍｌのマイクロ波バイアル中で合わせ、密閉し、およびＤＭＦ（４ｍｌ）／ＭｅＯＨ（２．０００ｍｌ）中に取った。ＣＯを反応混合物に通して５分間バブリングした。トリエチルアミン（０．２６０ｍｌ、１．８６４ミリモル）を加え、ＣＯバルーンを取り付け、そして反応を７０℃で二日間攪拌した。反応を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、およびＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ＳＮＡＰ、０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝ピリジン−３−カルボン酸メチル（３９２ｍｇ、０．７６０ミリモル、８２％収率）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５１６．１。

工程３：工程２の生成物（３６６ｍｇ、０．７１０ミリモル）をマイクロ波バイアル中でＭｅＯＨ（８．０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、１．４２ｍｌ、１．４２ミリモル）を加えた。反応をマイクロ波にて１０分間で１００℃まで加熱した。無色溶液を１Ｎ ＨＣｌで３から４のｐＨに調整し、水で希釈し、そして１５％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（２×）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて黄色固体とし、これをＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで粉砕し、濾過し、そして乾燥して、表記化合物（３３４ｍｇ、０．６６６ミリモル、９４％収率）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５３−１３．２１（ｓ，１Ｈ）、δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３，１Ｈ）、７．９８−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５１（Ａ）および１５１（Ｂ）
シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸

工程１：４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．７５ミリモル）を含有するフラスコにジクロロメタン（３．７ｍＬ）およびエタノール（２．２ｍＬ）を加えた。デオキソ−フルオール（０．６９ｍＬ、３．７４ミリモル）を加え、反応を１時間攪拌した。次いで、反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。精製のためにフラッシュクロマトグラフィーを用いて、トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、０．３３ミリモル、４４％収率）およびシス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．２１ミリモル、２８％収率）を得た。トランス異性体のＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３７。シス異性体のＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５３７。
シス異性体に関する工程２：シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ、０．１３ミリモル）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の溶液に、２，６−ルチジン（０．１５ｍＬ、１．２５ミリモル）およびＴＢＳＯＴｆ（０．８６ｍＬ、３．７５ミリモル）を加えた。反応を１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー（４０％／６０％メタノール／ＣＯ_２）を精製のために用いて、シス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（１７ｍｇ、０．０３５ミリモル、２８％収率）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝１２．１，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．１２−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄｔ，Ｊ＝９．５，１２．９，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
トランス異性体に関する工程２：トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、０．３３ミリモル）のジクロロメタン（６．５ｍＬ）および２，６−ルチジン（０．３８ｍＬ、３．２６ミリモル）中の溶液にＴＢＳＯＴｆ（２．２５ｍＬ、９．７８ミリモル）を加えた。反応を１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、および濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、および次いで、逆相ＨＰＬＣを精製のために用いて、トランス−４−フルオロ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸（７０ｍｇ、０．１５ミリモル、４５％収率を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，５Ｈ）、２．０３−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５２
（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸

工程１：（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］アミン（２０．０ｇ、５６．９ミリモル）、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１９．８ｇ、５６．９ミリモル）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（２．３３ｇ、２．８５ミリモル）の脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（２３７ｍＬ）中の混合物に、炭酸ナトリウム（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、５６．９ｍＬ、１１４ミリモル）を加えた。反応フラスコを窒素でパージし、次いで、５時間で７０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そしてセライト上で濾過した。溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ １００：０から４０：６０、ヘキサン：酢酸エチル）、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー（２：９８、メタノール：ジクロロメタン）による精製によって、１７．５ｇ（３７．４ミリモル、６６％）の（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを明るい黄褐色泡状物として得た。

工程２：工程１の生成物（１６．５ｇ、３５．３ミリモル）のメタノール（１１５ｍＬ）中の溶液に水酸化ナトリウム（１Ｍ、１２３ｍＬ、１２３ミリモル）を加え、混合物を２．５時間で７０℃まで加熱した。反応を３０℃まで冷却し、塩酸（１Ｎ、１２３ｍＬ、１２３ミリモル）を加えた。反応を１．５時間エージングし、そして濾過して、１５．３ｇ（３３．７ミリモル、９６％）の表記化合物を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４５３．０。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．１，１Ｈ）、２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，１３．２，６．０，１Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１，１Ｈ）、１．５５（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，３．３，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５３（Ａ）および１５３（Ｂ）
Ｎ−（３−｛２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（３−｛２−［（Ｚ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン

工程１：リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中１．８Ｍ、２５ｍｌ、４．４６ミリモル）を、中間体４（５００ｍｇ、１．４９ミリモル）のテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中の冷却された−７８℃溶液に滴下した。混合物を−７８℃で３５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３０μｌ、２．９７ミリモル）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、１ｍＬのメタノールの添加によって、混合物を−７８℃でクエンチした。次いで、混合物を室温まで加温し、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介する精製によって、５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（４６４ｍｇ、１．２７ミリモル、８６％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３６５．０。

工程２：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４２９ｍｇ、３．８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．３１ｇ、３．８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の冷却−７８℃溶液に滴下した。混合物を０℃まで加温し、２０分間攪拌した。次いで、工程１の生成物（４６４ｍｇ、１．２７ミリモル）のＴＨＦ（４ｍｌ）中の溶液を加え、得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで加温し、一晩攪拌した。次いで、混合物を飽和水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介する精製により、Ｎ−（３−｛２−［（Ｅ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（９８ｍｇ、０．２５ミリモル、１９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
オレンジ色固体としてのＮ−（３−｛２−［（Ｚ）−２−メトキシエテニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−アミン（８８ｍｇ、０．２２ミリモル、１７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ３９３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５４（ａ）、１５４（ｂ）、１５４（ｃ）および１５４（ｄ）
２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド

工程１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）の五酸化リン（２．２ｇ、１５．４ミリモル）中の懸濁液を、６５℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウムにゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）を介する精製により、２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸メチル（１４１ｍｇ、０．２８ミリモル、７３％収率）を無色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０３．１。

工程２：１０％パラジウムカーボン（３０ｍｇ、０．０２８ミリモル）をアルゴン下でメタノール（１ｍＬ）中に溶解した。次いで、工程１からの生成物（１４１ｍｇ、０．２８１ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中の溶液を加えた。水素バルーンを取り付け、フラスコを排気し、水素を逆充填した。混合物を週末にわたって攪拌した。反応をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１ｍＬのメタノール中の１０％パラジウムカーボン（３０ｍｇ、０．０２８ミリモル）を含有するフラスコに加えた。水素バルーンを取り付け、フラスコを排気し、水素を逆充填し、２４時間攪拌した。反応をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、１ｍＬのメタノール中の１０％パラジウムカーボン（３０ｍｇ、０．０２８ミリモル）を含有するフラスコに加えた。水素バルーンを取り付け、フラスコを排気し、水素で逆充填し、１週間攪拌した。次いで、混合物をセライトのプラグを通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（８７ｍｇ、０．１７ミリモル、６２％収率）を明るい黄色油状固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５０５．１。

工程３：工程２からの生成物（８７ｍｇ、０．１７ミリモル）をメタノール（２．９ｍｌ）に溶解させ、１Ｍ水性水酸化ナトリウム（０．８ｍｌ、０．８ミリモル）を加えた。反応を１００℃で一晩加熱した。次いで、反応を冷却し、塩酸（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、０．４ｍＬ）で酸性化し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。

工程４：工程３からの生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９ｍｌ）およびＥＤＣ（６６．１ｍｇ、０．３５ミリモル）中に溶解し、ＨＯＢＴ（５２．８ｍｇ、０．３５ミリモル）、塩化アンモニウム（５５．３ｍｇ、１．０４ミリモル）、およびＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（３０１μｌ、１．７２４ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を１ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ修正）によって直接精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（４／６の２−プロパノール／ＣＯ_２、６０ｍＬ／分の流速、１９分の実行時間）による精製に付して、２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミドの４つの立体異性体を得た。

異性体１（１１ｍｇ、０．０２２ミリモル、１３％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９０．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
異性体２（１．４ｍｇ、２．９マイクロモル、２％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋
異性体３（２２ｍｇ、０．０４５ミリモル、２７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
異性体４（７．２ｍｇ、０．０１５ミリモル、９％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５５（Ａ）および１５５（Ｂ）
｛シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル
｛トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル

４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）の亜リン酸ジエチル（９２４ｍｇ、６．６９ミリモル）中の攪拌溶液に、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．６ｍｇ、０．０２２ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、以下のものを得た：
｛シス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル（９ｍｇ、０．０１５ミリモル）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
｛トランス−１，４−ジヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキシル｝ホスホン酸ジエチル（３７ｍｇ、０．０６３ミリモル）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７５−２．０７（ｍ，８Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５６
（３Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−２，２−ジメチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノール

工程１：中間体４（１．０９ｇ、３．２４ミリモル）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の攪拌溶液に、−７８℃にて、ＬＤＡ（２Ｍ、４．８６ｍＬ、９．７２ミリモル）を滴下した。オレンジ色溶液をその温度で３０分間攪拌し、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の６，６−ジメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オン（０．７２ｇ、３．９ミリモル）で滴下して処理し、浴がなるがままに室温まで加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そしてシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製して、６，６−ジメチル−７−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−オール（９６４ｍｇ、１．８５ミリモル）を明るい黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５２１．１。

工程２：工程１の生成物（６００ｍｇ、１．１５ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ、３．８４ｍＬ、２３．１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した（３×）。合わせた有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、そしてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサノン（５３４ｍｇ、１．１２ミリモル）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７７．１。

工程３：の工程２の生成物（３００ｍｇ、０．６３ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（８７ｍｇ、１．２６ミリモル）のピリジン（３ｍＬ）中混合物を１時間で６０℃まで加熱し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物（３０１ｍｇ、０．６１ミリモル）を得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９２．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５７
１−｛５−［３−（｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロブタノール

工程１：イソブチレンオキシド（１０１μＬ、１．１３ミリモル）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ、１．０３ミリモル）および炭酸セシウム（４０３ｍｇ、１．２４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍＬ）中の攪拌溶液に加えた。混合物を８０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水（３×）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（８４ｍｇ、０．３１ミリモル、３１％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６７．０。

工程２：工程１からの生成物（８４ｍｇ、０．３１ミリモル）、２，４−ジクロロピリミジン（４７ｍｇ、０．３１ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（１６７ｍｇ、０．７９ミリモル）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体（２６ｍｇ、０．０３１ミリモル）の混合物にＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下で１５分間で１２０℃まで加熱し、室温まで冷却し、１：１ 水：食塩水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０Ｇ、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製によって、１−［４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（４４ｍｇ、０．１８ミリモル、５６％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２５３．０。

工程３：工程２の生成物（４４ｍｇ、０．１８ミリモル）、中間体１５（５０ｍｇ、０．１９ミリモル）、および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５ミリモル）を含有するジオキサン（０．８７５ｍＬ）中の溶液を、Ａｒ（気体）で３回パージおよびフラッシュし、その後、キサントホス（１５．２ｍｇ、０．０２６ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．０１９ミリモル）を加えた。系をＡｒ（気体）で３回パージおよびフラッシュし、密閉し、１時間で９０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １０Ｇ、０：１００から７０：３０の酢酸エチル：ヘキサン、次いで、０：１００から２０：８０のメタノール：ジクロロメタンで溶出）による精製によって表記化合物（６３ｍｇ、０．１３ミリモル、７６％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４７７．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，５Ｈ）、１．８９（ｓ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５８
２−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオール

工程１：３−クロロペルオキシ安息香酸（３．９ｇ、１７．５ミリモル）を２−クロロ−４−（メチルスルファニル）ピリミジン（中間体２８、１．５ｇ、７．０ミリモル）に加え、０℃にてジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温まで加温し、１．５時間攪拌した。反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、１０分間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０Ｇ、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製によって、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン（１．１３ｇ、５．８６ミリモル、８４％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１９３．０。

工程２：エチレングリコール（８６５μＬ、１５．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）中の懸濁液に、室温にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、４．６６ｍＬ、４．７ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ピリミジン（７４７ｍｇ、３．８８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮し、次いで、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０Ｇ、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）によって精製して、２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］エタノール（４１６ｍｇ、２．３７ミリモル、６１％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ１７５．０。

工程３：イミダゾール（３８９ｍｇ、５．７２ミリモル）を、０℃にて、２−［（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ］エタノール（４１６ｍｇ、２．３８ミリモル）のジクロロメタン（９．５ｍＬ）中の懸濁液に加えた。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４２４ｍｇ、２．８１ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応を水でクエンチし、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−クロロピリミジン（６７８ｍｇ、２．３５ミリモル、９９％収率）を透明な黄色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２８９．１。

工程４：４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−クロロピリミジン（５０８ｍｇ、１．８ミリモル）、中間体１６（３６９ｍｇ、１．９４ミリモル）、および炭酸セシウム（１１４８ｍｇ、３．５ミリモル）をジオキサン（８．８ｍＬ）に懸濁させた。系をアルゴンで３回パージおよびフラッシュし、その後、キサントホス（１５３ｍｇ、０．２６ミリモル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた。系をアルゴンで３回パージおよびフラッシュし、密閉し、そして１．５時間で９０℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、および濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｇ、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製によって、４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（６０９ｍｇ、１．７６ミリモル、７８％収率）を黄色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４３．２。

工程５：０℃にて、テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１８５μＬ、１．２９ミリモル）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．２Ｍ、５８９μＬ、１．２９ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１９１ｍｇ、０．４３ミリモル）を５分間にわたって滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オン（５７μＬ、０．４７ミリモル）を滴下した。反応を２時間攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｇ、０：１００から１００：０の酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製によって、５−［５−（３−｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オール（１８５ｍｇ、０．３２ミリモル、７５％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５７３．３。

工程６：５−［５−（３−｛［４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−オール（１８５ｍｇ、０．３２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中の溶液に、室温にて、塩酸（１．０Ｎ、９７０μＬ、０．９７ミリモル）を加えた。混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、メタノールで希釈し、濾過し、そして逆相ＨＰＬＣ（１０：９０から９０：１０のアセトニトリル：水、０．１％トリフルオロ酢酸修正）によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥機で乾燥し、メタノールに溶解させ、そしてＳｔｒａｔｏ Ｓｐｈｅｒｅｓ ＳＰＥ ＰＬ−ＨＣＯ_３ ＭＰ樹脂（０．９ミリモル）カートリッジを用いてＴＦＡ塩を遊離塩基に変換して、２−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオール（７５ｍｇ、０．１８ミリモル、５６％収率）を白色泡状物として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４１９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１５．１，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６３（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１５９
４−ヒドロキシ−４−［５−（３−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸

表記化合物は実施例１５８と同様にして調製した。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４９９．２。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．４７−４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，２Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，１Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１６０（ａ）および１６０（ｂ）
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン

工程１：５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（実施例１０、３００ｍｇ、０．６５ミリモル）を五酸化リン（１．２ｍＬ、１２．９ミリモル）にニート状で懸濁させ、６５℃にて２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、飽和水性炭酸ナトリウムに注意深く注いだ。発熱が終止した後、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（４５：５５から８５：１５のアセトニトリル：水、０．１％トリフルオロ酢酸修正）によって精製して、５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オンおよび５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン（７０：３０混合物、１１９ｍｇ、０．２６ミリモル、４１％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４４６．１。

工程２：工程１からの生成物の７０：３０混合物（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）をアセトン（１ｍＬ）および水（１２５μＬ）に溶解させた。四酸化オスミウム（Ｈ_２Ｏ中４％、５４８μＬ、０．０９ミリモル）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１０５ｍｇ、０．９０ミリモル）を加え、懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応を５％水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、１５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで洗浄し（３×）、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、および濃縮して、４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オンおよび５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オンの混合物（７０：３０、４０ｍｇ、０．０８４ミリモル、３７％収率）を茶色がかった黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８０．１。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、５．１２−５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１６１（Ａ）、１６１（Ｂ）、１６１（Ｃ）および１６１（Ｄ）
４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン
５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン

工程１：４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オンおよび５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オンの７０：３０混合物（３０ｍｇ；実施例１６０（ａ）および１６０（ｂ））をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（５０ｍＬ／分の流速、１９分の実行時間、４／６ ２−プロパノール／ＣＯ_２）による精製に付し、４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オンおよび５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オンの立体異性体を得た。

エナンチオマー１［シス］５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（３．２ｍｇ、６．２５μモル、１０％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
エナンチオマー２［シス］４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（９．０ｍｇ、０．０１９ミリモル、３０％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、２．９０（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
エナンチオマー３［シス］５，６−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（３．３ｍｇ、６．８８マイクロモル、１１％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋
エナンチオマー４［シス］４，５−ジヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン（５．１ｍｇ、０．０１１ミリモル、１７％収率）。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４８０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ）、２．９０（ｓ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

実施例１６２
５−アミノ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン

工程１：（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５８４ｍｇ、７ミリモル）および１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（１ｇ、６．４０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中の攪拌溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．１１ｍＬ、１６ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、攪拌下の飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）に注ぎ、２０分間攪拌した。硫酸マグネシウムを加え、混合物を２０分間攪拌し、セライトで濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１０：９０から７０：３０の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント）によって精製して、Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４６６ｍｇ、１．８ミリモル、２８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ２６０。

工程２：０℃において、テトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（３１８μＬ、２．２３ミリモル）にＮ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８９２μＬ、２．２３ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた中間体４（２５０ｍｇ、０．７４ミリモル）を５分間にわたって滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた工程１の生成物（２１２ｍｇ、０．８２ミリモル）を滴下した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×）、合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０：１００から８０：２０の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエント、次いで、０：１００から１５：８５のメタノール：ジクロロメタンのグラジエント）による精製によって、２−メチル−Ｎ−｛８−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル｝プロパン−２−スルフィンアミド（３１８ｍｇ、０．４０ミリモル、７５％収率）を茶色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ５９６。

工程３：工程２の生成物（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）にクロロホルム（６３０μＬ）、アジ化ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．３８ミリモル）およびメタンスルホン酸（９８μＬ、１．５１ミリモル）を加えた。混合物を１．５時間で６５℃まで加熱し、室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（３５：６５から７０：３０ アセトニトリル：水、０．１％トリフルオロ酢酸修正）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで遊離塩基とした。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表記化合物（３８ｍｇ、０．０８３ミリモル、６６％収率）をオレンジ色油として得た。ＭＳ ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｍ／ｚ４６３。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、２．３９−２．０８（ｍ，９Ｈ）、１．３０−０．９９（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳＹＫ活性＝＋＋＋

生物学的アッセイ
組換えヒトＳＹＫ酵素についての均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ：
組換えＧＳＴ−ｈＳＹＫ融合蛋白質を用いて、ヒトＳＹＫ活性を阻害する化合物の能力を測定した。組換えヒトＧＳＴ−ＳＹＫ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｉｃｅｎｃｅｓ＃０８−１７６）（５ｐＭ最終濃度）をＤＭＳＯで希釈した種々の濃度の阻害剤（０．１％最終濃度）と共に、３８４ウエルプレート様式で、１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．０１％ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭ ＤＴＴ中で室温で１０分間インキュベートした。反応を開始するために、ＳＹＫに対するリン酸化部位を含有するビオチニル化基質ペプチド（２５０ｎＭ最終濃度）をマグネシウム（５ｍＭ最終濃度）およびＡＴＰ（２５μＭ最終濃度）と共に加えた。反応の最終容量は１０μＬであった。ペプチドのリン酸化を室温で４５分間進行させた。反応をクエンチし、そしてリン酸化生成物を検出するために、２ｎＭのユーロピウム抗ホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＃ＡＤ０１６１）および７０ｎＭ ＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＃ＣＲ１３０−１００）を一緒に、１５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、４０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ｔｗｅｅｎ２０中に加えた。クエンチング溶液の最終容量は１０μＬであった。時間分解蛍光プロトコルを用い、Ｅｎ Ｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）リーダーで、得られたＨＴＲＦシグナルを３０分後に測定した。ＩＣ_５０は、Ｍｅｒｃｋ Ａｓｓａｙ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｚｅｒを用い、１０用量滴定（１０μＭから０．５０８ｎＭ）および４パラメーター論理曲線フィッティングに従って決定した。ｒｈＳＹＫ活性（ＩＣ５０）は、＋＋＋（１００ｎＭ以下）、＋＋（１００および１０００ｎＭの間）、＋（１および１０μＭの間）として表した。本発明の代表的な化合物についてのＩＣ５０を以下に供する：

Claims (21)

1. 式（Ｉｂ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルよりなる群から選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_３−4シクロアルキルよりなる群から選択され；
   Ｃｙは、Ｃ_4−７シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルから選択され；
   Ｒ ^ｙ（ａ） は、ＯＨであり；
   Ｒ^ｚ（ａ）は、（Ａ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣＯＮＨ_２から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、（Ｂ）Ｃ_１−３フルオロアルキル、（Ｃ）ハロゲン、（Ｄ）ＣＮ、（Ｅ）（ＯＲ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）、およびＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）から独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯＣ_１−４アルキル、（Ｆ）（エチニル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、ＣＮ、ＦおよびＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい）ＣＯ−フェニル、（Ｇ）（ＯＨまたはＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）ＣＯ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（Ｈ）Ｃ_０−３アルキル−ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｊ）−ＯＲ^ａ（ａ）、（Ｋ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ（ａ）、（Ｌ）−ＮＲ^ｂ（ａ）Ｒ^ｃ（ａ）、（Ｍ）（１から３のＯＨまたはＣＯＮＲ^ａ（ａ）Ｒ^ａ（ａ）で置換されていてもよい）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（Ｎ）−ＮＨＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｏ）−ＮＨＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｐ）オキソ、（Ｑ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、（Ｒ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、（Ｓ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（Ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−３アルキル、（Ｕ）ＳＯ_２Ｃ_１−３ハロアルキル、および（Ｖ）ＳＯ_２Ｐｈ、から選択され；
   Ｒ^ａ（ａ）は、Ｈ又はＣ_１−４アルキルであり；
   Ｒ^ｂ（ａ）、およびＲ^ｃ（ａ）は、（Ａ）Ｈ、（Ｂ）ＯＨで置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（Ｃ）イミダゾリル、ピリジルおよびインドリルから選択されるヘテロアリール、（Ｄ）テトラヒドロフラニル、（Ｅ）ベンジル、（Ｆ）（ＣＨ_２）_０−２ＯＨおよびＦから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（Ｇ１）Ｃ_１−４アルキル、および（Ｇ２）Ｃ_１−４ハロアルキル、から独立して選択され、
   ここで、（Ｇ１）および（Ｇ２）は、各々、（ｉ）ＯＨ、（ｉｉ）Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯ_２ＨおよびＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、（ｉｉｉ）１−カルボキシ−Ｃ_３−６シクロアルキル、（ｉｖ）ＣＯＮＨ_２、（ｖ）ＳＯ_２ＮＨ_２、（ｖｉ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、（ｖｉｉ）オキソ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよいベンゾ縮合されていてもよい４から７員のヘテロシクリル、（ｖｉｉｉ）カルボキシ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよい５から１０員の単環または二環ヘテロアリール、（ｉｘ）ＣＮ、（ｘ）ＯＣ_１−４アルキル、（ｘｉ）ＣＯ_２Ｈ、（ｘｉｉ）ＮＲ^ａ（ａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、（ｘｉｉｉ）（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＦおよびＣｌから選択される１または２の基で置換されていてもよいフェニル、（ｘｉｖ）ＯＰｈ、（ｘｖ）オキソで置換されていてもよい１−ピロリジニル、（ｘｖｉ）オキソで置換されていてもよい１−イミダゾリジニル、（ｘｖｉｉ）オキソで置換されていてもよい１−ピペリジニル、および（ｘｖｉｉｉ）４−モルホリニル、から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；または
   Ｒ^ｂ（ａ）およびＲ^ｃ（ａ）はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から１のさらなるヘテロ原子を有する６または７員の複素環を形成し、ここで、該複素環はオキソ、ＣＮ、（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、アセチル、ベンジル、ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＣＯＮＨ_２、メトキシメチル、カルボキシメチル、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）およびＣ_１−４アルキルから独立して選択される１または２の基で置換されていてもよく；
   ｐは、０から４であり；そして
   ｑは０、１または２である］
   を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
2. Ｃｙが、シクロヘキシルである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
3. Ｃｙがシクロヘキシルであり、ｑが１であり、ｐが０、１または２であり、そしてＲ ^ｚ（ａ） が、
   （Ｈ） ＣＯ _２ Ｒ ^ａ（ａ） 、
   （Ｉ） ＣＯＮＲ ^ｂ（ａ） Ｒ ^ｃ（ａ） 、および、
   （Ｍ） ＯＨで置換されていてもよいＮＨＣ（Ｏ）Ｃ _１−４ アルキル、
   から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
4. Ｃｙがアゼパニルであり、ｐが０であり、ｑが１であり、Ｒ^ｚ（ａ）がオキソである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
5. 式（Ｉｄ）
   

   

   ［式中、
   ｐ’は、０、１又は２であり；
   Ｒ ^ｙ（ａ） は、ＯＨであり；
   Ｒ^ｚ（ｂ）は、
   （ａ）ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^ａ（ａ）及びＣＯＮＨ_２からなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、
   （ｂ）ＣＮ、
   （ｃ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ａ（ａ）、
   （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^{ｂ（ａ）、}
   （ｅ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル（ＯＨで置換されていてもよい）、
   （ｆ）１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、及び
   （ｇ）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、
   から選択され；
   Ｒ^１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、シクロプロピル及びイソプロピルオキシから選択され；
   Ｒ^４は、Ｈ、メチル及びシクロプロピルから選択され；
   Ｒ^{ａ（ａ）は、Ｈ又はＣ} _１−４ ^{アルキルであり；}
   Ｒ^ｂ（ａ）は、Ｈまたは２−オキソ−１−ピロリジニルで置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである］
   を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
6. Ｒ^ｚ（ｂ）が、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）またはＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨである、請求項５に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
7. （１Ｒ，４Ｓ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
   （１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
   （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸；
   （１Ｓ，４Ｒ）−４−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；
   トランス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
   シス−４−ヒドロキシ−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
   ５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オン；
   （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
   （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
   （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
   （１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
   （１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸；
   （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
   （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボキサミド；
   （１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；および
   （１Ｓ，４Ｒ）４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸；よりなる群から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
8. ５−ヒドロキシ−５−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼパン−２−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
9. （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボキサミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
10. （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
11. 遊離酸の形態である、請求項１０に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
12. （１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｓ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
13. （１Ｓ，４Ｒ）−４−｛５−［３−（｛４−［（１Ｒ）−１−フルオロエチル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−５−メチルフェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
14. （１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛５−［３−メチル−５−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−シクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
15. ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）］フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
16. ４−ヒドロキシ−２，５−ジメチル−４−［５−｛３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル｝−１，３−チアゾール−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
17. 治療上有効な量の請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
18. ＳＹＫ媒介疾患の治療または予防用の医薬の調製のための、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
19. ＳＹＫ媒介疾患が慢性関節リウマチである請求項１８記載の使用。
20. ＳＹＫ媒介疾患が癌である請求項１８記載の使用。
21. ＳＹＫ媒介疾患が全身性紅斑性狼瘡である請求項１８記載の使用。