TW202108574A - 雜芳基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了作為自噬抑制劑之化合物及其用於治療諸如癌症之病症之用途。

Description

雜芳基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法
本發明為關於雜芳基胺基嘧啶醯胺自噬抑制劑及其使用方法。相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年5月10日申請之U.S.S.N. 62/846,260、2019年5月10日申請之U.S.S.N. 62/846,264、2019年10月7日申請之U.S.S.N. 62/911,733及2019年10月7日申請之U.S.S.N. 62/911,736之優先權，該等案中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中。
自噬(字面含義為「自食」)為出於在應激期下生成營養素之目的使得細胞能夠再循環胞器、蛋白質、儲存脂質、升糖素及其他物質之過程。此等細胞內容物藉由在稱為自噬小體之囊泡中被吞噬來再循環。隨後，自噬小體與降解自噬小體內容物以將營養素再循環至細胞之溶酶體合併。腫瘤細胞傾於活化自噬，此係因為此等細胞具有高代謝需求，經歷細胞應激，且通常處於具有有限血流及營養素供應之缺氧環境中。此外，已顯示化學療法及靶向療法誘發作為治療耐藥機制之自噬，且已顯示自噬抑制(藉由自噬基因中之基因功能喪失型突變或者藉由藥理學手段)與化學治療方案之組合抑制腫瘤生長且觸發腫瘤細胞凋亡達比單一藥劑化學療法更高之程度。
突變Ras蛋白驅動約30%所有人類癌症-包括95%胰臟癌及45%大腸直腸癌，且此等突變Ras癌症之治療為當前高度未滿足之醫學需要區域。突變Ras癌症具高度增生性且視用於存活之基礎自噬量而定，此表明在此等「自噬成癮性」癌症("autophagy addicted" cancer)中自噬抑制為可行治療方法。
當前，使用最廣泛之自噬抑制劑為作為熟知抗瘧疾劑之氯奎及羥氯喹。已認為此等抗瘧疾藥藉由在溶酶體區室中被螯合，提高此等溶酶體之pH且因此使降解且再循環營養素之蛋白酶失活來阻斷自噬。此等抗瘧疾劑除抑制溶酶體以外亦具有多個作用機制且已知為誘發患者之視網膜病變。因此，需要更多選擇性地阻斷自噬且不展現此等抗瘧疾劑之毒性之靶向劑。ULK1激酶為自噬起始蛋白且為絲胺酸/蘇胺酸激酶。ULK1激酶複合物對包括營養剝奪及能量耗乏之細胞應激反應經活化。營養剝奪經由抑制mTORC1來活化ULK激酶活性，且能量耗乏經由藉由經AMP活化之蛋白激酶AMPK進行之活化來活化ULK激酶活性。重要地，ULK激酶之無激酶活性突變體阻斷典型自噬起始，此表明ULK激酶活性之小分子抑制劑應能夠阻斷自噬。
另外機制研究已顯示，ULK1基因缺失抑制癌細胞中之自噬，消除FOX3A轉換及促細胞凋亡蛋白PUMA上調。除典型自噬之經典活化以外，亦已顯示ULK1激酶活性為Bcl-2-L-13介導之粒線體自噬(受損粒線體自噬)所需。亦已證實ULK1及ULK2激酶重塑癌細胞葡萄糖代謝。ULK抑制劑亦可用於阻斷此等非典型促腫瘤ULK活性。
自噬亦在癌症宿主細胞及組織中得以上調。證實胰臟組織星形細胞中之自噬支持腫瘤生長。顯示胰臟星形細胞經由自噬性丙胺酸分泌來支持胰臟癌腫瘤代謝。證實宿主組織自噬抑制經由肝臟介導之精胺酸酶分泌增加來引起循環中精胺酸(腫瘤代謝及生長所需胺基酸)耗乏。亦顯示ULK1激酶活化經由抑制性磷酸化STING來使免疫細胞中之STING路徑失活，調節負回饋機制以限制干擾素介導之先天性免疫細胞反應。因此，不僅在腫瘤細胞中活化自噬(癌細胞自發性)，且亦在腫瘤微環境或者宿主組織中之其他細胞中活化自噬(癌細胞非自發性)以支持腫瘤存活及生長。
突變Ras癌症依賴自噬。在胰臟癌中，突變Ras信號主要通過MAPKAP路徑。突變Ras活化RAF激酶，之後活化MEK激酶，最後活化ERK激酶：突變Ras ➔ RAF ➔ MEK ➔ ERK。儘管突變Ras信號傳導通過MAPKAP路徑，此路徑抑制劑在臨床試驗中用作單一藥劑時不提供或者提供極少臨床效益。最近已報導，MAPKAP路徑抑制誘導作為補償性存活機制之自噬。當MEK抑制劑與自噬抑制劑羥氯喹組合時，存在引起多種突變Ras癌症或者突變BRAF癌症之消退之協同活性。類似地，當ERK抑制劑與自噬抑制劑羥氯喹或者氯奎組合時，存在引起突變Ras胰臟癌之抑制之協同活性。已證實，RAF激酶(CRAF及BRAF)之基因耗乏在自噬亦被基因耗乏時在突變Ras癌細胞株中引起協同抗腫瘤活性。最近公開案強調，在複合物中之突變Ras癌症中MAPKAP路徑及自噬路徑之雙重抑制為用於患有突變Ras癌症之患者之有前景治療方案。亦已證實，其他靶向療法及化學治療劑活化作為耐藥機制之腫瘤自噬；因此存在用於組合該等靶向治療劑或者化學治療劑與自噬抑制劑之理論基礎。
編碼LRRK2激酶之基因突變導致帕金森氏病(Parkinson’s disease)。LRRK2點突變見於家族性(遺傳性)帕金森氏病患者以及偶發性帕金森氏病患者兩者中。帕金森氏病中之最常見LRRK2突變為LRRK2 G2019S。此等LRRK2突變為導致LRRK2信號傳導過度活化之功能獲得型突變。持續自噬為腦神經元細胞用以維持健康及體內恆定而使用之過程。自噬為使得細胞識別、定位且破壞細胞內老化胞器及結構元件之過程，且特定言之，在已知聚集於神經元中之蛋白質之情況下，自噬消除該等毒性蛋白聚集物以維持神經元健康。LRRK2活性抑制自噬，且LRRK2 G2019S功能獲得型突變甚至更能抑制自噬且已與帕金森氏病之侵襲性形式相關。
經提高之LRRK2激酶活性亦與包括結腸炎及克羅恩氏病(Crohn’s disease)以及發炎性腸病之免疫發炎性疾病相關。在胃腸道中，LRRK2存在於包括樹突狀細胞之抗原呈現細胞中。已顯示LRRK2活性在患有克羅恩氏病之患者之包括NFkB路徑活化及經增加之樹突狀細胞中TNF-α產生的凝集素-1介導之先天性免疫反應中至關重要。
LRRK2抑制劑為包括帕金森氏病之神經退化性疾病之治療所尋求，且亦為包括克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎及發炎性腸病之胃腸道疾病之治療所尋求。
需要抑制自噬且可與MAPKAP路徑抑制劑、化學治療劑及/或其他靶向治療劑組合使用之新型靶向療法。
本文描述為自噬抑制劑之化合物、醫藥組成物及其在諸如癌症之病症治療中用作藥劑之用途、其製備方法以及含有其作為活性組分之醫藥組成物。該等醫藥組成物可包含作為單一活性劑或者在存在醫藥學上可接受之賦形劑之情況下與其他活性劑組合之化合物。在一具體例中，所描述之化合物為包括ULK1及ULK2活性之ULK激酶活性之抑制劑。
舉例而言，本文所提供之化合物可為式I所描述
Figure 02_image001
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：A為具有至少一個環氮之5員雜芳基；W為CH或者N；R1 選自由以下組成之群：鹵素、氰基、C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基，其中各C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代；R2 選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、C1 -C5 烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C5 烷氧基及C1 -C5 烷氧基-C1 -C5 烷基，其中各C1 -C5 烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基及C1 -C5 烷氧基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟或者氰基取代；R4 選自由以下組成之群：B、D、NR6 R9 、NR6 -(C(R10 )2 )p -NR6 R9 、C(O)-NR6 R9 、C(O)-B、C(O)-D及CN；B選自具有至少一個氮且選擇地具有額外環氮或者氧之N鍵聯雜環基及雜芳基，其中B可選擇地在一或多個可用碳上經R7 取代且可選擇地在可用氮上經R9 取代；D選自具有至少一個氮且選擇地具有額外環氮或者氧之C鍵聯雜環基及雜芳基，其中D可選擇地在一或多個可用碳上經R7 取代且可選擇地在可用氮上經R9 取代；R5 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及雜環基，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代；R7 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、氰基及(C(R10 )2 )h -NR6 R9 ，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R7 與其所連接之原子接合在一起以形成側氧基；R6 及R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1- C5 烷氧基-C2- C5 烷基、C(=O)R5 、SO2 R5 及D，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代；R10 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基，其中各C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R10 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C5 環烷基；Z選自由4-10員內醯胺環組成之群，其中內醯胺環經由氮原子結合，其中當內醯胺環為6-10員環時，內醯胺環原子可選擇地為氧或者NR6 ，且4員內醯胺環或者6-10員內醯胺上之可用碳原子選擇地經一或多個獨立出現之R36 取代；R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基；L為-(C(R10 )2 )m -；h為1、2或者3；m為0、1、2或者3；n為2、3或者4；且p為2或者3；其限制條件為：當m為0時，R4 經C鍵聯至環A，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且隨後當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。
本發明之特點及其他細節現將加以更明確之描述。本說明書、實施例及所附申請專利範圍中所採用之特定術語收集於此。此等定義應依據本發明之剩餘部分來閱讀且如熟悉本技藝者所理解。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有如一般熟悉本技藝者通常所理解之含義相同之含義。定義
如本文所使用之術語「烷基」係指飽和直鏈或者分支鏈烴。例示性烷基包括但不限於在本文中分別稱為C1 -C6 烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C3 烷基及C1 -C2 烷基之具有1-6、1-4、1-3或者1-2個碳原子之直鏈或者分支鏈烴。例示性烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等。
如本文所使用之術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和直鏈或者分支鏈烴。例示性烯基包括但不限於在本文中分別稱為C2 -C6 烯基及C3 -C4 烯基之具有2-6或者3-4個碳原子之直鏈或者分支鏈基團。例示性烯基包括但不限於乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文所使用之術語「烷氧基」係指連接至氧之直鏈或者分支鏈烷基(烷基-O-)。例示性烷氧基包括但不限於在本文中分別稱為C1 -C6 烷氧基及C2 -C6 烷氧基之具有1-6或者2-6個碳原子之烷氧基。例示性烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
如本文所使用之術語「烷氧基烷基」係指連接至氧、連接至第二直鏈或者分支鏈烷基之直鏈或者分支鏈烷基(烷基-O-烷基-)。例示性烷氧基烷基包括但不限於在本文中稱為C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基及C1 -C6 烷氧基-C2 -C6 烷基之其中烷基中之各者獨立地含有1-6個碳原子之烷氧基烷基。例示性烷氧基烷基包括但不限於甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-異丙氧基乙基等。
如本文所使用之術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵之不飽和直鏈或者分支鏈烴。例示性炔基包括但不限於在本文中分別稱為C2 -C6 炔基及C3 -C6 炔基之具有2-6或者3-6個碳原子之直鏈或者分支鏈基團。例示性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文所使用之術語「氰基」係指基團-CN。
如本文所使用之術語「環烷基」或者「碳環基」係指在本文中分別稱為C3 -C6 環烷基或者C4 -C6 環烷基之具有例如3-6或者4-6個碳之飽和或者部分不飽和烴基。例示性環烷基包括但不限於環己基、環戊基、環戊烯基、環丁基或者環丙基。
如本文所使用之術語「環烷氧基」係指連接至氧之環烷基(環烷基-O-)。例示性環烷氧基包括但不限於在本文中稱為C3-6環烷氧基之具有3-6個碳原子之環烷氧基。例示性環烷氧基包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
如本文所使用之術語「鹵基」或者「鹵素」係指F、Cl、Br或者I。
如本文所使用之術語「雜芳基」係指含有一或多個諸如氮、氧及硫之雜原子，例如一至三個雜原子之單環芳族5或者6員環系統。在可能之情況下，該雜芳基環可經由碳或者氮連接至相鄰基團。雜芳基環之實施例包括但不限於呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、㗁唑、異噻唑、異㗁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或者嘧啶等。
術語「雜環基(heterocyclyl或heterocyclic group)」為本技藝公認的且係指飽和或者部分不飽和4-10員環結構，包括單環、橋聯環或者稠環，且該等環結構包括一至三個諸如氮、氧及硫之雜原子。在可能之情況下，雜環基環可經由碳或者氮連接至相鄰基團。雜環基之實施例包括但不限於吡咯啶、哌啶、𠰌啉、硫代𠰌啉、哌𠯤、氧呾、吖呾、四氫呋喃或者二氫呋喃等。
如本文所使用，術語「內醯胺」係指具有1-吖環烷-2-酮結構之胺基羧酸之環狀醯胺或者具有不飽和或者置換環之一或多個碳原子之雜原子之類似物。「α-內醯胺」係指由3員環構成之內醯胺。「β-內醯胺」係指由4員環構成之內醯胺。「γ-內醯胺」係指由5員環構成之內醯胺。「δ-內醯胺」係指由6員環構成之內醯胺。「ε-內醯胺」係指由7員環構成之內醯胺。
如本文所使用之術語「側氧基」係指基團=O。
「組合療法」為包括向有需要之患者之例如式I化合物及MAPKAP路徑抑制劑之兩種或者更多種治療劑投與的治療。
「疾病」、「病症」及「病況」在本文中可互換使用。
「個體」、「患者」或者「受試者」可互換使用且包括任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或者靈長類動物，且最佳人類。本文所描述之化合物不僅可投與至諸如人類之哺乳動物，且亦可投與至其他哺乳動物，諸如需要獸醫治療之動物，例如家畜(例如狗、貓及其類似動物)、農畜(例如母牛、綿羊、豬、馬及其類似動物)及實驗室動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。
「MAPKAP路徑抑制劑」為MAP激酶信號傳導路徑抑制劑。此路徑抑制劑包括Ras抑制劑(例如AMG-510或者MRTX 849)、RAF抑制劑(例如達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)或者LY3009120)、MEK抑制劑(例如曲美替尼(trametinib)、畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)或者考比替尼(cobimetinib))及ERK抑制劑(例如優立替尼(ulixertinib)、SCH772984或者LY3214996)。術語「MAPKAP路徑抑制劑」及「MAPKAP激酶抑制劑」在本文中可互換使用。
「醫藥學上或者藥理學上可接受」包括當適當時向動物或者人類投與時不產生不利、過敏或者其他不當反應之分子實體及組成物。對於人類投與，製劑應滿足如FDA生物製品標準辦公室(FDA Office of Biologics standards)所要求之無菌性、發熱性及一般安全及純度標準。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或者「醫藥學上可接受之賦形劑」係指與醫藥投與相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、等張劑及吸收延遲劑以及其類似物。該等介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途在本技藝中眾所周知。組成物亦可含有提供補充、額外或者增強治療功能之其他活性化合物。
如本文所使用之術語「醫藥組成物」係指包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之至少一種化合物的組成物。
如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有可存在於組成物中所使用之化合物中之酸性或者鹼性基團的鹽。在自然界中為鹼性之本發明組成物中所包括之化合物能夠與各種無機酸及有機酸形成廣泛多種之鹽。可用於製備該等鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽之酸為形成無毒酸加成鹽之酸，該等無毒酸加成鹽亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽，其包括但不限於蘋果酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在自然界中為酸性之本發明組成物中所包括之化合物能夠與各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼鹽。該等鹽之實施例包括鹼金屬鹽或者鹼土金屬鹽，尤其鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽及鐵鹽。包括鹼性或者酸性部分之本發明組成物中所包括之化合物亦可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物可含有酸性基團及鹼性基團兩者；例如一個胺基及一個羧酸基。在此類情況下，化合物可以酸加成鹽、兩性離子或者鹼鹽之形式存在。
本發明化合物可含有一或多個手性中心且因此以立體異構體之形式存在。術語「立體異構體」當在本文中使用時由所有對映異構體或者非對映異構體組成。視立體生成碳原子周圍之取代基之組構而定，此等化合物可由符號「(+)」、「(-)」、「R」或者「S」指定，但熟悉本技藝者將認識到，結構可隱含地指代手性中心。本發明所描述之化合物涵蓋此等化合物之各種立體異構體及其混合物。在命名法中，對映異構體或者非對映異構體之混合物可指定為「(±)」，但熟悉本技藝者將認識到，結構可隱含地指代手性中心。
在本說明書中，術語「治療有效量」意謂研究人員、獸醫、醫學醫生或者其他臨床醫師正尋求之引發組織、系統或者動物(例如哺乳動物或者人類)之生物學或者醫學反應的本發明化合物的量。本文所描述之化合物以治療有效量投與以治療病症。
「治療」包括引起病況、疾病、病症及其類似者改善之任何作用，例如減輕、減少、調節或者消除。
本發明亦涵蓋與本文所敍述之化合物一致之經同位素標記之化合物，不同之處在於一或多個原子經原子質量或者質量數不同於自然界中通常所見之原子質量或者質量數的原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實施例包括分別諸如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl之氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素。舉例而言，本發明化合物可具有經氘置換之一或多個H原子。
本發明化合物之單獨對映異構體及非對映異構體可由含有不對稱或者立體對稱中心之市售起始材料以合成方式製備，或者藉由製備外消旋混合物、接著藉由一般熟悉本技藝者熟知之解析方法來製備。此等解析方法係藉由以下例示：(1)將對映異構體之混合物連接至手性助劑，藉由再結晶或者層析分離非對映異構體之所得混合物且自助劑釋放光學純產物，(2)採用光學活性解析劑形成鹽，(3)在手性液相層析管柱上直接分離光學對映異構體之混合物，或者(4)使用立體選擇性化學或者酶試劑進行動力學解析。外消旋混合物亦可藉由諸如手性相液相層析或者在手性溶劑中結晶化合物之熟知方法解析成其成分對映異構體。作為在產生新立構中心期間或者在轉化預先存在之立構中心期間單一反應物形成立體異構體之不等混合物之化學或者酶反應的立體選擇性合成在本技藝中眾所周知。立體選擇性合成涵蓋對映及非對映立體選擇性轉化兩者，且可涉及手性助劑之使用。舉例而言，參見Carreira及Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis , Wiley-VCH: Weinheim, 2009。化合物
本文描述由式I表示之化合物：
Figure 02_image004
或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：A為具有至少一個環氮之5員雜芳基；W為CH或者N；R1 選自由以下組成之群：鹵素、氰基、C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基，其中各C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代；R2 選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、C1 -C5 烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C5 烷氧基及C1 -C5 烷氧基-C1 -C5 烷基，其中各C1 -C5 烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基及C1 -C5 烷氧基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟或者氰基取代；R4 選自由以下組成之群：B、D、NR6 R9 、NR6 -(C(R10 )2 )p -NR6 R9 、C(O)-NR6 R9 、C(O)-B、C(O)-D及CN；B選自具有至少一個氮且選擇地具有額外環氮或者氧之N鍵聯雜環基及雜芳基，其中B可選擇地在一或多個可用碳上經R7 取代且可選擇地在可用氮上經R9 取代；D選自具有至少一個氮且選擇地具有額外環氮或者氧之C鍵聯雜環基及雜芳基，其中D可選擇地在一或多個可用碳上經R7 取代且可選擇地在可用氮上經R9 取代；R5 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及雜環基，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代；R7 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、氰基及(C(R10 )2 )h -NR6 R9 ，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R7 與其所連接之原子接合在一起以形成側氧基；R6 及R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1- C5 烷氧基-C2- C5 烷基、C(=O)R5 、SO2 R5 及D，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代；R10 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基，其中各C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R10 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C5 環烷基；Z選自由4-10員內醯胺環組成之群，其中內醯胺環經由氮原子結合，其中當內醯胺環為6-10員環時，內醯胺環原子可選擇地為氧或者NR6 ，且4員內醯胺環或者6-10員內醯胺上之可用碳原子選擇地經R36 取代；R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基；L為-(C(R10 )2 )m -；m為0、1、2或者3；n為2、3或者4；p為2或者3；且h 為1、2或者3；其限制條件為：當m為0時，R4 經C鍵聯至環A，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且隨後當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。
在一些具體例中，Z選自由經由氮原子結合之4員內醯胺環或者經由氮原子結合之6-10員內醯胺環組成之群，其中當內醯胺環為6-10員環時，內醯胺環原子可選擇地為氧或者NR6 ，且4員內醯胺環或者6-10員內醯胺上之可用碳原子選擇地經R36 取代。
在一些具體例中，Z選自由經由氮原子結合之4-10員內醯胺環組成之群，其中4-10員內醯胺上之任何可用碳原子選擇地經R36 取代，且其中當內醯胺環為6-10員環時，內醯胺環原子可選擇地為氧或者NR6 。
在一些具體例中，W為N。在一些具體例中，A選自由以下組成之群：吡唑基、三唑基、噻唑基及㗁唑基。
在一些具體例中，
Figure 02_image006
選自由以下組成之群：
Figure 02_image008
在一些具體例中，
Figure 02_image006
選自由以下組成之群：
Figure 02_image010
在一些具體例中，
Figure 02_image006
為：
Figure 02_image012
在一些具體例中，Z選自：
Figure 02_image014
其中V選自由以下組成之群：氧、C(R34 )2 及NR6 ，R34 在每次出現時獨立地選自H及R36 ，其中R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基；q為0、1、2或者3；且r為2或者4。
在一些具體例中，Z選自：
Figure 02_image016
其中V選自由以下組成之群：氧、C(R34 )2 及NR6 ；R34 在每次出現時獨立地選自H及R36 ，其中R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基；q為0、1、2或者3；且r為2或者3。
在一些具體例中，Z選自由以下組成之群：
Figure 02_image018
在一些具體例中，Z選自：
Figure 02_image020
其中V選自由以下組成之群：氧、CH2 及NR6 ；q為0、1、2或者3；且r為2或者3。
在一些具體例中，Z選自由以下組成之群：
Figure 02_image022
在一些具體例中，R4 為D。
在一些具體例中，R4 選自由以下組成之群：
Figure 02_image024
在一些具體例中，R4 選自由以下組成之群：
Figure 02_image026
在一些具體例中，R4 為B。
在一些具體例中，R4 選自由以下組成之群：
Figure 02_image028
其中u為1或者2。
在一些具體例中，R4 選自由以下組成之群：
Figure 02_image030
在一些具體例中，R4 選自由以下組成之群：
Figure 02_image032
在一些具體例中，m為0。在一些具體例中，m為1。在一些具體例中，m為2。在一些具體例中，m為3。
在一些具體例中，L為鍵結至A環之直接鍵，亦即在m為0之情況下如此。
在一些具體例中，L選自由以下組成之群：-CH2 -、-CH2 CH2 -及-CH2 CH2 CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 CH2 CH2 -。
在一些具體例中，R1 選自由以下組成之群：鹵素、C1- C5 烷基及C3- C5 環烷基，其中C1- C5 烷基或者C3- C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代。在一些具體例中，R1 為CF3 。在一些具體例中，R1 為鹵素。在一些具體例中，R1 為溴。在一些具體例中，R1 為環丙基。在一些具體例中，R1 為CF2 H。
在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：C1- C5 烷基、H及C3 -C4 環烷基，其中C1- C5 烷基或者C3- C4 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代。
在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基。在一些具體例中，R2 為鹵素。在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：氯及溴。在一些具體例中，R2 為溴。在一些具體例中，R2 為氯。
在一些具體例中，n為3。
在一具體例中，化合物由以下表示：
Figure 02_image034
或者其醫藥學上可接受之鹽，其中A-1選自由以下組成之群：
Figure 02_image036
R1 選自由以下組成之群：鹵素、氰基、C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基，其中各C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代；R2 選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基，其中各C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代；R4 選自由以下組成之群：
Figure 02_image038
R7 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1- C6 烷基、C3- C6 環烷基，其中各C1- C6 烷基及C3- C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R7 與其所連接之原子接合在一起以形成側氧基；R6 及R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1- C6 烷基及C3- C6 環烷基，其中各C1- C6 烷基及C3- C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代；Z選自由以下組成之群：
Figure 02_image040
R34 在每次出現時獨立地選自H及R36 ，其中R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基；L為-(C(R10 )2 )m -；R10 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基，其中各C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R10 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C5 環烷基；m為0、1、2或者3；且n為2、3或者4；其限制條件為：當m為0時，R4 經C鍵聯至吡唑環，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且隨後當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。
在一些具體例中，A-1為：
Figure 02_image042
在一些具體例中，n為3。
在一些具體例中，m為0。在一些具體例中，m為1。在一些具體例中，m為2。在一些具體例中，m為3。
在一些具體例中，L為直接鍵。
在一些具體例中，L選自由以下組成之群：-CH2 -、-CH2 CH2 -及-CH2 CH2 CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 CH2 CH2 -。
在一些具體例中，Z選自由以下組成之群：
Figure 02_image044
在一些具體例中，Z選自由以下組成之群：
Figure 02_image046
在一些具體例中，R1 選自由以下組成之群：鹵素、C1- C5 烷基及C3- C5 環烷基，其中C1- C5 烷基可選擇地經一個、兩個或者三個出現之氟取代。在一些具體例中，R1 為CF3 。在一些具體例中，R1 為CF2 H。在一些具體例中，R1 為鹵素。在一些具體例中，R1 為溴。在一些具體例中，R1 為環丙基。
在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：H、C3 -C5 環烷基、C1 -C5 烷基、鹵素、CN、C2 -C5 烯基及C2 -C5 炔基，其中C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代。在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：C1-2 烷基及C3-4 環烷基。在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：氯及溴。
在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：C1- C5 烷基、H及C3 -C4 環烷基。在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基。在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：氯及溴。
在一些具體例中，R4 為：
Figure 02_image048
在一具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image050
Figure 02_image052
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C2 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，化合物由如上文所定義之式IIA.1表示。在一些具體例中，化合物由如上文所定義之式IIA.3表示。在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：如上文所定義之式IIA.3、式IIA.4、式IIA.5、式IIA.6及式IIA.7。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image054
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF2 H；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image056
Figure 02_image058
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image060
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；且R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF2 H；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image062
Figure 02_image064
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，化合物由如上文所定義之式IIA.19表示。在一些具體例中，化合物由如上文所定義之式IIA.21表示。
在一些具體例中，化合物由選自以下之式表示：
Figure 02_image066
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF2 H；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。
在一具體例中，化合物由以下表示：
Figure 02_image068
或者其醫藥學上可接受之鹽，其中A-1選自由以下組成之群：
Figure 02_image070
R1 選自由以下組成之群：鹵素、氰基、C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基，其中各C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代；R2 選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R4 選自由以下組成之群：
Figure 02_image072
R7 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1- C6 烷基、C3- C6 環烷基，其中各C1- C6 烷基及C3- C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R7 與其所連接之原子接合在一起以形成側氧基；R6 及R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1- C6 烷基及C3 -C6 環烷基，其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代；Z選自由以下組成之群：
Figure 02_image074
R34 在每次出現時獨立地選自H及R36 ，其中R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基；L為-(C(R10 )2 )m -；R10 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基，其中各C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R10 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C5 環烷基；m為0、1、2或者3；且n為2、3或者4；其限制條件為：當m為0時，R4 經C鍵聯至吡唑環，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且隨後當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。
在一些具體例中，A-1為：
Figure 02_image076
在一些具體例中，n為3。
在一些具體例中，m為0。在一些具體例中，m為1。在一些具體例中，m為2。在一些具體例中，m為3。
在一些具體例中，L為直接鍵。
在一些具體例中，L選自由以下組成之群：-CH2 -、-CH2 CH2 -及-CH2 CH2 CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 CH2 -。在一些具體例中，L為-CH2 CH2 CH2 -。
在一些具體例中，Z選自由以下組成之群：
Figure 02_image078
在一些具體例中，Z選自由以下組成之群：
Figure 02_image080
在一些具體例中，R1 選自由以下組成之群：鹵素、C1- C5 烷基及C3- C5 環烷基，其中C1- C5 烷基或者C3- C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個出現之氟取代。在一些具體例中，R1 為CF3 。在一些具體例中，R1 為CF2 H。在一些具體例中，R1 為鹵素。在一些具體例中，R1 為溴。在一些具體例中，R1 為環丙基。
在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：H、C3 -C5 環烷基、C1 -C5 烷基、鹵素、CN、C2 -C5 烯基及C2 -C5 炔基，其中C1 -C5 烷基或者C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代。在一些具體例中，R2 選自C1-2 烷基及C3-4 環烷基。在一些具體例中，R2 選自氯及溴。
在一些具體例中，R2 選自由以下組成之群：C1- C5 烷基、H及C3 -C4 環烷基。在一些具體例中，R2 選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基。在一些具體例中，R2 選自氯及溴。
在一些具體例中，R4 為：
Figure 02_image082
在一具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image084
Figure 02_image086
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image088
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF2 H；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image090
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image092
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-C2烷基、C3-C4環烷基、溴及氯及鹵素；R6在每次出現時獨立地選自C1-C3烷基及C3-C4環烷基；R9在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1-C3烷基及C3-C5環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；且R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF2 H；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：
Figure 02_image094
Figure 02_image096
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CHF2 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時選自H及C1 -C3 烷基；各R34 為H；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自以下之式表示：
Figure 02_image098
其中R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基；R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且n為3。
在一些具體例中，R1 在每次出現時為溴；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF3 ；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。在一些具體例中，R1 在每次出現時為CF2 H；R2 在每次出現時獨立地選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基、溴及氯；R6 在每次出現時獨立地選自C1 -C3 烷基及C3 -C4 環烷基；R9 在每次出現時獨立地選自H及C1 -C3 烷基；且n為3。
在一些具體例中，化合物由選自由以下組成之群之式表示：1-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丙基-d7-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-d3-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-碘基-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-d3-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基-d3-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(2-側氧基哌啶-1-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、3-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮、3-(3-((2-((3-乙基-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、3-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-乙基-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-環丁基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-環戊基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(第二丁基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、(S)-1-(3-((2-((1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基-d3-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、(R)-4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、(R)-4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二乙胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、3-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、(R)-4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、(R)-4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、4-(3-((2-((1-(2-(二乙胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基咪唑啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基咪唑啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5-甲基吡咯啶-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)咪唑啶-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)咪唑啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基吡咯啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(4-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(4-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-2-酮、(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈、1-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-二吖𠰢-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-二吖𠰢-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-二吖𠰢-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基(N-𠰌啉基))丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環庚-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基-1,3-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-7-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-2-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基哌啶-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-2-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基(N-𠰌啉基))丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環庚-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基-1,3-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-7-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環庚-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基-1,3-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-7-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮雜環庚-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、4-(3-((2-((2-(3-(二甲胺基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(2-(二甲胺基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(吖呾-1-基甲基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)噻唑-2-甲醯胺、4-(3-((2-((2-(3-(二甲胺基)丙基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(2-(二甲胺基)乙基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-(二甲基甘胺醯基)哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(甲基(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1,1-二氧離子基硫基(N-𠰌啉基))噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(N-𠰌啉基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(甲基(2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-((二甲胺基)甲基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、2-(二甲胺基)-N-甲基-N-(5-((4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)㗁唑-2-基)乙醯胺、1-(3-((2-((1-(1-(二甲基甘胺醯基)吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、4-(3-((2-((1-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(2-側氧基哌啶-1-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((2-((3-乙炔基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-環丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、8-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-氧雜-8-氮螺[2.6]壬-9-酮、8-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5-氧雜-8-氮螺[2.6]壬-9-酮、9-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5-氧雜-9-氮螺[3.6]癸-10-酮、9-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6-氧雜-9-氮螺[3.6]癸-10-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、(S)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-二吖𠰢-2-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-((二甲胺基)甲基)吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-((3-甲基-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈、6-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)菸鹼甲腈、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、4-(3-((2-((2-(4-(二甲基甘胺醯基)哌𠯤-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(甲基(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1,1-二氧離子基硫基(N-𠰌啉基))-5-甲基噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-5-酮、及4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-2-酮，或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體。治療方法
本文所描述之化合物可充當可用於治療有需要之患者之病症之自噬抑制劑。舉例而言，病症可為例如實體腫瘤之腫瘤。病症亦可為癌症。
例示性病症亦包括胃腸道基質腫瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌及大腸直腸癌，藉由本文所描述之方法治療之癌症可為轉移癌。
在一些具體例中，本文所描述之化合物可用於治療由RAS突變造成之癌症。在一些具體例中，癌症係由KRAS突變造成。在一些具體例中，癌症具有腫瘤抑制蛋白中之額外突變，包括TP53、PTEN、CDN2A/INK4A、p16或者STAG2突變。在一些具體例中，此等額外突變出現於TP53、PTEN、CDN2A/INK4A、p16或者STAG2中之一或多者中。在一些具體例中，癌症為胰管腺癌。在一些具體例中，癌症為肺癌。在一些具體例中，癌症為大腸直腸癌。
在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬細胞抑制之測定係藉由監測自噬流(autophagic flux)，例如藉由監測自噬介導之mCherry/GFP-LC3融合蛋白清除之抑制來測定。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬細胞抑制之測定係藉由監測諸如p62或者LC-3之自噬蛋白之積聚來測定。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬細胞抑制之測定係藉由加螢光素酶標籤之LC3蛋白之經減少之清除來測定。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬細胞抑制之測定係藉由監測細胞自噬小體之減少，例如藉由量測具有自噬小體標記Cyto-ID之螢光斑點來測定。
在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之ULK激酶細胞抑制係藉由腫瘤細胞或者非腫瘤宿主組織中包括ATG13、ATG14、Beclin 1或者STING之細胞ULK受質之磷酸化抑制來測定。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之ULK激酶細胞抑制係在包括免疫細胞之宿主組織中加以測定。
在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬活體內抑制係藉由腫瘤細胞或者非腫瘤宿主組織中包括ATG13、ATG14、Beclin 1或者STING之細胞ULK受質之磷酸化抑制來測定。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之ULK激酶活體內抑制係在包括免疫細胞之宿主組織中加以測定。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬流活體內抑制可用作用於監測該ULK抑制之動力學及程度之藥力學模型。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之ULK激酶活體內抑制係在攜有胰臟癌之動物中加以測定。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之ULK激酶活體內抑制係在攜有肺癌之動物中加以測定。在一些具體例中，ULK激酶活體內抑制係在攜有大腸直腸癌之動物中加以測定。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬活體內抑制係藉由利用監測自噬小體形成之抑制進行之腫瘤細胞或者非腫瘤宿主組織中的自噬流抑制或者藉由諸如p62或者LC-III之自噬蛋白的積聚來測定。在一些具體例中，自噬活體內抑制係在包括免疫細胞之宿主組織中加以測定。在一些具體例中，自噬流活體內抑制可用作用於監測該ULK抑制之動力學及程度之藥力學模型。
在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬抑制及抗腫瘤活性係在異種移植研究中在例如SCID或者裸小鼠之免疫功能不全小鼠中利用人類RAS突變細胞株加以評估。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬抑制及抗腫瘤活性係在異種移植研究中在例如SCID或者裸小鼠之免疫功能不全小鼠中利用人類RAS突變體患者來源之腫瘤異種移植物(PDX)加以評估。在一些具體例中，異種移植研究包括胰臟癌模型中本文所描述之化合物之評估。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬抑制及抗腫瘤活性係在突變RAS癌症之同基因型鼠經基因工程改造模型(GEM)中加以評估。在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬抑制及抗腫瘤活性係在稱為以下之鼠GEM同基因型正位胰臟癌模型中加以評估：KPC模型(LSL-KrasG12D/+ ；LSL-Trp53R172H/+ ；Pdx-1-Cre)或者KPC模型變化形式。
在一些具體例中，本文所描述之化合物係在異種移植或者GEM癌症模型中結合MEK抑制劑加以評估。在一些具體例中，本文所描述之化合物係在異種移植或者GEM癌症模型中結合RAF抑制劑加以評估。在一些具體例中，本文所描述之化合物係在異種移植或者GEM癌症模型中結合ERK抑制劑加以評估。在一些具體例中，本文所描述之化合物係在異種移植或者GEM癌症模型中結合RAS G12C直接抑制劑加以評估。
在一些具體例中，藉由本文所描述之化合物進行之自噬抑制及抗腫瘤活性係在用於評估針對ULK抑制劑作用機制之免疫調節成分之免疫活性鼠癌症模型中加以評估。在一些具體例中，免疫活性鼠模型為稱為以下之鼠GEM同基因型正位胰臟癌模型：KPC模型(LSL-KrasG12D/+ ；LSL-Trp53R172H/+ ；Pdx-1-Cre)或者KPC模型變化形式。在一些具體例中，本文所描述之化合物之免疫調節特性係結合MEK抑制劑加以評估。在一些具體例中，本文所描述之化合物之免疫調節特性係結合RAF抑制劑加以評估。在一些具體例中，本文所描述之化合物之免疫調節特性係結合ERK抑制劑加以評估。在一些具體例中，本文所描述之化合物之免疫調節特性係結合RAS G12C直接抑制劑加以評估。
在一些具體例中，ULK抑制之免疫調節成分為經增強先天性免疫反應。在一些具體例中，ULK抑制之免疫調節成分為經增強應變性免疫反應。在一些具體例中，ULK抑制之免疫調節成分為抗原呈現細胞之經增強活性。在一些具體例中，ULK抑制之免疫調節成分為包括巨噬細胞之骨髓細胞之經增強抗腫瘤活性。在一些具體例中，ULK抑制之免疫調節成分為自然殺手細胞之經增強抗腫瘤活性。在一些具體例中，ULK抑制之免疫調節成分為包括細胞毒性T細胞之效應T細胞之經增強活性。
在一些具體例中，本文提供治療本文所描述之病症之方法，其包括：在有需要之患者中投與治療有效量之本文所描述之化合物，且在投與過程期間或者之後(例如在離散時間點，諸如在初始投與所考慮之化合物之後一週、兩週或者一個月)偵測化合物與ULK激酶之接合，其中偵測包含使自患者獲得之樣品(包括但不限於腫瘤、血液、唾液或者組織)與磷酸化ATG13抗體ELISA分析接觸以例如基於樣品中之磷酸化ATG13之含量來偵測ULK激酶活性抑制。在一些具體例中，所考慮之方法包含選擇地在投與化合物之前使自患者獲得之樣品(包括但不限於腫瘤、血液、唾液或者組織)與磷酸化ATG13抗體ELISA分析接觸，且比較在投與前獲得之樣品中之磷酸化ATG13含量與在投與過程期間或者之後獲得之樣品中之磷酸化ATG13含量。在一些具體例中，磷酸化ATG13為p-S318ATG13。
在一些具體例中，本文提供治療本文所描述之病症之方法，其包括：在有需要之患者中投與治療有效量之本文所描述之化合物，且在投與過程期間或者之後(例如在離散時間點，諸如在初始投與所考慮之化合物之後一週、兩週或者一個月)偵測化合物與ULK激酶之接合，其中偵測包含使自患者獲得之樣品(包括但不限於腫瘤、血液、唾液或者組織)與磷酸化ATG14抗體ELISA分析接觸以例如基於樣品中之磷酸化ATG14之含量來偵測ULK激酶活性抑制。在一些具體例中，所考慮之方法包含選擇地在投與化合物之前使自患者獲得之樣品(包括但不限於腫瘤、血液、唾液或者組織)與磷酸化ATG14抗體ELISA分析接觸，且比較在投與前獲得之樣品中之磷酸化ATG14含量與在投與過程期間或者之後獲得之樣品中之磷酸化ATG14含量。在一些具體例中，磷酸化ATG14為p-ATG14 Ser29。
在一些具體例中，本文提供治療本文所描述之病症之方法，其包括：在有需要之患者中投與治療有效量之本文所描述之化合物，且在投與過程期間或者之後(例如在離散時間點，諸如在初始投與所考慮之化合物之後一週、兩週或者一個月)偵測化合物與ULK激酶之接合，其中偵測包含使自患者獲得之樣品(包括但不限於腫瘤、血液、唾液或者組織)與p62抗體ELISA分析接觸以例如基於樣品中之p62之含量來偵測ULK激酶活性抑制。在一些具體例中，所考慮之方法包含選擇地在投與化合物之前使自患者獲得之樣品(包括但不限於腫瘤、血液、唾液或者組織)與p62抗體ELISA分析接觸，且比較在投與前獲得之樣品中之p62含量與在投與過程期間或者之後獲得之樣品中之p62含量。
在一些具體例中，本文提供治療本文所描述之病症之方法，其包括：在有需要之患者中投與治療有效量之本文所描述之化合物，且在投與過程期間或者之後(例如在離散時間點，諸如在初始投與所考慮之化合物之後一週、兩週或者一個月)偵測化合物與ULK激酶之接合，其中偵測包含使自患者獲得之樣品(包括但不限於腫瘤、血液、唾液或者組織)與pBeclin抗體ELISA分析接觸以例如基於樣品中之pBeclin之含量來偵測ULK激酶活性抑制。在一些具體例中，所考慮之方法包含選擇地在投與化合物之前使自患者獲得之樣品(包括但不限於腫瘤、血液、唾液或者組織)與pBeclin抗體ELISA分析接觸，且比較在投與前獲得之樣品中之pBeclin含量與在投與過程期間或者之後獲得之樣品中之pBeclin含量。
本文所提供之化合物可以提供最佳醫藥功效之劑量投與至需要該治療之患者(動物及人類)。應瞭解，任何特定應用中需要使用之劑量將隨患者不同而變化，不僅隨所選擇之特定化合物或者組成物而變化，且亦隨投與途徑、所治療病況之性質、患者之年齡及病況、同時進行之藥物治療或者患者隨後所遵循之特殊膳食以及熟悉本技藝者將認識到之其他因素而變化，其中適當劑量最終由主治醫師決定。對於治療上文所提及之臨床病況及疾病，本文所提供之化合物可以含有習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物之形式經口、皮下、局部、非經腸、藉由吸入噴霧或者經直腸投與。非經腸投與可包括皮下注射、靜脈內或者肌內注射或者輸注技術。
治療可按需要持續長時段或者短時段。組成物可依例如每天一至四次或者更多次之方案來投與。合適治療期可為例如至少約一週、至少約兩週、至少約一個月、至少約六個月、至少約1年或者無限期時間。治療期可在達成所需結果時終止。組合療法
例如如本文所定義之式I化合物之本文所描述之化合物可與一或多種額外治療劑組合投與以治療諸如癌症之本文所描述之病症。舉例而言，本發明提供包含例如如本文所定義之式I化合物之本文所描述之化合物、一或多種額外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。在一些具體例中，投與如本文所定義之式I化合物及一種額外治療劑。在一些具體例中，投與如本文所定義之式I化合物及兩種額外治療劑。在一些具體例中，投與如本文所定義之式I化合物及三種額外治療劑。組合療法可藉由投與兩種或者更多種治療劑來達成，該兩種或者更多種治療劑中之各者係分開調配且投與。舉例而言，如本文所定義之式I化合物及額外治療劑可分開調配且投與。組合療法亦可藉由投與於單一調配物中之兩種或者更多種治療劑來達成，該單一調配物例如包含作為一種治療劑之式I化合物及諸如MAPKAP路徑抑制劑或者化學治療劑之一或多種額外治療劑的醫藥組成物。舉例而言，如本文所定義之式I化合物及額外治療劑可在單一調配物中投與。組合療法亦涵蓋其他組合。儘管組合療法中之兩種或者更多種藥劑可同時投與，但其不必定如此。舉例而言，第一藥劑(或者藥劑組合)之投與可比第二藥劑(或者藥劑組合)之投與提前數分鐘、數小時、數天或者數週。因此，兩種或者更多種藥劑之投與可彼此在數分鐘內，或者彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或者24小時內，或者彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天內，或者彼此在2、3、4、5、6、7、8、9週或者數週內。在一些情況下，甚至更長時間間隔亦為有可能的。儘管在多數情況下需要用於組合療法中之兩種或者更多種藥劑同時存在於患者身體內，但其不必定如此。
組合療法亦可包括使用成分藥劑之不同定序進行之組合使用之藥劑中之一或多者的兩次或者更多次投與。舉例而言，若藥劑X及藥劑Y組合使用，則吾人可將其以任何組合形式依序，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等之次序投與一或多次。
在一些具體例中，可與本文所提供之化合物組合投與之一或多種額外治療劑可為MAPKAP路徑抑制劑。該等MAPKAP路徑抑制劑包括例如MEK抑制劑、ERK抑制劑、RAF抑制劑及Ras抑制劑。
例示性MEK抑制劑包括但不限於曲美替尼、司美替尼、考比替尼、畢尼替尼及其醫藥學上可接受之鹽。例示性ERK抑制劑包括但不限於優立替尼、SCH772984、LY3214996、拉沃替尼(ravoxertinib)、VX-11e及其醫藥學上可接受之鹽。例示性RAF抑制劑包括但不限於LY3009120、LXH254、RAF709、達拉非尼、維羅非尼及其醫藥學上可接受之鹽。例示性Ras抑制劑包括但不限於AMG-510、MRTX849及其醫藥學上可接受之鹽。
本文所描述之化合物可與已知用於治療癌症之其他治療劑組合投與。該等其他治療劑包括放射線療法、抗微管蛋白劑、DNA烷基化劑、DNA合成抑制劑、DNA嵌入劑、抗雌激素劑、抗雄激素藥、類固醇、抗EGFR劑、激酶抑制劑、mTOR抑制劑、PI3激酶抑制劑、週期蛋白依賴型激酶抑制劑、CD4/CD6激酶抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、DNA甲基化抑制劑、抗HER2劑、抗血管生成劑、蛋白酶體抑制劑、沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、抗體-藥物結合物(ADC)、包括免疫調節劑之免疫治療劑、靶向治療劑癌症疫苗及CAR-T細胞療法。
在一些具體例中，額外治療劑可為包括但不限於以下之化學治療劑：抗微管蛋白劑(例如太平洋紫杉醇、包括nab-太平洋紫杉醇之用於可注射懸浮液之太平洋紫杉醇蛋白結合型粒子、艾瑞布林(eribulin)、多烯紫杉醇、伊沙匹隆(ixabepilone)、長春新鹼、奧瑞他汀(auristatins)或者類美登素)、長春瑞濱(vinorelbine)、DNA烷基化劑(包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺、異環磷醯胺、替莫唑胺(temozolomide))、DNA嵌入劑或者DNA拓樸異構酶抑制劑(包括蒽環黴素(anthracycline)，諸如小紅莓、聚乙二醇化脂質體小紅莓、道諾黴素(daunorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)或者表柔比星(epirubicin)；喜樹鹼，諸如拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)或者依昔替康(exatecan))、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、地西他濱(decitabine)、5-吖胞嘧啶核苷、吉西他濱(gemcitabine)及甲胺喋呤。
在一些其他具體例中，額外治療劑可為包括但不限於以下之激酶抑制劑：埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、來那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、奧希替尼(osimertinib)、拉帕替尼(lapatanib)、克唑替尼(crizotinib)、布加替尼(brigatinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾樂替尼(alectinib)、勞拉替尼(lorlatinib)、依維莫司(everolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)、阿貝馬昔布(abemaciclib)、LEE011、帕博昔布(palbociclib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、舒尼替尼、阿西替尼(axitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、依魯替尼(ibrutinib)、BLU-667、Loxo 292、拉羅替尼(larotrectinib)及喹雜替尼(quizartinib)；包括但不限於以下之抗雌激素劑：他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)及依西美坦(exemestane)；包括但不限於以下之抗雄激素劑：乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；包括但不限於以下之類固醇藥劑：普賴松(prednisone)及地塞米松(dexamethasone)；包括但不限於以下之PARP抑制劑：訥拉帕尼(neraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、拉唑帕尼(talazoparib)及蘆卡帕尼(rucaparib)；包括但不限於以下之拓樸異構酶I抑制劑：伊立替康、喜樹鹼、依昔替康及拓朴替康；包括但不限於以下之拓樸異構酶II抑制劑：蒽環黴素、依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷及米托蒽醌；包括但不限於以下之組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑：伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比諾他(panobinostat)、丙戊酸及貝林諾他(belinostat)；包括但不限於以下之DNA甲基化抑制劑：DZNep及5-吖-2'-去氧胞苷；包括但不限於以下之蛋白酶體抑制劑：硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)；沙立度胺；來那度胺；泊利度胺(pomalidomide)；包括但不限於以下之生物試劑：曲妥珠單抗(trastuzumab)、阿多曲妥珠單抗(ado-trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、替西木單抗(tremelimumab)；包括以下之抗PD-1藥劑：派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)及賽咪單抗(cemiplimab)；包括以下之抗PD-L1藥劑：阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)及BMS-936559；包括以下之抗血管生成劑：貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)；以及包括以下之抗體-藥物結合物(ADC)：DM1、DM4、MMAE、MMAF或者喜樹鹼有效負載物；本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)及曲妥珠單抗美坦新(trastuzumab emtansine)；放射線療法；包括但不限於西普魯塞-T (sipuleucel-T)之治療性疫苗。
在一些具體例中，額外治療劑可為包括但不限於以下之免疫調節劑：抗PD-1或者抗PDL-1治療劑，其包括派姆單抗、納武單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、BMS-936559或者阿維魯單抗；抗TIM3 (抗HAVcr2)治療劑，其包括但不限於TSR-022或者MBG453；抗LAG3治療劑，其包括但不限於瑞拉單抗(relatlimab)、LAG525或者TSR-033；抗4-1BB (抗CD37、抗TNFRSF9)藥；CD40促效劑治療劑，其包括但不限於SGN-40、CP-870、CP-893或者RO7009789；抗CD47治療劑，其包括但不限於Hu5F9-G4；抗CD20治療劑；抗CD38治療劑；STING促效劑，其包括但不限於ADU-S100、MK-1454、ASA404或者醯胺基苯并咪唑；蒽環黴素，其包括但不限於小紅莓或者米托蒽醌；低甲基化劑，其包括但不限於吖胞嘧啶核苷或者地西他濱；其他免疫調節治療劑，其包括但不限於表皮生長因子抑制劑、他汀類(statin)、二甲雙胍、血管收縮素受體阻斷劑、沙立度胺、來那度胺、泊利度胺、普賴松或者地塞米松。
在一些具體例中，額外治療劑係選自包括戈舍瑞林(goserelin)及亮丙立德(leuprolide)之促黃體素釋放激素(LHRH)類似物。
在一些具體例中，額外治療劑選自由以下組成之群：依維莫司、曲貝替定(trabectedin)、凱素(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼、達沙替尼、尼羅替尼、德卡替尼(decatanib)、帕尼單抗、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、Lep-etu、諾拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奧法木單抗(ofatumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、漢防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、替西單抗(ticilimumab)、伊匹單抗、棉子酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、甲硫蒽酮(lucanthone)、LY 317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、羅米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立諾他、依託泊苷、吉西他濱、小紅莓、伊立替康、脂質體小紅莓、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱、L-麩胺酸、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲醯基]-、二鈉鹽、七水合物、喜樹鹼、PEG標記伊立替康、他莫昔芬、檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑、依西美坦、來曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、經結合雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258；3-[5-(甲磺醯基哌啶甲基)-吲哚基]-喹啉酮、凡塔藍尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t) 6, Azgly 10]之乙酸鹽(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 乙酸鹽[C59 H84 N18 O4 -(C2 H4 O2 )x 其中x=1至2.4])、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙立德、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸甲羥助孕酮、己酸羥助孕酮、乙酸甲地孕酮、雷諾昔酚(raloxifene)、比卡魯胺、氟他胺、尼魯胺、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃羅替尼、拉帕替尼、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗體、艾必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、愛納法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；胺磷汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯基苯胺羥胺酸、丙戊酸、曲古抑菌素A (trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、胺麩精、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、L-天門冬醯胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)疫苗、博萊黴素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴𠯤(dacarbazine)、放線菌素D、道諾黴素、己烯雌酚、表柔比星、氟達拉濱、氟氫皮質酮、氟羥甲基睪酮、氟他胺、吉西他濱、格列衛(gleevac)、羥脲、艾達黴素、異環磷醯胺、伊馬替尼、亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀(lomustine)、甲基二(氯乙基)胺、美法侖(melphalan)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、絲裂黴素、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、尼魯胺、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑、帕米膦酸鹽、噴司他汀(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗、鏈脲黴素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、維甲酸、長春地辛、13-順維他命A酸、苯丙胺酸芥子、尿嘧啶芥、雌氮芥、六甲蜜胺、氟尿苷、5-去氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巰基嘌呤、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、鈣化三醇、戊柔比星(valrubicin)、光神黴素(mithramycin)、長春鹼、長春瑞濱、拓朴替康、拉佐欣(razoxin)、馬立馬司他(marimastat)、COL-3、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、角鯊胺(squalamine)、內皮抑制素、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管抑制素、維他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、依達氧芬(idoxyfene)、螺內酯、非那雄安(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠單抗、地尼白介素(denileukin diftitox)、吉非替尼、硼替佐米、伊立替康、拓朴替康、小紅莓、多烯紫杉醇、長春瑞濱、貝伐單抗(單株抗體)及爾必得舒(erbitux)、不含十六醇聚氧乙烯醚之太平洋紫杉醇、埃博黴素B (epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、派多西芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟維司群、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素、替西羅莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅血球生成素、顆粒球群落刺激因子、左侖膦酸鹽(zolendronate)、普賴松、西妥昔單抗、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、阿紮胞苷(azacitidine)、PEG-L-天門冬醯胺酶、來那度胺、吉妥單抗(gemtuzumab)、氫皮質酮、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿侖單抗(alemtuzumab)、全反維他命A酸、酮康唑、介白素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥子氣、甲基普賴松穠(methylprednisolone)、替坦異貝莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、雄激素、地西他濱、六甲蜜胺、貝瑟羅汀(bexarotene)、托西莫單抗(tositumomab)、三氧化二砷、皮質酮、依替膦酸鹽(etidronate)、米托坦、環孢素、脂質體道諾黴素、埃德溫納-天門冬醯胺酶(Edwina-asparaginase)、鍶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羥𠯤、甲氧氯普胺、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟哌啶醇、氟哌啶、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松、甲基普賴松穠、丙氯拉𠯤、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、紅血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)及阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、易普單抗(ipilumumab)、維羅非尼及其混合物。醫藥組成物及套組
本發明之另一態樣提供包含與醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之化合物的醫藥組成物。詳言之，本發明提供包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配之如本文所揭示之化合物的醫藥組成物。此等調配物包括適用於經口、經直腸、局部、經頰、非經腸(例如皮下、肌內、皮內或者靜脈內)、經直腸、經陰道或者霧劑投與之調配物，但在任何給定情況下，最合適之投與形式將視所治療病況之程度及嚴重程度而定且視所使用特定化合物之性質而定。舉例而言，所揭示之組成物可以單位劑量形式調配，且/或可經調配用於經口或者皮下投與。
例示性醫藥組成物可以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或者液體形式使用，該形式含有作為活性組分之本文所描述之化合物中之一或多者與適用於外部、經腸或者非經腸施用之有機或者無機載劑或者賦形劑的混合物。活性組分可例如與用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及任何其他合適使用形式之常用無毒、醫藥學上可接受之載劑混配。活性目標化合物以足以對疾病之過程或者病況產生所需作用之量包括於醫藥組成物中。
對於製備諸如錠劑之固體組成物，可將主要活性組分與例如習知製錠組分(諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或者膠)之醫藥載劑及例如水之其他醫藥稀釋劑混合，以形成含有本文所提供之化合物或者其無毒、醫藥學上可接受之鹽之均質混合物的固體預調配組成物。當提及此等預調配組成物為均質預調配組成物時，意謂活性組分均勻分散在整個組成物中，以使得組成物可易於再分為同等有效之諸如錠劑、丸劑及膠囊之單位劑型。
在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物)中，本發明組成物與諸如檸檬酸鈉或者磷酸二鈣之一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或者增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或者樹薯澱粉、海藻酸、特定矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如乙醯醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，組成物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組成物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由選擇地與一或多種附屬組分一起壓縮或者模製來製造。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或者羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或者交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或者分散劑來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組成物之混合物來製造。錠劑及諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之其他固體劑型可選擇地進行刻痕或者製備有諸如醫藥調配技藝中熟知之腸溶包衣及其他包衣之包衣及外殼。
用於吸入或者吹入之組成物包括於醫藥學上可接受之水性或者有機溶劑或者其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組成物以外，液體劑型可含有此項技藝中常用之惰性稀釋劑，諸如水或者其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
除本發明組成物以外，懸浮液亦可含有例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍以及其混合物之懸浮劑。
用於經直腸或者經陰道投與之調配物可以栓劑形式呈現，該栓劑可藉由將本發明組成物與包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或者柳酸鹽之一或多種合適非刺激性賦形劑或者載劑混合來製備且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體且因此將在體腔中融化且釋放活性劑。
用於經皮投與本發明組成物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性成分可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或者推進劑混合。
除本發明組成物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或者其混合物之賦形劑。
除本發明組成物以外，散劑及噴霧劑亦可含有諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或者此等物質之混合物之賦形劑。噴霧劑可另外含有諸如氯氟烴及揮發性未經取代烴(諸如丁烷及丙烷)之慣用推進劑。
本發明之組成物及化合物可替代地藉由霧劑投與。此係藉由製備含有該化合物之水性霧劑、脂質體製劑或者固體粒子來實現。可使用非水性(例如碳氟化合物推進劑)懸浮液。可使用音波噴霧器，此係因為其使藥劑向剪切力之暴露達至最少，該剪切力可能會導致含於本發明組成物中之化合物降解。通常，水性霧劑係藉由將本發明組成物之水性溶液或者懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組成物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tween類、Pluronic類或者聚乙二醇)；無害蛋白質，如血清白蛋白；脫水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或者糖醇。霧劑一般由等張溶液製備。
適用於非經腸投與之本發明醫藥組成物包含本發明組成物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或者非水性溶液、分散液、懸浮液或者乳液或者可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或者分散液之無菌散劑，該等無菌散劑可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等張之溶質或者懸浮劑或者增稠劑。
可用於本文所提供之醫藥組成物中之合適水性及非水性載劑之實施例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其合適混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)以及環糊精。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。
在另一態樣中，提供經腸醫藥調配物，其包括所揭示化合物及腸溶材料；以及其醫藥學上可接受之載劑或者賦形劑。腸溶材料係指實質上在胃酸性環境中不溶且在特定pH下主要可溶於腸道流體中之聚合物。小腸為胃與大腸之間之胃腸道(腸)之一部分，且包括十二指腸、空腸及迴腸。十二指腸之pH為約5.5，空腸之pH為約6.5且末端迴腸之pH為約7.5。
因此，腸溶材料為不可溶的，例如直至pH為約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8或者約10.0為止。例示性腸溶材料包括鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)；鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)；聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)；丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)；苯偏三酸乙酸纖維素；丁二酸羥丙基甲基纖維素；丁二酸乙酸纖維素；六氫鄰苯二甲酸乙酸纖維素；鄰苯二甲酸丙酸纖維素；順丁烯二酸乙酸纖維素；乙酸丁酸纖維素；乙酸丙酸纖維素；甲基甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯與甲基丙烯酸之共聚物；甲基乙烯醚與順丁烯二酸酐之共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基銨丙烯酸乙酯共聚物；天然樹脂，諸如玉米蛋白、蟲膠及柯巴脂松香(copal colophorium)；及若干市售腸溶分散系統(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric及Aquateric)。上文材料中之各者之溶解度為已知的或者可易於活體外測定。前述材料為可能性材料清單，但受益於本發明之熟悉本技藝者將認識到，其為不全面的且存在滿足本文所描述之目標之其他腸溶材料。
有利地，本文提供供例如需要治療癌症之消費者使用之套組。該等套組包括諸如上文所描述之劑型之合適劑型；及描述使用該劑型以介導、減少或者預防發炎之方法之說明書。說明書將引導消費者或者醫學人員根據熟悉本技藝者已知之投與模式投與劑型。該等套組可有利地以單或者多套組單元形式封裝且出售。此類套組之實施例為所謂之泡殼封裝。泡殼封裝在封裝行業中為人所熟知，且廣泛地用於封裝醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似物)。泡殼封裝一般由用較佳透明塑膠材料箔覆蓋之相對剛性材料片材組成。在封裝過程期間，在塑膠箔中形成凹槽。凹槽具有待封裝之錠劑或者膠囊之尺寸及形狀。接下來，將錠劑或者膠囊置放於凹槽中，且在與形成凹槽之方向相反之箔面處抵靠著塑膠箔密封相對剛性材料片材。結果，將錠劑或者膠囊密封於塑膠箔與片材之間之凹槽中。較佳地，片材強度使得可藉由在凹槽上手動施加壓力，藉此在凹槽位置處在片材中形成開口來自泡殼封裝移除錠劑或者膠囊。隨後，錠劑或者膠囊可經由該開口來移除。
可能需要在套組上提供記憶輔助，例如以緊鄰錠劑或者膠囊之編號形式，藉此編號對應於方案中應攝取如此規定之錠劑或者膠囊之天數。此類記憶輔助之另一實施例為印刷於卡片上之行事曆，如下例如「第一週，星期一、星期二、… 等；第二週，星期一、星期二、… 等」。記憶輔助之其他變化形式為顯而易見的。「日劑量」可為待於指定日期服用之單一錠劑或者膠囊或者若干丸劑或者膠囊。此外，日劑量之第一化合物可由一個錠劑或者膠囊組成，而日劑量之第二化合物可由若干錠劑或者膠囊組成，且反之亦然。記憶輔助應反映此情況。實施例
本文所描述之化合物可以多種方式基於本文所含之教示內容及此項技藝中已知之合成程序來製備。在下文所描述之合成方法之描述中，應理解，除非另外指示，否則包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序之所有所提議反應條件均可經選擇為用於彼反應之條件標準。熟悉有機合成技藝者應理解，分子之各種部分上所存在之官能基應與所提議之試劑及反應可相容。不可與反應條件相容之取代基應為熟悉本技藝者顯而易知，且因此指示替代方法。用於實施例之起始材料為市售的或者容易地藉由標準方法由已知材料製備。
以下縮寫用於本發明中且具有以下定義：「ADP」為二磷酸腺苷，「Boc」為第三丁基碳酸酯，「CDI」為羰基二咪唑，「conc.」為濃，「Cs2 CO3 」為碳酸銫，「CuI」為碘化銅(I)，「DBU」為1,8-二吖二環[5.4.0]十一-7-烯，「DCC」為N,N'-二環己基碳化二亞胺，「DCE」為二氯乙烷，「DCM」為二氯甲烷，「DIEA」為N ,N -二異丙基乙胺，「DMA」為N ,N -二甲基乙醯胺，「DMAP」為4-(二甲胺基)吡啶，「DMF」為N ,N -二甲基甲醯胺，「dppf」為1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵，「DMEM」為杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Media)，「DMSO」為二甲亞碸，「DPPA」為二苯基磷醯基疊氮化物，「EDC」為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺，「ESI」為電噴霧電離，「Et2 O」為二乙醚，「EtOAc」為乙酸乙酯，「EtOH」為乙醇，「GST」為麩胱甘肽S-轉移酶，「h」為小時，「HBTU」為(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲釒尿六氟磷酸鹽，「H2 」為氫氣，「HCl」為鹽酸，「Hex」為己烷，「H2 O」為水，「HOBt」為羥基苯并三唑，「IC50 」為半最大抑制濃度，「K2 CO3 」為碳酸鉀，「K3 PO4 」為磷酸鉀，「LiMHDS」為雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰，「MeCN」為乙腈，「MeOH」為甲醇，「Me4 tBuXPhos」為二第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯基]-2-基)膦，「MgSO4 」為硫酸鎂，「MHz」為兆赫茲，「min」為分鐘，「MS」為質譜法，「MTBE」為甲基第三丁醚，「NADH」為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸，「NaH」為氫化鈉，「NaHCO3 」為碳酸氫鈉，「Na2 SO4 」為硫酸鈉，「NH4 Cl」為氯化銨，「NaSMe」為硫代甲醇鈉，「NBS」為N-溴代丁二醯亞胺，「NMR」為核磁共振，「PBS」為磷酸鹽緩衝鹽水，「Pd/C」為鈀/碳，「Pd2 (dba)3 」為參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，「Pd(OAc)2 」為乙酸鈀(II)，「Pd(PPh3 )4 」為肆(三苯基膦)鈀(0)，「prep-HPLC」為製備型高效液相色譜法，「PyBOP」為苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽，「RT」為亦稱為「環境溫度」之室溫，其應理解為由介於15℃-25℃範圍內之一系列正常實驗室溫度組成，「satd.」為飽和，「T3 P」為正丙烷磷酸酐，「TEA」為三乙胺，「TFA」為三氟乙酸，「THF」為四氫呋喃，「TMS」為三甲基矽烷基，「Tris」為參(羥甲基)胺基甲烷，「Xantphos」為4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃，「X-Phos」為2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯及「ZnCl2 」為氯化鋅。通用化學反應
本文所描述之例示性化合物可藉由下文流程中所例示之通用合成方法、中間物製備及隨附實施例獲得。流程 1
Figure 02_image100
例示性吡唑製備方法已揭示於WO 2006/071940及WO 2008/1311227中，該等案之內容特此以全文引用之方式併入。在流程1中，R4 -L取代吡唑胺D-I可藉由縮合肼4-1 (熟悉本技藝者可容易獲得)與1,1,3,3-四甲氧基丙烷A-I以得到R4 -L取代吡唑B-I來獲得。對於此轉化之條件包括在乙醇HCl中之加熱。熟悉本技藝者應進一步認識到，在一些具體例中，R4 -L取代吡唑B-I係藉由直接烷基化吡唑來製備。在一些具體例中，藉由熟悉本技藝者所熟悉之標準條件對吡唑B-I進行區域選擇性地硝化，得到硝基吡唑C-I。最後，採用諸如鈀或者鎳之氫化催化劑對硝基吡唑C-I進行氫化，得到吡唑胺D-I。
在流程1中，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為0、1、2或者3，且當m為0時，R4 經C鍵聯至吡唑，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。流程 2
Figure 02_image102
一般之經單一R2 (亦即其中一個R2 不為氫)取代之吡唑胺D-I-1及D-I-2之額外實施例係如流程2中所描述來製備。使酮酯A-I-1與N ,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛或者三乙基原甲酸酯/乙酸酐反應，得到A-I-2 (其中LG為後續環化/吡唑形成反應中所需之適當離去基)。在存在酸之情況下使A-I-2與肼4-1 (熟悉本技藝者可容易地獲得)反應，主要得到B-I-1或者其區位異構體B-I-2。環化之區位化學在熟悉本技藝者所熟悉之條件(諸如溫度及溶劑)下受到控制。用於合成B-I-1 (其中R2 不為氫)之條件包括在LG為OEt之情況下，在質子溶劑(諸如乙醇)中，在低溫(-10℃至RT)下，在存在酸之情況下。用於合成B-I-2之條件包括在LG為NMe2 之情況下，在質子溶劑(諸如乙醇)中，在回流下，在存在酸之情況下。繼而，使用熟悉本技藝者已知之標準條件將酯B-I-1或者B-I-2轉化成對應酸C-I-1或者C-I-2。藉由庫爾提斯再配置將C-I-1或者C-I-2轉化成對應胺D-I-1或者D-I-2。
在流程2中，LG之實施例包括OMe、OEt及N(CH3 )2 ，R2 之實施例包括烷基及環烷基，其中烷基及環烷基可選擇地經氟化，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為0、1、2或者3，且當m為0時，R4 經C鍵聯至吡唑，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。流程 3
Figure 02_image104
以與流程2類似之方式，流程3例示胺D-I-3之一般製備。吡唑酯B-I-3係藉由使肼4-1 (熟悉本技藝者可容易地獲得)與中間物A-I-3反應來製備。在一些具體例中，R2 及R3 部分經獨立地改變以使得R3 與R2 相同或者不同。使用熟悉本技藝者已知之標準條件將酯B-I-3轉化成對應酸C-I-3。在熟悉本技藝者已知之標準庫爾提斯再配置條件下將酸C-I-3轉化成胺D-I-3。
在流程3中，R2 及R3 之實施例可獨立地包括烷基及環烷基，其中烷基及環烷基可選擇地經氟化，R4 之實施例包括具有如下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為0、1、2或者3，且當m為0時，R4 經C鍵聯至吡唑，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。流程 4
Figure 02_image106
在一些具體例中，非市售肼4-1容易地藉由流程4中所示之兩種方法來製備。一種方法涉及胺4-2重氮化，接著使用熟悉本技藝者所熟悉之條件，例如藉由在存在質子源之情況下用Sn(II)Cl2 處理進行之還原。替代地，肼4-1可藉由第三丁氧基羰基之酸催化移除來從對應N-第三丁氧基羰基肼4-3獲得。熟悉本技藝者應認識到，在一些具體例中，胺基甲酸酯4-3向肼4-1之轉化亦在反應序次內原位實現。因此，在其中肼4-1通常在存在酸之情況下使用之所有流程中，胺基甲酸酯4-3均為肼4-1之代替物。N-第三丁氧基羰基肼4-3可藉由用市售醛或者酮4-4及肼羧酸第三丁酯進行還原性胺化來製備。
在流程4中，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，L之實施例包括-(C(R10 )2 )m -，其中R10 之實施例為H且其中m可為0、1、2或者3，且當m為0時，R4 經C鍵聯至氮，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。流程 5
Figure 02_image108
在一些具體例中，一般吡唑胺D-I-4 或者 D-I-5係藉由流程5中所示之兩種方法來製備。在此流程中，顯示R4 -L鍵聯之5-1 或者5-2之實施例。一種方法涉及在存在鹼(例如碳酸鉀、碳酸銫或者氫化鈉)及極性非質子溶劑(二甲亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃或者其類似物)之情況下在介於環境溫度與150℃之間之溫度下用市售5-1烷基化B-I-4 (熟悉本技藝者可容易地獲得)，得到硝基吡唑C-I-4及/或C-I-5。D-I-4 或者 D-I-5之替代製備涉及用於得到硝基吡唑C-I-4 及 C-I-5之B-I-4與市售5-2之光延 反應。熟悉本技藝者應理解，C-I-4 及 C-I-5在以混合物形式產生時係藉由SFC純化、結晶或者層析分離。最後，在存在諸如鈀或者鎳之氫化催化劑或者諸如鋅或者鐵及氯化銨之輕度還原條件之情況下還原硝基吡唑C-I-4 及 C-I-5，得到吡唑胺D-I-4 及 D-I-5。
在流程5中，LG之實施例包括Cl及Br，R2 之實施例包括烷基、環烷基、烷氧基、鹵素及CN，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基、C(O)NR6 R9 及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為H或者烷基，L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為0、1、2或者3，且當m為0時，R4 經C鍵聯至吡唑，當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。流程 6
Figure 02_image110
在一些具體例中，一般吡唑胺D-I-6及D-I-7係如流程6中所示來製備。在此流程中，顯示R4 -L鍵聯之6-1之實施例。用6-1烷基化B-I-4 (熟悉本技藝者可容易地獲得)，得到硝基吡唑B-I-5及 B-I-6之混合物。此兩種異構體B-I-5及 B-I-6係藉由SFC純化、結晶或者層析來分離。使用MsCl或者TsCl活化各異構體B-I-5或者 B-I-6 ，分別得到B-I-7或者 B-I-8 (R為Ms或者Ts)。用胺R4 -H置換OMs或者OTs，分別得到C-I-6或者 C-I-7 。最後，在存在諸如鈀、鎳之氫化催化劑或者諸如鋅或者鐵及氯化銨之輕度還原條件之情況下還原硝基吡唑C-I-6或者 C-I-7 ，得到吡唑胺D-I-6或者 D-I-7。
在流程6中，LG之實施例包括Cl及Br，R之實施例包括甲磺酸根及甲苯磺酸根，R2 之實施例包括烷基、環烷基、烷氧基、鹵素及CN，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m為2或者3，且R4 為N鍵聯的。流程 7
Figure 02_image112
流程7例示一般胺D-I-8 及 D-I-9之合成。因此，在存在氫氧化銨之情況下縮合市售醛與乙二醛，得到經R2 取代之咪唑A-I-4。在此流程中，顯示R4 -L鍵聯之5-1或者5-2之實施例。藉由熟悉本技藝者已知之條件(例如在介於0℃至100℃範圍內之溫度下之硝酸/濃硫酸)硝化咪唑A-I-4，得到硝基咪唑B-I-9。藉由烷基化(5-1)或者光延反應(5-2)將B-I-9轉化成C-I-8及C-I-9之混合物。在一些具體例中，經取代之硝基咪唑C-I-8 及 C-I-9可藉由由A-I-4 進行烷基化(5-1)或者光延反應( 5-2)以得到 B-I-10來獲得。隨後，硝化B-I-10，得到C-I-8 及 C-I-9。此兩種區位異構體C-I-8 及 C-I-9可藉由SFC純化、結晶或者層析來分離。在存在諸如鈀或者鎳之氫化催化劑或者諸如鋅或者鐵及氯化銨之輕度還原條件之情況下還原各硝基咪唑C-I-6 及 C-I-7，分別得到對應咪唑胺D-I-8 及 D-I-9。
在流程7中，LG之實施例包括Cl及Br，R2 之實施例包括烷基及環烷基，其中烷基及環烷基可選擇地經氟化，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為2或者3，L經N鍵聯至咪唑環。流程 8
Figure 02_image114
如流程8中所例示，在一些具體例中，經取代之噻唑胺D-I-10可由經適當取代之噻唑A-I-5 (熟悉本技藝者可容易地獲得)來製備。此方法已描述於WO2006072436中，該案之內容特此以全文引用之方式併入。使用發煙硝酸或者具有硫酸之硝酸硝化溴噻唑A-I-5，得到溴硝基噻唑B-I-11。B-I-11上之溴官能基可在存在TEA或者K2 CO3 之情況下使用諸如巴哈法(Buchwald)、烏爾曼(Ullmann)或者親核性芳族取代反應之熟悉本技藝者所熟悉之條件由各種胺R4 -H置換，得到C-I-10，其中R4 為N鍵聯的。使用B-I-11與包括但不限於其他硼鹽之市售或者合成酉朋酸鹽T之鈴木反應(Suzuki reaction) (參見流程16)，得到C-I-10 ，其中R4 為C鍵聯的。最後，在存在諸如鈀或者鎳之氫化催化劑或者諸如鋅或者鐵及氯化銨之輕度還原條件之情況下還原C-I-10，得到對應噻唑胺D-I-10。
在流程8中，R2 之實施例包括烷基、環烷基、烷氧基、鹵素及CN，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，且R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基。流程 9
Figure 02_image116
如流程9中所例示，在一些具體例中，經取代之噻唑胺D-I-11可由經適當取代之噻唑A-I-5 (熟悉本技藝者可容易地獲得)來製備。此方法已描述於WO2009158373、WO2016135163及WO2011075515中，該等案之內容特此以全文引用之方式併入。使用發煙硝酸或者具有硫酸之硝酸硝化溴噻唑A-I-5，得到溴硝基噻唑B-I-11。B-I-11上之溴官能基可使用諸如羰基化(C-I-11a)、根岸(鋅介導之偶合條件，(C-I-11b))、薗頭(Sonogashira)或者赫克(Heck)偶合反應之熟悉本技藝者所熟悉之條件由各種連接子(L)合成子置換，接著進行適當還原，得到C-C鍵聯之C-I-11c。可將C-I-11a、C-I-11b 及C-I-11c還原成一級醇，接著進行甲磺醯化或者甲苯磺醯化以形成C-I-12。用不同親核試劑R4 -H親核取代C-I-12，得到C-I-13。最後，在存在諸如鈀或者鎳之氫化催化劑或者諸如鋅或者鐵及氯化銨之輕度還原條件之情況下還原C-I-13，得到對應噻唑胺D-I-11。
在流程9中，LG之實施例包括OTs及OMs，R之實施例包括甲基及乙基，R2 之實施例包括烷基、環烷基、烷氧基、鹵素及CN，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，且L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為1、2或者3。流程 10
Figure 02_image118
如流程10中所示，以與流程10中所示之反應序次類似之反應序次，溴噻唑A-I-6 (熟悉本技藝者可容易地獲得)提供噻唑胺D-I-12 (Science of Synthesis, 627, 2002)。
在流程10中，R2 之實施例可為烷基、環烷基、烷氧基、鹵素或者CN，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，且R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基。流程 11
Figure 02_image120
如流程11中所例示，在一些具體例中，經取代之噻唑胺D-I-13可由經適當取代之噻唑A-I-6  (熟悉本技藝者可容易地獲得)來製備。此方法已描述於WO2009158373、WO2016135163及WO2011075515中，該等案之內容特此以全文引用之方式併入。使用發煙硝酸或者具有硫酸之硝酸硝化溴噻唑A-I-6，得到溴硝基噻唑B-I-12。B-I-12上之溴官能基可使用諸如羰基化(C-I-15a)、根岸(鋅介導之偶合條件(C-I-15b)、薗頭或者赫克偶合反應之熟悉本技藝者所熟悉之條件由各種R4 基團置換，接著進行還原，得到C-C鍵聯之C-I-15c。可將C-I-15a、C-I-15b及C-I-15c還原成一級醇，接著進行甲磺醯化或者甲苯磺醯化以形成C-I-16。用不同親核試劑R4 -H親核取代C-I-16，得到C-I-17。最後，在存在諸如鈀或者鎳之氫催化劑或者諸如鋅或者鐵及氯化銨之輕度還原條件之情況下還原C-I-17，得到對應噻唑胺D-I-13。
在流程11中，LG之實施例包括OTs及OMs，R之實施例包括甲基及乙基，R2 之實施例包括烷基、環烷基、烷氧基、鹵素及CN，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，且L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為1、2或者3。流程 12
Figure 02_image122
流程12描述如WO2014078378中所報導之經取代㗁唑D-I-14之合成，該案之內容特此以全文引用之方式併入。使各種酸氯化物A-I-7與經R2 取代之胺基烷腈12-1 (熟悉本技藝者可容易地獲得)反應，得到A-I-8。在諸如乙酸、硫酸或者鹽酸之酸性條件下將A-I-8轉化成㗁唑胺D-I-14。
在流程12中，R2 之實施例包括烷基及環烷基，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，且R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，且L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為0、1、2或者3。流程 13
Figure 02_image124
如流程13中所示，一些經取代㗁唑可如Synlett, 1996, 1171中所報導由經2-重氮基-3-側氧基取代之羧酸酯A-I-9製備，該文獻之內容特此以全文引用之方式併入。在經Rh催化之偶合條件下用一級醯胺14-1 (熟悉本技藝者可容易地獲得)處理重氮酯A-I-9 後，得到醯胺B-I-13。在環化脫水條件下使用脫水劑(例如POCl3 、T3 P或者伯格斯試劑(Burgess reagent))使中間物B-I-13提供㗁唑酯C-I-18。水解㗁唑酯C-I-18，得到羧酸C-I-19，在庫爾提斯再配置下使用疊氮化鈉或者DPPA將其轉化成㗁唑胺D-I-15。
在流程13中，R2 之實施例包括烷基、環烷基及烷氧基，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，且R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，且L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為0、1、2或者3。流程 14
Figure 02_image126
如流程14中所示，在其他具體例中，㗁唑胺D-I-16可如WO2012033195中所描述由2-鹵㗁唑C-I-20製備，該案之內容特此以全文引用之方式併入。在巴哈法偶合條件下使C-I-20與各種胺R4 -H反應，得到經2-胺基烷基取代之㗁唑C-I-21，其中R4 為N鍵聯的。使用C-I-20與包括但不限於其他硼鹽之市售或者合成酉朋酸鹽T之鈴木反應(參見流程16)以得到C-I-21，其中R4 為C鍵聯的。水解㗁唑酯C-I-21，得到羧酸，可在庫爾提斯再配置下使用疊氮化鈉或者DPPA將其轉化成㗁唑胺D-I-16。
在流程15中，R2 之實施例可為烷基、環烷基或者烷氧基，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，且R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基。流程 15
Figure 02_image128
在一些具體例中，一般三唑胺D-I-17 及 D-I-18係如流程15中所示來製備。在此流程中，顯示R4 -L鍵聯之5-1或者5-2之實施例。三唑B-I-14係藉由使用Asian J. of Chem, 2014, 26, 4744及Hanneng Cailliao, 2008, 16, 49中所描述之程序與醛15-1 (熟悉本技藝者可容易地獲得)反應來由二硝基酯A-I-10製備，該等文獻之內容特此以全文引用之方式併入。可替代地，B-I-14可藉由硝化A-I-11來製備。藉由烷基化(5-1)或者光延反應(5-2)將B-I-14轉化成C-I-22及C-I-23之混合物。此兩種區位異構體C-I-22 及 C-I-23可藉由SFC純化、結晶或者層析來分離。在存在諸如鈀或者鎳之氫化催化劑或者諸如鋅或者鐵及氯化銨之輕度還原條件之情況下還原硝基三唑C-I-22 或者 C-I-23，分別得到對應三唑胺D-I-17 及 D-I-18。
在流程15中，R2 之實施例可為烷基、環烷基、烷氧基、鹵素或者CN，其中烷基、環烷基或者烷氧基可選擇地經氟化，R4 之實施例包括具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基及NR6 R9 ，其中R6 及R9 中之各者可獨立地為烷基，L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為2或者3。流程 16
Figure 02_image130
流程16例示非市售酉朋酸/酉朋酸酯T之一般製備。此等化合物可容易地由經取代之羧酸製備。羧酸可在存在偶合劑(例如DCI或者Et3 N/HATU)之情況下由2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮活化，得到Q。藉由用與甲基鋰及B2 pin2 預混合之[B2 pin2 Me]Li複合物進行經鎳催化之去羧硼基化來將中間物Q轉化成酉朋酸酯T(Science, 2107, 356, 1045及JACS, 2016, 138, 2174)，該等文獻之內容特此以全文引用之方式併入。
在流程16中，R4 之實施例包括烷基、環烷基及具有如由下文中間物表所例示之合適可選擇取代基之雜環基，且L之實施例包括-(CH2 )m -，其中m可為0、1、2或者3，且當m為0時，R4 經C鍵聯至酉朋酸酯，當m為1時，則R4 經C鍵聯至L，且當m為2或者3時，則R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。流程 17
Figure 02_image132
流程17例示L-I-1及L-I-2之一般製備。在存在CuI及CsF之情況下使市售2,4-二氯-5-碘嘧啶與TMSCHF2 在諸如NMP或者DMF之溶劑中反應，產生二氟甲基嘧啶L-II-1 (US20150284341，該案之內容特此以全文引用之方式併入)。二氟甲基嘧啶L-II-1可藉由在低於10℃之溫度下經含硫代甲醇鈉及氯化鋅之二乙醚處理來轉化成甲硫基嘧啶L-I-1 (WO2012110773，該案之內容特此以全文引用之方式併入)。三氟甲基嘧啶L-I-2可以與L-I-1類似之方式由市售2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶L-II-2製備。流程 18
Figure 02_image134
流程18例示其中R1 可為環烷基之磺醯基嘧啶L-III (t = 2)之一般製備。在存在鈀催化劑之情況下用酉朋酸酯/酉朋酸/三氟酉朋酸酯處理市售5-溴-2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(鈴木偶合)，得到經R1 取代之硫基嘧啶L-III (t = 0)。此流程中之R1 之實施例包括諸如環丙基之環烷基。藉由標準氧化，例如藉由mCPBA將中間物硫基嘧啶L-III (t = 0)轉化成磺醯基嘧啶L-III (t = 2)。流程 19
Figure 02_image136
流程19例示藉由廣泛已知之方法進行之中間物H (I-XIII)之一般製備。在存在例如氫化鈉或者第三丁醇鉀之鹼之情況下用經Boc (第三丁氧基羰基)保護之溴化合物F處理市售內醯胺/環狀胺基甲酸酯/側氧基內醯胺/環狀脲/二吖𠰢酮E (Z-H)，得到G。G之Boc基團為在暴露於例如HCl或者TFA之酸後移除之保護基。H-I至H-XIII係藉由此方法來製備。
在流程19中，q可為0、1、2或者3，r可為2、3或者4，V可為C(R34 )2 、O或者NR6 ，其中R6 為烷基，n可為2、3或者4，各R34 可獨立地為H、C1 -C6 烷基，或者兩個R34 可一起形成環烷基。流程 20
Figure 02_image138
在另一具體例中，內醯胺H-XIV可經由如流程20中所例示之一步法由DBU製備。在環境溫度下藉由含氫氧化鉀之甲醇及水溶液水解DBU，得到H-XIV。流程 21
Figure 02_image140
流程21例示關鍵中間物J及K之一般製備。關鍵中間物J可在存在有機鹼(例如三乙胺或者DIEA)之情況下且選擇地加熱由H (游離鹼或者HCl鹽)及甲硫基嘧啶L-I提供關鍵中間物J來製備。關鍵中間物K可以類似方式由H與L-II或者L-III來製備。
在流程21中，q可為0、1、2或者3，r可為2、3或者4，V可為C(R34 )2 、O或者NR6 ，其中R6 為烷基，n可為2、3或者4，各R34 可獨立地為H、C1 -C6 烷基，或者兩個R34 可一起形成環烷基。流程 22
Figure 02_image142
流程22例示關鍵吡啶中間物M之一般製備。在介於環境溫度至140℃範圍內之溫度下在非質子溶劑(例如DME、DMF、DMSO或者NMP)中執行在布赫瓦爾德-哈特維希偶合條件(Buchwald-Hartwig coupling condition) (Cs2 CO3 、 4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽及Pd(OAc)2 )下用市售氯碘吡啶進行之H處理，得到關鍵中間物M。
在流程22中，R1 可為Br、Cl、選擇地經一或多個氟原子取代之烷基或者環烷基，q可為0、1、2或者3，r可為2、3或者4，V可為C(R34 )2 、O或者NR6 ，其中R6 為烷基，n可為2、3或者4，各R34 可獨立地為H、C1 -C6 烷基，或者兩個R34 可一起形成環烷基。流程 23
Figure 02_image144
流程23例示由經取代之D-I進行之式 I-A化合物之一般製備。式I-A製備可由關鍵中間物K及J來實現。K與胺D-I之親核取代反應通常在介於環境溫度至150℃範圍內之溫度下在極性溶劑中，在一些具體例中伴隨微波加熱，選擇地在存在例如含4 N HCl之1,4-二㗁烷之酸之情況下執行，得到式 I-A化合物。非市售化合物D-I可容易地製備(參見流程1-16)。式II之替代一般合成係經由兩步法，藉由經使用諸如mCPBA之各種氧化劑進行之氧化首先將J (t = 0)轉化成亞碸J (t = 1)來進行。藉由通常在介於環境溫度至150℃範圍內之溫度下在極性溶劑中執行之親核取代反應，在一些具體例中伴隨微波加熱，選擇地在存在例如含4 N HCl之1,4-二㗁烷或者pTSA之酸之情況下使亞碸與胺D-I反應，得到式I-A化合物。在式 I-A含有諸如Boc基團之保護基之情況下，可在酸性條件下對此保護基進行去保護，得到式 I-A (游離胺或者鹽)。在存在催化量之含乙酸之極性溶劑(諸如MeOH) (還原性胺化條件)之情況下用氰基硼氫化鈉或者三乙醯氧基硼氫化鈉及醛或者酮進一步處理式 I-A (游離鹼或者鹽)，得到經N取代之式 I-A。對於醯化及磺醯化，可用市售醯氯或者磺醯氯處理游離胺(或者鹽)，得到經N取代之式 I-A。流程 24
Figure 02_image146
流程24例示式 I-B化合物之一般製備。式 I-B製備可藉由用D-I及M進行之布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應來實現。許多非市售胺D-I可容易地製備(參見流程1-16)。可以與流程24中所示之方式類似之方式執行還原性烷基化、醯化及磺醯化，在對含有諸如Boc基團之保護基之式 I-B進行去保護之後，得到式I-B。通用方法 A ：光延反應： 中間物 C1.
Figure 02_image148
用三苯膦(52 g，199 mmol)處理4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(29 g，146 mmol)及4-硝基-1H-吡唑(15 g，132 mmol)於無水THF (300 mL)中之溶液。將混合物冷卻至0℃，且逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(40 mL，199 mmol)且在rt下攪拌16 h。在減壓下移除溶劑，且隨後用水(200 mL)淬滅殘餘物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得溶液，且使合併有機物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(0%至5% MeOH/DCM、10 CV’s)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.0 g，產率20%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.94 (s,1H), 8.27 (s, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.97-4.10 (m, 2H), 2.89 (brs, 2H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H+ )。通用方法 B ： Boc 基團去保護及還原性胺化： 中間物 C4.
Figure 02_image150
(A)在0℃下用含4 N HCl之1,4-二㗁烷(90 mL)處理含4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶液(17 g，57 mmol)之DCM (90 mL)，且在rt下攪拌混合物2 h。在減壓下蒸發溶劑，且用Et2 O (100 mL)、接著為戊烷(100 mL)研磨殘餘物。過濾且在真空下乾燥固體，獲得呈白色固體狀之4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(12.5 g，產率94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 197.34 (M+H+ )。
(B)用丙酮(24 g，323 mmol)處理處於0℃下之4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(12.5 g，54 mmol)於MeOH (250 mL)中之溶液。在0℃下連續地攪拌反應混合物15 min.，且隨後分批添加氰基硼氫化鈉(22 g，323 mmol)且在rt下攪拌24 h。濃縮反應混合物，且隨後用飽和NaHCO3 溶液(100 mL)處理殘餘物。用DCM (3 × 100 mL)萃取溶液，且將合併有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀之1-異丙基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(11.5 g，產率90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.98 (d, J =  6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 239.3 (M+H+ )。通用方法 C ： Boc 基團去保護及烷基化： 中間物 C7.
Figure 02_image152
(A)在0℃下用含4 N HCl之1,4-二㗁烷(90 mL)處理含4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯溶液(17 g，57 mmol)之DCM (90 mL)，且在rt下攪拌混合物2 h。在減壓下蒸發溶劑，且用Et2 O (100 mL)、接著為戊烷(100 mL)研磨殘餘物。過濾且在真空下乾燥固體，獲得呈白色固體狀之4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(12.5 g，產率94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 197.34 (M+H+ )。
(B)將4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(0.24 g，0.96 mmol)、2-碘丙烷-1,1,1,2,3,3,3-d7 (0.22 g，1.2 mmol)及碳酸鉀(0.66 g，4.8 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物加熱至90℃ 2 h。將混合物冷卻至rt，且將混合物用水及鹽水處理且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。使合併有機物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。經由矽膠管柱層析法(2%至8% MeOH/DCM、16 CV's)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(丙-2-基-d7)哌啶(0.18 g，產率76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.91 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.01 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 246.2 (M+H+ )。通用方法 D ： 烷基化及甲磺醯化 ： 中間物 C29.
Figure 02_image154
(A)用2-溴乙-1-醇(16 g，130 mmol)及碳酸鉀(48.8 g，354 mmol)處理3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(15 g，118 mmol)於乙腈(200 mL)中之溶液。在90℃下加熱反應混合物16 h。將反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由SFC純化來純化粗物質，獲得2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.72 (s, 1H), 4.96 (t, J = 5.2, Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 172.13 (M+1)。
(B)在0℃下在N2 氛圍下用三乙胺(5.8 g，58 mmol)、接著為甲磺醯氯(5.0 g，44 mmol)處理2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(5.0 g，29 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液。在rt下攪拌反應混合物4 h。用冷凍水(20 mL)淬滅反應混合物。用DCM (2 × 200 mL)萃取溶液，且將合併有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈灰白色固體狀之甲磺酸2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酯(6.0 g，產率83%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.88 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.2, Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 250.19 (M+H+ )。通用方法 E ：親核取代反應： 中間物 C30.
Figure 02_image156
在10℃下在N2 氛圍下用含碳酸鉀(3.8 g，28 mmol)及2 N二甲胺之THF (60 mL，12 mmol)處理甲磺酸2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酯(C29，5.0 g，20 mmol)於無水THF (70 mL)中之溶液。用冷凍水(20 mL)淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取溶液，且將合併有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(1.9 g，產率48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.77 (s, 1H), 4.17 (t, J = 6.4, Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 199.2 (M+H+ )。 表A.藉由上文通用方法A-E製備之中間物C之實施例。
實施例編號 結構 方法 產率(%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ LC-MS m/z: (M+H+ )。
C2
Figure 02_image158
 A 49 無NMR資料 211.2
C3
Figure 02_image160
 A及B 33 8.92 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.94 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.91-2.01 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。    225.2
C5
Figure 02_image162
 A及B 60 8.91 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.32 (m, 2H) 237.4
C6
Figure 02_image164
 A及B 93 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (m, 6H), 0.84 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.09 (m, 2H) 251.4
C8
Figure 02_image166
 A及B 49 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.4, 6H) 225.4
C9
Figure 02_image168
 D及E 15 無NMR資料 185.4
C10
Figure 02_image170
 A 16  8.85 (s, 1H), 4.36 (m, 1H),4.02 (m, 2H), 2.87(m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) 255.4 (M-56)
C11
Figure 02_image172
 A及B 18 8.84 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.98 (m, 4H) 225.4
C12
Figure 02_image174
  		 A及B 97 8.83 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (m, 6H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 253.5
C13
Figure 02_image176
 A及B 93 8.82 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.98 (m, 6H), 0.83 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.07 (m, 2H) 265.5
C14
Figure 02_image178
 A及B 97 8.83 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.93 (m, 4H) 267.2
C15
Figure 02_image180
 A及C 46 8.85 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (m, 4H)。 228.4
C16
Figure 02_image182
 A及C 36 8.82 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2. 67 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。 257.2
C17
Figure 02_image184
 A 31 8.87 (s, 1H), 4.76 (m, 1H),4.27 (t, J = 8.4, 2H), 4.14 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) 283.4
C18
Figure 02_image186
 A及B 58 8.92 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 239.4
C19
Figure 02_image188
 A 36 8.86 (s, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 241.2  (M-56)
C20
Figure 02_image190
 A 56 8.86 (s, 1H), 4.96 (brs, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。 241.1 (M-56)
C21
Figure 02_image192
 A及B 84 8.78 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H) 211.4
C22
Figure 02_image194
 A及B 85 8.79 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 2.90 (brs, 1H), 2.81 (brs, 2H), 2.56 (brs, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (brs, 1H), 2.11 (brs, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H) 239.4
C23
Figure 02_image196
 A 36 7.31 (s, 1H), 4.25-4.31 (m, 3H), 2.86 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。 333.2 (M+Na+H+ )
C24
Figure 02_image198
 D-(A) 98 7.95 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.90 (m, 2H)。 225.2
C25
Figure 02_image200
 A  26 8.85 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 369.4 (M-56)
C26
Figure 02_image202
 A 95 8.83 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (m, 6H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 239.3
C27
Figure 02_image204
 A及B 87 8.81 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.19 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。 267.2
C28
Figure 02_image206
 A及C 39 8.27 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 1.98 (m, 6H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 242.4
C31
Figure 02_image208
 D及E 60 8.74 (s, 1H), 4.11 (t, J = 6.4, Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 6H) 227.2
C32
Figure 02_image210
 D及E  24 8.78 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (m, 4H)。 241.5
C33
Figure 02_image212
 D及E  26 8.79 (s, 1H), 4.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。 255.4
C34
Figure 02_image214
 D及E 73 8.79 (s, 1H), 4.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.65 (m, 4H)。 225.2
C35
Figure 02_image216
 D及E 80 8.78 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (m, 4H), 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 (m, 4H)。 239.2
C36
Figure 02_image218
 D及E 85 8.75 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.35 (m, 2H)。 239.4
C37
Figure 02_image220
 D及E 40 8.77 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (brs, 4H), 2.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.31 (brs, 2H)。 253.4
製備中間物 C38 ：
Figure 02_image222
(A)在0℃下在Ar下經15 min時段分批用氫化鈉(0.94 g，24 mmol)處理5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.0 g，16 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物2 h，隨後添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(4.3 g，24 mmol)。繼續在rt下攪拌反應混合物16 h。用飽和NH4 Cl溶液(100 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 × 80 mL)萃取溶液。將合併有機物用水(80 mL)、10% LiCl水溶液(80 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮。藉由急驟層析法純化粗物質，得到呈白色固體狀之2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(2.9 g，產率81%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.98 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.42 (s, 4H), 1.78 (s, 6H); LC-MS m/z: 228.2 (M+H+ )。
(B)用水合氫氧化鋰溶液(0.54 g，13 mmol)水溶液(10 mL)處理2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(2.9 g，13 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。在rt下攪拌混合物16 h。將反應混合物濃縮，用水(60 mL)稀釋且用1 N  HCl水溶液酸化至約4之pH。將所得懸浮液過濾，用水(2 × 10 mL)洗滌且進行空氣乾燥，得到呈白色固體狀之2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(2.2 g，產率81%)。LC-MS m/z: 214.2 (M+H+ )。
(C)用一滴DMF、接著為草醯氯(2.8 mL，32 mmol)處理2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(2.3 g，11 mmol)於DCM (30 mL)中之懸浮液。在rt下攪拌懸浮液3 h，隨後濃縮澄清溶液。將殘餘物溶解於THF (30 mL)中，且將溶液緩慢地添加至NH4 OH溶液(10 mL/水(40 mL))中。在rt下攪拌懸浮液1 h，隨後濃縮。用水(50 mL)稀釋懸浮液(約10 mL)，且將固體過濾，用水洗滌且進行空氣乾燥，得到2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(2.1 g，產率92%)。LC-MS m/z: 213.2 (M+H+ )。通用方法 F ：還原以得到中間物 D9.
Figure 02_image224
用Pd/C (1.9 g，10% w/w，50%濕度)處理N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(C30，1.9 g，9.5 mmol)於EtOAc (50 mL)中之溶液。在rt下在氫氣球壓力(1 atm)下攪拌反應混合物6 h。將混合物經由矽藻土墊過濾且用EtOAc (200 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，得到1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(1.5 g，產率94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.02 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.78 (brs, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.13 (s, 6H); LC-MS m/z: 155.2 (M+H+ )。 表B.藉由上文通用方法F製備之中間物D之實施例。
實施例 編號 結構 產率(%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ MS (ESI) m/z: (M+H+ )。
D1
Figure 02_image226
 100 7.05 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.98 (brm, 2H), 3.80 (brs, 2H), 2.80-2.93 (brm, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 289.2
D2
Figure 02_image228
 90 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.76 (brs, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (m, 4H) 181.1
D3
Figure 02_image230
 93 7.04 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.78 (brs, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.32 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 (m 2H), 1.88 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 0.99 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。 195.4
D4
Figure 02_image232
 95 7.04 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.52 (brs, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (s, 2H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 209.3
D5
Figure 02_image234
 91 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (brs, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.41 (brs, 2H), 0.29 (brs, 2H) 207.2
D6
Figure 02_image236
 85 7.05 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 0.82 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.07 (m, 2H) 221.1
D7
Figure 02_image238
 96 7.03 (s, H), 6.87 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.64-3.79 (brs, 2H), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H)。 216.2
D8
Figure 02_image240
 80 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.82 (brs, 2H), 3.60 (t, J =  7.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J =  6.8 Hz, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 0.85 (d, J =  6.8 Hz, 6H) 195.4
D10
Figure 02_image242
  		  94  7.01 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.97 (brs, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.83 (brs, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 281.5
D11
Figure 02_image244
 75 6.97 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.85 (m, 2H)。 195.1
D12
Figure 02_image246
 94 6.96 (s, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.55 (brs, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.95 (m, 5H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 209.2
D13
Figure 02_image248
 85 7.01 (s, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.53 (brs, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 223.1
D14
Figure 02_image250
 98 6.97 (s, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.83 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.06 (m, 2H) 235.5
D15
Figure 02_image252
 95 6.98 (s, 1H), 4.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42 (t, J =  6.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.74 (brs, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.85 (m, 6H) 237.2
D16
Figure 02_image254
 84 6.95 (s, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (brs, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.75 (m, 4H)。 198.4
D17
Figure 02_image256
 72 6.97 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.55 (brs, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)。 227.2
D18
Figure 02_image258
 92 7.04 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.71 (brs, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) 253.23
D19
Figure 02_image260
  		 93 6.97 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.05 (brs, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (m, 2H)。 267.4
D20
Figure 02_image262
 89 6.97 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.63 (brs, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.39 (s, 9H) 267.2
D21
Figure 02_image264
 88 6.99 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.62 (brs, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。 181.1
D22
Figure 02_image266
 85 7.01 (s, 1H), 4.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.74 (brs, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.01 (t, J = 5.6 Hz, 6H)。 209.5
D23
Figure 02_image268
 99 無NMR資料 195.2
D24
Figure 02_image270
  		 92 7.35 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (brs, 2H), 2.75 (brs, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 295.3   
D25
Figure 02_image272
 88 6.95 (s, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.09 (brs, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), , 2.16 (s, 3H), 1.80 (m, 4H), 1.06 (t, J =  7.8 Hz, 3H 209.2
D26
Figure 02_image274
 94 6.96 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (brs, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 237.2
D27
Figure 02_image276
 63 6.96 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (brs, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.8 Hz, 3H) 212.4
D28
Figure 02_image278
 94 6.95 (s, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (brs, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.96 (s, 3H)。 169.2
D29
Figure 02_image280
 88 6.95 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (brs, 2H), 2.44 (m, 4H), 1.95 (s, 3H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H)。 197.3
D30
Figure 02_image282
 91 6.96 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (m, 6H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (brs, 4H), 1.96 (s, 3H) 211.1
D31
Figure 02_image284
 83 6.92 (s, 1H), 3.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.55 (m, 6H), 2.49 (brs, 1H), 2.29 (m, 4H), 2.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.35 (s, 2H) 225.2
D32
Figure 02_image286
 99 6.95 (s, 1H), 4.03 (brs, 2H), 3.92 (t, J = 7.2, Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.64 (m, 4H)。 195.1
D33
Figure 02_image288
 88 6.93 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.75 (m, 4H)。 209.2
D34
Figure 02_image290
 79 6.95 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (brs, 2H), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.44 (m, 4H), 1.35 (m, 2H)。 209.5
D35
Figure 02_image292
 90 6.91 (s, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (brs, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.35 (brm, 2H)。 223.5
D36
Figure 02_image294
 99 無NMR資料 183.2
通用方法 G ：烷基化及 Boc 保護基去保護： 中間物 H-VIII-1.
Figure 02_image296
在氮氣氛圍下分批用氫化鈉(3.0 g，130 mmol)處理處於0℃下之1,4-氧氮雜環庚-5-酮(10 g，87 mmol)於無水THF (400 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物15 min，隨後添加(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(21 g，87 mmol)。繼續將溶液自0℃攪拌至rt 16 h。用飽和NH4 Cl溶液(200 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (2 × 150 mL)萃取溶液。將合併有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且在減壓下過濾。藉由矽膠管柱層析法(40%至50% EtOAc/己烷，15 CV’s)純化粗物質，獲得呈黃色液體狀之胺基甲酸第三丁酯(3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙酯(12 g，產率50%)。將產物溶解於DCM (50 mL)中且用含4 N HCl之1,4-二㗁烷(4 eq)處理。在rt下攪拌混合物3 h且濃縮，在高真空下乾燥，獲得4-(3-胺丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮HCl鹽(產率100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.09 (brs, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.78 (m, 2H)。LC-MS (ESI) m/z: 173.2 (M+H+ )。 表C.可藉由通用方法G製備之中間物H之實施例。
實施例 中間物 產率(%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ LC-MS (m/z : M+H+ )
H-II-1
Figure 02_image298
 98 無NMR資料 157.2
H-II-2
Figure 02_image300
 43 Boc：6.73 (brm, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。    157.2
H-II-3
Figure 02_image302
 52 Boc：4.17 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.17 (s, 9H)。    171.2
H-II-4
Figure 02_image304
 60 無NMR資料 157.2
H-IX-1
Figure 02_image306
 50 無NMR資料 158.2
H-III-1
Figure 02_image308
 36 Boc：6.76 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。       157.2
H-IV-1
Figure 02_image310
 64 Boc：4.14 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。    159.2
H-V-1
Figure 02_image312
 84 Boc：3.99 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。    159.2
H-VII-1
Figure 02_image314
 57 Boc：6.73 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.88 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。    173.2
製備中間物 H-XIV ： 1-(3- 胺丙基 ) 吖 𠰢 -2- 酮 .
Figure 02_image316
在0℃下在N[g2]2[/g2]氛圍下用KOH (12 g，217 mmol)處理DBU (22 g，145 mmol)於MeOH: H2 O (1:1) (130 mL)中之懸浮液，且在rt下攪拌反應混合物16 h。在減壓下蒸發反應混合物，且用水(200 mL)稀釋殘餘物。用10% MeOH/DCM (3 × 250 mL)萃取溶液，且使合併有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈液體油狀之1-(3-胺丙基)吖𠰢-2-酮(21 g，產率85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.45 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.65 (m, 8H); LC-MS (ESI) m/z: 171.4 (M+H+ )。製備中間物 L-III-1 ： 2- 氯 -5- 環丙基 -4-( 甲磺醯基 ) 嘧啶 .
Figure 02_image318
在添加K3 PO4 (66.7 g，315 mmol)之情況下處理5-溴-2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(25.0 g，105 mmol)及環丙基酉朋酸(13.7 g，158 mmol)於甲苯:H2 O (9:1) (650 mL)中之懸浮液。用氮氣吹掃反應混合物20 min，且隨後添加三環己膦(5.9 g，21 mmol)及Pd(OAc)2 (2.35 g，10.50 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16 h。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(0%至10% EtOAc/己烷)純化粗物質，獲得呈黃色油狀之2-氯-5-環丙基-4-(甲硫基)嘧啶(14.0 g，產率66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 7.92 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.67 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 201.0 (M+H+ )。用m-CPBA (4.8 g，28 mmol)處理處於0℃下之2-氯-5-環丙基-4-(甲硫基)嘧啶(4.0 g，20 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液。使反應混合物升溫至rt且攪拌3 h。用飽和 NaHCO3 水溶液(2 × 40 mL)洗滌反應混合物。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體狀之2-氯-5-環丙基-4-(甲磺醯基)嘧啶(3.6 g，產率86%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 　 8.57 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 0.93 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H+ )。製備中間物 L-I-2 ： 4- 氯 -2-( 甲硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 .
Figure 02_image320
在0℃下逐滴用ZnCl2 (於醚中1.0 N) (555 mL，0.56 mol)處理2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(100 g，0.46 mol)於二乙醚(2 L)中之溶液，且攪拌反應混合物2 h。在0℃下添加硫代甲醇鈉(49 g，0.94 mol)，且使反應混合物升溫至rt且攪拌48 h。在冰水浴下用2 N HCl淬滅反應混合物，且隨後用Et2 O (3 × 500 mL)萃取溶液。將合併有機萃取物用水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在35℃下在減壓下濃縮，獲得呈無色液體狀之4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(100 g，產率95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.01 (s 1H), 2.62 (s 3H)。
此三種中間物為市售的。
Figure 02_image322
通用方法 H ：取代反應： 中間物 J-7.
Figure 02_image324
在0℃下用DIEA (15.5 ml，87.2 mmol)處理4-(3-胺丙基) 1,4-氧氮雜環庚-5-酮鹽酸鹽(H-VIII-1，3.0 g，17.4 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液且攪拌15 min。隨後，添加4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(L-I-2，0 g，26.2 mmol)且繼續自0℃攪拌至rt 16 h。將反應混合物用冰水(120 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且過濾，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(40%至50% EtOAc/己烷，15 CV’s)純化粗物質，獲得呈黃色液體狀之4-(3-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮(3.0 g，產率47%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.25 (s, 1H), 7.52 (brs, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 365.3 (M+H+ )。 表D.可藉由通用方法H製備之中間物K之實施例。
實施例編號 中間物 產率(%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ LC-MS (m/z : M+H+ )
K-1
Figure 02_image326
 100 無NMR資料 310.2
K-2
Figure 02_image328
 31 無NMR資料 323.2
K-3
Figure 02_image330
 60 無NMR資料 310.2
K-4
Figure 02_image332
 82 7.69 (s, 1H), 7.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.23-3.26 (m, 2H), 2.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.46-1.56 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.54 (m, 2H)。    309.2
K-5
Figure 02_image334
 47 7.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。     311.3
K-6
Figure 02_image336
 42 7.69 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.56 (brs, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.64 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。    325.3
K-7
Figure 02_image338
 51 7.70 (s, 1H), 7.45 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)。 325.1
K-8
Figure 02_image340
 40 8.15 (s, 1H), 7.90 (t, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。    289.3
K-9
Figure 02_image342
 55 無NMR資料 304.2
K-10
Figure 02_image344
 23 無NMR資料 304.2
K-11
Figure 02_image346
 97 8.15 (s, 1H), 7.9 (brm, 1H), 3.32 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。    304.2
K-12
Figure 02_image348
  37 8.15 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.72 (m, 6H)。    303.20
K-13
Figure 02_image350
 64 8.15 (s, 1H), 7.90 (brs, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。    305.2
K-14
Figure 02_image352
 47 8.20 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。    319.1
K-15
Figure 02_image354
 51 8.15 (s, 1H), 7.91 (brs, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)。    319.0
K-16
Figure 02_image356
 39 無NMR資料 317.2
K-17
Figure 02_image358
 68 8.23 (s, 1H), 7.73 (t, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。    333.3
K-18
Figure 02_image360
 39 8.23 (s, 1H), 7.58 (brs, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.71 (m, 6H)    347.1
K-19
Figure 02_image362
 56 8.23 (s, 1H), 7.72 (brs, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。    349.0
K-20
Figure 02_image364
 48 8.23 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。    363.0
K-21
Figure 02_image366
 50 8.23 (s, 1H), 7.74 (brs, 1H), 3.66 (brs, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。    363.2
J-1
Figure 02_image368
 100 7.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H)。    335.2
J-2
Figure 02_image370
 91 8.24 (s, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.40 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21-3.28 (m, 4 H), 2.46 (s, 3H), 2.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.65-1.75 (m, 6H)。    349.2
J-3
Figure 02_image372
 65 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22-3.27 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。    351.2
J-4
Figure 02_image374
 77 8.25 (s, 1H), 1.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.77 (m, 2H)。    351.1
J-5
Figure 02_image376
 65 8.26 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.52 (m, 4H)。    363.2
J-6
Figure 02_image378
 64 8.25 (s, 1H), 7.52 (brs, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。    365.3
通用方法 I ： Pd 偶合反應： 中間物 M-1.
Figure 02_image380
用碳酸銫(23.9 g，73 mmol)處理1-(3-胺丙基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(9.0 g，29 mmol)及2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(6.2 g，32 mmol)於甲苯(180 mL)中之混合物。用氮氣吹掃混合物15 min。添加PdCl2 (dppf). DCM (2.4 g，2.9 mmol)，且再用氮氣吹掃混合物5 min。封閉密封管且習知地在90℃下在預加熱油浴中加熱16 h。使反應混合物冷卻至rt，傾入水(100 mL)中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且過濾，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(40%至45% EtOAc/己烷，10 CV’s)純化粗物質，獲得呈棕色固體狀之1-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮(2.6 g，產率26%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.18 (s, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.70 (m, 6H); LC-MS (ESI) m/z: 336.1 (M+H+ )。 表E.可藉由通用方法I製備之中間物J之實施例。
實施例編號 中間物 產率(%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ LC-MS (m/z : M+H+ )
M-1
Figure 02_image380
 26 8.18 (s, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.70 (m, 6H)。    336.1
M-2
Figure 02_image383
 26 8.18 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (brs, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.25 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。 338.2
M-3
Figure 02_image385
 27 8.18 (s, 1H), 6.90 (brs, 2H), 3.64 (brs, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。    351.1
M-4
Figure 02_image387
 19 7.99 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (brs, 2H), 1.65 (m, 2H)。    318.2
通用方法 J ：氧化： 中間物 J-14.
Figure 02_image389
在0℃下添加4-(3-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮(J-7，3.0 g，8.2 mmol)於DCM (60 mL)、m-CPBA (2.0 g，11.5 mmol)中之溶液，且自0℃攪拌至室溫3 h。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 × 90 mL)洗滌反應混合物。使有機層經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得呈淺黃色半固體狀之4-(3-((2-(甲亞磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮與4-(3-((2-(甲磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮之混合物(3.0 g，95%，9:1)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.59 (s, 1H), 7.94 (brs, 1H),3.60 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 381.3 (M+H+ )。 表F.可藉由通用方法J製備之中間物J之額外實施例。
實施例編號 中間物 產率(%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ LC-MS (m/z : M+H+ )
J-8
Figure 02_image391
 90 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.71 (m, 2H)。     351.2
J-9
Figure 02_image393
 96 8.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.73 (m, 6H)。    365.3
J-10
Figure 02_image395
 92 8.58 (s, 1H), 7.99 (brs, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)。    367.2
J-11
Figure 02_image397
 96 8.59 (s, 1H), 8.00 (brs, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 1.79 (m, 2H)。    367.1
J-12
Figure 02_image399
 83 8.58 (s, 1H), 8.02 (brs, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.56 (m, 4H)。    379.4
J-13
Figure 02_image401
 96 8.58 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)。 381.3
通用方法 K ：取代反應 A ： 實施例 80.
Figure 02_image403
用含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(0.047 mL)處理1-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮(K-16，0.06 g，0.19 mmol)與甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺鹽酸鹽(D11，0.044 g，0.19 mmol)於EtOH (3 mL)中之混合物，且隨後在90℃下加熱反應混合物15 h。在減壓下濃縮溶液。將殘餘物用EtOAc處理且進行音波處理。過濾固體，且用CH3 CN處理固體且在rt下攪拌3 h。將固體過濾且用CH3 CN洗滌，獲得所需產物，將其用含MP碳酸酯樹脂(150 mg，3.14 mmol/g負載量，0.47 mmol，2.5 eq)之MeOH (5 mL)處理。在rt下攪拌溶液2 h。將樹脂濾出且用MeOH洗滌。濃縮濾液，且用CH3 CN: H2 O (1:1，3 mL)處理殘餘物且凍乾，獲得1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮(42 mg，產率46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.28 (brs, H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.31-3.30 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.75-2.00 (m, 8H), 1.63-1.68 (m, 4H), 1.53 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 476.4 (M+H+ )。通用方法 L ：取代反應 B 及 Boc 氮保護基去保護： 實施例 83.
Figure 02_image405
在添加含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(0.11 mL)之情況下處理1-(3-((2-(甲亞磺醯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮(J-12，0.53 g，1.4 mmol)及4-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(D-10，0.43 g，1.5 mmol)於無水DMF (7 mL，於分子篩3Å中)中之溶液，且隨後在80℃下加熱反應混合物15 h。在高真空下濃縮混合物，且將殘餘物溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)中。添加含4.0 N HCl之1,4-二㗁烷(0.35 mL)，且在rt下攪拌混合物2 h。在減壓下濃縮混合物，且藉由逆相管柱層析法(0%至40 % CH3 CN/H2 O (0.1% FA)，15 CV’s)純化粗物質，獲得1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮(0.57 g，產率82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.94 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 4.18 (brm, 1H), 3.31 (brm, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.54 (m, 4H); LC-MS (ESI) m/z: 495.4 (M+H+ )。通用方法 M ：還原性烷基化： 實施例 90.
Figure 02_image407
用氰基硼氫化鈉(0.025 g，0.40 mmol)處理(1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮(83，0.10 g，0.20 mmol)、乙醛(0.1 mL，1.8 mmol)及乙酸(2滴)於甲醇(0.5 mL)中之混合物。在rt下攪拌混合物16 h。將溶液用鹽水淬滅且隨後用EtOAc (2 × 25 mL)萃取。使合併有機物經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱層析法(0%至40% CH3 CN/H2 O (0.1% FA)，15 CV’s)純化粗物質，獲得1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮(46 mg，產率43%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.91 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 4.02 (brm, 1H), 3.32 (m, 7H), 2.99 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z: 523.4 (M+H+ )。通用方法 N ： Pd 偶合反應： 實施例 171.
Figure 02_image409
將4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(D23，0.076 g，0.39 mmol)、1-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮(M-1，0.12 g，0.36 mmol)及碳酸銫(0.23 g，0.71 mmol)於1,4-二㗁烷(2.0 mL)中之混合物用Ar充氣，用Pd2 (dba)3 (0.033 g，0.039 mmol)及4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.041 g，0.071 mmol)處理，再次用Ar充氣，緊密地封蓋且在85℃下加熱16 h。使混合物冷卻至rt，且用鹽水稀釋且用DCM (3 × 15 mL)萃取。使合併有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經由逆相管柱層析法(5%至10 % MeCN/H2 O (0.1% FA))純化粗材料，獲得呈白色固體狀之1-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮(0.043 g，產率24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.12 (brs, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.13 (brs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29-3.44 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z: 481.2 (M+H+ )。合成實施例 172 ：
Figure 02_image411
用三乙胺(0.12 mL，0.88 mmol)處理2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(125，0.11 g，0.22 mmol)與2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.562 g，0.88 mmol)於EtOAc (5 mL)中之混合物。在rt下攪拌反應混合物16 h。用飽和NaHCO3 溶液(40 mL)淬滅反應混合物且攪拌幾分鐘。分離各層，且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取水層，且將合併有機物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(0%至100% EtOAc/DCM，10 CV’s)純化粗物質，得到2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.069 g，產率65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.08 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.68 (m, 6 H); LC-MS (ESI) m/z: 494.2 (M+H+ )。 表G.可藉由通用方法K至N製備之例示性化合物。
實施例 編號 產物 通用方法 產率(%) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ LC-MS (m/z: M+H+ )
1
Figure 02_image413
 K 49 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 4.41 (m, 1H), 3.46 (m, H), 3.40 (m, 2H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.25 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.44 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)。    453.4
2
Figure 02_image415
 K 42 10.5 (brs, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.45 (brs, 1H), 3.51 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.21 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 4H)。    447.4
3
Figure 02_image417
 K及M  94 11.1 (brs, 1H), 10.8 (brs, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.22 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 4H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 4H), 1.14 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)。     487.4
4
Figure 02_image419
 K 67 9.11 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.11 (brd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 4.51 (brs, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.43-3.44 (m, 2H), 3.32-3.38 (m, 4H), 3.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13-2.17 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 6H)。    433.2
5
Figure 02_image421
 K及M 77 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.44-3.51 (m, 4H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24-3.26 (m, 2H), 3.12-3.16 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 8H), 1.65-1.85 (m, 6H), 1.29 (t, J = 6.6 Hz, 6H)。    475.4
6
Figure 02_image423
 L及M 22 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.46-4.58 (brs, 1H), 3.47 (d, J = 14.8 Hz, 4H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.34 (brm, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.81 (brm, 2H), 1.70 (brm, 4H), 1.27 (brm, 6H), 1.20 (m, 1H)。    509.4
7
Figure 02_image425
 L 73 10.2 (brs, 1H), 8.98 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 3.30-3.47 (m, 6H), 3.24 (t, 2H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 1.70-1.80 (brm, 6H)。    467.4
8
Figure 02_image427
 L 13 8.89 (s, 1H), 8.19 (s, 1H, FA), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.15-3.30 (m, 6H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.03 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 1.80-1.93 (m, 4H), 1.69 (s, 6H)。    495.4
9
Figure 02_image429
 K 42 10.8 (brs, 1H), 9.36-9.14 (brm, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.53 (brs, 1H), 3.44 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (brs, 3H), 2.17-2.21 (m, 8 H), 1.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.4 Hz, 6H)。    477.2 479.2
10
Figure 02_image431
 L 46    9.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.06 (brs, 1H), 3.41 (brs, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.85-2.05 (m, 6H), 1.73 (m, 6H)。    481.4
11
Figure 02_image433
 K及M 26 9.06 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.92 (brs, 1H), 3.66 (brs, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    461.3
12
Figure 02_image435
 L及M 46 9.22 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (t, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.46 (q, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H),1.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    495.3
13
Figure 02_image437
 L 63 9.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.20-3.28 (m, 4H), 2.83 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.15-2.26 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.70-1.83 (m, 8 H)。    516.4
14
Figure 02_image439
 L 95 8.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.08 (brs, 1H), 4.29 (brs, 1H), 3.19-3.28 (m, 6H), 2.91 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.91-2.17 (m, 8 H), 1.62-1.75 (m, 7 H)。    481.4
15
Figure 02_image441
 L 73 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.95 (brs, 1H), 3.17-3.30 (m, 4H), 2.85 (brs, 2H), 2.72 (brs, 1H), 1.93-2.29 (m, 10H), 1.64-1.87 (m, 9H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H)    523.4
16
Figure 02_image443
 N 55 8.74 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.06 (brs, 1H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 2.94 (brs, 2H), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 1.80-2.09 (m, 6H), 1.64-1.75 (m, 6H), 1.01 (brm, 3H)。    494.4
17
Figure 02_image445
 K 19 9.09 (brs, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.93 (brs, 1H), 3.66 (brs, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.54 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 505.3
18
Figure 02_image447
 L 35 8.47 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H), 4.76 (brs, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.73 (m, 7H)。    481.4
19
Figure 02_image449
 L 19 8.89 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.21 (brs, 2H), 3.02 (brs, 2H), 2.21 (brs, 4H), 2.10 (brs, 5H), 1.95 (m, 2H), 1.89 (brs, 2H), 1.69 (brs, 6H), 0.83 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.08 (m, 2H)。    535.5
20
Figure 02_image451
 L 17 8.44 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H ), 2.41 (m, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 1.70 (m, 10H)。 509.4
21
Figure 02_image453
 L 35 8.43 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (m, 6H)。    469.3
22
Figure 02_image455
 L 34 8.43 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (m, 6H), 1.48 (m, 4H), 1.35 (m, 2H)。    509.4
23
Figure 02_image457
 L 35 8.57 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.80 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.03 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 8H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    509.5
24
Figure 02_image459
 K 21 7.98 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (brs, 1H), 3.36 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.46 (t, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.75 (m, 6H)。    447.4
25
Figure 02_image461
 L及M 73    8.94 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H), 4.77 (brm, 1H), 3.37 (brm, 4H), 3.20 (brm, 4H), 2.85 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.71 (m, 6H), 1.04 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。    495.4
26
Figure 02_image463
 K 39 10.3 (brs, 1H), 9.15 (brm, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.45 (brs, 1H), 3.47-3.18 (brm, 7H), 3.04-2.92 (brm, 3H), 2.25-2.06 (brm, 8H), 1.81-1.63 (brm, 6H)。    491.2 493.2
27
Figure 02_image465
 K 34 10.3 (brs, 1H), 9.25-9.10 (brm, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.44 (brs, 1H), 3.50-3.15 (brm, 7H), 3.02 (s, 3H), 2.13-2.21 (m, 8H), 1.81-1.58 (brm, 6H)。    447.4
28
Figure 02_image467
 L 21 8.88 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 3.99 (brs, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.25 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.47 (m, 4H), 1.36 (m, 2H)。 523.5
29
Figure 02_image469
 L 36 8.89 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 4.11 (brs, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.65 (t, J =  6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.21 (brs, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.69 (brs, 6H)。    511.5
30
Figure 02_image471
 L 45 8.89 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.30 (brs, 4H), 2.22 (brs, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (brs, 6H)。 525.7
31
Figure 02_image473
 L 20 8.90 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (brs, 1H), 7.09 (brs, 1H), 4.00 ( brs, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.88 (brs, 2H), 2.21 (brs, 2H), 2.11 (brs, 5H), 1.90 (m, 4H), 1.69 (brs, 6H)。 498.5
32
Figure 02_image475
 L 26 9.53 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (brs, 1H), 4.16 ( brs, 2H), 3.42 (brs, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.62 (brs, 2H), 2.22 (m, 8H), 1.70 (brs, 6H)。 455.4
33
Figure 02_image477
 L 44 8.90 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.07 (brs, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.01 (brm, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.21 (brm, 2H), 2.76 (brm, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.7-2.0 (m, 6H), 1.69 (m, 6H)。    537.4
34
Figure 02_image479
 L 92 9.56 (brs, 2H), 9.30 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (brs, 1H), 3.62 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.24 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (m, 6H)。    467.4
35
Figure 02_image481
 L 21 8.42 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.75 (brs, 1H), 4.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (q, 2H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.22 (m, 4H), 2.12 (m, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.73 (m, 6H)。    483.6
36
Figure 02_image483
 L及M 15 8.94 (brs, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (brs, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (brs, 4H), 1.69 (brs, 6H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。    509.5
37
Figure 02_image485
 L 55 8.90 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.1-3.4 (brm, 6H), 2.98 (m, 2H), 2.42 (m,  2H), 2.21 (m, 2H), 2.07 (m, 3H), 1.7-2.0 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    509.4
38
Figure 02_image487
 K 12 8.36 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.06 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.85 (brs, 1H), 3.65 (brs, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.64 (m, 9H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    475.4
39
Figure 02_image489
 K 86 9.86 (brs, 1H), 9.07 (brs, 2H), 8.43 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.46 (brs, 1H), 3.39 (m, 6H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.78 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。    461.4
40
Figure 02_image491
 L 96 9.66 (brs, 1H), 9.04 (brs, 1H), 8.89 (brs, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.45 (brs, 1H), 3.32 (m, 6H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (brs, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.76 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。    495.5
41
Figure 02_image493
 K 86 9.67 (brs, 1H), 9.06 (brs, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.15 (brs, 2H), 7.86 (s, 1H), 4.45 (brs, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (brs, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.21 (m, 6H), 1.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72 (brs, 4H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    505.4
42
Figure 02_image495
 L及M 30 8.65 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 3.99 (brs, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (brs, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (brs, 6H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。    523.5
43
Figure 02_image497
 L及M 20 8.36 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.75 (brs, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.37 (q, 2H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (brs, 6H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。    537.5
44
Figure 02_image499
 K 43 8.36 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (brs, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (brs, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.71 (brs, 6H)。    491.4
45
Figure 02_image501
 L 15  9.24 (brs, 1H), 8.15 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.32 (brs, 1H), 4.42 (brs, 2H), 3.62 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.99 (brs, 2H), 2.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (brs, 2H), 1.83 (brs, 2H), 1.72 (m, 6H)。    495.4
46
Figure 02_image503
 K及M 41 8.23 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.04 (brs, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.93 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.34 (q, 2H), 2.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.71 (brs, 6H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。    489.5
47
Figure 02_image505
 L 37 8.85 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.09 (brs, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (m, 6H), 1.61 (brs, 6H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    509.5
48
Figure 02_image507
 K 98 10.2 (brs, 1H), 9.18 (brs, 1H), 9.08 (brs, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.27 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.43 (brm, 1H), 3.2-3.4 (m, 8H), 3.02 (m, 2H), 2.0-2.3 (m, 9H), 1.6-1.8 (m, 6H)。    539.2 540.2
49
Figure 02_image509
 K 46 8.03 (brs, 1H)7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.21(m, 2H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.82-1.92 (m, 4H), 1.69 (m, 6H)。    508.3 510.3
50
Figure 02_image511
 K及M 68 8.30(brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.21(m, 2H), 2.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.33 ( q, J =  6.0 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.82-1.92 (m, 6H), 1.69 (m, 6H), 0.98 (t, J =  6.0 Hz, 3H)。    519.3 521.3
51
Figure 02_image513
 K 58 8.30 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.21(m, 2H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.82-1.92 (m, 4H), 1.69 (m, 6H)。    505.4 507.4
52
Figure 02_image515
 L 21 8.42 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.77 (brs, 1H), 4.19 (brs, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.15 (brs, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.74 (m, 6H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    512.5
53
Figure 02_image517
 K 60 8.26 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (brs, 6H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    519.4
54
Figure 02_image519
 K及M 70 8.25 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (brs, 6H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    533.4
55
Figure 02_image521
 K 30 8.25 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.88 (brs, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.22 (m, 5H), 2.12 (brs, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    475.4
56
Figure 02_image523
 K 8 8.23 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 3.94 (brs, 1H), 3.36-3.10 (brm, 7H), 2.83 (brs, 2H), 2.20-1.82 (m, 7H), 2.14-1.99 (m, 6H), 1.69 (brm, 6H)。    461.4
57
Figure 02_image525
 K 33 8.31 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.43-3.29 (m, 4H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.11-2.08 (m, 5H), 1.84-1.96 (m, 4H), 1.68-1.72 (m, 6H)。    464.4
58
Figure 02_image527
 K及M 33 8.29 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.10 (m, 5H), 1.98 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。    475.4
59
Figure 02_image529
 K 51 8.88 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H), 4.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.95 (brm, 2H), 2.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.0-2.3 (m, 7H), 1.80-2.0 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 4H)。    527.4
60
Figure 02_image531
 K 47 9.72 (brs, 1H), 9.26 (brs, 2H), 8.15 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.11 (brs, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.22 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.72 (m, 6H)。    477.2 479.2
61
Figure 02_image533
 K 34 8.37 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (brs, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.81 (brs, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.35 (m, 5H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.71 (m, 6H)。    491.14
62
Figure 02_image535
 K 22 8.35 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 (brs, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (m, 12H)。    505.44
63
Figure 02_image537
 K 16  8.30 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.09  (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.69 (m, 6H)。    521.43
64
Figure 02_image539
 K及M 31 8.37 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (brs, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.73 (brs, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.70 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。    505.36
65
Figure 02_image541
 L 85 9.47 (brs, 1H), 9.29 (brs, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.48 (brs , 1H), 5.11 (brs, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 3.24 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.76 (m, 6H)。    467.38
66
Figure 02_image543
 L及M 15 8.97 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.09 (brs, 1H), 4.88 (brs, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.22 (brs, 2H), 2.09 (brs, 5H), 1.69 (brs, 6H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    495.50
67
Figure 02_image545
 L 53 9.03 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.99 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.21-3.35 (m, 6H), 2.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.64 (s, 6H)。    483.2
68
Figure 02_image547
 L 7 8.71 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H), 6.95 (brs, 1H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.85 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.23 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    525.5
69
Figure 02_image549
 K 34 10.7 (brs, 1H), 8.62 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (brs, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.2-3.15 (m, 4H), 3.18 9m, 2H), 2.79 (brm, 1H), 2.2-2.4 (m, 4H), 1.81 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.18 (s, 6H), 1.16 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.76 (m, 2H), 0.54 (m, 2H)。    493.4
70
Figure 02_image551
 L及M 41 8.75 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85-3.95 (brm, 1H), 3.27 (brm, 6H), 3.16 (s, 4H), 2.82 (brs, 1H), 2.42-2.44 (m, 2H), 1.67-1.92 (brm, 8 H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。    539.4
71
Figure 02_image553
 K 60 9.97 (brs, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 4.41 (brs, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H),  1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。   535.2 537.2
72
Figure 02_image555
 K 24 7.93 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.74 (brs, 1H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.26 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.96 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。    491.2
73
Figure 02_image557
 K及M 20 10.44 (brs, 1H), 9.49 (brs, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 4.44 (brs, 1H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 5H), 3.29 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz,  6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。    505.24
74
Figure 02_image559
 L 76 9.53 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.08 (brs, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3. 2-3.5 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 4H). 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    511.4
75
Figure 02_image561
 K 90 12.2 (brs, 1H), 10.6 (brs, 1H), 9.87 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (brs, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.48 (m, 8H), 3.13 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.52 (brs, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.89 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。    497.4
76
Figure 02_image563
 K及M 91 11.8 (brs, 1H), 10.5 (brs, 1H), 9.61 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.43 (m, 10H), 3.09 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.56 (brs, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。    511.3
77
Figure 02_image565
 L 20 9.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.12 (brm, 1H), 4.31 (brm, 1H), 3.42 (brm, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.54 (m, 4H)。    481.4
78
Figure 02_image567
 L 49 9.53 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.12 (brm, 1H), 4.08 (brm, 1H), 3.42 (brm, 2H), 3.24 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.54 (m, 4H)。    495.4
79
Figure 02_image569
 L 29 8.90 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 4.00 (brm, 1H), 3.31 (brm, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.90 (m, 4H), 1.71 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)。    509.4
81
Figure 02_image571
 K 55 9.00 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (brm, 1H), 7.08 (m, 1H), 4.04 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.38 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.54 (m, 4H)。    462.4
82
Figure 02_image573
 L及M 41 8.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.32 (brs, 3H), 3.16 (brs, H), 3.01 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 1.86-2.22 (m, 12H), 1.67 (brs, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。    495.4
84
Figure 02_image575
 K 67 8.62 (brs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 6H), 1.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.43 (m, 1H), 0.79 (m, 2H), 042 (m, 2H)。    439.2
85
Figure 02_image577
 L及M 40 8.71 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.09 (brs, 1H), 3.95 (brs, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.63 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.53 (brs, 4H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。    537.6
86
Figure 02_image579
 K 12 8.28 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.18 (brm, 1H), 3.32 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.54 (s, 4H)。    462.4
87
Figure 02_image581
 K及M 60 8.31 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.33 (m, 6H), 2.92 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.54 (m, 4H). 1.00 (d, J = 7.4 Hz, 6H)。    503.4
88
Figure 02_image583
 L 47 9.54 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.12 (brs, 1H), 4.08 (brm, 1H), 3.42 (brm, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。    523.4
89
Figure 02_image585
 L及M 42 8.91 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 3.98 (brm, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.8-2.2 (m, 12H), 1.76 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.53 (m, 4H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。    551.4
91
Figure 02_image587
 L及M 35 8.90 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 3.54 (brm, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.06 (brm, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.2-3.3 (brm, 6H), 2.76 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.6-2.0 (m, 6H), 1.65 (m, 4H), 1.50 (m, 4H)。    551.4
92
Figure 02_image589
 L及M 43 8.89 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.04 (brs, 1H), 3.97 (brm, 1H), 3.31 (5H, s), 2.84 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.94 (m, 4H), 1.65-1.85 (m, 6H), 1.3-1.6 (m, 10H)。    549.4
93
Figure 02_image591
 L及M 48 8.89 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.04 (brs, 1H), 3.99 (brm, 1H), 3.31 (5H, s), 3.01 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.10 (m, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.4-1.7 (m, 2H), 1.33 (m, 2H)。    563.4
94
Figure 02_image593
 L及M 44 8.91 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 3.94 (brm, 1H), 3.31 (s, 4H), 2.76 (m, 2H), 2.40 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。    551.4
95
Figure 02_image595
 L及M 18 8.95 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 4.78 (brs, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.12 (s, 5H), 1.64 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.54 (brs, 4H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。    523.5
96
Figure 02_image597
 L 28 9.42 (brs, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.06 (brs, 1H), 4.19 (brs, 2H), 3.53 (brs, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.38 (brs, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (brs, 4H)。    511.5
97
Figure 02_image599
 L 16 9.23 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.83 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.00 (brs, 1H), 3.82 (brs, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.57 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    509.6
98
Figure 02_image601
 L 25 8.89 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.04 (brs, 1H), 4.11 (brs, 2H), 3.53 (brs, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz ,2H), 2.40 (m, 8H), 2.10 (s, 3H), 1.65 (brs, 4H), 1.54 (brs, 4H)。    525.5
99
Figure 02_image603
 L 15 8.72 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.05 (brs, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.37 (m, 10H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (t, J = 6.8 Hz ,2H), 1.66 (m, 8H), 1.54 (brs, 4H)。 523.5
100
Figure 02_image605
 L 26 8.43 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.57 (m, 4H)。 539.5
101
Figure 02_image607
 L 10 8.71 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (brs, 1H), 7.06 (brs, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.32 (m, 2H),3.17 (m, 2H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.55 (m, 4H)。    512.5
102
Figure 02_image609
 L 52 8.90 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 9H), 2.87-2.93 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.17 (m, 4H), 1.86-1.94 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。    511.4
103
Figure 02_image611
 L 13 8.44 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.69 (t, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.93 (m, 5H), 1.73 (m, 5H)。    467.4
104
Figure 02_image613
 L 11 8.89 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.17 (brs, 3H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.21 (m, 5H), 2.10 (brs, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 8H), 1.68 (brs, 2H)。    481.4
105
Figure 02_image615
 K 67 8.29 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 4H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89-1.97 (m, 4H), 1.79 (brs, 2H), 1.70 (m, 2H)。    477.4
106
Figure 02_image617
 L 21 8.47 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 (m, 5H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78 (m, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。    497.4
107
Figure 02_image619
 L及M 43 8.59 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.4-3.5 (m, 8H), 3.33 (s, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。    525.4
108
Figure 02_image621
 L 29 8.59 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.82 (brm, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.4-3.5 (m, 6H), 3.2 (brm, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.05 (brd, J = 7.0 Hz, 6H)。    539.4
109
Figure 02_image623
 L 34 8.87 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (brm, 1H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.3-3.5 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.5-2.0 (m, 8H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。    525.4
110
Figure 02_image625
 K 75 10.4 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42-3.46 (m, 8H), 3.33 (s, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 5H), 1.75-1.79 (m, 4H), 1.27 (d, J =  6.8 Hz, 6H)。    505.4
111
Figure 02_image627
 K 19 10.4 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (brs, 1H), 4.31 (brm, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.3-3.5 (m, 8H), 3.06 (brm, 2H), 2.74 (brm, 4H), 2.17 (brm, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.8 (m, 4H), 1.46 (m, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.47 (m, 2H)。    483.4
112
Figure 02_image629
 L 18 8.44 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.71 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (brs, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 2H)。    541.5
113
Figure 02_image631
 K 16 11.18 (brs, 1H), 9.22 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (brs, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)。    463.36
114
Figure 02_image633
 K 76 10.2 (brs, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.42 (brs, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (m, 6H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。    511.5
115
Figure 02_image635
 K 63 11.6 (brs, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (s,  1H), 7.50 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (brs, 4H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 3.40 (t,  J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.25 (t,  J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.83 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。    513.5
116
Figure 02_image637
 K 43 9.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.77 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.53 (m, 6H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.54 (m, 2H)。    457.4
117
Figure 02_image639
 L 20 8.92 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.00 (brs, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.00 (m, 4H), 2.15 (m, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。    485.4
118
Figure 02_image641
 K 14 8.02 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.63 (brs, 1H), 4.74 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.29 (s, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。    507.2
119
Figure 02_image643
 K 46 12.2 (brs, 1H), 10.78 (brs, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.28 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.41 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.49 (m, 6H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)。    497.3
120
Figure 02_image645
 K 11 9.80 (brs, 1H), 9.16 (brs, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.12 (s, 4H), 3.96 (m, 2H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.41 (m, 8H), 3.10 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。    507.2
121
Figure 02_image647
 K 8 7.93 (brs, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.58 (t, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。    551.2
122
Figure 02_image649
 K 8 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.58 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)。    495.2
123
Figure 02_image651
 K 12 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.74 (brs, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。    451.4
124
Figure 02_image653
 L 39 10.5 (brs, 1H), 8.81 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 4.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。    513.46
125
Figure 02_image655
 L 58 9.02 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.29-3.38 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 8 H)。    499.2
126
Figure 02_image657
 L 64 8.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.11-3.28 (brm, 6H), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.87 (m, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.65 (brs, 2H)。       497.2
127
Figure 02_image659
 L 18 8.92 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.03 (brs, 1H), 3.98 (brm, 1H), 3.62 (brm, 3H), 3.2-3.5 (m, 8H), 2.86 (m, 2H), 2.60 (brm, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.0-2.2 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 4H), 1.64 (m, 2H)。    511.4
128
Figure 02_image661
 L 19 8.81 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.85 (brs, 1H), 3.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.54 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 495.4
129
Figure 02_image663
 L 18 8.71 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.99 (brs, 1H), 4.01 (brs, 2H), 3.63 (brs, 4H), 3.55 (brs, 4H), 3.43 (brs, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.63 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 2.30 (brs, 4H), 2.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H)。    541.5
130
Figure 02_image665
 L及M 59 8.38-8.93 (brm, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (brs, 1H), 3.99 (brs, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.32-3.48 (brm, 6H), 2.94 (brs, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.77-2.05 (m, 6H), 1.59-1.70 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。    525.4
131
Figure 02_image667
 L 58 8.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.65 (brs, 4H), 3.35-3.51 (m, 5H), 2.65 (m, 3H), 2.01-2.34 (brm, 8H), 1.68 (m, 2H), 0.75-1.32 (brm, 7H) [光譜極差-不正確質子數目]    539.4
132
Figure 02_image669
 K 13 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H),7.79 (brs, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.30-3.45 (m, 4H), 2.81-2.87 (m, 2H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 4H), 1.62-1.73 (m, 2H)。    477.4
133
Figure 02_image671
 L 10 8.47 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.73 (brs, 1H), 4.77 (brs, 1H), 3.64 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (m, 3H), 2.63 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 5H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。    497.4
134
Figure 02_image673
 K 44 11.0 (brs, 1H), 10.4 (brs, 1H), 9.77 (brs, 1H), 8.39 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.19 (brs, 1H), 3.63 (m, 4H), 3.47 (m, 6H), 3.34 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.73 (m, 2H)。    463.3
135
Figure 02_image675
 K 58 10.81 (brs, 1H), 9.73 (brs, 1H), 8.23 (brs, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (brs, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.35 (m, 4H) 3.12 (m, 4H) 2.64 (m, 2H), 2.54 (m ,2H), 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。    507.4
136
Figure 02_image677
 L 27 8.36-8.91 (brm, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68-7.88 (m, 1H), 6.84-7.06 (m, 1H), 3.99 (brs, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.23-3.51 (brm, 6H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.87 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.63 (brs, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。   525.4
137
Figure 02_image679
 L 23 8.46 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (s,  1H), 6.72 (t, 1H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.64 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.28 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.71 (m, 2H)。    485.4
138
Figure 02_image681
 K 9 7.98 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.79 (brs, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.72 (m, 2H)。    507.4 509.4
139
Figure 02_image683
 K 68 11.9 (brs, 1H), 10.94 (brs, 1H), 9.77 (brs, 1H), 8.44 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.37 (brs, 1H), 4.16 (brs, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.64 (brs, 4H), 3.48 (brs, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.08 (brs, 4H), 2.64 (m, 2H), 2.22 (m ,2H), 2.12 (s, 3H), 1.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 0.54 (m, 2H)。    513.3
140
Figure 02_image685
 K 22 7.93 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz 2H), 3.63 (m, 4H), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.42 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.42 (m, 2H)。    457.3
141
Figure 02_image687
 K 77 10.7 (brs, 1H), 9.80 (brs, 1H), 8.44 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.37 (brs, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.47 (brm, 4H), (3.30 brs, 3H): 3.10 (brs, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 5H), 2.12 (brs, 2H), 1.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 1H), 0.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。    483.4
142
Figure 02_image689
 K及M 59 10.7 (brs, 1H), 9.91 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.38 (brm, 5H), 3.11-3.05 (brm, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.25 (brm, 2H), 2.05 (brm, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89 (m, 2H), 0.57 (m, 2H)。    497.4
143
Figure 02_image691
 K 38 8.28 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.01 (brm, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.33 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    505.2
144
Figure 02_image693
 K 22 7.92 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.72 (m, 2H)。    495.2
145
Figure 02_image695
 L 58 9.00 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.44 (brs, 2H), 3.37 (brs, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.62 (brs, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 8H)。    499.2
146
Figure 02_image697
 L 24 8.91 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.03 (brs, 2H), 3.62 (brs, 4H), 3.40 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.50 (m, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。    513.49
147
Figure 02_image699
 K    10.8 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (brs, 1H,), 4.46 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.6 Hz, 5H), 3.09-3.27 (m, 8H), 2.76 (dd, J = 10.8 and 4.5 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.87 (m, 2H), 0.53 (m, 2H)。    454.4
148
Figure 02_image701
 K 61 10.8 (brs, 1H), 10.3 (brs, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (brm, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.61 (brm, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.15-3.4 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.81 (brm, 2H)。    474.4
149
Figure 02_image703
 K 10 9.00 (brs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (brm, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.16 (s, 6H), 1.15 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 0.28 (m, 2H)。    488.4
150
Figure 02_image705
 K 41 9.00 (brs, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 s, (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.06 (brm, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.02 (m, 4H), 2.0-2.5 (m, 9H), 1.95 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.27 (m, 2H)。    473.4
151
Figure 02_image707
 L 41 9.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H,), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.52 (brs, 1H), 7.07 (brm, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.44 (brm, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.12 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.74 (brm, 2H)。 482.4
152
Figure 02_image709
 L 32 8.88 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.00 (brm, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.20 (brm, 7H), 3.05 (brm, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.5-2.1 (m, 10H)。    496.4
153
Figure 02_image711
 K 23 11.1 (brs, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.24 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.45-4.55 (brm, 1H), 3.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.36-3.49 (brm, 2H), 3.19-3.33 (brm, 6H), 2.77 (brm, 1H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.22 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 4H), 1.16 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。    531.4 533.4
154
Figure 02_image713
 K 9 8.38 (brs, 1H), 7.91 (s, 2H), 6.85 (t, J = 6.28 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.29 (m, 5H), 3.20 (m, 5H), 2.23 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    505.4
155
Figure 02_image715
 K 63 11.0 (brs, 1H),10.6 (brs, 1H), 8.73 (brs, 1H), 8.18 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.59 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.20-3.37 (m, 6H), 2.77 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.10-2.23 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.14 (m, 2H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (m, 2H)。    473.4
156
Figure 02_image717
 K 41 8.99 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.96 (brs, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.1-3.5 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 4H), 1.69 (m, 5H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.42 (m, 2H), 0.29 (m, 2H)。    473.4
157
Figure 02_image719
 K 44 9.00 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 ( s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.95 (brs, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.26 (m 3H), 2.94 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 447.4
158
Figure 02_image721
 K 50 9.55 (brs, 2H), 9.32 (brs, 1H), 8.14 (brs, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.22 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。    419.5
159
Figure 02_image723
 K 21 9.08 (brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.95 (brs, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    447.3
160
Figure 02_image725
 K 11 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 6.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 1.74 (m, 2H)。    433.4
161
Figure 02_image727
 K 40 8.32 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.84 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    461.4
162
Figure 02_image729
 K 18 8.35 (brs, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.01 (brs, 1H), 4.18 (brs, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.22 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。    447.3
163
Figure 02_image731
 K 62 9.44 (brs, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.81 (m, 2H)。    463.4
164
Figure 02_image733
 K 97 10.1 (brs, 1H), 9.52 (brs, 1H), 9.36 (brs, 1H), 8.42 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.14 (brs, 1H), 3.38 (m, 10H), 2.35 (m, 2H), 2.16 (m, 5H), 1.91 (brs, 2H), 1.67 (brs, 2H)。    463.3
165
Figure 02_image735
 K 23 9.09 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 4.94 (brs, 1H), 3.69 (brs, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    491.4
166
Figure 02_image737
 L 91 11.1 (brs, 1H), 10.9 ( s, 1H), 8.40 (brm, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.50 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.75 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.19 (t, J = 13.0 Hz, 3H), 1.77-1.89 (m, 4H)。    467.2
167
Figure 02_image739
 L 95 9.40 (brs, 1H), 9.16 (brs, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (brs, 1H), 5.10 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.38 (m, 6H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (m, 2H),  1.75 (m, 2H)。    453.22
168
Figure 02_image741
 L 23 8.95 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 4.84 (brs, 1H), 3.31 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.08 (t, J =  6.8 Hz, 3H)。    481.47
169
Figure 02_image743
 L 98 9.55 (brs, 1H), 9.29 (brs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (brs, 1H), 5.10 (brs, 1H), 3.62 (brs, 2H), 3.42 (m, 6H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。    453.2
170
Figure 02_image745
 L 19 9.21 (brs, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.76 (brs, 1H), 4.92 (t, J = 6.8 Hz,1H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (q, 2H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。    481.4
173
Figure 02_image747
 N 42 9.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.20 (m, 5H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.68-1.76 (m, 6H)。    480.4
實施例 174. ULK1.2 生物化學分析
使用連續地監測ATP水解依賴型NADH氧化之偶合丙酮酸激酶/乳酸去氫酶分析以光譜方式測定ULK1激酶之活性(例如Schindler等人. Science (2000) 289: 1938-1942)。在384孔盤(100 μL最終體積)中使用含19 nM ULK1 (Eurofins目錄號14-959)、0.25 mg/mL髓鞘鹼性蛋白、1.5個單位丙酮酸激酶、2.1個單位乳酸去氫酶、1 mM丙酮酸磷酸烯醇、0.28 mM NADH及1 mM ATP之分析緩衝液(100 mM Tris pH 7.5、15 mM MgCl2 、0.5 mM DTT、0.1%辛基葡萄糖苷、0.002% (w/v) BSA及0.002% Triton X-100)進行分析。藉由添加經連續稀釋之測試化合物(最終分析濃度為1% DMSO)來量測ULK1抑制。在30℃下在多模微量盤讀取器(BioTek)上連續地監測在340 nm處之吸收減少達6小時。使用2-3 h時段計算反應速率。使用對照(亦即不具有測試化合物之反應及具有已知抑制劑之反應)將化合物之各濃度下之反應速率轉換成抑制百分比，且藉由使用Prism (GraphPad軟體)將四參數S形曲線與資料擬合來計算IC50 值。ULK1 蛋白序列 ( 具有 N 端 His 標籤之殘基 1-314 ； SEQ. ID NO: 1) MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMDPFFMEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGAFAVVFKGRHREKHDLEVAVKCINKKNLAKSQTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQEMANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSEDTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDLKPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARYLQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQDLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQLLLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPSVRKSPPVPVPSYPSSGSGSSSSSSSTSHLAS實施例 175. ULK1.3 生物化學分析
使用連續地監測ATP水解依賴型NADH氧化之偶合丙酮酸激酶/乳酸去氫酶分析以光譜方式測定ULK1激酶之活性(例如Schindler等人. Science (2000) 289: 1938-1942)。在384孔盤(100 μL最終體積)中使用含0.1 nM ULK1 (來自Beryllium)、0.075 mM肽受質(YANWLAASIYLDGKKK)、1.5個單位丙酮酸激酶、2.1個單位乳酸去氫酶、1 mM丙酮酸磷酸烯醇、0.28 mM NADH及1 mM ATP之分析緩衝液(100 mM Tris pH 7.5、15 mM MgCl2 、0.5 mM DTT、0.004% (w/v) BSA及0.004% Triton X-100)進行分析。藉由添加經連續稀釋之測試化合物(最終分析濃度為1% DMSO)來量測ULK1抑制。在30℃下在多模微量盤讀取器(BioTek)上連續地監測在340 nm處之吸收減少達6小時。使用2-3 h時段計算反應速率。使用對照(亦即不具有測試化合物之反應及具有已知抑制劑之反應)將化合物之各濃度下之反應速率轉換成抑制百分比，且使用Prism (GraphPad軟體)中之軟體常式計算IC50 值。ULK1 蛋白序列 ( 殘基 1-283 ； SEQ. ID NO: 2) MEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGAFAVVFKGRHRAAHDLEVAVKCINKKNLAKSQTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQEMANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSEDTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDLKPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARYLQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQDLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQLLLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPS實施例 176. ULK2 生物化學分析
使用連續地監測ATP水解依賴型NADH氧化之偶合丙酮酸激酶/乳酸去氫酶分析以光譜方式測定ULK2激酶之活性(例如Schindler等人. Science (2000) 289: 1938-1942)。在384孔盤(100 μL最終體積)中使用含9.7 nM ULK2 (Eurofins目錄號14-772)、0.25 mg/mL髓鞘鹼性蛋白、1.5個單位丙酮酸激酶、2.1個單位乳酸去氫酶、1 mM丙酮酸磷酸烯醇、0.28 mM NADH及1 mM ATP之分析緩衝液 (100 mM Tris pH 7.5、15 mM MgCl2 、0.5 mM DTT、0.1%辛基葡萄糖苷、0.002% (w/v) BSA及0.002% Triton X-100)進行分析。藉由添加經連續稀釋之測試化合物(最終分析濃度為1% DMSO)來量測ULK2抑制。在30℃下在多模微量盤讀取器(BioTek)上連續地監測在340 nm處之吸收減少達6小時。使用2-3 h時段計算反應速率。使用對照(亦即不具有測試化合物之反應及具有已知抑制劑之反應)將化合物之各濃度下之反應速率轉換成抑制百分比，且藉由使用Prism (GraphPad軟體)將四參數S形曲線與資料擬合來計算IC50 值。ULK2 蛋白序列 ( 具有 N 端 GST 及 His 標籤之殘基 1-306 ； SEQ. ID NO: 3) MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLEVLFQGPEFMEVVGDFEYSKRDLVGHGAFAVVFRGRHRQKTDWEVAIKSINKKNLSKSQILLGKEIKILKELQHENIVALYDVQELPNSVFLVMEYCNGGDLADYLQAKGTLSEDTIRVFLHQIAAAMRILHSKGIIHRDLKPQNILLSYANRRKSSVSGIRIKIADFGFARYLHSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDAKADLWSIGTVIYQCLVGKPPFQANSPQDLRMFYEKNRSLMPSIPRETSPYLANLLLGLLQRNQKDRMDFEAFFSHPFLEQGPVKKSCPVPVPMYSGSVSGSSCGSSPSCRFASHHHHHH表 1. 由表 G 中之例示性化合物進行之 ULK1 及 ULK2 激酶之生物化學活性抑制。
實施例 (化合物) 編號 ULK1.2 ULK1.3 ULK2.2
1 + + + + + +
2 + + +
3 +
4 + + +
5 + +
6 + + +
7 + +
8 + + +
9 +
10 +
11 + + +
12 + +
13 +
14 + +
15 + + + + +
16 + + + + +
17 + +
18 + + +
19 +
20 + +
21 + + + + +
22 + + +
23 + +
24 + + +
25 + + +
26 + + +
27 + + + + +
28 + +
29 + + + +
30 + + +
31 +
32 + + + + +
33 + + +
34 +
35 + +
36 + +
37 +
38 + + + +
39 + + +
40 +
41 + + + + +
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44 + + + + +
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48 +
49 +
50 + +
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52 +
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56 + + +
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59 + +
60 + + + + +
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64 + + + + + +
65 +
66 + + + + +
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68 + + + + + + +
69 + + + +
70 + +
71 + +
72 + +
73 + + +
74 + +
75 + + + +
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79 + +
80 + + + +
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90 +
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93 +
94 +
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96 + +
97 +
98 + + +
99 + + + +
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101 +
102 + + + +
103 + + + +
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147 + + + + + + +
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153 + + +
154 + + + +
155 + + +
156 + + + +
157 + + + +
158 + + + +
159 + + + +
160 + + + +
161 + + + +
162 + + + +
163 + + + +
164 + + +
165 + + +
166 + + +
167 + + +
168 + + +
169 + + +
170 + + +
171 + + +
172 + + +
173 +
對於表1，「+」係指大於1 nM且小於或者等於25 nM之IC50 ；「+ +」係指大於25 nM且小於或者等於100 nM之IC50 ；「+ + +」係指大於100 nM且小於或者等於500 nM之IC50 ；且「+ + + +」係指大於500 nM之IC50 。實施例 177. ULK 激酶受質 ATG13 蛋白之細胞抑制 在用 ULK 抑制劑以及曲美替尼處理之後之突變 KRas A549 細胞之 pATG13 含量
將A549 (KRAS突變)人類肺癌細胞(6,000個細胞/孔)添加至於384孔經組織培養物處理盤中之補充有10%特徵化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)、100個單位/mL青黴素G及100 µg/mL鏈黴素之50 µL預溫熱DMEM培養基中，且使其在37℃、5% CO2及95%濕度下生長隔夜。第二天，將作為對照之含有曲美替尼或者DMSO之10 µL培養基添加至孔中。孔中之曲美替尼之最終濃度為250 nM。添加測試化合物(0.6 µL/孔)之劑量反應。將DMSO (0.6 µL)添加至對照孔中。短暫地搖晃盤以混合孔，且隨後在37℃下培育隔夜。次日，抽吸培養基，且用杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco)洗滌細胞。在4℃下在搖晃之情況下使用含有Halt磷酸酶及蛋白酶抑制劑(Pierce, Rockford, IL)以及磷酸酶抑制劑混合液2 (Sigma, St. Louis, MO)之MPER溶解緩衝液(Pierce, Rockford, IL)溶解細胞10分鐘。
經由ELISA方法量測磷絲胺酸318 ATG13 (pATG13)之細胞含量。使用全ATG13抗體(Cell Signaling目錄號13273)以塗佈孔。將盤在4℃下培育隔夜且用ELISA洗滌緩衝液(Biolegend目錄號421601)洗滌。隨後，在室溫下用分析稀釋劑(Biolegend目錄號421203)阻斷孔1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將細胞溶解物添加至孔中且在室溫下培育2小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將經生物素標記之pS318-ATG13抗體(Rockland Immunochemicals目錄號600-401-C49)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將鍵聯至辣根過氧化酶之抗生蛋白鏈菌素(Thermo Fisher目錄號21140)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將高敏感度TMB受質(Biolegend目錄號421101)添加至各孔中且在室溫下培育20分鐘。用2 N硫酸終止反應。在量測在450 nm及540 nm (背景)處之吸光度之盤讀取器上分析盤。對於各孔，藉由首先自在450 nm處之吸光度減去在540 nm處之背景吸光度來計算信號。接下來，自測試孔減去空白組孔之在450 nm處之背景經校正吸光度。將資料與對照孔比較以測定ATG13磷酸化%。使用GraphPad Prism以計算IC50 值。實施例 178. 在用 ULK 抑制劑以及曲美替尼處理之後之突變 KRas MiaPaCa-2 細胞之 pATG13 含量
將MiaPaCa-2人類胰臟癌細胞(10000個細胞/孔)添加至於384孔經組織培養物處理盤中之補充有10%特徵化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)、100個單位/mL青黴素G、100 µg/mL鏈黴素及2.5%馬血清之50 µL預溫熱DMEM培養基中，且使其在37℃、5% CO2及95%濕度下生長隔夜。第二天，將作為對照之含有曲美替尼或者DMSO之10 µL培養基添加至孔中。孔中之曲美替尼之最終濃度為250 nM。添加測試化合物(0.6 µL/孔)之劑量反應。將DMSO (0.6 µL)添加至對照孔中。短暫地搖晃盤以混合孔，且隨後在37℃下培育隔夜。次日，抽吸培養基，且用杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco)洗滌細胞。在4℃下在搖晃之情況下使用含有Halt磷酸酶及蛋白酶抑制劑(Pierce, Rockford, IL)以及磷酸酶抑制劑混合液2 (Sigma, St. Louis, MO)之MPER溶解緩衝液(Pierce, Rockford, IL)溶解細胞10分鐘。
經由ELISA方法量測磷絲胺酸318 ATG13 (pATG13)之細胞含量。使用全ATG13抗體(Cell Signaling目錄號13273)以塗佈孔。將盤在4℃下培育隔夜且用ELISA洗滌緩衝液(Biolegend目錄號421601)洗滌。隨後，在室溫下用分析稀釋劑(Biolegend目錄號421203)阻斷孔1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將細胞溶解物添加至孔中且在室溫下培育2小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將經生物素標記之pS318-ATG13抗體(Rockland Immunochemicals目錄號600-401-C49)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將鍵聯至辣根過氧化酶之抗生蛋白鏈菌素(Thermo Fisher目錄號21140)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將高敏感度TMB受質(Biolegend目錄號421101)添加至各孔中且在室溫下培育20分鐘。用2 N硫酸終止反應。在量測在450 nm及540 nm (背景)處之吸光度之盤讀取器上分析盤。對於各孔，藉由首先自在450 nm處之吸光度減去在540 nm處之背景吸光度來計算信號。接下來，自測試孔減去空白組孔之在450 nm處之背景經校正吸光度。將資料與對照孔比較以測定ATG13磷酸化%。使用GraphPad Prism以計算IC50 值。實施例 179. 在用 ULK 抑制劑以及曲美替尼處理之後之突變 KRas HCT-116 細胞之 pATG13 含量
將HCT-116人類大腸癌細胞(10000個細胞/孔)添加至於384孔經組織培養物處理盤中之補充有10%特徵化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)、100個單位/mL青黴素G及100 µg/mL鏈黴素之50 µL預溫熱DMEM培養基中，且使其在37℃、5% CO2及95%濕度下生長隔夜。第二天，將作為對照之含有曲美替尼或者DMSO之10 µL培養基添加至孔中。孔中之曲美替尼之最終濃度為250 nM。添加測試化合物(0.6 µL/孔)之劑量反應。將DMSO (0.6 µL)添加至對照孔中。短暫地搖晃盤以混合孔，且隨後在37℃下培育隔夜。次日，抽吸培養基，且用杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco)洗滌細胞。在4℃下在搖晃之情況下使用含有Halt磷酸酶及蛋白酶抑制劑(Pierce, Rockford, IL)以及磷酸酶抑制劑混合液2 (Sigma, St. Louis, MO)之MPER溶解緩衝液(Pierce, Rockford, IL)溶解細胞10分鐘。
經由ELISA方法量測磷絲胺酸318 ATG13 (pATG13)之細胞含量。使用全ATG13抗體(Cell Signaling目錄號13273)以塗佈孔。將盤在4℃下培育隔夜且用ELISA洗滌緩衝液(Biolegend目錄號421601)洗滌。隨後，在室溫下用分析稀釋劑(Biolegend目錄號421203)阻斷孔1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將細胞溶解物添加至孔中且在室溫下培育2小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將經生物素標記之pS318-ATG13抗體(Rockland Immunochemicals目錄號600-401-C49)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將鍵聯至辣根過氧化酶之抗生蛋白鏈菌素(Thermo Fisher目錄號21140)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將高敏感度TMB受質(Biolegend目錄號421101)添加至各孔中且在室溫下培育20分鐘。用2 N硫酸終止反應。在量測在450 nm及540 nm (背景)處之吸光度之盤讀取器上分析盤。對於各孔，藉由首先自在450 nm處之吸光度減去在540 nm處之背景吸光度來計算信號。接下來，自測試孔減去空白組孔之在450 nm處之背景經校正吸光度。將資料與對照孔比較以測定ATG13磷酸化%。使用GraphPad Prism以計算IC50值。實施例 180. 在用 ULK 抑制劑以及曲美替尼處理之後之突變 BRAF A375 細胞之 pATG13 含量
將A375人類惡性黑色素瘤癌細胞(20000個細胞/孔)添加至於96孔經組織培養物處理盤中之補充有10%特徵化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)、100個單位/mL青黴素G及100 µg/mL鏈黴素之100 µL預溫熱DMEM培養基中，且使其在37℃、5% CO2及95%濕度下生長隔夜。第二天，將作為對照之含有曲美替尼或者DMSO之100 µL培養基添加至孔中。孔中之曲美替尼之最終濃度為250 nM。添加測試化合物(0.5 µL/孔)之劑量反應。將DMSO (0.5 µL)添加至對照孔中。短暫地搖晃盤以混合孔，且隨後在37℃下培育隔夜。次日，抽吸培養基，且用杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco)洗滌細胞。在4℃下在搖晃之情況下使用含有Halt磷酸酶及蛋白酶抑制劑(Pierce, Rockford, IL)以及磷酸酶抑制劑混合液2 (Sigma, St. Louis, MO)之MPER溶解緩衝液(Pierce, Rockford, IL)溶解細胞10分鐘。 經由ELISA方法量測磷絲胺酸318 ATG13 (pATG13)之細胞含量。使用全ATG13抗體(Cell Signaling目錄號13273)以塗佈孔。將盤在4℃下培育隔夜且用ELISA洗滌緩衝液(Biolegend目錄號421601)洗滌。隨後，在室溫下用分析稀釋劑(Biolegend目錄號421203)阻斷孔1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將細胞溶解物添加至孔中且在室溫下培育2小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將經生物素標記之pS318-ATG13抗體(Rockland Immunochemicals目錄號600-401-C49)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將鍵聯至辣根過氧化酶之抗生蛋白鏈菌素(Thermo Fisher目錄號21140)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將高敏感度TMB受質(Biolegend目錄號421101)添加至各孔中且在室溫下培育20分鐘。用2 N硫酸終止反應。在量測在450 nm及540 nm (背景)處之吸光度之盤讀取器上分析盤。對於各孔，藉由首先自在450 nm處之吸光度減去在540 nm處之背景吸光度來計算信號。接下來，自測試孔減去空白組孔之在450 nm處之背景經校正吸光度。將資料與對照孔比較以測定ATG13磷酸化%。使用GraphPad Prism以計算IC50 值。實施例 181. 在用 ULK 抑制劑以及曲美替尼處理之後之突變 HRas T24 細胞之 pATG13 含量
將T24人類膀胱癌細胞(25000個細胞/孔)添加至於96孔經組織培養物處理盤中之補充有10%特徵化胎牛血清(Invitrogen, Carlsbad, CA)、100個單位/mL青黴素G及100 µg/mL鏈黴素之100 µL預溫熱DMEM培養基中，且使其在37℃、5% CO2及95%濕度下生長隔夜。第二天，將作為對照之含有曲美替尼或者DMSO之100 µL培養基添加至孔中。孔中之曲美替尼之最終濃度為250 nM。添加測試化合物(0.5 µL/孔)之劑量反應。將DMSO (0.5 µL)添加至對照孔中。短暫地搖晃盤以混合孔，且隨後在37℃下培育隔夜。次日，抽吸培養基，且用杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco)洗滌細胞。在4℃下在搖晃之情況下使用含有Halt磷酸酶及蛋白酶抑制劑(Pierce, Rockford, IL)以及磷酸酶抑制劑混合液2 (Sigma, St. Louis, MO)之MPER溶解緩衝液(Pierce, Rockford, IL)溶解細胞10分鐘。
經由ELISA方法量測磷絲胺酸318 ATG13 (pATG13)之細胞含量。使用全ATG13抗體(Cell Signaling目錄號13273)以塗佈孔。將盤在4℃下培育隔夜且用ELISA洗滌緩衝液(Biolegend目錄號421601)洗滌。隨後，在室溫下用分析稀釋劑(Biolegend目錄號421203)阻斷孔1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將細胞溶解物添加至孔中且在室溫下培育2小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將經生物素標記之pS318-ATG13抗體(Rockland Immunochemicals目錄號600-401-C49)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將鍵聯至辣根過氧化酶之抗生蛋白鏈菌素(Thermo Fisher目錄號21140)稀釋於分析稀釋劑中且添加至各孔中且在室溫下培育1小時。用ELISA洗滌緩衝液洗滌盤孔。將高敏感度TMB受質(Biolegend目錄號421101)添加至各孔中且在室溫下培育20分鐘。用2 N硫酸終止反應。在量測在450 nm及540 nm (背景)處之吸光度之盤讀取器上分析盤。對於各孔，藉由首先自在450 nm處之吸光度減去在540 nm處之背景吸光度來計算信號。接下來，自測試孔減去空白組孔之在450 nm處之背景經校正吸光度。將資料與對照孔比較以測定ATG13磷酸化%。使用GraphPad Prism以計算IC50 值。表 2. 由來自表 G 之例示性化合物進行之突變 Ras 或者突變 BRAF 細胞株中之 ULK 激酶抑制。
實施例 (化合物) 編號 A549 pATG13 ELISA MiaPaca-2 pATG13 ELISA HCT-116 pATG13 ELISA T24 pATG13 ELISA A375 pATG13 ELISA
3 +
4 + + + +
6 + + + +
7 + + +
8 + + +
9 + + + +
12 + + +
13 + +
14 + + + +
15 + + + + +
16 + + +
17 + +
18 + + + + +
20 + +
21 + + + + + + +
25 +
26 + + + +
27 + + + +
31 + +
32 + + + + +
40 + + + + +
44 + + + +
48 + + + +
51 + + + +
53 + + + + + + +
54 + + + +
58 + + +
60 + + + + +
61 + + + + +
64 + + +
66 + + + +
68 + + + + + + + + +
71 + + + + + +
72 + + + + + +
74 + + + +
77 + +
78 +
79 + + +
80 +
81 +
83 + +
86 + + + +
90 +
91 + + +
94 +
96 + + + + +
99 + + +
100 + + + + + + + +
102 + + + +
103 + + + +
104 + + + +
105 + + + + + + + + + +
106 + + + +
107 + + + + +
108 + + + + + + +
109 + + + + +
118 + + + + +
127 + + + + + + +
129 + + + + + + + +
130 + + + +
131 + + + + + + +
133 + +
138 + + + + +
152 + +
166 + +
173 + +         
對於表2，「+」係指大於10 nM且小於或者等於100 nM之IC50 ；「+ +」係指大於100 nM且小於或者等於300 nM之IC50 ；「+ + +」係指大於300 nM且小於或者等於600 nM之IC50 ；且「+ + + +」係指大於600 nM之IC50 。實施例 182. LRRK2(SEQ. ID NO. 4) 生物化學分析
使用連續地監測ATP水解依賴型NADH氧化之偶合丙酮酸激酶/乳酸去氫酶分析以光譜方式測定LRRK2激酶之活性(例如Schindler 等人. Science (2000) 289: 1938-1942)。在384孔盤(100 μL最終體積)中使用含26.4 nM LRRK2 (Thermo Fisher)、0.1 mM肽受質(RLGRDKYKTLRQIRQ)、1.5個單位丙酮酸激酶、2.1個單位乳酸去氫酶、1 mM丙酮酸磷酸烯醇、0.28 mM NADH及1 mM ATP之分析緩衝液(100 mM Tris pH 7.5、15 mM MgCl2 、0.5 mM DTT、0.004% (w/v) BSA及0.004% Triton X-100)進行分析。藉由添加經連續稀釋之測試化合物(最終分析濃度為1% DMSO)來量測LRRK2抑制。在30℃下在多模微量盤讀取器(BioTek)上連續地監測在340 nm處之吸收減少達6小時。使用2-3 h時段計算反應速率。使用對照(亦即不具有測試化合物之反應及具有已知抑制劑之反應)將化合物之各濃度下之反應速率轉換成抑制百分比，且使用Prism (GraphPad軟體)中之軟體常式計算IC50 值。LRRK2 蛋白序列 ( 殘基 970-2528 ； SEQ. ID NO. 4) MAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGTMHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDALSQKCCISVHLEHLEKLELHQNALTSFPQQLCETLKSLTHLDLHSNKFTSFPSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVLDPTVKCPTLKQFNLSYNQLSFVPENLTDVVEKLEQLILEGNKISGICSPLRLKELKILNLSKNHISSLSENFLEACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNLPHLRSLDMSSNDIQYLPGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKLHLSHNKLKEIPPEIGCLENLTSLDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLDELHLNFDFKHIGCKAKDIIRFLQQRLKKAVPYNRMKLMIVGNTGSGKTTLLQQLMKTKKSDLGMQSATVGIDVKDWPIQIRDKRKRDLVLNVWDFAGREEFYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKGQAEVDAMKPWLFNIKARASSSPVILVGTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPAIRDYHFVNATEESDALAKL RKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEFPVIDRKRLLQLVRENQLQLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEPKWLCKIMAQILTVKVEGCPKHPKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYFKLLEKFQIALPIGEEYLLVPSSLSDHRPVIELPHCENSEIIIRLYEMPYFPMGFWSRLINRLLEISPYMLSGRERALRPNRMYWRQGIYLNWSPEAYCLVGSEVLDNHPESFLKITVPSCRKGCILLGQVVDHIDSLMEEWFPGLLEIDICGEGETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKAEEGDLLVNPDQPRLTIPISQIAPDLILADLPRNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSVYRAAYEGEEVAVKIFNKHTSLRLLRQELVVLCHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELASKGSLDRLLQQDKASLTRTLQHRIALHVADGLRYLHSAMIIYRDLKPHNVLLFTLYPNAAIIAKIADYGIAQYCCRMGIKTSEGTPGFRAPEVARGNVIYNQQADVYSFGLLLYDILTTGGRIVEGLKFPNEFDELEIQGKLPDPVKEYGCAPWPMVEKLIKQCLKENPQERPTSAQVFDILNSAELVCLTRRILLPKNVIVECMVATHHNSRNASIWLGCGHTDRGQLSFLDLNTEGYTSEEVADSRILCLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTLLVINTEDGKKRHTLEKMTDSVTCLYCNSFSKQSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLKGAAPLKILNIGNVSTPLMCLSESTNSTERNVMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLFSYAAFSDSNIITVVVDTALYIAKQNSPVVEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKENKESKHKMSYSGRVKTLCLQKNTALWIGTGGGHILLLDLSTRRLIRVIYNFCNSVRVMMTAQLGSLKNVMLVLGYNRKNTEGTQKQKEIQSCLTVWDINLPHEVQNLEKHIEVRKELAEKMRRTSVE表 3. LRRK2 IC50 資料。
實施例 (化合物) 編號 LRRK2
1 + + + +
8 + +
23 + + + +
26 + + +
29 + + + +
33 + + +
38 + + + +
39 + + + +
45 + + + +
56 + + + +
62 + + + +
64 + + +
67 +
69 + + + +
73 + + +
76 + + + +
80 + +
84 + + + +
98 + +
104 + + +
110 + +
111 + + + +
113 + +
114 + + + +
115 + + + +
116 + + + +
118 +
122 + +
123 + + + +
125 +
126 + + + +
132 + + + +
135 + + + +
139 + + + +
140 + + + +
141 + + + +
145 +
147 + + + +
150 + +
153 + + +
156 + + +
157 + + + +
159 + + + +
164 + + +
165 + + +
168 + + + +
170 + + +
171 + + +
172 +
對於表3，「+」係指大於1 nM且小於或者等於100 nM之IC50 ；「+ +」係指大於100 nM且小於或者等於300 nM之IC50 ；「+ + +」係指大於300 nM且小於或者等於600 nM之IC50 ；且「+ + + +」係指大於600 nM之IC50 。實施例 183. 活體外及活體內胰管腺癌 (PDAC) 中之 ULK 抑制劑評估
ULK抑制劑係在PDAC流量分析中加以評估，且一組包括來源於Trp53lox/+ 、LSL-KrasG12D 、Rosa-rtTALSL 、p48Cre+ )原發性腫瘤之細胞之多PDAC細胞株中之化合物的IC50 應在不存在或者存在曲美替尼之情況下使用群落生成2D分析及3D類器官分析來加以測定。
評估單次劑量及多次劑量後之使用活體內PDAC腫瘤中之流量報導子，使用同基因型正位模型進行之自噬流抑制。
PDAC模型中之ULK抑制劑之治療功效應藉由以下來加以評估：(i)皮下評估PDAC之腫瘤動力學；(ii)在同基因型模型中在胰臟中正位地評估PDAC (植入KPC之C57黑色小鼠)之腫瘤動力學；(iii)在利用ULK抑制劑及MEK抑制劑之同基因型模型中評估腫瘤生長動力學；(iv)在PDAC同原模型中評估化合物；(v)在腫瘤微環境中評估組織學變化；(vi)評估ULK抑制劑抑制後之腫瘤中之免疫細胞浸潤變化；(vii)評估ULK抑制劑以及免疫檢查點阻斷之功效。等效方案
儘管特定具體例已加以論述，但上述說明書為例示性且非限制性的。具體例之許多變化形式將為熟悉本技藝者在審閱本說明書時顯而易知。所揭示內容之完整範疇以及其等效方案及本說明書以及該等變化形式之完整範疇應參照申請專利範圍來確定。
除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之表示組分數量、反應條件等之所有數字均應在所有情況下理解為由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則本說明書及所附申請專利範圍中所說明之數值參數為可視試圖獲得之所需特性而變化之近似值。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 109115472-A0101-11-0001-1

Claims (90)

  1. 一種化合物，其由以下表示：
    Figure 03_image001
    或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體，其中：A為具有至少一個環氮之5員雜芳基；W為CH或者N； R1 選自由以下組成之群：鹵素、氰基、C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基，其中，各C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代； R2 選自由以下組成之群：H、鹵素、氰基、C1 -C5 烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基、C1 -C5 烷氧基及C1 -C5 烷氧基-C1 -C5 烷基，其中，各C1 -C5 烷基、C3 -C6 環烷基、C2 -C5 烯基、C2 -C5 炔基及C1 -C5 烷氧基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟或者氰基取代； R4 選自由以下組成之群：B、D、NR6 R9 、NR6 -(C(R10 )2 )p -NR6 R9 、C(O)-NR6 R9 、C(O)-B、C(O)-D及CN； B選自具有至少一個氮且選擇地具有額外環氮或者氧之N鍵聯雜環基及雜芳基，其中，B可選擇地在一或多個可用碳上經R7 取代且可選擇地在可用氮上經R9 取代； D選自具有至少一個氮且選擇地具有額外環氮或者氧之C鍵聯雜環基及雜芳基，其中，D可選擇地在一或多個可用碳上經R7 取代且可選擇地在可用氮上經R9 取代； R5 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基及雜環基，其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代； R7 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、氰基及(C(R10 )2 )h -NR6 R9 ，其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R7 與其所連接之原子接合在一起以形成側氧基； R6 及R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C1- C5 烷氧基-C2- C5 烷基、C(=O)R5 、SO2 R5 及D，其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代； R10 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基，其中，各C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R10 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C5 環烷基； Z選自由4-10員內醯胺環組成之群，其中，該內醯胺環經由氮原子結合，其中，當該內醯胺環為6-10員環時，內醯胺環原子可選擇地為氧或者NR6 ，且4員內醯胺環或者6-10員內醯胺上之可用碳原子選擇地經一或多個獨立出現之R36 取代； R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基； L為-(C(R10 )2 )m -； h為1、2或者3； m為0、1、2或者3； n為2、3或者4；且 p為2或者3； 其限制條件為：當m為0時，R4 經C鍵聯至環A；當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且隨後當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。
  2. 如請求項1之化合物，其中，W為N。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中，A選自由以下組成之群：吡唑基、三唑基、噻唑基及㗁唑基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中，
    Figure 03_image006
    選自由以下組成之群：
    Figure 03_image008
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中，
    Figure 03_image006
    選自由以下組成之群：
    Figure 03_image010
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中，
    Figure 03_image006
    為：
    Figure 03_image012
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中，Z選自：
    Figure 03_image014
    其中， V選自由以下組成之群：氧、C(R34 )2 及NR6 ； R34 在每次出現時獨立地選自H及R36 ，其中，R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基； q為0、1、2或者3；且 r為2或者4。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中，Z選自由以下組成之群：
    Figure 03_image018
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中，Z選自：
    Figure 03_image016
    其中，V選自由以下組成之群：氧、C(R34 )2 及NR6 ； R34 在每次出現時獨立地選自H及R36 ，其中，R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基； q為0、1、2或者3；且 r為2或者3。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中，Z選自：
    Figure 03_image020
    其中，V選自由以下組成之群：氧、CH2 及NR6 ；q為0、1、2或者3；且r為2或者3。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中，Z選自由以下組成之群：
    Figure 03_image022
  12. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中，Z選自由經由氮原子結合之4-10員內醯胺環組成之群，其中，當該內醯胺環為6-10員環時，內醯胺環原子可選擇地為氧或者NR6 ，且4-10員內醯胺上之可用碳原子選擇地經R36 取代。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中，R4 為D。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中，R4 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image024
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中，R4 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image026
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中，R4 為B。
  17. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中，R4 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image028
    其中，u為1或者2。
  18. 如請求項1至12及16至17中任一項之化合物，其中，R4 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image030
  19. 如請求項1至12及16至18中任一項之化合物，其中，R4 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image032
  20. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中，m為0。
  21. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中，m為1。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中，m為2。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中，m為3。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中，R1 選自由以下組成之群：鹵素、C1- C5 烷基及C3- C5 環烷基，其中，C1- C5 烷基及C3- C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中，R1 為CF3 。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物，R1 為鹵素。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中，R1 為溴。
  28. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中，R1 為環丙基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中，R2 選自由以下組成之群：C1- C5 烷基、H及C3 -C4 環烷基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，其中，R2 選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基。
  31. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中，R2 為鹵素。
  32. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中，R2 為溴。
  33. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中，R2 為氯。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中，n為3。
  35. 一種化合物，其由以下表示：
    Figure 03_image034
    或者其醫藥學上可接受之鹽，其中， A-1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image036
    R1 選自由以下組成之群：鹵素、氰基、C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基，其中，各C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代； R2 選自由以下組成之群：鹵素、C1 -C2 烷基及C3 -C4 環烷基； R4 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image038
    R7 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1- C6 烷基、C3- C6 環烷基，其中，各C1- C6 烷基及C3- C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R7 與其所連接之原子接合在一起以形成側氧基； R6 及R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1- C6 烷基及C3- C6 環烷基，其中，各C1- C6 烷基及C3- C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代； Z選自由以下組成之群：
    Figure 03_image040
    R34 在每次出現時獨立地選自H及R36 ，其中，R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基； L為-(C(R10 )2 )m -； R10 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基，其中，各C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R10 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C5 環烷基； m為0、1、2或者3；且 n為2、3或者4； 其限制條件為：當m為0時，R4 經C鍵聯至吡唑環；當m為1時，R4 經C鍵聯至L；且當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。
  36. 如請求項35之化合物，其中，A-1為：
    Figure 03_image042
  37. 如請求項35或36之化合物，其中，n為3。
  38. 如請求項35至37中任一項之化合物，其中，m為0。
  39. 如請求項35至37中任一項之化合物，其中，m為1。
  40. 如請求項35至37中任一項之化合物，其中，m為2。
  41. 如請求項35至37中任一項之化合物，其中，m為3。
  42. 如請求項35至41中任一項之化合物，其中，Z選自由以下組成之群：
    Figure 03_image044
  43. 如請求項35至42中任一項之化合物，其中，Z選自由以下組成之群：
    Figure 03_image046
  44. 如請求項35至43中任一項之化合物，其中，R1 選自由以下組成之群：CF3 、CF2 H、氯、溴及環丙基。
  45. 如請求項35至43中任一項之化合物，其中，R4 為：
    Figure 03_image048
  46. 一種化合物，其由以下表示：
    Figure 03_image068
    或者其醫藥學上可接受之鹽，其中， A-1選自由以下組成之群：
    Figure 03_image070
    R1 選自由以下組成之群：鹵素、氰基、C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基，其中，各C1 -C5 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一個、兩個或者三個獨立出現之氟取代； R2 選自C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素；R4 選自由以下組成之群：
    Figure 03_image072
    R7 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1- C6 烷基、C3- C6 環烷基，其中，各C1- C6 烷基及C3- C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R7 與其所連接之原子接合在一起以形成側氧基； R6 及R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1- C6 烷基及C3 -C6 環烷基，其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代； Z選自由以下組成之群：
    Figure 03_image074
    R34 在每次出現時獨立地選自H及R36 ，其中，R36 在每次出現時獨立地選自C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基，且其中，各C1 -C6 烷基及C3 -C6 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R36 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C6 環烷基； L為-(C(R10 )2 )m -； R10 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基，其中，各C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基可選擇地經一或多個獨立出現之氟取代，或者兩個R10 與其所連接之碳接合在一起以形成C3 -C5 環烷基； m為0、1、2或者3；且 n為2、3或者4； 其限制條件為：當m為0時，R4 經C鍵聯至吡唑環；當m為1時，R4 經C鍵聯至L，且隨後當m為2或者3時，R4 經N鍵聯或者經C鍵聯至L。
  47. 如請求項46之化合物，其中，A-1為：
    Figure 03_image076
  48. 如請求項46或47之化合物，其中，n為3。
  49. 如請求項46至48中任一項之化合物，其中，m為0。
  50. 如請求項46至48中任一項之化合物，其中，m為1。
  51. 如請求項46至48中任一項之化合物，其中，m為2。
  52. 如請求項46至48中任一項之化合物，其中，m為3。
  53. 如請求項46至52中任一項之化合物，其中，Z選自由以下組成之群：
    Figure 03_image078
  54. 如請求項46至53中任一項之化合物，其中，Z選自由以下組成之群：
    Figure 03_image080
  55. 如請求項46至54中任一項之化合物，其中，R1 選自由以下組成之群：CF3 、CF2 H、氯、溴及環丙基。
  56. 如請求項46至55中任一項之化合物，其中，R4 為：
    Figure 03_image082
  57. 一種化合物，其由選自由以下組成之群之式表示：
    Figure 03_image050
    Figure 03_image052
    其中， R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基； R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素； R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基； R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C2 烷基及C3 -C5 環烷基；且 n為3。
  58. 如請求項57之化合物，其中，該化合物由以下表示：
    Figure 03_image778
  59. 如請求項57之化合物，其中，該化合物由以下表示：
    Figure 03_image780
  60. 一種化合物，其由選自由以下組成之群之式表示：
    Figure 03_image056
    Figure 03_image058
    其中， R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基； R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素； R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基； R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C2 烷基及C3 -C5 環烷基；且 n為3。
  61. 一種化合物，其由選自由以下組成之群之式表示：
    Figure 03_image784
    Figure 03_image064
    其中， R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基； R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素； R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基； R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且 n為3。
  62. 一種化合物，其由選自由以下組成之群之式表示：
    Figure 03_image094
    Figure 03_image788
    Figure 03_image790
    其中， R1 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：溴、氯、CF3 、CF2 H及環丙基； R2 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1 -C2 烷基、C3 -C4 環烷基及鹵素； R9 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基； R34 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、C1 -C3 烷基及C3 -C5 環烷基；且 n為3。
  63. 如請求項62之化合物，其中，該化合物由以下表示：
    Figure 03_image792
  64. 如請求項62之化合物，其中，該化合物由以下表示：
    Figure 03_image794
  65. 一種化合物，其選自由以下組成之群：1-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丙基-d7-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-d3-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-(氧雜環丁-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(3-(二甲胺基)丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-異丙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-碘基-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-d3-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基-d3-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(2-側氧基哌啶-1-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、3-(3-((2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮、3-(3-((2-((3-乙基-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺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)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、(R)-4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、4-(3-((2-((1-(2-(二乙胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基咪唑啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基咪唑啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5,5-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5-甲基吡咯啶-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)咪唑啶-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)咪唑啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基吡咯啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(4-((5-氯-2-((1-(1-環丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(4-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丁-2-基)吡咯啶-2-酮、(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、(S)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈、1-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-二吖𠰢-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-二吖𠰢-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-二吖𠰢-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基(N-𠰌啉基))丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環庚-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基-1,3-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-7-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-2-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基哌啶-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-2-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基(N-𠰌啉基))丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環庚-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基-1,3-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-7-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環庚-3-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-甲基-2-側氧基-1,3-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(4-甲基-7-側氧基-1,4-二吖𠰢-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-側氧基吖呾-1-基)丙基)胺基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖𠰢-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-甲基-1,4-二吖𠰢-2-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)𠰌啉-3-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3-甲基-1,3-二吖𠰢-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1-甲基-1,4-二吖𠰢-5-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-吖雙環[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-異丁基吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-酮、4-(3-((2-((2-(3-(二甲胺基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(2-(二甲胺基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((5-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(吖呾-1-基甲基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)噻唑-2-甲醯胺、4-(3-((2-((2-(3-(二甲胺基)丙基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(2-(二甲胺基)乙基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-(二甲基甘胺醯基)哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(甲基(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1,1-二氧離子基硫基(N-𠰌啉基))噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-(N-𠰌啉基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(甲基(2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((2-((二甲胺基)甲基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)㗁唑-5-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、2-(二甲胺基)-N-甲基-N-(5-((4-((3-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己-3-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)㗁唑-2-基)乙醯胺、1-(3-((2-((1-(1-(二甲基甘胺醯基)吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-3,3-二甲基吖呾-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、4-(3-((2-((1-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(N-𠰌啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(2-側氧基哌啶-1-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((2-((3-乙炔基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((3-環丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、8-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-4-氧雜-8-氮螺[2.6]壬-9-酮、8-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5-氧雜-8-氮螺[2.6]壬-9-酮、9-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-5-氧雜-9-氮螺[3.6]癸-10-酮、9-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-6-氧雜-9-氮螺[3.6]癸-10-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環庚-2-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(N-𠰌啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲胺基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、(S)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)四氫嘧啶-2(1H)-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-二吖𠰢-2-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-((二甲胺基)甲基)吖呾-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌𠯤-1-基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-((3-甲基-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙烷-1-甲腈、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈、6-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)菸鹼甲腈、4-(3-((5-環丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)㗁唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)吡咯啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)胺基)丙基)吖呾-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺、4-(3-((2-((2-(4-(二甲基甘胺醯基)哌𠯤-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(甲基(2-(甲基磺醯基)乙基)胺基)噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1,1-二氧離子基硫基(N-𠰌啉基))-5-甲基噻唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚-4-基)丙基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-氧氮雜環庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,3-氧氮雜環己-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-5-酮、及4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)胺基)丙基)-1,4-二吖𠰢-2-酮，或者其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體或者互變異構體。
  66. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至65中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  67. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至65中任一項之化合物、一或多種額外治療劑及醫藥學上可接受之賦形劑。
  68. 如請求項67之醫藥組成物，其中，該醫藥組成物包含一種額外治療劑。
  69. 如請求項67或68之醫藥組成物，其中，該額外治療劑為MAPKAP路徑抑制劑。
  70. 如請求項69之醫藥組成物，其中，該MAPKAP路徑抑制劑選自由以下組成之群：MEK抑制劑、ERK抑制劑、RAF抑制劑及Ras抑制劑。
  71. 如請求項70之醫藥組成物，其中，該MEK抑制劑選自由以下組成之群：曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、畢尼替尼(binimetinib)及其醫藥學上可接受之鹽。
  72. 如請求項70之醫藥組成物，其中，該ERK抑制劑選自由以下組成之群：優立替尼(ulixertinib)、SCH772984、LY3214996、拉沃替尼(ravoxertinib)、VX-11e及其醫藥學上可接受之鹽。
  73. 如請求項70之醫藥組成物，其中，該RAF抑制劑選自由以下組成之群：LY3009120、LXH254、RAF709、達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)及其醫藥學上可接受之鹽。
  74. 如請求項70之醫藥組成物，其中，該Ras抑制劑選自由以下組成之群：AMG-510、MRTX849及其醫藥學上可接受之鹽。
  75. 如請求項67或68之醫藥組成物，其中，該額外治療劑為化學治療劑。
  76. 如請求項67或68之醫藥組成物，其中，該額外藥劑選自由以下組成之群：抗微管蛋白劑、長春瑞濱(vinorelbine)、DNA烷基化劑、DNA嵌入劑、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、地西他濱(decitabine)、5-吖胞嘧啶核苷、吉西他濱(gemcitabine)及甲胺喋呤。
  77. 一種治療有需要患者之腫瘤的方法，其包含向該患者投與治療有效量之請求項1至65中任一項之化合物。
  78. 一種治療有需要患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之請求項1至65中任一項之化合物。
  79. 如請求項78之方法，其中，該癌症選自由以下組成之群：胃腸道基質腫瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌及大腸直腸癌。
  80. 如請求項78或79之方法，其中，該癌症為轉移性的。
  81. 一種治療有需要之患者之病症的方法，該病症選自由以下組成之群：胃腸道基質腫瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、胰臟癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、骨肉瘤、多發性骨髓瘤、子宮頸癌、骨轉移癌、乳頭狀甲狀腺癌、非小細胞肺癌及大腸直腸癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之請求項1至65中任一項之化合物。
  82. 如請求項77至62中任一項之方法，其進一步包含向該患者投與一或多種額外治療劑。
  83. 如請求項82之方法，其中，該額外治療劑為MAPKAP路徑抑制劑。
  84. 如請求項83之方法，其中，該MAPKAP路徑抑制劑選自由以下組成之群：MEK抑制劑、ERK抑制劑、RAF抑制劑及Ras抑制劑。
  85. 如請求項83之方法，其中，該MEK抑制劑選自由以下組成之群：曲美替尼、司美替尼、考比替尼、畢尼替尼及其醫藥學上可接受之鹽。
  86. 如請求項83之方法，其中，該ERK抑制劑選自由以下組成之群：優立替尼、SCH772984、LY3214996、拉沃替尼、VX-11e及其醫藥學上可接受之鹽。
  87. 如請求項83之方法，其中，該RAF抑制劑選自由以下組成之群：LY3009120、LXH254、RAF709、達拉非尼、維羅非尼及其醫藥學上可接受之鹽。
  88. 如請求項83之方法，其中，該Ras抑制劑選自由以下組成之群：AMG-510、MRTX849及其醫藥學上可接受之鹽。
  89. 如請求項82之方法，其中，該額外治療劑為化學治療劑。
  90. 如請求項89之方法，其中，該化學治療劑選自由以下組成之群：抗微管蛋白劑、長春瑞濱、DNA烷基化劑、DNA嵌入劑、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、阿糖胞苷、地西他濱、5-吖胞嘧啶核苷、吉西他濱及甲胺喋呤。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
EP3902547B1 (en) 2018-12-28 2023-09-20 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Csf1r inhibitors for use in treating cancer
WO2020146613A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
FI3966207T3 (fi) 2019-05-10 2023-11-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
US11518758B2 (en) 2019-05-10 2022-12-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
KR20220024605A (ko) 2019-06-17 2022-03-03 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
US11453683B1 (en) 2019-08-29 2022-09-27 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
KR20220091480A (ko) 2019-09-24 2022-06-30 미라티 테라퓨틱스, 인크. 병용 요법
BR112022012106A2 (pt) 2019-12-20 2022-09-20 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de sos1
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
EP4247795A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
CN113527294A (zh) * 2021-08-25 2021-10-22 都创(上海)医药开发有限公司 Mrtx849化合物的晶型及其制备方法和用途
CN115894404A (zh) * 2021-09-22 2023-04-04 杭州天玑济世生物科技有限公司 一类具有萘胺结构的小分子化合物及其应用
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
GB9910807D0 (en) 1999-05-10 1999-07-07 Prometic Biosciences Limited Novel detoxification agents and their use
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
AU783981C (en) 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
PE20030008A1 (es) 2001-06-19 2003-01-22 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores duales de pde 7 y pde 4
WO2003002544A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
WO2003032997A1 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
JP4072615B2 (ja) 2002-03-05 2008-04-09 独立行政法人産業技術総合研究所 配位子を有する複素環化合物及びその製造方法、及びこの複素環化合物を用いる金属元素の固定化膜
JP2006508997A (ja) 2002-11-28 2006-03-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｈｋ−、Ｐｄｋ−およびＡｋｔ−阻害性ピリミジン、それらの製造および薬剤としての使用
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
JP2007526894A (ja) 2003-07-16 2007-09-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビターとしてのトリアゾロピリミジン誘導体
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
ATE506953T1 (de) 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
WO2005121121A2 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US20070078121A1 (en) 2004-12-23 2007-04-05 Flynn Daniel L Enzyme modulators and treatments
DE602005022113D1 (de) 2005-01-07 2010-08-12 Hoffmann La Roche Phenyl)methanon-derivate als glycin-transporter 1 (glyt-1) hemmer zur behandlung von neurologischen und neuropsychiatrischen erkrankungen
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
US8748627B2 (en) 2006-02-15 2014-06-10 Abbvie Inc. Acetyl-CoA carboxylase (ACC) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
JP2009537520A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｆｇｆ受容体キナーゼ阻害剤のための組成物および方法
US20070293494A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-Anilino-4-(Heterocyclic) Amino-Pyrimidines
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
CA2673965A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrimidine compound
EA200970700A1 (ru) 2007-04-20 2010-02-26 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний
CA2703203C (en) 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2009122180A1 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
EP2303277A4 (en) 2008-06-26 2011-08-17 Glaxosmithkline Llc HAMMER OF ACT ACTIVITY
NZ624345A (en) 2008-06-27 2016-07-29 Celgene Avilomics Res Inc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
MX2011004535A (es) 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
AU2010331927B2 (en) 2009-12-17 2013-10-10 Merck Canada Inc. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
CN102812167A (zh) 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
US8569319B2 (en) 2010-04-29 2013-10-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLS Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
DK2563362T3 (da) 2010-04-29 2014-06-23 Deciphera Pharmaceuticals Llc Cyclopropyldicarboxamider og analoger heraf, der udviser anticancer og antiproliferativ aktivitet
WO2012033195A1 (ja) 2010-09-10 2012-03-15 京都薬品工業株式会社 複素環化合物
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
AU2012288892B2 (en) * 2011-07-28 2016-04-21 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as JAK inhibitors
WO2013078295A2 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
BR112014009717B1 (pt) 2011-11-29 2022-06-14 Genentech, Inc Derivados de 2-(fenil ou pirid-3-il)aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica
US9145402B2 (en) 2011-11-29 2015-09-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
CA2856002C (en) 2011-11-30 2020-10-13 Bryan K. Chan Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
US9187474B2 (en) 2012-03-07 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Raf inhibitor compounds
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2888256A4 (en) 2012-08-24 2016-02-17 Univ Texas HETEROCYCLIC HIF ACTIVITY MODULATORS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014145015A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Imidazolidinones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9193719B2 (en) 2013-03-15 2015-11-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
EP2968286B1 (en) 2013-03-15 2017-09-13 Deciphera Pharmaceuticals, LLC 2-aminopyrimidin-6-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN112047927A (zh) 2013-03-15 2020-12-08 德西费拉制药有限责任公司 展现抗癌和抗增殖活性的n-酰基-n′-(吡啶-2-基)脲及类似物
WO2014145029A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc N-acyl-n'-(pyridin-2-yl) ureas and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US9012635B2 (en) 2013-03-15 2015-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Pyridone amides and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
CN103242341B (zh) 2013-04-19 2015-12-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 噻吩并2，4取代嘧啶类化合物及其药物组合物与应用
CA2917667A1 (en) 2013-07-09 2015-01-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US9840517B2 (en) 2013-09-18 2017-12-12 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound inhibiting activities of BTK and/or JAK3 kinases
WO2015039613A1 (zh) 2013-09-18 2015-03-26 北京韩美药品有限公司 抑制btk和/或jak3激酶活性的化合物
AU2014337291B9 (en) 2013-10-18 2020-05-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyrimidine FGFR4 inhibitors
BR112016008632A8 (pt) 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
US9457019B2 (en) 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
US20150284341A1 (en) 2014-04-07 2015-10-08 Catylix, Inc. Fluoroalkyl-substituted derivatives of pyridine, pyrimidine, and pyrazine
DK3185868T3 (da) 2014-08-25 2022-05-23 Salk Inst For Biological Studi Hidtil ukendte ULK1-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse af samme
CN107406427A (zh) 2015-02-25 2017-11-28 豪夫迈·罗氏有限公司 炔基醇及其使用方法
EP3328496A4 (en) 2015-08-02 2018-12-19 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
US10738016B2 (en) 2015-10-13 2020-08-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
US11028080B2 (en) * 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
JP7296318B2 (ja) 2017-02-28 2023-06-22 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｓｉｋインヒビターとしてのピリミドピリミジノンの使用
BR112019025346A2 (pt) 2017-05-30 2020-06-30 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. uso de 1-[4-bromo-5-[1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il]-2-fluorofenil]-3-fenilureia e análogos para o tratamento de cânceres associados a anormalidades genéticas no receptor alfa do fator de crescimento derivado de plaquetas
CN109535132B (zh) * 2017-09-21 2021-07-20 北京赛特明强医药科技有限公司 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
SG11202007287XA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
AU2019251360A1 (en) 2018-04-10 2020-10-08 Neuropore Therapies, Inc. Tri-substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of PI3-kinase and autophagy pathways
EP3902547B1 (en) 2018-12-28 2023-09-20 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Csf1r inhibitors for use in treating cancer
FI3966207T3 (fi) 2019-05-10 2023-11-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
US11518758B2 (en) 2019-05-10 2022-12-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
KR20220024605A (ko) 2019-06-17 2022-03-03 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020274011B2 (en) 2024-02-15
CO2021016765A2 (es) 2022-04-08
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EP4295846A3 (en) 2024-02-28
WO2020231808A1 (en) 2020-11-19
US11518758B2 (en) 2022-12-06
PT3966206T (pt) 2023-11-10
ES2962852T3 (es) 2024-03-21
PE20220592A1 (es) 2022-04-22
SG11202112171XA (en) 2021-12-30
HUE064465T2 (hu) 2024-04-28
US20200354346A1 (en) 2020-11-12
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