CN114072397A - 杂芳基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文描述了作为自噬抑制剂的化合物及其用于治疗诸如癌症的病症的用途。(I)

Description

杂芳基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
相关申请案的交叉参考
本申请案要求2019年5月10日申请的U.S.S.N.62/846,260、2019年5月10日申请的U.S.S.N.62/846,264、2019年10月7日申请的U.S.S.N.62/911,733和2019年10月7日申请的U.S.S.N.62/911,736的优先权，其各自的内容以引用的方式整体并入本文中。
序列表
本申请包含已按ASCII格式电子提交的序列表，并以引用的方式整体并入本文。所述ASCII副本创建于2020年5月5日，文件名为DCP-080WO_SL.txt，大小为27,200字节。
背景技术
自噬(字面含义为“自食”)为出于在应激期下生成营养素的目的，使得细胞能够再循环细胞器、蛋白质、储存的脂质、胰高血糖素及其他物质的过程。这些细胞内容物通过在称为自噬小体的囊泡中被吞噬来再循环。随后，自噬小体与降解自噬小体内容物以将营养素再循环至细胞的溶酶体合并。肿瘤细胞倾向于激活自噬，因为这些细胞具有高代谢需求，经历细胞应激，且通常处于具有有限血流和营养素供应的缺氧环境中。此外，已显示化学疗法和靶向疗法诱发了作为抗治疗性机制的自噬，且已显示自噬抑制(通过自噬基因中的基因功能丧失型突变或通过药理学手段)与化学治疗方案的组合抑制肿瘤生长且触发肿瘤细胞凋亡达比单一药剂化学疗法更高的程度。
突变Ras蛋白驱动约30％所有人类癌症—包括95％胰脏癌和45％结直肠癌，且这些突变Ras癌症的治疗为当前高度未满足的医学需要领域。突变Ras癌症具有高度增生性，且取决于用于生存的基础自噬水平，表明在这些“自噬成瘾性”癌症("autophagyaddicted"cancer)中自噬抑制为可行的治疗方法。
当前，使用最广泛的自噬抑制剂为作为熟知的抗疟疾剂的氯喹和羟氯喹。已认为这些抗疟疾药通过在溶酶体区室中被螯合而提高这些溶酶体的pH，且因此使降解且再循环营养素的蛋白酶失活来阻断自噬。这些抗疟疾剂除抑制溶酶体以外，也具有多个作用机制，且已知其诱发患者的视网膜病变。因此，需要更多选择性地阻断自噬且不展现这些抗疟疾剂的毒性的靶向药剂。ULK1激酶为自噬起始蛋白，且为丝氨酸/苏氨酸激酶。ULK1激酶复合物响应包括营养剥夺和能量耗竭的细胞应激而被活化。营养剥夺通过抑制mTORC1来活化ULK激酶活性，且能量耗竭通过由AMP活化的蛋白激酶AMPK进行的活化来激活ULK激酶活性。重要地，ULK激酶的激酶失活突变体阻断典型的自噬起始，表明ULK激酶活性的小分子抑制剂应能够阻断自噬。
另外机制研究已显示，ULK1基因缺失抑制了癌细胞中的自噬，减轻FOX3A转换和促细胞凋亡蛋白PUMA的上调。除典型自噬的经典活化以外，已显示ULK1激酶活性为Bcl-2-L-13介导的线粒体自噬(受损线粒体自噬)所需。也已证实ULK1和ULK2激酶重塑癌细胞葡萄糖代谢。ULK抑制剂也可用于阻断这些非典型促肿瘤ULK活性。
自噬也在癌症的宿主细胞和组织中得以上调。证实胰脏组织星形细胞中的自噬支持肿瘤生长。显示胰脏星形细胞通过自噬性丙氨酸分泌来支持胰脏癌肿瘤代谢。证实宿主组织自噬抑制通过肝脏介导的精氨酸酶分泌增加来引起循环中精氨酸(肿瘤代谢和生长所需氨基酸)耗竭。也显示ULK1激酶活化通过抑制性磷酸化STING来使免疫细胞中的STING通路失活，调节负回馈机制以限制干扰素介导的先天性免疫细胞反应。因此，不仅在肿瘤细胞中活化自噬(癌细胞自发性)，而且也在肿瘤微环境或宿主组织中的其他细胞中活化自噬(癌细胞非自发性)以支持肿瘤存活和生长。
突变Ras癌症依赖自噬。在胰脏癌中，突变Ras信号主要通过MAPKAP通路。突变Ras活化RAF激酶，之后活化MEK激酶，最后活化ERK激酶：突变Ras→RAF→MEK→ERK。尽管突变Ras信号转导通过MAPKAP通路，该通路的抑制剂在临床试验中用作单一药剂时不提供或提供极少临床效益。最近已报导，MAPKAP通路抑制诱导了作为补偿性存活机制的自噬。当MEK抑制剂与自噬抑制剂羟氯喹组合时，存在引起多种突变Ras癌症或突变BRAF癌症消退的协同活性。类似地，当ERK抑制剂与自噬抑制剂羟氯喹或氯喹组合时，存在引起突变Ras胰脏癌的抑制的协同活性。已证实，RAF激酶(CRAF和BRAF)的基因耗竭在自噬也被基因耗竭时，在突变Ras癌细胞系中引起协同抗肿瘤活性。最近的出版物强调，在复合物中的突变Ras癌症中MAPKAP通路和自噬通路的双重抑制，为用于患有突变Ras癌症的患者的有前景治疗方案。也已证实，其他靶向疗法和化学治疗剂活化了作为抗性机制的肿瘤自噬；因此存在用于组合这种靶向治疗剂或化学治疗剂与自噬抑制剂的理论基础。
编码LRRK2激酶的基因突变导致帕金森氏病(Parkinson’s disease)。LRRK2点突变见于家族性(遗传性)帕金森氏病患者以及偶发性帕金森氏病患者两者中。帕金森氏病中的最常见LRRK2突变为LRRK2 G2019S。这些LRRK2突变为导致LRRK2信号转导过度活化的功能获得型突变。持续自噬为脑神经元细胞用以维持健康和体内恒定的过程。自噬为使得细胞识别、定位且破坏细胞内老化胞器和结构组件的过程，且具体地，在已知聚集于神经元中的蛋白质的情况下，自噬消除这种毒性蛋白聚集物以维持神经元健康。LRRK2活性抑制了自噬，且LRRK2 G2019S功能获得型突变甚至更能抑制自噬，且已与帕金森氏病的侵袭性形式相关。
提高的LRRK2激酶活性也与包括结肠炎和克罗恩氏病(Crohn’s disease)以及炎性肠病的免疫炎性疾病相关。在胃肠道中，LRRK2存在于包括树突状细胞的抗原呈现细胞中。已显示LRRK2活性在患有克罗恩氏病的患者的树突状细胞中包括NFkB通路活化和增加的TNF-α产生的凝集素-1介导的先天性免疫反应中至关重要。
LRRK2抑制剂被探索用于治疗包括帕金森氏病的神经退化性疾病，且也被探索用于治疗包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和炎性肠病的胃肠道疾病。
人们需要抑制自噬且可与MAPKAP通路抑制剂、化学治疗剂和/或其他靶向治疗剂组合使用的新型靶向疗法。
发明概述
本文描述了作为自噬抑制剂的化合物、药物组合物及其作为药剂在治疗诸如癌症的病症中的用途、其制备方法以及含有其作为活性组分的药物组合物。所述药物组合物可包含作为单一活性剂或在存在药学上可接受的赋形剂的情况下与其他活性剂组合的化合物。在一个实施方案中，所描述的化合物为包括ULK1和ULK2活性的ULK激酶活性的抑制剂。
例如，本文所提供的化合物可为式I所描述
Figure BDA0003459035150000041
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中：A为具有至少一个环氮的5员杂芳基；W为CH或N；R1选自下组：卤素、氰基、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代；R2选自下组：H、卤素、氰基、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基和C1-C5烷氧基-C1-C5烷基，其中各C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基和C1-C5烷氧基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟或氰基取代；R4选自下组：B、D、NR6R9、NR6-(C(R10)2)p-NR6R9、C(O)-NR6R9、C(O)-B、C(O)-D和CN；B选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或氧的N-连接的杂环基和杂芳基，其中B任选地在一或多个可用碳上被R7取代且任选地在可用氮上被R9取代；D选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或氧的C-连接的杂环基和杂芳基，其中D任选地在一或多个可用碳上被R7取代且任选地在可用氮上被R9取代；R5在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂环基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；R7在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基和(C(R10)2)h-NR6R9，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成桥氧基；R6和R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C5烷氧基-C2-C5烷基、C(＝O)R5、SO2R5和D，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；R10在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C3烷基和C3-C5环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R10与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C5环烷基；Z选自：4-10员内酰胺环，其中内酰胺环通过氮原子结合，其中当内酰胺环为6-10员环时，内酰胺环原子任选地为氧或NR6，且4员内酰胺环或6-10员内酰胺上的可用碳原子任选地被一或多个独立出现的R36取代；R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；L为-(C(R10)2)m-；h为1、2或3；m为0、1、2或3；n为2、3或4；且p为2或3；条件为：当m为0时，R4经C-连接至环A；当m为1时，R4经C-连接至L；且随后当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
发明详述
现将本发明的特点及其他细节加以更明确的描述。本说明书、实施例和所附申请专利范围中所采用的特定术语收集于此。这些定义应依据本发明的剩余部分来阅读且如本领域技术人员所理解。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有如一般本领域技术人员通常所理解的含义相同的含义。
定义
如本文所用，术语“烷基”是指饱和直链或支链烃。示例性烷基包括但不限于：在本文中分别称为C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基和C1-C2烷基的具有1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的直链或支链烃。示例性烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性烯基包括但不限于：在本文中分别称为C2-C6烯基和C3-C4烯基的具有2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团。示例性烯基包括但不限于：乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指连接至氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括但不限于：在本文中分别称为C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧基的具有1-6或2-6个碳原子的烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
如本文所用，术语“烷氧基烷基”是指连接至氧、连接至第二直链或支链烷基的直链或支链烷基(烷基-O-烷基-)。示例性烷氧基烷基包括但不限于：在本文中称为C1-C6烷氧基-C1-C6烷基和C1-C6烷氧基-C2-C6烷基的其中烷基各自独立地含有1-6个碳原子的烷氧基烷基。示例性烷氧基烷基包括但不限于：甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-异丙氧基乙基等。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃。示例性炔基包括但不限于：在本文中分别称为C2-C6炔基和C3-C6炔基的具有2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团。示例性炔基包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文所用，术语“氰基”是指基团-CN。
如本文所用，术语“环烷基”或“碳环基”是指在本文中分别称为C3-C6环烷基或C4-C6环烷基的具有例如3-6或4-6个碳的饱和或部分不饱和烃基。示例性环烷基包括但不限于：环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。
如本文所用，术语“环烷氧基”是指连接至氧的环烷基(环烷基-O-)。示例性环烷氧基包括但不限于：在本文中称为C3-6环烷氧基的具有3-6个碳原子的环烷氧基。示例性环烷氧基包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一或多个诸如氮、氧和硫的杂原子，例如一至三个杂原子的单环芳族5或6员环系统。在可能的情况下，该杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实施例包括但不限于：呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、恶唑、异噻唑、异恶唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。
术语“杂环基(heterocyclyl或heterocyclic group)”为本技术领域公认的且是指饱和或部分不饱和4-10员环结构，包括单环、桥联环或稠环，且这种环结构包括一至三个诸如氮、氧和硫的杂原子。在可能的情况下，杂环基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实施例包括但不限于：吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、吖丁啶、四氢呋喃或二氢呋喃等。
如本文所用，术语“内酰胺”是指具有1-氮杂环烷-2-酮结构的氨基羧酸的环状酰胺，或具有不饱和或置换该环的一或多个碳原子的杂原子的类似物。“α-内酰胺”是指由3员环构成的内酰胺。“β-内酰胺”是指由4员环构成的内酰胺。“γ-内酰胺”是指由5员环构成的内酰胺。“δ-内酰胺”是指由6员环构成的内酰胺。“ε-内酰胺”是指由7员环构成的内酰胺。
如本文所用，术语“桥氧基”是指基团＝O。
“组合疗法”为包括向有需要的患者施用例如式I化合物和MAPKAP通路抑制剂的两种或更多种治疗剂的治疗。
“疾病”、“病症”和“病况”在本文中可互换使用。
“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选人类。本文所描述的化合物不仅可施用于诸如人类的哺乳动物，且也可施用于其他哺乳动物，诸如需要兽医治疗的动物，例如家畜(例如狗、猫及其类似动物)、农畜(例如母牛、绵羊、猪、马及其类似动物)和实验室动物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠及其类似动物)。
“MAPKAP通路抑制剂”为MAP激酶信号转导通路抑制剂。该通路抑制剂包括Ras抑制剂(例如AMG-510或MRTX 849)、RAF抑制剂(例如达拉非尼(dabrafenib)、维罗非尼(vemurafenib)或LY3009120)、MEK抑制剂(例如曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)或考比替尼(cobimetinib))和ERK抑制剂(例如优立替尼(ulixertinib)、SCH772984或LY3214996)。术语“MAPKAP通路抑制剂”和“MAPKAP激酶抑制剂”在本文中可互换使用。
“药学上或药理学上可接受”包括当适当时向动物或人类施用时不产生不利、过敏或其他不当反应的分子实体和组合物。对于人类施用，制剂应满足如FDA管理局的生物制品标准(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌性、发热性和一般安全和纯度标准。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与医药施用兼容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等张剂和吸收延迟剂以及其类似物。这种介质和药剂用于医药活性物质的用途在本领域中众所周知。组合物也可含有提供补充、额外或增强的治疗功能的其他活性化合物。
如本文所用，术语“药物组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的至少一种化合物的组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指具有可存在于组合物中所使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在自然界中为碱性的本发明组合物中所包括的化合物，能够与各种无机酸和有机酸形成广泛多种的盐。可用于制备这种碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸，为形成无毒酸加成盐的酸，所述无毒酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，其包括但不限于：苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在自然界中为酸性的本发明组合物中所包括的化合物，能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。包括碱性或酸性部分的本发明组合物中所包括的化合物，也可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明化合物可含有酸性基团和碱性基团两者；例如一个氨基和一个羧酸基。在此类情况下，化合物可以酸加成盐、两性离子或碱盐的形式存在。
本发明化合物可含有一或多个手性中心，且因此以立体异构体的形式存在。术语“立体异构体”当在本文中使用时，由所有对映异构体或非对映异构体组成。视手性碳原子周围的取代基的构型而定，这些化合物可由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，但本领域技术人员将认识到，结构可隐含地指代手性中心。本发明所描述的化合物涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。在命名法中，对映异构体或非对映异构体的混合物可指定为“(±)”，但本领域技术人员将认识到，结构可隐含地指代手性中心。
在本说明书中，术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医学医生或其他临床医师正探索的引发组织、系统或动物(例如哺乳动物或人类)的生物学或医学反应的本发明化合物的量。本文所描述的化合物以治疗有效量施用以治疗病症。
“治疗”包括引起病况、疾病、病症及其类似者改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。
本发明也涵盖与本文所叙述的化合物一致的经同位素标记的化合物，不同的处在于一或多个原子经原子量或质量数不同于自然界中通常所见的原子量或质量数的原子置换。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素。例如，本发明化合物可具有经氘置换的一或多个H原子。
本发明化合物的单独对映异构体和非对映异构体，可由含有不对称或立体对称中心的市售起始材料以合成方式制备，或通过制备外消旋混合物、接着通过本领域技术人员熟知的解析方法来制备。这些解析方法通过以下例示：(1)将对映异构体的混合物连接至手性助剂，通过再结晶或层析分离非对映异构体的所得混合物，且从所述助剂释放光学纯产物，(2)采用光学活性解析剂形成盐，(3)在手性液相层析柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(4)使用立体选择性化学或酶试剂进行动力学解析。外消旋混合物也可通过诸如手性相液相层析或在手性溶剂中结晶该化合物的熟知方法，解析成其成分对映异构体。作为在产生新立构中心期间或在转化预先存在的立构中心期间，单一反应物形成立体异构体的不均等混合物的立体选择性合成(化学或酶反应)在本领域中众所周知。立体选择性合成涵盖对映和非对映立体选择性转化两者，且可涉及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
化合物
本文描述了由式I表示的化合物：
Figure BDA0003459035150000101
或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中：A为具有至少一个环氮的5员杂芳基；W为CH或N；R1选自下组：卤素、氰基、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代；R2选自下组：H、卤素、氰基、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基和C1-C5烷氧基-C1-C5烷基，其中各C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基和C1-C5烷氧基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟或氰基取代；R4选自下组：B、D、NR6R9、NR6-(C(R10)2)p-NR6R9、C(O)-NR6R9、C(O)-B、C(O)-D和CN；B选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或氧的N-连接的杂环基和杂芳基，其中B任选地在一或多个可用碳上被R7取代且任选地在可用氮上被R9取代；D选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或氧的C-连接的杂环基和杂芳基，其中D任选地在一或多个可用碳上被R7取代且任选地在可用氮上被R9取代；R5在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂环基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；R7在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基和(C(R10)2)h-NR6R9，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成桥氧基；R6和R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C5烷氧基-C2-C5烷基、C(＝O)R5、SO2R5和D，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；R10在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C3烷基和C3-C5环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R10与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C5环烷基；Z选自：4-10员内酰胺环，其中内酰胺环通过氮原子结合，其中当内酰胺环为6-10员环时，内酰胺环原子任选地为氧或NR6，且4员内酰胺环或6-10员内酰胺上的可用碳原子任选地被R36取代；R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；L为-(C(R10)2)m-；m为0、1、2或3；n为2、3或4；p为2或3；且h为1、2或3；条件为：当m为0时，R4经C-连接至环A；当m为1时，R4经C-连接至L；且随后当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
在一些实施方案中，Z选自：通过氮原子结合的4员内酰胺环或通过氮原子结合的6-10员内酰胺环，其中当内酰胺环为6-10员环时，内酰胺环原子任选地为氧或NR6，且4员内酰胺环或6-10员内酰胺上的可用碳原子任选地被R36取代。
在一些实施方案中，Z选自：通过氮原子结合的4-10员内酰胺环，其中4-10员内酰胺上的任何可用碳原子任选地被R36取代，且其中当内酰胺环为6-10员环时，内酰胺环原子任选地为氧或NR6。
在一些实施方案中，W为N。在一些实施方案中，A选自下组：吡唑基、三唑基、噻唑基和恶唑基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003459035150000111
选自下组：
Figure BDA0003459035150000121
Figure BDA0003459035150000122
及
Figure BDA0003459035150000123
在一些实施方案中，
Figure BDA0003459035150000124
选自下组：
Figure BDA0003459035150000125
及
Figure BDA0003459035150000126
在一些实施方案中，
Figure BDA0003459035150000127
为：
Figure BDA0003459035150000128
在一些实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003459035150000131
及
Figure BDA0003459035150000132
其中V选自下组：氧、C(R34)2和NR6，R34在每次出现时独立地选自：H和R36，其中R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，且其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；q为0、1、2或3；且r为2或4。
在一些实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003459035150000133
及
Figure BDA0003459035150000134
其中V选自下组：氧、C(R34)2和NR6；R34在每次出现时独立地选自：H和R36，其中R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，且其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；q为0、1、2或3；且r为2或3。
在一些实施方案中，Z选自下组：
Figure BDA0003459035150000135
Figure BDA0003459035150000136
及
Figure BDA0003459035150000137
在一些实施方案中，Z选自：
Figure BDA0003459035150000141
及
Figure BDA0003459035150000142
其中V选自下组：氧、CH2和NR6；q为0、1、2或3；且r为2或3。
在一些实施方案中，Z选自下组：
Figure BDA0003459035150000143
Figure BDA0003459035150000144
及
Figure BDA0003459035150000145
在一些实施方案中，R4为D。
在一些实施方案中，R4选自下组：
Figure BDA0003459035150000146
Figure BDA0003459035150000147
或者
Figure BDA0003459035150000148
在一些实施方案中，R4选自下组：
Figure BDA0003459035150000149
或者
Figure BDA00034590351500001410
在一些实施方案中，R4为B。
在一些实施方案中，R4选自下组：
Figure BDA0003459035150000151
Figure BDA0003459035150000152
及
Figure BDA0003459035150000153
其中u为1或2。
在一些实施方案中，R4选自下组：
Figure BDA0003459035150000154
Figure BDA0003459035150000155
及
Figure BDA0003459035150000156
在一些实施方案中，R4选自下组：
Figure BDA0003459035150000161
及
Figure BDA0003459035150000162
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，L为连接至A环的直接键，即在m为0的情况下如此。
在一些实施方案中，L选自下组：-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中，R1选自下组：卤素、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中C1-C5烷基或C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代。在一些实施方案中，R1为CF3。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为溴。在一些实施方案中，R1为环丙基。在一些实施方案中，R1为CF2H。
在一些实施方案中，R2选自下组：C1-C5烷基、H和C3-C4环烷基，其中C1-C5烷基或C3-C4环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代。
在一些实施方案中，R2选自下组：C1-C2烷基和C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R2为卤素。在一些实施方案中，R2选自下组：氯和溴。在一些实施方案中，R2为溴。在一些实施方案中，R2为氯。
在一些实施方案中，n为3。
在一具体实施方案中，化合物由以下表示：
Figure BDA0003459035150000163
或为其药学上可接受的盐，其中A-1选自下组：
Figure BDA0003459035150000171
及
Figure BDA0003459035150000172
R1选自下组：卤素、氰基、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代；R2选自下组：卤素、C1-C2烷基和C3-C4环烷基，其中各C1-C2烷基和C3-C4环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代；R4选自下组：
Figure BDA0003459035150000173
或者
Figure BDA0003459035150000174
R7在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成桥氧基；R6和R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；Z选自下组：
Figure BDA0003459035150000175
Figure BDA0003459035150000176
及
Figure BDA0003459035150000177
R34在每次出现时独立地选自：H和R36，其中R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，且其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；L为-(C(R10)2)m-；R10在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C3烷基和C3-C5环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R10与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C5环烷基；m为0、1、2或3；且n为2、3或4；条件为：当m为0时，R4经C-连接至吡唑环；当m为1时，R4经C-连接至L；且随后当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
在一些实施方案中，A-1为：
Figure BDA0003459035150000181
在一些实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，L为直接键。
在一些实施方案中，L选自下组：-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中，Z选自下组：
Figure BDA0003459035150000182
Figure BDA0003459035150000183
及
Figure BDA0003459035150000184
在一些实施方案中，Z选自下组：
Figure BDA0003459035150000185
及
Figure BDA0003459035150000186
在一些实施方案中，R1选自下组：卤素、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中C1-C5烷基任选地被一个、两个或三个出现的氟取代。在一些实施方案中，R1为CF3。在一些实施方案中，R1为CF2H。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为溴。在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一些实施方案中，R2选自下组：H、C3-C5环烷基、C1-C5烷基、卤素、CN、C2-C5烯基和C2-C5炔基，其中C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代。在一些实施方案中，R2选自下组：C1-2烷基和C3-4环烷基。在一些实施方案中，R2选自下组：氯和溴。
在一些实施方案中，R2选自下组：C1-C5烷基、H和C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R2选自下组：C1-C2烷基和C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R2选自下组：氯和溴。
在一些实施方案中，R4为：
Figure BDA0003459035150000191
在一具体实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000201
Figure BDA0003459035150000202
及
Figure BDA0003459035150000203
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C2烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由如上文所定义的式IIA.1表示。在一些实施方案中，化合物由如上文所定义的式IIA.3表示。在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：如上文所定义的式IIA.3、式IIA.4、式IIA.5、式IIA.6和式IIA.7。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000221
及
Figure BDA0003459035150000222
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF2H；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000231
Figure BDA0003459035150000232
及
Figure BDA0003459035150000233
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000241
及
Figure BDA0003459035150000242
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；且R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自下组：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF2H；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自下组：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000251
Figure BDA0003459035150000252
及
Figure BDA0003459035150000261
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由如上文所定义的式IIA.19表示。在一些实施方案中，化合物由如上文所定义的式IIA.21表示。
在一些实施方案中，化合物由选自以下的式表示：
Figure BDA0003459035150000271
及
Figure BDA0003459035150000272
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF2H；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。
在一具体实施方案中，化合物由以下表示：
Figure BDA0003459035150000273
或为其药学上可接受的盐，其中A-1选自下组：
Figure BDA0003459035150000281
及
Figure BDA0003459035150000282
R1选自下组：卤素、氰基、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代；R2选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R4选自下组：
Figure BDA0003459035150000283
或者
Figure BDA0003459035150000284
R7在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成桥氧基；R6和R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；Z选自下组：
Figure BDA0003459035150000285
Figure BDA0003459035150000286
及
Figure BDA0003459035150000287
R34在每次出现时独立地选自：H和R36，其中R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，且其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；L为-(C(R10)2)m-；R10在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C3烷基和C3-C5环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R10与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C5环烷基；m为0、1、2或3；且n为2、3或4；条件为：当m为0时，R4经C-连接至吡唑环；当m为1时，R4经C-连接至L；且随后当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
在一些实施方案中，A-1为：
Figure BDA0003459035150000291
在一些实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。
在一些实施方案中，L为直接键。
在一些实施方案中，L选自下组：-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2CH2-。在一些实施方案中，L为-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中，Z选自下组：
Figure BDA0003459035150000292
Figure BDA0003459035150000293
及
Figure BDA0003459035150000294
在一些实施方案中，Z选自下组：
Figure BDA0003459035150000295
及
Figure BDA0003459035150000296
在一些实施方案中，R1选自下组：卤素、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中C1-C5烷基或C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个出现的氟取代。在一些实施方案中，R1为CF3。在一些实施方案中，R1为CF2H。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为溴。在一些实施方案中，R1为环丙基。
在一些实施方案中，R2选自下组：H、C3-C5环烷基、C1-C5烷基、卤素、CN、C2-C5烯基和C2-C5炔基，其中C1-C5烷基或C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代。在一些实施方案中，R2选自：C1-2烷基和C3-4环烷基。在一些实施方案中，R2选自氯和溴。
在一些实施方案中，R2选自下组：C1-C5烷基、H和C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R2选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基。在一些实施方案中，R2选自：氯和溴。
在一些实施方案中，R4为：
Figure BDA0003459035150000301
在一具体实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000311
Figure BDA0003459035150000312
及
Figure BDA0003459035150000321
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000331
及
Figure BDA0003459035150000332
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF2H；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000341
Figure BDA0003459035150000342
及
Figure BDA0003459035150000343
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000351
及
Figure BDA0003459035150000352
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯和卤素；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；且R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自下组：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF2H；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自下组：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：
Figure BDA0003459035150000361
Figure BDA0003459035150000371
Figure BDA0003459035150000372
及
Figure BDA0003459035150000373
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；R34在每次出现时独立地选自下组：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CHF2；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时选自：H和C1-C3烷基；各R34为H；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自以下的式表示：
Figure BDA0003459035150000381
及
Figure BDA0003459035150000382
其中R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且n为3。
在一些实施方案中，R1在每次出现时为溴；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF3；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。在一些实施方案中，R1在每次出现时为CF2H；R2在每次出现时独立地选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基、溴和氯；R6在每次出现时独立地选自：C1-C3烷基和C3-C4环烷基；R9在每次出现时独立地选自：H和C1-C3烷基；且n为3。
在一些实施方案中，化合物由选自下组的式表示：1-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基-d7-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-d3-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-碘代-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-d3-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基-d3-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(2-桥氧基哌啶-1-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、3-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮、3-(3-((2-((3-乙基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、3-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-乙基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-环丁基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-环戊基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(仲丁基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、(S)-1-(3-((2-((1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基-d3-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、(R)-4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、(R)-4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、3-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、(R)-4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、(R)-4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、4-(3-((2-((1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-甲基吡咯烷-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)咪唑烷-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)咪唑烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、外消旋-(R)-1-(4-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)吡咯烷-2-酮、外消旋-(R)-1-(4-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)吡咯烷-2-酮、(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈、1-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基吗啉代)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂环庚-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-7-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-2-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基哌啶-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-2-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基吗啉代)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂环庚-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-7-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂环庚-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-7-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基吖丁啶-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基吖丁啶-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基吖丁啶-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-桥氧基吖丁啶-1-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-桥氧基吖丁啶-1-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(3,3-二甲基-2-桥氧基吖丁啶-1-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、4-(3-((2-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(2-(二甲氨基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(吖丁啶-1-基甲基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)噻唑-2-甲酰胺、4-(3-((2-((2-(3-(二甲氨基)丙基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(2-(二甲氨基)乙基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-(二甲基甘胺酰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(甲基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1,1-二氧代基硫基吗啉代)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-吗啉代恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-((二甲氨基)甲基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、2-(二甲氨基)-N-甲基-N-(5-((4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)恶唑-2-基)乙酰胺、1-(3-((2-((1-(1-(二甲基甘胺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、4-(3-((2-((1-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(2-桥氧基哌啶-1-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((2-((3-乙炔基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-环丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、8-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬-9-酮、8-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬-9-酮、9-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-氧杂-9-氮杂螺[3.6]癸-10-酮、9-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氧杂-9-氮杂螺[3.6]癸-10-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、(S)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-((二甲氨基)甲基)吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-((3-甲基-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙烷-1-甲腈、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈、6-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)烟碱甲腈、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、4-(3-((2-((2-(4-(二甲基甘胺酰基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(甲基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1,1-二氧代基硫基吗啉代)-5-甲基噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮、和4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
治疗方法
本文所描述的化合物可充当可用于治疗有需要的患者的病症的自噬抑制剂。例如，病症可为例如实体肿瘤的肿瘤。病症也可为癌症。
示例性病症也包括胃肠道基质肿瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、胰脏癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、骨转移癌、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌，通过本文所描述的方法治疗的癌症可为转移癌。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物可用于治疗由RAS突变造成的癌症。在一些实施方案中，癌症系由KRAS突变造成。在一些实施方案中，癌症具有肿瘤抑制蛋白中的额外突变，包括TP53、PTEN、CDN2A/INK4A、p16或STAG2中的突变。在一些实施方案中，这些额外突变出现于TP53、PTEN、CDN2A/INK4A、p16或STAG2中的一个或多个中。在一些实施方案中，癌症为胰管腺癌。在一些实施方案中，癌症为肺癌。在一些实施方案中，癌症为结直肠癌。
在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬细胞抑制的测定，通过监测自噬流(autophagic flux)，例如通过监测自噬介导的mCherry/GFP-LC3融合蛋白清除的抑制来测定。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬细胞抑制的测定，通过监测诸如p62或LC-3的自噬蛋白的积聚来测定。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬细胞抑制的测定，通过加荧光素酶标签的LC3蛋白的经减少的清除来测定。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬细胞抑制的测定，通过监测细胞自噬小体的减少，例如通过测量具有自噬小体标记Cyto-ID的荧光斑点来测定。
在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的ULK激酶细胞抑制，通过肿瘤细胞或非肿瘤宿主组织中包括ATG13、ATG14、Beclin 1或STING的细胞ULK基质的磷酸化抑制来测定。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的ULK激酶细胞抑制，在包括免疫细胞的宿主组织中加以测定。
在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬活体内抑制，通过肿瘤细胞或非肿瘤宿主组织中包括ATG13、ATG14、Beclin 1或STING的细胞ULK基质的磷酸化抑制来测定。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的ULK激酶活体内抑制，在包括免疫细胞的宿主组织中加以测定。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬流活体内抑制，可用作用于监测该ULK抑制的动力学和程度的药力学模型。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的ULK激酶活体内抑制，在患有胰脏癌的动物中加以测定。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的ULK激酶活体内抑制，在患有肺癌的动物中加以测定。在一些实施方案中，ULK激酶活体内抑制，在患有结直肠癌的动物中加以测定。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬活体内抑制，通过监测自噬小体形成的抑制进行的肿瘤细胞或非肿瘤宿主组织中的自噬流抑制或通过监测诸如p62或LC-III的自噬蛋白的积聚来测定。在一些实施方案中，自噬活体内抑制，在包括免疫细胞的宿主组织中加以测定。在一些实施方案中，自噬流活体内抑制，可用作用于监测该ULK抑制的动力学和程度的药力学模型。
在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬抑制和抗肿瘤活性，在异种移植研究中在例如SCID或裸小鼠的免疫功能不全小鼠中利用人类RAS突变细胞系加以评估。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬抑制和抗肿瘤活性，在异种移植研究中在例如SCID或裸小鼠的免疫功能不全小鼠中利用人类RAS突变体患者来源的肿瘤异种移植物(PDX)加以评估。在一些实施方案中，异种移植研究包括在胰脏癌模型中评估本文所描述的化合物。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬抑制和抗肿瘤活性，在突变RAS癌症的同基因型鼠经基因工程改造模型(GEM)中加以评估。在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬抑制和抗肿瘤活性，在以下名称的鼠GEM同基因型正位胰脏癌模型中加以评估：KPC模型(LSL-KrasG12D/+；LSL-Trp53R172H/+；Pdx-1-Cre)或KPC模型变化形式。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物在异种移植或GEM癌症模型中结合MEK抑制剂加以评估。在一些实施方案中，本文所描述的化合物在异种移植或GEM癌症模型中结合RAF抑制剂加以评估。在一些实施方案中，本文所描述的化合物在异种移植或GEM癌症模型中结合ERK抑制剂加以评估。在一些实施方案中，本文所描述的化合物在异种移植或GEM癌症模型中结合RAS G12C直接抑制剂加以评估。
在一些实施方案中，通过本文所描述的化合物进行的自噬抑制和抗肿瘤活性，在用于评估针对ULK抑制剂作用机制的免疫调节成分的免疫活性鼠癌症模型中加以评估。在一些实施方案中，免疫活性鼠模型为以下名称的鼠GEM同基因型正位胰脏癌模型：KPC模型(LSL-KrasG12D/+；LSL-Trp53R172H/+；Pdx-1-Cre)或KPC模型变化形式。在一些实施方案中，本文所描述的化合物的免疫调节特性，结合MEK抑制剂加以评估。在一些实施方案中，本文所描述的化合物的免疫调节特性，结合RAF抑制剂加以评估。在一些实施方案中，本文所描述的化合物的免疫调节特性，结合ERK抑制剂加以评估。在一些实施方案中，本文所描述的化合物的免疫调节特性，结合RAS G12C直接抑制剂加以评估。
在一些实施方案中，ULK抑制的免疫调节成分为增强的先天性免疫反应。在一些实施方案中，ULK抑制的免疫调节成分为增强的适应性免疫反应。在一些实施方案中，ULK抑制的免疫调节成分为抗原呈现细胞的经增强活性。在一些实施方案中，ULK抑制的免疫调节成分为包括巨噬细胞的骨髓细胞的经增强抗肿瘤活性。在一些实施方案中，ULK抑制的免疫调节成分为自然杀伤细胞的经增强抗肿瘤活性。在一些实施方案中，ULK抑制的免疫调节成分为包括细胞毒性T细胞的效应T细胞的经增强活性。
在一些实施方案中，本文提供治疗本文所描述的病症的方法，其包括：在有需要的患者中施用治疗有效量的本文所描述的化合物，且在施用过程期间或之后(例如在离散时间点，如在初始施用所考虑的化合物之后一周、两周或一个月)检测化合物与ULK激酶的接合，其中检测包括使自患者获得的样品(包括但不限于肿瘤、血液、唾液或组织)与磷酸化ATG13抗体ELISA分析接触，以例如基于样品中的磷酸化ATG13的含量来检测ULK激酶活性抑制。在一些实施方案中，所考虑的方法包括任选地在施用化合物之前使自患者获得的样品(包括但不限于肿瘤、血液、唾液或组织)与磷酸化ATG13抗体ELISA分析接触，且比较在施用前获得的样品中磷酸化ATG13含量与在施用过程期间或之后获得的样品中磷酸化ATG13含量。在一些实施方案中，磷酸化ATG13为p-S318ATG13。
在一些实施方案中，本文提供治疗本文所描述的病症的方法，其包括：在有需要的患者中施用治疗有效量的本文所描述的化合物，且在施用过程期间或之后(例如在离散时间点，如在初始施用所考虑的化合物之后一周、两周或一个月)检测化合物与ULK激酶的接合，其中检测包括使自患者获得的样品(包括但不限于肿瘤、血液、唾液或组织)与磷酸化ATG14抗体ELISA分析接触，以例如基于样品中的磷酸化ATG14的含量来检测ULK激酶活性抑制。在一些实施方案中，所考虑的方法包括任选地在施用化合物之前使自患者获得的样品(包括但不限于肿瘤、血液、唾液或组织)与磷酸化ATG14抗体ELISA分析接触，且比较在施用之前获得的样品中的磷酸化ATG14含量与在施用过程期间或之后获得的样品中的磷酸化ATG14含量。在一些实施方案中，磷酸化ATG14为p-ATG14 Ser29。
在一些实施方案中，本文提供治疗本文所描述的病症的方法，其包括：在有需要的患者中施用治疗有效量的本文所描述的化合物，且在施用过程期间或之后(例如在离散时间点，诸如在初始施用所考虑的化合物之后一周、两周或一个月)检测化合物与ULK激酶的接合，其中检测包括使自患者获得的样品(包括但不限于肿瘤、血液、唾液或组织)与p62抗体ELISA分析接触，以例如基于样品中的p62的含量来检测ULK激酶活性抑制。在一些实施方案中，所考虑的方法包括任选地在施用化合物之前使自患者获得的样品(包括但不限于肿瘤、血液、唾液或组织)与p62抗体ELISA分析接触，且比较在施用之前获得的样品中的p62含量与在施用过程期间或之后获得的样品中的p62含量。
在一些实施方案中，本文提供治疗本文所描述的病症的方法，其包括：在有需要的患者中施用治疗有效量的本文所描述的化合物，且在施用过程期间或之后(例如在离散时间点，诸如在初始施用所考虑的化合物之后一周、两周或一个月)检测化合物与ULK激酶的接合，其中检测包括使自患者获得的样品(包括但不限于肿瘤、血液、唾液或组织)与pBeclin抗体ELISA分析接触，以例如基于样品中的pBeclin的含量来检测ULK激酶活性抑制。在一些实施方案中，所考虑的方法包括任选地在施用化合物之前使自患者获得的样品(包括但不限于肿瘤、血液、唾液或组织)与pBeclin抗体ELISA分析接触，且比较在施用之前获得的样品中的pBeclin含量与在施用过程期间或之后获得的样品中的pBeclin含量。
本文所提供的化合物可以按提供最佳医药功效的剂量施用至需要该治疗的患者(动物和人类)。应了解，任何特定应用中需要使用的剂量将随患者不同而变化，不仅随所选择的特定化合物或组合物而变化，且也随施用途径、所治疗病况的性质、患者的年龄和病况、同时进行的药物治疗或患者随后所遵循的特殊膳食以及本领域技术人员将认识到的其他因素而变化，其中适当剂量最终由主治医师自行决定。对于治疗上文所提及的临床病况和疾病，本文所提供的化合物可以按含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒剂的剂量单位制剂的形式，经口、皮下、局部、非经肠、通过吸入喷雾或经直肠施用。非经肠施用可包括皮下注射、静脉内或肌内注射或输注技术。
治疗可按需要持续长时段或短时段。组合物可依例如每天一至四次或更多次的方案来施用。合适治疗期可为例如至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年或无限期时间。治疗期可在达成所需结果时终止。
组合疗法
本文所述的化合物(例如，如本文所定义的式I化合物)，可与一种或多种额外治疗剂组合施用以治疗诸如癌症的本文所描述的病症。例如，本发明提供包含本文所描述的化合物(例如，如本文所定义的式I化合物)、一种或多种额外治疗剂和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物和一种额外治疗剂。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物和两种额外治疗剂。在一些实施方案中，施用如本文所定义的式I化合物和三种额外治疗剂。组合疗法可通过施用两种或更多种治疗剂来实现，该两种或更多种治疗剂各自分开配制和施用。例如，如本文所定义的式I化合物和额外治疗剂可分开配制和施用。组合疗法也可通过施用在单一制剂中的两种或更多种治疗剂来实现，该单一制剂例如包含式I化合物作为一种治疗剂以及诸如MAPKAP通路抑制剂或化学治疗剂的一种或多种额外治疗剂的药物组合物。例如，如本文所定义的式I化合物和额外治疗剂可在单一制剂中施用。组合疗法也涵盖其他组合。尽管组合疗法中的两种或更多种药剂可同时施用，但其不必定如此。例如，第一药剂(或药剂组合)的施用可比第二药剂(或药剂组合)的施用提前数分钟、数小时、数天或数周。因此，两种或更多种药剂的施用可彼此在数分钟内，或彼此在1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内，或彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14天内，或彼此在2、3、4、5、6、7、8、9周或数周内。在一些情况下，甚至更长时间间隔也是有可能的。尽管在多数情况下需要用于组合疗法中的两种或更多种药剂同时存在于患者身体内，但其不必定如此。
组合疗法也可包括使用成分药剂的不同定序的组合进行药剂中一种或多种的两次或更多次施用。例如，若药剂X和药剂Y组合使用，则可将其以任何组合形式依序施用一次或多次，例如按X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等的次序。
在一些实施方案中，可与本文所提供的化合物组合施用的一种或多种额外治疗剂可为MAPKAP通路抑制剂。这种MAPKAP通路抑制剂包括例如MEK抑制剂、ERK抑制剂、RAF抑制剂和Ras抑制剂。
示例性MEK抑制剂包括但不限于：曲美替尼、司美替尼、考比替尼、比美替尼及其药学上可接受的盐。示例性ERK抑制剂包括但不限于：优立替尼、SCH772984、LY3214996、拉沃替尼(ravoxertinib)、VX-11e及其药学上可接受的盐。示例性RAF抑制剂包括但不限于：LY3009120、LXH254、RAF709、达拉非尼、维罗非尼及其药学上可接受的盐。示例性Ras抑制剂包括但不限于：AMG-510、MRTX849及其药学上可接受的盐。
本文所描述的化合物可与已知用于治疗癌症的其他治疗剂组合施用。这些其他治疗剂包括：放射线疗法、抗微管蛋白剂、DNA烷基化剂、DNA合成抑制剂、DNA嵌入剂、抗雌激素剂、抗雄激素药、类固醇、抗EGFR剂、激酶抑制剂、mTOR抑制剂、PI3激酶抑制剂、周期蛋白依赖型激酶抑制剂、CD4/CD6激酶抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂、DNA甲基化抑制剂、抗HER2剂、抗血管生成剂、蛋白酶体抑制剂、沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、抗体-药物缀合物(ADC)、包括免疫调节剂的免疫治疗剂、靶向治疗剂癌症疫苗和CAR-T细胞疗法。
在一些实施方案中，额外治疗剂可为包括但不限于以下的化学治疗剂：抗微管蛋白剂(例如紫杉醇、包括nab-紫杉醇的用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白结合型粒子、艾瑞布林(eribulin)、多烯紫杉醇、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春新碱、奥瑞他汀(auristatins)或类美登素)、长春瑞滨(vinorelbine)、DNA烷基化剂(包括顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺(temozolomide))、DNA嵌入剂或DNA拓朴异构酶抑制剂(包括蒽环霉素(anthracycline)，如阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素、道诺霉素(daunorubicin)、埃达霉素(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)或表柔比星(epirubicin)、喜树碱如拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)或依昔替康(exatecan))、5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、地西他滨(decitabine)、5-氮杂胞嘧啶核苷、吉西他滨(gemcitabine)和甲胺喋呤。
在一些其他具体实施方案中，额外治疗剂可为包括但不限于以下的激酶抑制剂：埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)、奥希替尼(osimertinib)、拉帕替尼(lapatanib)、克唑替尼(crizotinib)、布加替尼(brigatinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾乐替尼(alectinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、阿贝马昔布(abemaciclib)、LEE011、帕博昔布(palbociclib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、瑞戈非尼(regorafenib)、舒尼替尼、阿西替尼(axitinib)、达沙替尼(dasatinib)、伊马替尼(imatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、依鲁替尼(ibrutinib)、BLU-667、Loxo 292、拉罗替尼(larotrectinib)和喹杂替尼(quizartinib)；包括但不限于以下的抗雌激素剂：他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)和依西美坦(exemestane)；包括但不限于以下的抗雄激素剂：乙酸阿比特龙(abirateroneacetate)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)；包括但不限于以下的类固醇药剂：泼尼松(prednisone)和地塞米松(dexamethasone)；包括但不限于以下的PARP抑制剂：讷拉帕尼(neraparib)、奥拉帕尼(olaparib)、拉唑帕尼(talazoparib)和芦卡帕尼(rucaparib)；包括但不限于以下的拓朴异构酶I抑制剂：伊立替康、喜树碱、依昔替康和拓朴替康；包括但不限于以下的拓朴异构酶II抑制剂：蒽环霉素、依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷和米托蒽醌；包括但不限于以下的组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂：伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比诺他(panobinostat)、丙戊酸和贝林诺他(belinostat)；包括但不限于以下的DNA甲基化抑制剂：DZNep和5-氮杂-2'-脱氧胞苷；包括但不限于以下的蛋白酶体抑制剂：硼替佐米(bortezomib)和卡非佐米(carfilzomib)；沙立度胺；来那度胺；泊利度胺(pomalidomide)；包括但不限于以下的生物试剂：曲妥珠单抗(trastuzumab)、阿多曲妥珠单抗(ado-trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab)；包括以下的抗PD-1药剂：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)和赛咪单抗(cemiplimab)；包括以下的抗PD-L1药剂：阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)和BMS-936559；包括以下的抗血管生成剂：贝伐单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)；以及包括以下的抗体-药物缀合物(ADC)：DM1、DM4、MMAE、MMAF或喜树碱有效负载物；本妥昔单抗-维多汀(brentuximab vedotin)和曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)；放射线疗法；包括但不限于西普鲁塞-T(sipuleucel-T)的治疗性疫苗。
在一些实施方案中，额外治疗剂可为包括但不限于以下的免疫调节剂：抗PD-1或抗PDL-1治疗剂，其包括派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、BMS-936559或阿维鲁单抗；抗-TIM3(抗-HAVcr2)治疗剂，其包括但不限于TSR-022或MBG453；抗-LAG3治疗剂，其包括但不限于瑞拉单抗(relatlimab)、LAG525或TSR-033；抗-4-1BB(抗-CD37、抗-TNFRSF9)药；CD40激动剂治疗剂，其包括但不限于SGN-40、CP-870,893或RO7009789；抗-CD47治疗剂，其包括但不限于Hu5F9-G4；抗-CD20治疗剂；抗-CD38治疗剂；STING激动剂，其包括但不限于ADU-S100、MK-1454、ASA404或酰胺基苯并咪唑；蒽环霉素，其包括但不限于阿霉素或米托蒽醌；低甲基化剂，其包括但不限于氮杂胞嘧啶核苷或地西他滨；其他免疫调节治疗剂，其包括但不限于表皮生长因子抑制剂、他汀类(statin)、二甲双胍、血管收缩素受体阻断剂、沙立度胺、来那度胺、泊利度胺、泼尼松或地塞米松。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自包括戈舍瑞林(goserelin)和亮丙立德(leuprolide)的促黄体素释放激素(LHRH)类似物。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自下组：依维莫司、曲贝替定(trabectedin)、凯素(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、培美曲塞(pemetrexed)、埃罗替尼、达沙替尼、尼罗替尼、德卡替尼(decatanib)、帕尼单抗、氨柔比星(amrubicin)、奥戈伏单抗(oregovomab)、Lep-etu、诺拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布尔(batabulin)、奥法木单抗(ofatumumab)、扎木单抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、汉防己碱(tetrandrine)、卢比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奥利默森(oblimersen)、替西单抗(ticilimumab)、伊匹单抗、棉子酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽(cilengitide)、吉马替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、甲硫蒽酮(lucanthone)、LY317615、纽拉迪布(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、阿霉素、伊立替康、脂质体阿霉素、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-桥氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-乙基]苯甲酰基]-二钠盐七水合物、喜树碱、PEG标记伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸-托瑞米芬(toremifene citrate)、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258；3-[5-(甲磺酰基哌啶甲基)-吲哚基]-喹啉酮、凡塔蓝尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly 10]的乙酸盐(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸盐[C59H84N18O4-(C2H4O2)x其中x＝1至2.4])、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮丙立德、双羟萘酸-曲普瑞林(triptorelinpamoate)、乙酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雷诺昔酚(raloxifene)、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁胺、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼(canertinib)、ABX-EGF抗体、艾必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、爱纳法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)；氨磷汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二酰基苯胺羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A(trichostatin A)、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安吖啶(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天门冬酰胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)疫苗、博莱霉素(bleomycin)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡铂、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D、道诺霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟羟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、格列卫(gleevac)、羟脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀(lomustine)、氮芥、美法仑(melphalan)、6-巯基嘌呤、美司钠(mesna)、甲胺喋呤、丝裂霉素、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、尼鲁胺、奥曲肽(octreotide)、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他汀(pentostatin)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔单抗、链脲霉素(streptozocin)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、沙立度胺、硫鸟嘌呤、噻替派(thiotepa)、维甲酸、长春地辛、13-顺-维他命A酸、苯丙氨酸芥子、尿嘧啶芥、雌氮芥、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、钙化三醇、戊柔比星(valrubicin)、光神霉素(mithramycin)、长春碱、长春瑞滨、拓朴替康、拉佐欣(razoxin)、马立马司他(marimastat)、COL-3、新伐司他(neovastat)、BMS-275291、角鲨胺(squalamine)、内皮抑制素、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管抑制素、维他欣(vitaxin)、曲洛昔芬(droloxifene)、依达氧芬(idoxyfene)、螺内酯、非那雄安(finasteride)、西米替丁(cimitidine)、曲妥珠单抗、地尼白介素(denileukindiftitox)、吉非替尼、硼替佐米、伊立替康、拓朴替康、阿霉素、多烯紫杉醇、长春瑞滨、贝伐单抗(单克隆抗体)和尔必得舒(erbitux)、不含氢化蓖麻油的紫杉醇、埃博霉素B(epithilone B)、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、派多西芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬(arzoxifene)、氟维司群、阿考比芬(acolbifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、艾多昔芬(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素(rapamycin)、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、达贝泊汀(darbepoetin)、红血球生成素、粒细胞集落刺激因子、左仑膦酸盐(zolendronate)、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷(azacitidine)、PEG-L-天门冬酰胺酶、来那度胺、吉妥单抗(gemtuzumab)、氢化可的松、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿仑单抗(alemtuzumab)、全反-维他命A酸、酮康唑、介白素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥子气、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、贝瑟罗汀(bexarotene)、托西莫单抗(tositumomab)、三氧化二砷、皮质酮、依替膦酸盐(etidronate)、米托坦、环孢素、脂质体道诺霉素、埃德温纳-天门冬酰胺酶(Edwina-asparaginase)、锶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼(palonosetron)、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松、甲基泼尼松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼(dolasetron)、特比司琼(tropisetron)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、红血球生成素、阿法依泊汀(epoetin alfa)和阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、易普单抗(ipilumumab)、维罗非尼及其混合物。
药物组合物和试剂盒
本发明的另一方面提供包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。具体地，本发明提供包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物的药物组合物。这些制剂包括适用于经口、经直肠、局部、经颊、非经肠(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)、经直肠、经阴道或雾剂施用的制剂，但在任何给定情况下最合适的施用形式将视所治疗病况的程度和严重性而定，且视所使用特定化合物的性质而定。例如，所公开的组合物可以按单位剂量形式配制，和/或可经配制用于经口或皮下施用。
示例性药物组合物可以按医药制剂形式，例如以固体、半固体或液体形式使用，该形式含有作为活性组分的本文所描述的化合物中的一个或多个与适用于外部、经肠或非经肠施用的有机或无机载体或赋形剂的混合物。活性组分可例如与用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和任何其他合适使用形式的常用无毒、药学上可接受的载体混配。活性目标化合物以足以对疾病的过程或病况产生所需作用的量包括于药物组合物中。
对于制备诸如片剂的固体组合物，可将主要活性组分与例如常规制作片剂的组分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶)的医药载体和例如水的其他医药稀释剂混合，以形成含有本文所提供的化合物或其无毒、药学上可接受的盐的均质混合物的固体预制组合物。当提及这些预制组合物为均质预制组合物时，是指活性组分均匀分散在整个组合物中，以使得组合物可易于再分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于经口施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂及其类似物)中，本发明组合物与诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的一种或多种药学上可接受的载体和/或以下中的任一者混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或树薯淀粉、海藻酸、特定硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如乙酰醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物也可包含缓冲剂。也可使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其类似物的赋形剂，将类似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模制来制造。压缩片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、界面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可通过在合适机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的本发明组合物的混合物来制造。片剂和诸如糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的其他固体剂型，可任选地进行刻痕或制备有诸如医药配制领域中熟知的肠溶包衣及其他包衣的包衣和外壳。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及散剂。用于经口施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除本发明组合物以外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除本发明组合物以外，悬浮液也可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶以及其混合物。
用于经直肠或经阴道施用的制剂可以栓剂形式呈现，该栓剂可通过将本发明组合物与包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐的一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，且其在室温下为固体，但在体温下为液体，且因此将在体腔中融化且释放活性剂。
用于经皮施用本发明组合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。活性成分可在无菌条件下与药学上可接受的载体且与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明组合物以外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶也可含有诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物的赋形剂。
除本发明组合物以外，散剂和喷雾剂也可含有诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物的赋形剂。喷雾剂可另外含有诸如氯氟烃和挥发性未经取代烃(如丁烷和丙烷)的常规推进剂。
本发明的组合物和化合物可替代地通过雾剂施用。这通过制备含有该化合物的水性雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来实现。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。可使用超声波喷雾器，因为其使药剂向剪切力的暴露达到最少，该剪切力可能会导致包含在本发明组合物中的化合物降解。通常，水性雾剂通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制造。载体和稳定剂随特定本发明组合物的需求而变化，但通常包括非离子界面活性剂(吐温类、共聚物Pluronic类或聚乙二醇)；无害蛋白质，如血清白蛋白；脱水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；氨基酸如甘氨酸；缓冲剂；盐；糖或糖醇。雾剂一般由等张溶液制备。
适用于非经肠施用的本发明药物组合物，包含本发明组合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等张水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液或可在即将使用之前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌散剂，所述无菌散剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等张的溶质或悬浮剂或增稠剂。
可用于本文所提供的药物组合物中的合适水性和非水性载体的实施例，包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其类似物)及其合适混合物、植物油(如橄榄油)和可注射有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。适当流动性可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣材料，通过在分散液的情况下维持所需粒度，以及通过使用界面活性剂来维持。
在另一方面中，提供经肠药物制剂，其包括所公开化合物和肠溶材料；以及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料是指实质上在胃酸性环境中不溶，且在特定pH下主要可溶于肠道流体中的聚合物。小肠为胃与大肠之间的胃肠道(肠)的一部分，且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5且末端回肠的pH为约7.5。
因此，肠溶材料为不可溶的，例如直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0为止。示例性肠溶材料包括：邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)；琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)；苯偏三酸乙酸纤维素；琥珀酸羟丙基甲基纤维素；琥珀酸乙酸纤维素；六氢邻苯二甲酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸丙酸纤维素；顺丁烯二酸乙酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；乙酸丙酸纤维素；甲基甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯醚与顺丁烯二酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂松香(copal colophorium)；以及若干市售肠溶分散系统(例如Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上文材料各自的溶解度为已知的，或可易于活体外测定。前述材料为可能性材料清单，但受益于本发明的本领域技术人员将认识到，其为不全面的且存在满足本文所描述的目标的其他肠溶材料。
有利地，本文提供用于例如需要治疗癌症的消费者的试剂盒。所述试剂盒包括诸如上文所描述的剂型的合适剂型；和描述使用该剂型以介导、减少或预防发炎的方法的说明书。说明书将引导消费者或医学人员按照本领域技术人员已知的施用模式施用该剂型。所述试剂盒可有利地以单个或多个试剂盒单元形式封装且出售。此类试剂盒的实施例为所谓的泡壳封装。泡壳封装在封装行业中为人所熟知，且广泛地用于封装医药单位剂型(片剂、胶囊及其类似物)。泡壳封装一般由用优选透明塑料材料箔覆盖的相对刚性材料片材组成。在封装过程期间，在塑料箔中形成凹槽。凹槽具有待封装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接下来，将片剂或胶囊置放于凹槽中，且在与形成凹槽的方向相反的箔面处抵靠着塑料箔密封相对刚性材料片材。结果，将片剂或胶囊密封于塑料箔与片材之间的凹槽中。优选地，片材强度使得可通过在凹槽上手动施加压力而在片材中凹槽位置处形成开口，以从泡壳封装移除片剂或胶囊。随后，片剂或胶囊可通过该开口来移除。
可能需要在试剂盒上提供记忆辅助，例如以紧邻片剂或胶囊的编号形式，该编号对应于用药方案中应摄取如此规定的片剂或胶囊的天数。此类记忆辅助的另一实施例为印刷于卡片上的日程表，如下例如“第一周，星期一、星期二、…等；第二周，星期一、星期二、…等”。记忆辅助的其他变化形式为显而易见的。“日剂量”可为要在指定日期服用的单一片剂或胶囊，或若干丸剂或胶囊。此外，第一化合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可由若干片剂或胶囊组成，且反的也然。记忆辅助应反映此情况。
实施例
本文所描述的化合物可以多种方式基于本文所含的教示内容和本领域中已知的合成程序来制备。在下文所描述的合成方法的描述中，应理解，除非另外指示，否则包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和处理程序的所有推荐的反应条件，均可经选择为用于该反应的条件标准。熟悉有机合成技术的人员应理解，分子的各种部分上所存在的官能团应与所推荐的试剂和反应可相容。不可与反应条件兼容的取代基，对本领域技术人员来说是显而易见的，且因此指示替代性方法。用于实施例的起始材料为市售的，或容易地通过标准方法由已知材料制备。
以下缩写用于本发明中，且具有以下定义：“ADP”为二磷酸腺苷，“Boc”为叔丁基碳酸酯，“CDI”为羰基二咪唑，“conc.”为浓缩的，“Cs2CO3”为碳酸铯，“CuI”为碘化铜(I)，“DBU”为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，“DCC”为N,N'-二环己基碳化二亚胺，“DCE”为二氯乙烷，“DCM”为二氯甲烷，“DIEA”为N,N-二异丙基乙胺，“DMA”为N,N-二甲基乙酰胺，“DMAP”为4-(二甲氨基)吡啶，“DMF”为N,N-二甲基甲酰胺，“dppf”为1,1′-双(二苯膦基)二茂铁，“DMEM”为杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Media)，“DMSO”为二甲亚砜，“DPPA”为二苯基磷酰基叠氮化物，“EDC”为1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺，“ESI”为电喷雾电离，“Et2O”为二乙醚，“EtOAc”为乙酸乙酯，“EtOH”为乙醇，“GST”为谷胱甘肽S-转移酶，“h”为小时，“HBTU”为(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲脲鎓六氟磷酸盐，“H2”为氢气，“HCl”为盐酸，“Hex”为己烷，“H2O”为水，“HOBt”为羟基苯并三唑，“IC50”为半最大抑制浓度，“K2CO3”为碳酸钾，“K3PO4”为磷酸钾，“LiMHDS”为双(三甲基硅烷基)酰胺锂，“MeCN”为乙腈，“MeOH”为甲醇，“Me4tBuXPhos”为二叔丁基(2',4',6'-三异丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦，“MgSO4”为硫酸镁，“MHz”为兆赫兹，“min”为分钟，“MS”为质谱法，“MTBE”为甲基叔丁醚，“NADH”为烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸，“NaH”为氢化钠，“NaHCO3”为碳酸氢钠，“Na2SO4”为硫酸钠，“NH4Cl”为氯化铵，“NaSMe”为硫代甲醇钠，“NBS”为N-溴代丁二酰亚胺，“NMR”为核磁共振，“PBS”为磷酸盐缓冲盐水，“Pd/C”为碳载钯，“Pd2(dba)3”为三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，“Pd(OAc)2”为乙酸钯(II)，“Pd(PPh3)4”为四(三苯基膦)钯(0)，“prep-HPLC”为制备型高效液相色谱法，“PyBOP”为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐，“RT”为也称为“环境温度”的室温，其应理解为由介于15℃-25℃范围内的一系列正常实验室温度组成，“satd.”为饱和的，“T3P”为正丙烷磷酸酐，“TEA”为三乙胺，“TFA”为三氟乙酸，“THF”为四氢呋喃，“TMS”为三甲基硅烷基，“Tris”为三(羟甲基)氨基甲烷，“Xantphos”为4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽，“X-Phos”为2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯，以及“ZnCl2”为氯化锌。
通用化学反应
本文所描述的示例性化合物可通过下文流程(scheme)中所例示的通用合成方法、中间物制备和随附实施例获得。
流程1
Figure BDA0003459035150000841
示例性吡唑制备方法已公开于WO2006/071940和WO2008/1311227中，其内容以全文引用的方式并入本文。在流程1中，R4-L取代的吡唑胺D-I可通过缩合肼4-1(本领域技术人员可容易获得)与1,1,3,3-四甲氧基丙烷A-I以得到R4-L取代的吡唑B-I来获得。该转化的条件包括在乙醇HCl中的加热。本领域技术人员应进一步认识到，在一些实施方案中，R4-L取代的吡唑B-I通过直接烷基化吡唑来制备。在一些实施方案中，通过本领域技术人员所熟悉的标准条件，对吡唑B-I进行区域选择性地硝化，得到硝基吡唑C-I。最后，采用诸如钯或镍的氢化催化剂，对硝基吡唑C-I进行氢化，得到吡唑胺D-I。
在流程1中，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为0、1、2或3，且当m为0时，R4经C-连接至吡唑；当m为1时，R4经C-连接至L；且当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
流程2
Figure BDA0003459035150000851
一般的经单一R2(即其中一个R2不为氢)取代的吡唑胺D-I-1和D-I-2的额外实施例系，如流程2中所描述来制备。使酮酯A-I-1与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛或三乙基原甲酸酯/乙酸酐反应，得到A-I-2(其中LG为后续环化/吡唑形成反应中所需的适当离去基)。在存在酸的情况下，使A-I-2与肼4-1(本领域技术人员可容易地获得)反应，主要得到B-I-1或其位置异构体B-I-2。环化的区位化学在本领域技术人员所熟悉的条件(如温度和溶剂)下受到控制。用于合成B-I-1(其中R2不为氢)的条件包括：在LG为OEt的情况下，在质子溶剂(如乙醇)中，在低温(-10℃至RT)下，在存在酸的情况下。用于合成B-I-2的条件包括：在LG为NMe2的情况下，在质子溶剂(如乙醇)中，在回流下，在存在酸的情况下。继而，使用本领域技术人员已知的标准条件，将酯B-I-1或B-I-2转化成对应酸C-I-1或C-I-2。通过柯提斯重排反应将C-I-1或C-I-2转化成对应胺D-I-1或D-I-2。
在流程2中，LG的实施例包括OMe、OEt和N(CH3)2，R2的实施例包括烷基和环烷基，其中烷基和环烷基任选地被氟化，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为0、1、2或3，且当m为0时，R4经C-连接至吡唑；当m为1时，R4经C-连接至L；且当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
流程3
Figure BDA0003459035150000861
以与流程2类似的方式，流程3例示胺D-I-3的一般制备。吡唑酯B-I-3通过使肼4-1(本领域技术人员可容易地获得)与中间物A-I-3反应来制备。在一些实施方案中，R2和R3部分经独立地改变，以使得R3与R2相同或不同。使用本领域技术人员已知的标准条件，将酯B-I-3转化成对应酸C-I-3。在本领域技术人员已知的标准柯提斯重排反应条件下，将酸C-I-3转化成胺D-I-3。
在流程3中，R2和R3的实施例可独立地包括烷基和环烷基，其中烷基和环烷基任选地被氟化，R4的实施例包括具有如下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为0、1、2或3，且当m为0时，R4经C-连接至吡唑；当m为1时，R4经C-连接至L；且当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
流程4
Figure BDA0003459035150000862
在一些实施方案中，非市售肼4-1可容易地通过流程4中所示的两种方法来制备。一种方法涉及胺4-2重氮化，接着使用本领域技术人员所熟悉的条件，例如通过在存在质子源的情况下，用Sn(II)Cl2处理进行还原。或者，肼4-1可通过叔丁氧基羰基的酸催化移除，来从对应N-叔丁氧基羰基肼4-3获得。本领域技术人员应认识到，在一些实施方案中，氨基甲酸酯4-3向肼4-1的转化，也在反应序次内原位实现。因此，在其中肼4-1通常在存在酸的情况下使用的所有流程中，氨基甲酸酯4-3均为肼4-1的代替物。N-叔丁氧基羰基肼4-3可通过用市售醛或酮4-4和肼羧酸叔丁酯进行还原性胺化来制备。
在流程4中，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，L的实施例包括-(C(R10)2)m-，其中R10的实施例为H，且其中m可为0、1、2或3；且当m为0时，R4经C-连接至氮；当m为1时，R4经C-连接至L；且当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
流程5
Figure BDA0003459035150000871
在一些实施方案中，一般吡唑胺D-I-4或D-I-5通过流程5中所示的两种方法来制备。在此流程中，显示了R4-L-连接的5-1或5-2的实施例。一种方法涉及在存在碱(例如碳酸钾、碳酸铯或氢化钠)和极性非质子溶剂(二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其类似物)的情况下，在介于环境温度与150℃之间的温度下，用市售5-1来烷基化B-I-4(本领域技术人员可容易地获得)以得到硝基吡唑C-I-4和/或C-I-5。D-I-4或D-I-5的替代性制备，涉及B-I-4与市售5-2的光延反应，以得到硝基吡唑C-I-4和C-I-5。本领域技术人员应理解，C-I-4和C-I-5在以混合物形式产生时，通过SFC纯化、结晶或层析分离。最后，在存在氢化催化剂(如钯或镍)或的轻度还原条件(如锌或铁和氯化铵)的情况下，还原硝基吡唑C-I-4和C-I-5，以得到吡唑胺D-I-4和D-I-5。
在流程5中，LG的实施例包括Cl和Br，R2的实施例包括烷基、环烷基、烷氧基、卤素和CN，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地可被氟化，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基、C(O)NR6R9和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为H或烷基，L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为0、1、2或3；且当m为0时，R4经C-连接至吡唑；当m为1时，R4经C-连接至L；且当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
流程6
Figure BDA0003459035150000881
在一些实施方案中，一般吡唑胺D-I-6和D-I-7，如流程6中所示来制备。在该流程中显示了R4-L-连接的6-1的实施例。用6-1烷基化B-I-4(本领域技术人员可容易地获得)，得到硝基吡唑B-I-5和B-I-6的混合物。此两种异构体B-I-5和B-I-6通过SFC纯化、结晶或层析来分离。使用MsCl或TsCl活化各异构体B-I-5或B-I-6，分别得到B-I-7或B-I-8(R为Ms或Ts)。用胺R4-H置换OMs或OTs，分别得到C-I-6或C-I-7。最后，在存在氢化催化剂(如钯、镍)或轻度还原条件(如锌或铁和氯化铵)的情况下，还原硝基吡唑C-I-6或C-I-7，得到吡唑胺D-I-6或D-I-7。
在流程6中，LG的实施例包括Cl和Br，R的实施例包括甲磺酸根和甲苯磺酸根，R2的实施例包括烷基、环烷基、烷氧基、卤素和CN，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地可被氟化，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，L的实施例包括-(CH2)m-，其中m为2或3，且R4为N-连接的。
流程7
Figure BDA0003459035150000891
流程7例示一般胺D-I-8和D-I-9的合成。因此，在存在氢氧化铵的情况下，缩合市售醛与乙二醛，得到被R2取代的咪唑A-I-4。在该流程中显示了R4-L-连接的5-1或5-2的实施例。通过本领域技术人员已知的条件(例如在介于0℃至100℃范围温度下的硝酸/浓硫酸)，硝化咪唑A-I-4以得到硝基咪唑B-I-9。通过烷基化(5-1)或光延反应(5-2)，将B-I-9转化成C-I-8和C-I-9的混合物。在一些实施方案中，经取代的硝基咪唑C-I-8和C-I-9可通过由A-I-4进行烷基化(5-1)或光延反应(5-2)以得到B-I-10来获得。随后，硝化B-I-10，得到C-I-8和C-I-9。此两种区位异构体C-I-8和C-I-9可通过SFC纯化、结晶或层析来分离。在存在诸如钯或镍的氢化催化剂，或诸如锌或铁和氯化铵的轻度还原条件的情况下，还原各硝基咪唑C-I-6和C-I-7，分别得到对应的咪唑胺D-I-8和D-I-9。
在流程7中，LG的实施例包括Cl和Br，R2的实施例包括烷基和环烷基，其中烷基和环烷基任选地被氟化，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为2或3，L经N-连接至咪唑环。
流程8
Figure BDA0003459035150000901
如流程8中所例示，在一些实施方案中，经取代的噻唑胺D-I-10可由经适当取代的噻唑A-I-5(本领域技术人员可容易地获得)来制备。此方法已描述于WO2006072436中，其内容以全文引用的方式并入本文。使用发烟硝酸或具有硫酸的硝酸来硝化溴噻唑A-I-5，得到溴硝基噻唑B-I-11。B-I-11上的溴官能团可在存在TEA或K2CO3的情况下，使用本领域技术人员所熟悉的条件如巴哈法(Buchwald)、乌尔曼(Ullmann)或亲核性芳族取代反应，由各种胺R4-H置换，得到C-I-10，其中R4为N-连接的。使用B-I-11与包括但不限于其他硼盐的市售或合成硼酸盐T进行铃木反应(Suzuki reaction)(参见流程16)，得到C-I-10，其中R4为C-连接的。最后，在存在诸如钯或镍的氢化催化剂，或诸如锌或铁和氯化铵的轻度还原条件的情况下，还原C-I-10，得到对应噻唑胺D-I-10。
在流程8中，R2的实施例包括烷基、环烷基、烷氧基、卤素和CN，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被氟化，且R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基。
流程9
Figure BDA0003459035150000911
如流程9中所例示，在一些实施方案中，经取代的噻唑胺D-I-11可由经适当取代的噻唑A-I-5(本领域技术人员可容易地获得)来制备。此方法已描述于WO2009158373、WO2016135163和WO2011075515中，其内容以全文引用的方式并入本文。使用发烟硝酸或具有硫酸的硝酸来硝化溴噻唑A-I-5，得到溴硝基噻唑B-I-11。B-I-11上的溴官能团可使用本领域技术人员所熟悉的条件如羰基化(C-I-11a)、根岸(Negishi)反应(锌介导的偶合条件，(C-I-11b))、薗头(Sonogashira)或赫克(Heck)偶合反应，由各种接头(L)合成子置换，接着进行适当还原，得到C-C-连接的C-I-11c。可将C-I-11a、C-I-11b和C-I-11c还原成伯醇，接着进行甲磺酰化或甲苯磺酰化以形成C-I-12。用不同亲核试剂R4-H亲核取代C-I-12，得到C-I-13。最后，在存在诸如钯或镍的氢化催化剂，或诸如锌或铁和氯化铵的轻度还原条件的情况下，还原C-I-13，得到对应噻唑胺D-I-11。
在流程9中，LG的实施例包括OTs和OMs，R的实施例包括甲基和乙基，R2的实施例包括烷基、环烷基、烷氧基、卤素和CN，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被氟化，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，且L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为1、2或3。
流程10
Figure BDA0003459035150000921
如流程10中所示，以与流程10中所示的类似反应序次，溴噻唑A-I-6(本领域技术人员可容易地获得)提供噻唑胺D-I-12(Science of Synthesis,627,2002)。
在流程10中，R2的实施例可为烷基、环烷基、烷氧基、卤素或CN，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被氟化，且R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基。
流程11
Figure BDA0003459035150000931
如流程11中所例示，在一些实施方案中，经取代的噻唑胺D-I-13可由经适当取代的噻唑A-I-6(本领域技术人员可容易地获得)来制备。此方法已描述于WO2009158373、WO2016135163和WO2011075515中，其内容以全文引用的方式并入本文。使用发烟硝酸或具有硫酸的硝酸来硝化溴噻唑A-I-6，得到溴硝基噻唑B-I-12。B-I-12上的溴官能团可使用本领域技术人员所熟悉的条件如羰基化(C-I-15a)、根岸反应(锌介导的偶合条件(C-I-15b)、薗头或赫克偶合反应，由各种R4基团置换，接着进行还原，得到C-C-连接的C-I-15c。可将C-I-15a、C-I-15b和C-I-15c还原成伯醇，接着进行甲磺酰化或甲苯磺酰化以形成C-I-16。用不同亲核试剂R4-H亲核取代C-I-16，得到C-I-17。最后，在存在诸如钯或镍的氢催化剂，或诸如锌或铁和氯化铵的轻度还原条件的情况下，还原C-I-17，得到对应噻唑胺D-I-13。
在流程11中，LG的实施例包括OTs和OMs，R的实施例包括甲基和乙基，R2的实施例包括烷基、环烷基、烷氧基、卤素和CN，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被氟化，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，且L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为1、2或3。
流程12
Figure BDA0003459035150000941
流程12描述了如WO2014078378中所报导的经取代恶唑D-I-14的合成，其内容以全文引用的方式并入本文。使各种酸氯化物A-I-7与被R2取代的氨基烷腈12-1(本领域技术人员可容易地获得)反应，得到A-I-8。在诸如乙酸、硫酸或盐酸的酸性条件下，将A-I-8转化成恶唑胺D-I-14。
在流程12中，R2的实施例包括烷基和环烷基，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被氟化，且R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，且L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为0、1、2或3。
流程13
Figure BDA0003459035150000942
如流程13中所示，一些取代的恶唑可如Synlett,1996,1171中所报导，由经2-重氮基-3-桥氧基取代的羧酸酯A-I-9制备，该文献的内容以全文引用的方式并入本文。在被Rh催化的偶合条件下，用伯酰胺14-1(本领域技术人员可容易地获得)处理重氮酯A-I-9后，得到酰胺B-I-13。在环化脱水条件下使用脱水剂(例如POCl3、T3P或伯格斯试剂(Burgessreagent))，使中间物B-I-13提供恶唑酯C-I-18。水解恶唑酯C-I-18，得到羧酸C-I-19，在柯提斯重排反应下使用叠氮化钠或DPPA将其转化成恶唑胺D-I-15。
在流程13中，R2的实施例包括烷基、环烷基和烷氧基，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被氟化，且R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，且L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为0、1、2或3。
流程14
Figure BDA0003459035150000951
如流程14中所示，在其他具体实施方案中，恶唑胺D-I-16可如WO2012033195中所描述由2-卤恶唑C-I-20制备，其内容以全文引用的方式并入本文。在巴哈法偶合条件下，使C-I-20与各种胺R4-H反应，得到经2-氨基烷基取代的恶唑C-I-21，其中R4为N-连接的。使用C-I-20与包括但不限于其他硼盐的市售或合成硼酸盐T，进行铃木反应(参见流程16)以得到C-I-21，其中R4为C-连接的。水解恶唑酯C-I-21，得到羧酸，可在柯提斯重排反应下，使用叠氮化钠或DPPA将其转化成恶唑胺D-I-16。
在流程15中，R2的实施例可为烷基、环烷基或烷氧基，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被氟化，且R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，其中R6和R9各自可独立地为烷基。
流程15
Figure BDA0003459035150000961
在一些实施方案中，一般三唑胺D-I-17和D-I-18如流程15中所示来制备。该流程中显示了R4-L-连接的5-1或5-2的实施例。通过使用Asian J.of Chem,2014,26,4744和Hanneng Cailliao,2008,16,49中所描述的程序，与醛15-1(本领域技术人员可容易地获得)反应来由二硝基酯A-I-10制备三唑B-I-14，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文。或者，可通过硝化A-I-11来制备B-I-14。通过烷基化(5-1)或光延反应(5-2)，将B-I-14转化成C-I-22和C-I-23的混合物。此两种区位异构体C-I-22和C-I-23可通过SFC纯化、结晶或层析来分离。在存在诸如钯或镍的氢化催化剂，或诸如锌或铁和氯化铵的轻度还原条件的情况下，还原硝基三唑C-I-22或C-I-23，分别得到对应的三唑胺D-I-17和D-I-18。
在流程15中，R2的实施例可为烷基、环烷基、烷氧基、卤素或CN，其中烷基、环烷基或烷氧基任选地被氟化，R4的实施例包括具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基和NR6R9，其中R6和R9各自可独立地为烷基，L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为2或3。
流程16
Figure BDA0003459035150000971
流程16例示非市售硼酸/硼酸酯T的一般制备。这些化合物可容易地由经取代的羧酸制备。可在存在偶合剂(例如DCI或Et3N/HATU)的情况下，由2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮活化羧酸，得到Q。通过用与甲基锂和B2pin2预混合的[B2pin2Me]Li复合物进行经镍催化的去羧硼基化，来将中间物Q转化成硼酸酯T(Science,2107,356,1045和JACS,2016,138,2174)，该文献的内容以全文引用的方式并入本文。
在流程16中，R4的实施例包括烷基、环烷基和具有如由下文中间物表所例示的合适任选取代基的杂环基，且L的实施例包括-(CH2)m-，其中m可为0、1、2或3；且当m为0时，R4经C-连接至硼酸酯；当m为1时，则R4经C-连接至L；且当m为2或3时，则R4经N-连接或经C-连接至L。
流程17
Figure BDA0003459035150000972
流程17例示L-I-1和L-I-2的一般制备。在存在CuI和CsF的情况下，使市售2,4-二氯-5-碘嘧啶与TMSCHF2在诸如NMP或DMF的溶剂中反应，产生二氟甲基嘧啶L-II-1(US20150284341，其内容以全文引用的方式并入本文)。二氟甲基嘧啶L-II-1可通过在低于10℃的温度下，经二乙醚中的甲硫醇钠和氯化锌进行处理来转化成甲硫基嘧啶L-I-1(WO2012110773，其内容以全文引用的方式并入本文)。可以与L-I-1类似的方式，由市售2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶L-II-2制备三氟甲基嘧啶L-I-2。
流程18
Figure BDA0003459035150000981
流程18例示其中R1可为环烷基的磺酰基嘧啶L-III(t＝2)的一般制备。在存在钯催化剂的情况下，用硼酸酯/硼酸/三氟硼酸酯处理市售5-溴-2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(铃木偶合)，得到被R1取代的硫基嘧啶L-III(t＝0)。此流程中的R1的实施例包括诸如环丙基的环烷基。通过标准氧化，例如通过mCPBA，将中间物硫基嘧啶L-III(t＝0)转化成磺酰基嘧啶L-III(t＝2)。
流程19
Figure BDA0003459035150000982
流程19例示通过广泛已知的方法进行中间物H(I-XIII)的一般制备。在存在例如氢化钠或叔丁醇钾的碱的情况下，用经Boc(叔丁氧基羰基)保护的溴化合物F处理市售内酰胺/环状氨基甲酸酯/桥氧基内酰胺/环状脲/二氮杂环庚酮E(Z-H)，得到G。G的Boc基团为在暴露于例如HCl或TFA的酸后移除的保护基。H-I至H-XIII通过此方法来制备。
在流程19中，q可为0、1、2或3，r可为2、3或4，V可为C(R34)2、O或NR6，其中R6为烷基，n可为2、3或4，各R34可独立地为H、C1-C6烷基，或两个R34可一起形成环烷基。
流程20
Figure BDA0003459035150000983
在另一具体实施方案中，内酰胺H-XIV可通过如流程20中所例示的一步法由DBU制备。在环境温度下通过含氢氧化钾的甲醇和水溶液来水解DBU，得到H-XIV。
流程21
Figure BDA0003459035150000991
流程21例示关键中间物J和K的一般制备。关键中间物J可在存在有机碱(例如三乙胺或DIEA)且任选地加热的情况下，由H(游离碱或HCl盐)和甲硫基嘧啶L-I来制备，以提供关键中间物J。可以类似方式，由H与L-II或L-III来制备关键中间物K。
在流程21中，q可为0、1、2或3，r可为2、3或4，V可为C(R34)2、O或NR6，其中R6为烷基，n可为2、3或4，各R34可独立地为H、C1-C6烷基，或两个R34可一起形成环烷基。
流程22
Figure BDA0003459035150001001
流程22例示关键吡啶中间物M的一般制备。在介于环境温度至140℃范围的温度下，在非质子溶剂(例如DME、DMF、DMSO或NMP)中执行在布赫瓦尔德-哈特维希偶合条件(Buchwald-Hartwig coupling condition)(Cs2CO3、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽和Pd(OAc)2)下，用市售氯碘吡啶进行的H处理，得到关键中间物M。
在流程22中，R1可为Br、Cl、任选地被一或多个氟原子取代的烷基、或环烷基，q可为0、1、2或3，r可为2、3或4，V可为C(R34)2、O或NR6，其中R6为烷基，n可为2、3或4，各R34可独立地为H、C1-C6烷基，或两个R34可一起形成环烷基。
流程23
Figure BDA0003459035150001011
流程23例示由取代的D-I进行式I-A化合物的一般制备。式I-A制备可由关键中间物K和J来实现。K与胺D-I的亲核取代反应，通常在介于环境温度至150℃范围的温度下在极性溶剂中进行，在一些实施方案中伴随微波加热，任选地在存在酸(例如含4N HCl的1,4-二恶烷)的情况下执行，得到式I-A化合物。非市售化合物D-I可容易地制备(参见流程1-16)。式II的替代性一般合成是通过两步法，由使用诸如mCPBA的各种氧化剂进行氧化，首先将J(t＝0)转化成亚砜J(t＝1)来进行。在介于环境温度至150℃范围的温度下，在一些实施方案中伴随微波加热，任选地在存在酸(例如含4N HCl的1,4-二恶烷或pTSA)的情况下，通常在极性溶剂中使亚砜与胺D-I进行亲核取代反应，得到式I-A化合物。在式I-A含有诸如Boc基团的保护基的情况下，可在酸性条件下对此保护基进行去保护，得到式I-A(游离胺或盐)。在存在催化量的含乙酸的极性溶剂如MeOH的情况下(还原性胺化条件)，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和醛或酮进一步处理式I-A(游离碱或盐)，得到经N取代的式I-A。对于酰化和磺酰化，可用市售酰氯或磺酰氯处理游离胺(或盐)，得到经N取代的式I-A。
流程24
Figure BDA0003459035150001021
流程24例示式I-B化合物的一般制备。可通过用D-I和M进行布赫瓦尔德-哈特维希偶合反应来实现式I-B制备。许多非市售胺D-I可容易地制备(参见流程1-16)。可以与流程24中所示类似的方式，执行还原性烷基化、酰化和磺酰化，在对含有诸如Boc基团的保护基的式I-B进行去保护之后，得到式I-B。
通用方法A：光延反应：
中间物C1.
Figure BDA0003459035150001022
用三苯膦(52g，199mmol)处理4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(29g，146mmol)和4-硝基-1H-吡唑(15g，132mmol)于无水THF(300mL)中的溶液。将混合物冷却至0℃，且逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(40mL，199mmol)且在RT下搅拌16h。在减压下移除溶剂，且随后用水(200mL)淬灭残余物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得溶液，且使合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(0％至5％MeOH/DCM、10CV’s)纯化粗产物，获得呈白色固体状的4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g，产率20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(s,1H),8.27(s,1H),4.42-4.48(m,1H),3.97-4.10(m,2H),2.89(brs,2H),2.02(d,J＝12.5Hz,2H),1.80(m,2H),1.40(s,9H)；MS(ESI)m/z:297.4(M+H+)。
通用方法B：Boc基团去保护和还原性胺化：
中间物C4.
Figure BDA0003459035150001031
(A)在0℃下，用含4N HCl的1,4-二恶烷(90mL)处理含4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17g，57mmol)的DCM(90mL)溶液，且在RT下搅拌混合物2h。在减压下蒸发溶剂，且用Et2O(100mL)、接着为戊烷(100mL)研磨残余物。过滤且在真空下干燥固体，获得呈白色固体状的4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(12.5g，产率94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,1H),8.25(s,1H),4.28(m,1H),3.21(m,2H),2.55(m,2H),1.93(m,2H),1.76(m,2H)；MS(ESI)m/z:197.34(M+H+)。
(B)在0℃下，用丙酮(24g，323mmol)处理4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(12.5g，54mmol)的MeOH(250mL)溶液。在0℃下连续地搅拌反应混合物15min，随后分批添加氰基硼氢化钠(22g，323mmol)且在RT下搅拌24h。浓缩反应混合物，且随后用饱和NaHCO3溶液(100mL)处理残余物。用DCM(3×100mL)萃取溶液，且将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，获得呈白色固体状的1-异丙基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(11.5g，产率90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.92(s,1H),8.27(s,1H),4.20(m,1H),2.86(m,2H),2.72(m,1H),2.24(m,2H),2.01(m,2H),1.89(m,2H),0.98(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z:239.3(M+H+)。
通用方法C：Boc基团去保护和烷基化：
中间物C7.
Figure BDA0003459035150001041
(A)在0℃下，用含4N HCl的1,4-二恶烷(90mL)处理4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(17g，57mmol)的DCM(90mL)溶液，且在RT下搅拌混合物2h。在减压下蒸发溶剂，且用Et2O(100mL)、接着为戊烷(100mL)研磨残余物。过滤且在真空下干燥固体，获得呈白色固体状的4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(12.5g，产率94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.89(s,1H),8.25(s,1H),4.28(m,1H),3.21(m,2H),2.55(m,2H),1.93(m,2H),1.76(m,2H)；MS(ESI)m/z:197.34(M+H+)。
(B)将4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(0.24g，0.96mmol)、2-碘丙烷-1,1,1,2,3,3,3-d7(0.22g，1.2mmol)和碳酸钾(0.66g，4.8mmol)于MeCN(5mL)中的混合物，加热至90℃持续2h。将混合物冷却至RT，将混合物用水和盐水处理，且用EtOAc(3×15mL)萃取。使合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩至干燥。通过硅胶柱层析法(2％至8％MeOH/DCM、16CV's)纯化粗产物，得到呈白色固体状的4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(丙-2-基-d7)哌啶(0.18g，产率76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.25(s,1H),4.15-4.21(m,1H),2.86(d,J＝11.5Hz,2H),2.22(m,2H),2.01(d,J＝11.9Hz,2H),1.85-1.93(m,2H)；MS(ESI)m/z:246.2(M+H+)。
通用方法D：烷基化和甲磺酰化：
中间物C29.
Figure BDA0003459035150001042
(A)用2-溴乙-1-醇(16g，130mmol)和碳酸钾(48.8g，354mmol)处理3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(15g，118mmol)的乙腈(200mL)溶液。在90℃下加热反应混合物16h。将反应混合物用水(100mL)稀释，且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过SFC纯化来纯化粗产物，获得2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),4.96(t,J＝5.2,Hz,1H),4.12(t,J＝5.2Hz,2H),3.73(t,J＝5.2Hz,2H),2.42(s,3H)；MS(ESI)m/z:172.13(M+1)。
(B)在0℃于N2氛围下，用三乙胺(5.8g，58mmol)、接着为甲磺酰氯(5.0g，44mmol)处理2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇(5.0g，29mmol)的DCM(50mL)溶液。在RT下搅拌反应混合物4h。用冷冻水(20mL)淬灭反应混合物。用DCM(2×200mL)萃取溶液，且将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，获得呈灰白色固体状的甲磺酸2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酯(6.0g，产率83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.88(s,1H),4.57(t,J＝5.2,Hz,2H),4.46(t,J＝5.2Hz,2H),3.32(s,3H),2.45(s,3H)；MS(ESI)m/z:250.19(M+H+)。
通用方法E：亲核取代反应：
中间物C30.
Figure BDA0003459035150001051
在10℃于N2氛围下，用含碳酸钾(3.8g，28mmol)和2N二甲胺的THF(60mL，12mmol)处理甲磺酸2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酯(C29，5.0g，20mmol)的无水THF(70mL)溶液。用冷冻水(20mL)淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取溶液，且将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，获得N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(1.9g，产率48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),4.17(t,J＝6.4,Hz,2H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.41(s,3H),2.15(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:199.2(M+H+)。
表A.由上文通用方法A-E制备的中间物C的实例。
Figure BDA0003459035150001061
Figure BDA0003459035150001071
Figure BDA0003459035150001081
Figure BDA0003459035150001091
Figure BDA0003459035150001101
Figure BDA0003459035150001111
制备中间物C38：
Figure BDA0003459035150001112
(A)在0℃于Ar下，经15min时段分批用氢化钠(0.94g，24mmol)处理5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.0g，16mmol)的DMF(15mL)溶液。在RT下搅拌混合物2h，随后添加2-溴-2-甲基丙酸甲酯(4.3g，24mmol)。继续在RT下搅拌反应混合物16h。用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc(2×80mL)萃取溶液。将合并的有机物用水(80mL)、10％LiCl水溶液(80mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤、在减压下浓缩。通过急骤层析法纯化粗产物，得到呈白色固体状的2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(2.9g，产率81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),3.65(s,3H),2.42(s,4H),1.78(s,6H)；LC-MS m/z:228.2(M+H+)。
(B)用水合氢氧化锂(0.54g，13mmol)的水溶液(10mL)处理2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(2.9g，13mmol)的THF(40mL)溶液。在RT下搅拌混合物16h。将反应混合物浓缩，用水(60mL)稀释，且用1N HCl水溶液酸化至pH约4。将所得悬浮液过滤，用水(2×10mL)洗涤且进行空气干燥，得到呈白色固体状的2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(2.2g，产率81％)。LC-MS m/z:214.2(M+H+)。
(C)用一滴DMF、接着为草酰氯(2.8mL，32mmol)处理2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(2.3g，11mmol)于DCM(30mL)中的悬浮液。在RT下搅拌悬浮液3h，随后浓缩澄清溶液。将残余物溶解于THF(30mL)中，且将溶液缓慢地添加至NH4OH溶液(10mL/水(40mL))中。在RT下搅拌悬浮液1h，随后浓缩。用水(50mL)稀释悬浮液(约10mL)，且将固体过滤，用水洗涤且进行空气干燥，得到2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(2.1g，产率92％)。LC-MS m/z:213.2(M+H+)。
通用方法F：还原以得到中间物D9.
Figure BDA0003459035150001121
用Pd/C(1.9g，10％w/w，50％湿度)处理N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙-1-胺(C30，1.9g，9.5mmol)的EtOAc(50mL)溶液。在RT于氢气球压力(1atm)下，搅拌反应混合物6h。将混合物通过硅藻土垫过滤，且用EtOAc(200mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(1.5g，产率94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.02(s,1H),6.86(s,1H),4.99(m,2H),3.78(brs,2H),2.51(m,2H),2.13(s,6H)；LC-MS m/z:155.2(M+H+)。
表B.由上文通用方法F制备的中间物D的实例。
Figure BDA0003459035150001122
Figure BDA0003459035150001131
Figure BDA0003459035150001141
Figure BDA0003459035150001151
Figure BDA0003459035150001161
Figure BDA0003459035150001171
Figure BDA0003459035150001181
通用方法G：烷基化和Boc保护基去保护：
中间物H-VIII-1.
Figure BDA0003459035150001182
在氮气氛围下，分批用氢化钠(3.0g，130mmol)处理处于0℃下的1,4-氧氮杂环庚-5-酮(10g，87mmol)的无水THF(400mL)溶液。在0℃下搅拌反应混合物15min，随后添加(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(21g，87mmol)。继续将溶液自0℃搅拌至RT 16h。用饱和NH4Cl溶液(200mL)淬灭反应混合物，且随后用EtOAc(2×150mL)萃取溶液。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且在减压下过滤。通过硅胶柱层析法(40％至50％EtOAc/己烷，15CV’s)纯化粗产物，获得呈黄色液体状的3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(12g，产率50％)。将产物溶解于DCM(50mL)中，且用含4N HCl的1,4-二恶烷(4eq)处理。在RT下搅拌混合物3h且浓缩，在高真空下干燥，获得4-(3-氨丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮HCl盐(产率100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.09(brs,3H),3.62(m,4H),3.49(m,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),2.73(m,2H),2.62(t,J＝4.8Hz,2H),1.78(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z:173.2(M+H+)。
表C.可由通用方法G制备的中间物H的实例。
Figure BDA0003459035150001183
Figure BDA0003459035150001191
制备中间物H-XIV：1-(3-氨丙基)氮杂环庚-2-酮.
Figure BDA0003459035150001192
在0℃于N2氛围下，用KOH(12g，217mmol)处理DBU(22g，145mmol)于MeOH:H2O(1:1)(130mL)中的悬浮液，且在RT下搅拌反应混合物16h。在减压下蒸发反应混合物，且用水(200mL)稀释残余物。用在DCM(3×250mL)中的10％MeOH萃取上述溶液，且使合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，获得呈液体油状的1-(3-氨丙基)氮杂环庚-2-酮(21g，产率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.45(t,J＝3.5Hz,2H),3.31(t,J＝4.4Hz,2H),2.68(t,J＝6.5Hz,2H),2.51(t,J＝5.8Hz,2H),1.70(m,2H),1.65(m,8H)；LC-MS(ESI)m/z:171.4(M+H+)。
制备中间物L-III-1：2-氯-5-环丙基-4-(甲磺酰基)嘧啶.
Figure BDA0003459035150001201
在添加K3PO4(66.7g，315mmol)的情况下，处理5-溴-2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(25.0g，105mmol)和环丙基硼酸(13.7g，158mmol)于甲苯:H2O(9:1)(650mL)中的悬浮液。用氮气吹扫反应混合物20min，且随后添加三环己膦(5.9g，21mmol)和Pd(OAc)2(2.35g，10.50mmol)。在90℃下搅拌反应混合物16h。将反应混合物用水(200mL)稀释，且用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(0％至10％EtOAc/己烷)纯化粗产物，获得呈黄色油状的2-氯-5-环丙基-4-(甲硫基)嘧啶(14.0g，产率66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.92(s,1H),2.58(s,3H),1.67(m,1H),1.03(m,2H),0.67(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z:201.0(M+H+)。用m-CPBA(4.8g，28mmol)处理处于0℃下的2-氯-5-环丙基-4-(甲硫基)嘧啶(4.0g，20mmol)的DCM(60mL)溶液。使反应混合物升温至RT且搅拌3h。用饱和NaHCO3水溶液(2×40mL)洗涤反应混合物。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，获得呈黄色固体状的2-氯-5-环丙基-4-(甲磺酰基)嘧啶(3.6g，产率86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.57(s,1H),2.89(s,3H),2.16(m,1H),1.16(m,2H),0.93(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z:217.0(M+H+)。
制备中间物L-I-2：4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶.
Figure BDA0003459035150001202
在0℃下逐滴用ZnCl2(于醚中1.0N)(555mL，0.56mol)处理2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(100g，0.46mol)的二乙醚(2L)溶液，且搅拌反应混合物2h。在0℃下添加甲硫醇钠(49g，0.94mol)，且使反应混合物升温至RT且搅拌48h。在冰水浴下用2N HCl淬灭反应混合物，且随后用Et2O(3×500mL)萃取溶液。将合并的有机萃取物用水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在35℃下在减压下浓缩，获得呈无色液体状的4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(100g，产率95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s 1H),2.62(s 3H)。
此三种中间物为市售的。
Figure BDA0003459035150001211
通用方法H：取代反应：
中间物J-7.
Figure BDA0003459035150001212
在0℃下，用DIEA(15.5ml，87.2mmol)处理4-(3-氨丙基)1,4-氧氮杂环庚-5-酮盐酸盐(H-VIII-1，3.0g，17.4mmol)的DMF(60mL)溶液，且搅拌15min。随后，添加4-氯-2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶(L-I-2，0g，26.2mmol)，且继续自0℃搅拌至RT 16h。将反应混合物用冰水(120mL)淬灭，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且过滤，在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(40％至50％EtOAc/己烷，15CV’s)纯化粗产物，获得呈黄色液体状的4-(3-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮(3.0g，产率47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.25(s,1H),7.52(brs,1H),3.64(m,4H),3.47(m,2H),3.42(m,2H),3.32(m,2H),2.63(t,J＝4.8Hz,2H),2.47(s,3H),1.68(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z:365.3(M+H+)。
表D.可由通用方法H制备的中间物K的实例。
Figure BDA0003459035150001213
Figure BDA0003459035150001221
Figure BDA0003459035150001231
Figure BDA0003459035150001241
通用方法I：Pd偶合反应：
中间物M-1.
Figure BDA0003459035150001242
用碳酸铯(23.9g，73mmol)处理1-(3-氨丙基)哌啶-2-酮盐酸盐(9.0g，29mmol)和2-氯-4-碘-5-(三氟甲基)吡啶(6.2g，32mmol)于甲苯(180mL)中的混合物。用氮气吹扫混合物15min。添加PdCl2(dppf)·DCM(2.4g，2.9mmol)，且再用氮气吹扫混合物5min。封闭密封管，且常规地在90℃于预加热油浴中加热16h。使反应混合物冷却至RT，倾入水(100mL)中，且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且过滤，在减压下浓缩。通过硅胶柱层析法(40％至45％EtOAc/己烷，10CV’s)纯化粗产物，获得呈棕色固体状的1-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮(2.6g，产率26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18(s,1H),6.99(brs,1H),6.88(s,1H),3.29(m,2H),3.24(m,4H),2.22(m,2H),1.70(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z:336.1(M+H+)。
表E.可由通用方法I制备的中间物J的实例。
Figure BDA0003459035150001251
通用方法J：氧化：
中间物J-14.
Figure BDA0003459035150001252
添加0℃下4-(3-((2-(甲硫基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮(J-7，3.0g，8.2mmol)的DCM(60mL)溶液、m-CPBA(2.0g，11.5mmol)，且自0℃搅拌至室温3h。用饱和碳酸氢钠水溶液(2×90mL)洗涤反应混合物。使有机层经无水Na2SO4干燥且过滤。在减压下浓缩滤液，获得呈浅黄色半固体状的4-(3-((2-(甲亚磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮与4-(3-((2-(甲磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮的混合物(3.0g，95％，9:1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.94(brs,1H),3.60(m,4H),3.45(m,4H),3.36(m,2H),2.88(s,3H),2.63(m,2H),1.70(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z:381.3(M+H+)。
表F.可由通用方法J制备的中间物J的额外实例。
Figure BDA0003459035150001261
通用方法K：取代反应A：
实施例80.
Figure BDA0003459035150001262
用含4.0N HCl的1,4-二恶烷(0.047mL)处理1-(3-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮(K-16，0.06g，0.19mmol)与甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(D11，0.044g，0.19mmol)于EtOH(3mL)中的混合物，且随后在90℃下加热反应混合物15h。在减压下浓缩溶液。将残余物用EtOAc处理，且进行超声波处理。过滤固体，且用CH3CN处理固体，且在RT下搅拌3h。将固体过滤，且用CH3CN洗涤，获得所需产物，将其用含MP碳酸酯树脂(150mg，3.14mmol/g负载量，0.47mmol，2.5eq)的MeOH(5mL)溶液处理。在RT下搅拌溶液2h。将树脂滤出，且用MeOH洗涤。浓缩滤液，且用CH3CN:H2O(1:1，3mL)处理残余物，且冻干以获得1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮(42mg，产率46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(brs,H),7.81(s,1H),7.79(s,1H),7.04(s,1H),3.95(m,1H),3.31-3.30(m,4H),2.80(m,2H),2.42(m,2H),2.17(s,3H),2.08(s,3H),1.75-2.00(m,8H),1.63-1.68(m,4H),1.53(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z:476.4(M+H+)。
通用方法L：取代反应B和Boc氮保护基的去保护：
实施例83.
Figure BDA0003459035150001271
添加含4.0N HCl的1,4-二恶烷(0.11mL)处理1-(3-((2-(甲亚磺酰基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮(J-12，0.53g，1.4mmol)和4-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D-10，0.43g，1.5mmol)的无水DMF(7mL，于分子筛
Figure BDA0003459035150001272
中)溶液，且随后在80℃下加热反应混合物15h。在高真空下浓缩混合物，且将残余物溶解于1,4-二恶烷(5mL)中。添加含4.0N HCl的1,4-二恶烷(0.35mL)，且在RT下搅拌混合物2h。在减压下浓缩混合物，且通过逆相柱层析法(0％至40％CH3CN/H2O(0.1％FA)，15CV’s)纯化粗产物，获得1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮(0.57g，产率82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(brs,1H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.84(brs,1H),7.07(brs,1H),4.18(brm,1H),3.31(brm,4H),3.17(m,2H),2.77(m,2H),2.42(s,3H),2.26(m,2H),2.11(m,4H),1.97(m,2H),1.84(m,2H),1.67(m,4H),1.54(m,4H)；LC-MS(ESI)m/z:495.4(M+H+)。
通用方法M：还原性烷基化：
实施例90.
Figure BDA0003459035150001281
用氰基硼氢化钠(0.025g，0.40mmol)处理(1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮(83，0.10g，0.20mmol)、乙醛(0.1mL，1.8mmol)和乙酸(2滴)于甲醇(0.5mL)中的混合物。在RT下搅拌混合物16h。将溶液用盐水淬灭，且随后用EtOAc(2×25mL)萃取。使合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过逆相柱层析法(0％至40％CH3CN/H2O(0.1％FA)，15CV’s)纯化粗产物，获得1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮(46mg，产率43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(brs,1H),8.08(s,1H),7.85(brs,1H),7.06(brs,1H),4.02(brm,1H),3.32(m,7H),2.99(m,2H),2.43(m,4H),2.10(m,4H),1.92(m,2H),1.88(m,2H),1.65(m,4H),1.49(m,4H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z:523.4(M+H+)。
通用方法N：Pd偶合反应：
实施例171.
Figure BDA0003459035150001282
将4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-胺(D23，0.076g，0.39mmol)、1-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮(M-1，0.12g，0.36mmol)和碳酸铯(0.23g，0.71mmol)于1,4-二恶烷(2.0mL)中的混合物用Ar气吹扫，用Pd2(dba)3(0.033g，0.039mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.041g，0.071mmol)处理，再次用Ar气吹扫，紧密地封盖，且在85℃下加热16h。使混合物冷却至RT，用盐水稀释，且用DCM(3×15mL)萃取。使合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过逆相柱层析法(5％至10％MeCN/H2O(0.1％FA))纯化粗产物，获得呈白色固体状的1-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮(0.043g，产率24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.12(brs,1H),8.13(s,2H),7.13(brs,1H),4.10(s,2H),3.72(m,2H),3.29-3.44(m,6H),2.17(s,3H),1.92(s,6H),1.77(m,2H),1.68(m,2H)；LC-MS(ESI)m/z:481.2(M+H+)。
合成实施例172：
Figure BDA0003459035150001291
用三乙胺(0.12mL，0.88mmol)处理2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(125，0.11g，0.22mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(0.562g，0.88mmol)于EtOAc(5mL)中的混合物。在RT下搅拌反应混合物16h。用饱和NaHCO3溶液(40mL)淬灭反应混合物，且搅拌几分钟。分离各层，且用EtOAc(2×30mL)萃取水层，且将合并的有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过急骤柱层析法(0％至100％EtOAc/DCM，10CV’s)纯化粗产物，得到2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.069g，产率65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H),7.93(s,1H),7.45(s,1H),6.67(s,1H),6.15(t,J＝6.0Hz,1H),3.89-3.95(m,1H),3.28(m,2H),3.19-3.23(m,2H),3.08(q,J＝6.2Hz,2H),2.81(d,J＝11.0Hz,2H),2.20(t,J＝6.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.99(m,2H),1.92(m,4H),1.89(s,3H),1.68(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z:494.2(M+H+)。
表G.可由通用方法K至N制备的示例性化合物。
Figure BDA0003459035150001301
Figure BDA0003459035150001311
Figure BDA0003459035150001321
Figure BDA0003459035150001331
Figure BDA0003459035150001341
Figure BDA0003459035150001351
Figure BDA0003459035150001361
Figure BDA0003459035150001371
Figure BDA0003459035150001381
Figure BDA0003459035150001391
Figure BDA0003459035150001401
Figure BDA0003459035150001411
Figure BDA0003459035150001421
Figure BDA0003459035150001431
Figure BDA0003459035150001441
Figure BDA0003459035150001451
Figure BDA0003459035150001461
Figure BDA0003459035150001471
Figure BDA0003459035150001481
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Figure BDA0003459035150001521
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Figure BDA0003459035150001561
Figure BDA0003459035150001571
实施例174.ULK1.2的生物化学分析
使用连续地监测ATP水解依赖型NADH氧化的偶合丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶分析，以光谱方式测定ULK1激酶的活性(例如Schindler et al.Science(2000)289:1938-1942)。在384孔板(100μL最终体积)中，使用含19nM ULK1(Eurofins目录号14-959)、0.25mg/mL髓鞘碱性蛋白、1.5个单位丙酮酸激酶、2.1个单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸、0.28mMNADH和1mM ATP的分析缓冲液(100mM Tris pH 7.5、15mM MgCl2、0.5mM DTT、0.1％辛基葡萄糖苷、0.002％(w/v)BSA和0.002％Triton X-100)进行分析。通过添加经连续稀释的测试化合物(最终分析浓度为1％DMSO)来测量ULK1抑制。在30℃下在多模微孔板检测仪(BioTek)上连续地监测在340nm处的吸收减少达6小时。使用2-3h时段计算反应速率。使用对照(即不具有测试化合物的反应和具有已知抑制剂的反应)，将化合物的各浓度下的反应速率转换成抑制百分比，且通过使用Prism(GraphPad软件)将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC50值。
ULK1蛋白序列(具有N端His标签的残基1-314；SEQ.ID NO:1)
MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMDPFFMEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGAFAVVFKGRHREKHDLEVAVKCINKKNLAKSQTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQEMANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSEDTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDLKPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARYLQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQDLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQLLLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPSVRKSPPVPVPSYPSSGSGSSSSSSSTSHLAS
实施例175.ULK1.3的生物化学分析
使用连续地监测ATP水解依赖型NADH氧化的偶合丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶分析，以光谱方式测定ULK1激酶的活性(例如Schindler et al.Science(2000)289:1938-1942)。在384孔板(100μL最终体积)中，使用含0.1nM ULK1(来自Beryllium)、0.075mM肽基质(YANWLAASIYLDGKKK)、1.5个单位丙酮酸激酶、2.1个单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸、0.28mM NADH和1mM ATP的分析缓冲液(100mM Tris pH 7.5、15mM MgCl2、0.5mM DTT、0.004％(w/v)BSA和0.004％Triton X-100)进行分析。通过添加经连续稀释的测试化合物(最终分析浓度为1％DMSO)来测量ULK1抑制。在30℃下，在多模微孔板检测仪(BioTek)上连续地监测在340nm处的吸收减少达6小时。使用2-3h时段计算反应速率。使用对照(即不具有测试化合物的反应和具有已知抑制剂的反应)，将化合物的各浓度下的反应速率转换成抑制百分比，且使用Prism(GraphPad软件)中的软件例程计算IC50值。
ULK1蛋白序列(残基1-283；SEQ.ID NO:2)
MEPGRGGTETVGKFEFSRKDLIGHGAFAVVFKGRHRAAHDLEVAVKCINKKNLAKSQTLLGKEIKILKELKHENIVALYDFQEMANSVYLVMEYCNGGDLADYLHAMRTLSEDTIRLFLQQIAGAMRLLHSKGIIHRDLKPQNILLSNPAGRRANPNSIRVKIADFGFARYLQSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDGKADLWSIGTIVYQCLTGKAPFQASSPQDLRLFYEKNKTLVPTIPRETSAPLRQLLLALLQRNHKDRMDFDEFFHHPFLDASPS
实施例176.ULK2的生物化学分析
使用连续地监测ATP水解依赖型NADH氧化的偶合丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶分析，以光谱方式测定ULK2激酶的活性(例如Schindler et al.Science(2000)289:1938-1942)。在384孔板(100μL最终体积)中，使用含9.7nM ULK2(Eurofins目录号14-772)、0.25mg/mL髓鞘碱性蛋白、1.5个单位丙酮酸激酶、2.1个单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸、0.28mMNADH和1mM ATP的分析缓冲液(100mM Tris pH 7.5、15mM MgCl2、0.5mM DTT、0.1％辛基葡萄糖苷、0.002％(w/v)BSA和0.002％Triton X-100)进行分析。通过添加经连续稀释的测试化合物(最终分析浓度为1％DMSO)来测量ULK2抑制。在30℃下，在多模微孔板检测仪(BioTek)上连续地监测在340nm处的吸收减少达6小时。使用2-3h时段计算反应速率。使用对照(即不具有测试化合物的反应和具有已知抑制剂的反应)，将化合物的各浓度下的反应速率转换成抑制百分比，且通过使用Prism(GraphPad软件)将四参数S形曲线与数据拟合来计算IC50值。
ULK2蛋白序列(具有N端GST和His标签的残基1-306；SEQ.ID NO:3)
MSPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLEVLFQGPEFMEVVGDFEYSKRDLVGHGAFAVVFRGRHRQKTDWEVAIKSINKKNLSKSQILLGKEIKILKELQHENIVALYDVQELPNSVFLVMEYCNGGDLADYLQAKGTLSEDTIRVFLHQIAAAMRILHSKGIIHRDLKPQNILLSYANRRKSSVSGIRIKIADFGFARYLHSNMMAATLCGSPMYMAPEVIMSQHYDAKADLWSIGTVIYQCLVGKPPFQANSPQDLRMFYEKNRSLMPSIPRETSPYLANLLLGLLQRNQKDRMDFEAFFSHPFLEQGPVKKSCPVPVPMYSGSVSGSSCGSSPSCRFASHHHHHH
表1.由表G中的示例性化合物进行的ULK1和ULK2激酶的生物化学活性抑制。
Figure BDA0003459035150001591
Figure BDA0003459035150001601
Figure BDA0003459035150001611
Figure BDA0003459035150001621
Figure BDA0003459035150001631
对于表1，“+”是指大于1nM且小于或等于25nM的IC50；“++”是指大于25nM且小于或等于100nM的IC50；“+++”是指大于100nM且小于或等于500nM的IC50；且“++++”是指大于500nM的IC50。
实施例177.ULK激酶基质ATG13蛋白的细胞抑制
在用ULK抑制剂与曲美替尼组合处理之后的突变KRas A549细胞的pATG13含量
将A549(KRAS突变)人类肺癌细胞(6,000个细胞/孔)添加至于经组织培养物处理384孔板中的补充有10％标准胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100个单位/mL青霉素G和100μg/mL链霉素的50μL预温热DMEM培养基中，且使其在37℃、5％CO2和95％湿度下生长过夜。第二天，将作为对照的含有曲美替尼或DMSO的10μL培养基添加至孔中。孔中的曲美替尼的最终浓度为250nM。添加测试化合物(0.6μL/孔)的剂量反应。将DMSO(0.6μL)添加至对照孔中。短暂地摇晃所述板以混合孔，且随后在37℃下孵育过夜。次日，抽吸培养基，且用杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(Gibco)洗涤细胞。在4℃摇晃的情况下，使用含有Halt磷酸酶和蛋白酶抑制剂(Pierce,Rockford,IL)以及磷酸酶抑制剂混合液2(Sigma,St.Louis,MO)的MPER溶解缓冲液(Pierce,Rockford,IL)，溶解细胞10分钟。
通过ELISA方法测量磷酸丝氨酸318ATG13(pATG13)的细胞含量。使用全ATG13抗体(Cell Signaling目录号13273)以涂布孔。将所述板在4℃下培孵育过夜，且用ELISA洗涤缓冲液(Biolegend目录号421601)洗涤。随后，在室温下用分析稀释剂(Biolegend目录号421203)封闭孔1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将细胞溶解物添加至孔中，且在室温下孵育2小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将经生物素标记的pS318-ATG13抗体(Rockland Immunochemicals目录号600-401-C49)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将-连接至辣根过氧化酶的链霉亲和素(Thermo Fisher目录号21140)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将高敏感度TMB基质(Biolegend目录号421101)添加至各孔中，且在室温下孵育20分钟。用2N硫酸终止反应。在测量450nm和540nm(背景)处吸光度的微孔板检测仪上分析所述板。对于各孔，通过首先从在450nm处吸光度减去在540nm处的背景吸光度来计算信号。接下来，从测试孔减去空白组孔在450nm处的背景经校正吸光度。将数据与对照孔比较，以测定ATG13磷酸化％。使用GraphPad Prism以计算IC50值。
实施例178.在用ULK抑制剂和曲美替尼组合处理之后的突变KRas MiaPaCa-2细胞的pATG13含量
将MiaPaCa-2人类胰脏癌细胞(10000个细胞/孔)添加至于经组织培养物处理384孔板中的补充有10％标准胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100个单位/mL青霉素G、100μg/mL链霉素和2.5％马血清的50μL预温热DMEM培养基中，且使其在37℃、5％CO2和95％湿度下生长过夜。第二天，将作为对照的含有曲美替尼或DMSO的10μL培养基添加至孔中。孔中的曲美替尼的最终浓度为250nM。添加测试化合物(0.6μL/孔)的剂量反应。将DMSO(0.6μL)添加至对照孔中。短暂地摇晃所述板以混合孔，且随后在37℃下孵育过夜。次日，抽吸培养基，且用杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(Gibco)洗涤细胞。在4℃摇晃的情况下，使用含有Halt磷酸酶和蛋白酶抑制剂(Pierce,Rockford,IL)以及磷酸酶抑制剂混合液2(Sigma,St.Louis,MO)的MPER溶解缓冲液(Pierce,Rockford,IL)，溶解细胞10分钟。
通过ELISA方法测量磷酸丝氨酸318ATG13(pATG13)的细胞含量。使用全ATG13抗体(Cell Signaling目录号13273)以涂布孔。将所述板在4℃孵育过夜，且用ELISA洗涤缓冲液(Biolegend目录号421601)洗涤。随后，在室温下用分析稀释剂(Biolegend目录号421203)封闭孔1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将细胞溶解物添加至孔中，且在室温下孵育2小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将经生物素标记的pS318-ATG13抗体(RocklandImmunochemicals目录号600-401-C49)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将-连接至辣根过氧化酶的链霉亲和素(ThermoFisher目录号21140)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将高敏感度TMB基质(Biolegend目录号421101)添加至各孔中，且在室温下孵育20分钟。用2N硫酸终止反应。在测量450nm和540nm(背景)处吸光度的微孔板检测仪上分析所述板。对于各孔，通过首先从在450nm处吸光度减去在540nm处的背景吸光度来计算信号。接下来，从测试孔减去空白组孔在450nm处的背景经校正吸光度。将数据与对照孔比较，以测定ATG13磷酸化％。使用GraphPad Prism以计算IC50值。
实施例179.在用ULK抑制剂和曲美替尼组合处理之后的突变KRas HCT-116细胞的pATG13含量
将HCT-116人类大肠癌细胞(10000个细胞/孔)添加至于经组织培养物处理384孔板中的补充有10％标准胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100个单位/mL青霉素G和100μg/mL链霉素的50μL预温热DMEM培养基中，且使其在37℃、5％CO2和95％湿度下生长过夜。第二天，将作为对照的含有曲美替尼或DMSO的10μL培养基添加至孔中。孔中的曲美替尼的最终浓度为250nM。添加测试化合物(0.6μL/孔)的剂量反应。将DMSO(0.6μL)添加至对照孔中。短暂地摇晃所述板以混合孔，且随后在37℃下孵育过夜。次日，抽吸培养基，且用杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(Gibco)洗涤细胞。在4℃摇晃的情况下，使用含有Halt磷酸酶和蛋白酶抑制剂(Pierce,Rockford,IL)以及磷酸酶抑制剂混合液2(Sigma,St.Louis,MO)的MPER溶解缓冲液(Pierce,Rockford,IL)，溶解细胞10分钟。
通过ELISA方法测量磷酸丝氨酸318ATG13(pATG13)的细胞含量。使用全ATG13抗体(Cell Signaling目录号13273)以涂布孔。将所述板在4℃下孵育过夜，且用ELISA洗涤缓冲液(Biolegend目录号421601)洗涤。随后，在室温下用分析稀释剂(Biolegend目录号421203)封闭孔1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将细胞溶解物添加至孔中，且在室温下孵育2小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将经生物素标记的pS318-ATG13抗体(Rockland Immunochemicals目录号600-401-C49)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将-连接至辣根过氧化酶的链霉亲和素(Thermo Fisher目录号21140)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将高敏感度TMB基质(Biolegend目录号421101)添加至各孔中，且在室温下孵育20分钟。用2N硫酸终止反应。在测量450nm和540nm(背景)处吸光度的微孔板检测仪上分析所述板。对于各孔，通过首先从在450nm处吸光度减去在540nm处的背景吸光度来计算信号。接下来，从测试孔减去空白组孔在450nm处的背景经校正吸光度。将数据与对照孔比较，以测定ATG13磷酸化％。使用GraphPad Prism以计算IC50值。
实施例180.在用ULK抑制剂和曲美替尼组合处理之后的突变BRAF A375细胞的pATG13含量
将A375人类恶性黑色素瘤癌细胞(20000个细胞/孔)添加至于经组织培养物处理96孔板中的补充有10％标准胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100个单位/mL青霉素G和100μg/mL链霉素的100μL预温热DMEM培养基中，且使其在37℃、5％CO2和95％湿度下生长过夜。第二天，将作为对照的含有曲美替尼或DMSO的100μL培养基添加至孔中。孔中的曲美替尼的最终浓度为250nM。添加测试化合物(0.5μL/孔)的剂量反应。将DMSO(0.5μL)添加至对照孔中。短暂地摇晃所述板以混合孔，且随后在37℃下孵育过夜。次日，抽吸培养基，且用杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(Gibco)洗涤细胞。在4℃摇晃的情况下，使用含有Halt磷酸酶和蛋白酶抑制剂(Pierce,Rockford,IL)以及磷酸酶抑制剂混合液2(Sigma,St.Louis,MO)的MPER溶解缓冲液(Pierce,Rockford,IL)，溶解细胞10分钟。
通过ELISA方法测量磷酸丝氨酸318ATG13(pATG13)的细胞含量。使用全ATG13抗体(Cell Signaling目录号13273)以涂布孔。将所述板在4℃孵育过夜，且用ELISA洗涤缓冲液(Biolegend目录号421601)洗涤。随后，在室温下用分析稀释剂(Biolegend目录号421203)封闭孔1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将细胞溶解物添加至孔中，且在室温下孵育2小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将经生物素标记的pS318-ATG13抗体(RocklandImmunochemicals目录号600-401-C49)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将-连接至辣根过氧化酶的链霉亲和素(ThermoFisher目录号21140)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将高敏感度TMB基质(Biolegend目录号421101)添加至各孔中，且在室温下孵育20分钟。用2N硫酸终止反应。在测量450nm和540nm(背景)处吸光度的微孔板检测仪上分析所述板。对于各孔，通过首先从在450nm处吸光度减去在540nm处的背景吸光度来计算信号。接下来，从测试孔减去空白组孔在450nm处的背景经校正吸光度。将数据与对照孔比较，以测定ATG13磷酸化％。使用GraphPad Prism以计算IC50值。
实施例181.在用ULK抑制剂和曲美替尼组合处理之后的突变HRas T24细胞的pATG13含量
将T24人类膀胱癌细胞(25000个细胞/孔)添加至于经组织培养物处理96孔板中的补充有10％标准胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、100个单位/mL青霉素G和100μg/mL链霉素的100μL预温热DMEM培养基中，且使其在37℃、5％CO2和95％湿度下生长过夜。第二天，将作为对照的含有曲美替尼或DMSO的100μL培养基添加至孔中。孔中的曲美替尼的最终浓度为250nM。添加测试化合物(0.5μL/孔)的剂量反应。将DMSO(0.5μL)添加至对照孔中。短暂地摇晃所述板以混合孔，且随后在37℃下孵育过夜。次日，抽吸培养基，且用杜尔贝科氏磷酸盐缓冲盐水(Gibco)洗涤细胞。在4℃摇晃的情况下，使用含有Halt磷酸酶和蛋白酶抑制剂(Pierce,Rockford,IL)以及磷酸酶抑制剂混合液2(Sigma,St.Louis,MO)的MPER溶解缓冲液(Pierce,Rockford,IL)，溶解细胞10分钟。
通过ELISA方法测量磷酸丝氨酸318ATG13(pATG13)的细胞含量。使用全ATG13抗体(Cell Signaling目录号13273)以涂布孔。将所述板在4℃孵育过夜，且用ELISA洗涤缓冲液(Biolegend目录号421601)洗涤。随后，在室温下用分析稀释剂(Biolegend目录号421203)封闭孔1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将细胞溶解物添加至孔中，且在室温下孵育2小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将经生物素标记的pS318-ATG13抗体(RocklandImmunochemicals目录号600-401-C49)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将-连接至辣根过氧化酶的链霉亲和素(ThermoFisher目录号21140)稀释于分析稀释剂中，添加至各孔中且在室温下孵育1小时。用ELISA洗涤缓冲液洗涤板孔。将高敏感度TMB基质(Biolegend目录号421101)添加至各孔中，且在室温下孵育20分钟。用2N硫酸终止反应。在测量450nm和540nm(背景)处吸光度的微孔板检测仪上分析盘。对于各孔，通过首先从在450nm处吸光度减去在540nm处的背景吸光度来计算信号。接下来，从测试孔减去空白组孔在450nm处的背景经校正吸光度。将数据与对照孔比较，以测定ATG13磷酸化％。使用GraphPad Prism以计算IC50值。
表2.由来自表G的示例性化合物进行的突变Ras或突变BRAF细胞系中的ULK激酶抑制。
Figure BDA0003459035150001681
Figure BDA0003459035150001691
Figure BDA0003459035150001701
对于表2，“+”是指大于10nM且小于或等于100nM的IC50；“++”是指大于100nM且小于或等于300nM的IC50；“+++”是指大于300nM且小于或等于600nM的IC50；且“++++”是指大于600nM的IC50。
实施例182.LRRK2(SEQ.ID NO.4)的生物化学分析
使用连续地监测ATP水解依赖型NADH氧化的偶合丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶分析，以光谱方式测定LRRK2激酶的活性(例如Schindler et al.Science(2000)289:1938-1942)。在384孔板(100μL最终体积)中使用含26.4nM LRRK2(Thermo Fisher)、0.1mM肽基质(RLGRDKYKTLRQIRQ)、1.5个单位丙酮酸激酶、2.1个单位乳酸脱氢酶、1mM磷酸烯醇丙酮酸、0.28mM NADH和1mM ATP的分析缓冲液(100mM Tris pH 7.5、15m M MgCl2、0.5mM DTT、0.004％(w/v)BSA和0.004％Triton X-100)进行分析。通过添加经连续稀释的测试化合物(最终分析浓度为1％DMSO)来测量LRRK2抑制。在30℃于多模微孔板检测仪(BioTek)上连续地监测在340nm处的吸收减少达6小时。使用2-3h时段计算反应速率。使用对照(即不具有测试化合物的反应和具有已知抑制剂的反应)，将化合物的各浓度下的反应速率转换成抑制百分比，且使用Prism(GraphPad软件)中的软件例程计算IC50值。
LRRK2蛋白序列(残基970-2528；SEQ.ID NO.4)
MAPILGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKLTQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVLDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLPEMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAIPQIDKYLKSSKYIAWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGTMHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDALSQKCCISVHLEHLEKLELHQNALTSFPQQLCETLKSLTHLDLHSNKFTSFPSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVLDPTVKCPTLKQFNLSYNQLSFVPENLTDVVEKLEQLILEGNKISGICSPLRLKELKILNLSKNHISSLSENFLEACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNLPHLRSLDMSSNDIQYLPGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKLHLSHNKLKEIPPEIGCLENLTSLDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLDELHLNFDFKHIGCKAKDIIRFLQQRLKKAVPYNRMKLMIVGNTGSGKTTLLQQLMKTKKSDLGMQSATVGIDVKDWPIQIRDKRKRDLVLNVWDFAGREEFYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKGQAEVDAMKPWLFNIKARASSSPVILVGTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPAIRDYHFVNATEESDALAKLRKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEFPVIDRKRLLQLVRENQLQLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEPKWLCKIMAQILTVKVEGCPKHPKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYFKLLEKFQIALPIGEEYLLVPSSLSDHRPVIELPHCENSEIIIRLYEMPYFPMGFWSRLINRLLEISPYMLSGRERALRPNRMYWRQGIYLNWSPEAYCLVGSEVLDNHPESFLKITVPSCRKGCILLGQVVDHIDSLMEEWFPGLLEIDICGEGETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKAEEGDLLVNPDQPRLTIPISQIAPDLILADLPRNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSVYRAAYEGEEVAVKIFNKHTSLRLLRQELVVLCHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELASKGSLDRLLQQDKASLTRTLQHRIALHVADGLRYLHSAMIIYRDLKPHNVLLFTLYPNAAIIAKIADYGIAQYCCRMGIKTSEGTPGFRAPEVARGNVIYNQQADVYSFGLLLYDILTTGGRIVEGLKFPNEFDELEIQGKLPDPVKEYGCAPWPMVEKLIKQCLKENPQERPTSAQVFDILNSAELVCLTRRILLPKNVIVECMVATHHNSRNASIWLGCGHTDRGQLSFLDLNTEGYTSEEVADSRILCLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTLLVINTEDGKKRHTLEKMTDSVTCLYCNSFSKQSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLKGAAPLKILNIGNVSTPLMCLSESTNSTERNVMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLFSYAAFSDSNIITVVVDTALYIAKQNSPVVEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKENKESKHKMSYSGRVKTLCLQKNTALWIGTGGGHILLLDLSTRRLIRVIYNFCNSVRVMMTAQLGSLKNVMLVLGYNRKNTEGTQKQKEIQSCLTVWDINLPHEVQNLEKHIEVRKELAEKMRRTSVE
表3.LRRK2 IC50数据。
Figure BDA0003459035150001711
Figure BDA0003459035150001721
对于表3，“+”是指大于1nM且小于或等于100nM的IC50；“++”是指大于100nM且小于或等于300nM的IC50；“+++”是指大于300nM且小于或等于600nM的IC50；且“++++”是指大于600nM的IC50。
实施例183.活体外和活体内胰管腺癌(PDAC)中的ULK抑制剂评估
ULK抑制剂在PDAC流量分析(flux assay)中加以评估，且一组多PDAC细胞系(包括来源于Trp53lox/+、LSL-KrasG12D、Rosa-rtTALSL、p48Cre+的原发性肿瘤的细胞)中化合物的IC50，将在不存在或存在曲美替尼的情况下使用集落生成2D分析和3D类器官分析来加以测定。
评估使用同基因型正位模型，在单次剂量和多次剂量后使用活体内PDAC肿瘤中的流量报告基因进行的自噬流抑制。
PDAC模型中ULK抑制剂的治疗功效将通过以下来加以评估：(i)皮下评估PDAC的肿瘤动力学；(ii)在同基因型模型中在胰脏内正位地评估PDAC(植入KPC的C57黑色小鼠)的肿瘤动力学；(iii)在利用ULK抑制剂和MEK抑制剂的同基因型模型中评估肿瘤生长动力学；(iv)在PDAC原位模型中评估化合物；(v)在肿瘤微环境中评估组织学变化；(vi)评估ULK抑制剂抑制后肿瘤中的免疫细胞浸润变化；(vii)评估ULK抑制剂和免疫检查点阻断组合的功效。
等效方案
尽管具体实施方案已加以论述，但上述说明书为示例性且非限制性的。在阅读本说明书后，所述实施方案的许多变化形式对本领域技术人员来说是显而易见的。所公开内容的全部范围应参考权利要求书及其等效方案和本说明书以及这种变化形式的全部范围来确定。
除非另外指示，否则本说明书和权利要求书中所使用的表示组分数量、反应条件等的所有数字，均应在所有情况下理解为由术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则本说明书和所附权利要求书中所说明的数值参数，为可根据试图获得的所需特性而变化的近似值。
序列表
<110> 德西费拉制药有限责任公司
<120> 杂芳基氨基嘧啶酰胺自噬抑制剂及其使用方法
<130> PE01873A
<140>
<141>
<150> 62/911,736
<151> 2019-10-07
<150> 62/911,733
<151> 2019-10-07
<150> 62/846,264
<151> 2019-05-10
<150> 62/846,260
<151> 2019-05-10
<160> 6
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 344
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 1
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Phe Phe Met Glu
20 25 30
Pro Gly Arg Gly Gly Thr Glu Thr Val Gly Lys Phe Glu Phe Ser Arg
35 40 45
Lys Asp Leu Ile Gly His Gly Ala Phe Ala Val Val Phe Lys Gly Arg
50 55 60
His Arg Glu Lys His Asp Leu Glu Val Ala Val Lys Cys Ile Asn Lys
65 70 75 80
Lys Asn Leu Ala Lys Ser Gln Thr Leu Leu Gly Lys Glu Ile Lys Ile
85 90 95
Leu Lys Glu Leu Lys His Glu Asn Ile Val Ala Leu Tyr Asp Phe Gln
100 105 110
Glu Met Ala Asn Ser Val Tyr Leu Val Met Glu Tyr Cys Asn Gly Gly
115 120 125
Asp Leu Ala Asp Tyr Leu His Ala Met Arg Thr Leu Ser Glu Asp Thr
130 135 140
Ile Arg Leu Phe Leu Gln Gln Ile Ala Gly Ala Met Arg Leu Leu His
145 150 155 160
Ser Lys Gly Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Pro Gln Asn Ile Leu Leu
165 170 175
Ser Asn Pro Ala Gly Arg Arg Ala Asn Pro Asn Ser Ile Arg Val Lys
180 185 190
Ile Ala Asp Phe Gly Phe Ala Arg Tyr Leu Gln Ser Asn Met Met Ala
195 200 205
Ala Thr Leu Cys Gly Ser Pro Met Tyr Met Ala Pro Glu Val Ile Met
210 215 220
Ser Gln His Tyr Asp Gly Lys Ala Asp Leu Trp Ser Ile Gly Thr Ile
225 230 235 240
Val Tyr Gln Cys Leu Thr Gly Lys Ala Pro Phe Gln Ala Ser Ser Pro
245 250 255
Gln Asp Leu Arg Leu Phe Tyr Glu Lys Asn Lys Thr Leu Val Pro Thr
260 265 270
Ile Pro Arg Glu Thr Ser Ala Pro Leu Arg Gln Leu Leu Leu Ala Leu
275 280 285
Leu Gln Arg Asn His Lys Asp Arg Met Asp Phe Asp Glu Phe Phe His
290 295 300
His Pro Phe Leu Asp Ala Ser Pro Ser Val Arg Lys Ser Pro Pro Val
305 310 315 320
Pro Val Pro Ser Tyr Pro Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ser Ser Ser Ser
325 330 335
Ser Ser Thr Ser His Leu Ala Ser
340
<210> 2
<211> 283
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 来源
<223> /注="未知的描述:
ULK1序列"
<400> 2
Met Glu Pro Gly Arg Gly Gly Thr Glu Thr Val Gly Lys Phe Glu Phe
1 5 10 15
Ser Arg Lys Asp Leu Ile Gly His Gly Ala Phe Ala Val Val Phe Lys
20 25 30
Gly Arg His Arg Ala Ala His Asp Leu Glu Val Ala Val Lys Cys Ile
35 40 45
Asn Lys Lys Asn Leu Ala Lys Ser Gln Thr Leu Leu Gly Lys Glu Ile
50 55 60
Lys Ile Leu Lys Glu Leu Lys His Glu Asn Ile Val Ala Leu Tyr Asp
65 70 75 80
Phe Gln Glu Met Ala Asn Ser Val Tyr Leu Val Met Glu Tyr Cys Asn
85 90 95
Gly Gly Asp Leu Ala Asp Tyr Leu His Ala Met Arg Thr Leu Ser Glu
100 105 110
Asp Thr Ile Arg Leu Phe Leu Gln Gln Ile Ala Gly Ala Met Arg Leu
115 120 125
Leu His Ser Lys Gly Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Pro Gln Asn Ile
130 135 140
Leu Leu Ser Asn Pro Ala Gly Arg Arg Ala Asn Pro Asn Ser Ile Arg
145 150 155 160
Val Lys Ile Ala Asp Phe Gly Phe Ala Arg Tyr Leu Gln Ser Asn Met
165 170 175
Met Ala Ala Thr Leu Cys Gly Ser Pro Met Tyr Met Ala Pro Glu Val
180 185 190
Ile Met Ser Gln His Tyr Asp Gly Lys Ala Asp Leu Trp Ser Ile Gly
195 200 205
Thr Ile Val Tyr Gln Cys Leu Thr Gly Lys Ala Pro Phe Gln Ala Ser
210 215 220
Ser Pro Gln Asp Leu Arg Leu Phe Tyr Glu Lys Asn Lys Thr Leu Val
225 230 235 240
Pro Thr Ile Pro Arg Glu Thr Ser Ala Pro Leu Arg Gln Leu Leu Leu
245 250 255
Ala Leu Leu Gln Arg Asn His Lys Asp Arg Met Asp Phe Asp Glu Phe
260 265 270
Phe His His Pro Phe Leu Asp Ala Ser Pro Ser
275 280
<210> 3
<211> 542
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述: 合成多肽"
<400> 3
Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
20 25 30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
35 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
50 55 60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
85 90 95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
100 105 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
130 135 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
145 150 155 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
165 170 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Glu Val Leu
210 215 220
Phe Gln Gly Pro Glu Phe Met Glu Val Val Gly Asp Phe Glu Tyr Ser
225 230 235 240
Lys Arg Asp Leu Val Gly His Gly Ala Phe Ala Val Val Phe Arg Gly
245 250 255
Arg His Arg Gln Lys Thr Asp Trp Glu Val Ala Ile Lys Ser Ile Asn
260 265 270
Lys Lys Asn Leu Ser Lys Ser Gln Ile Leu Leu Gly Lys Glu Ile Lys
275 280 285
Ile Leu Lys Glu Leu Gln His Glu Asn Ile Val Ala Leu Tyr Asp Val
290 295 300
Gln Glu Leu Pro Asn Ser Val Phe Leu Val Met Glu Tyr Cys Asn Gly
305 310 315 320
Gly Asp Leu Ala Asp Tyr Leu Gln Ala Lys Gly Thr Leu Ser Glu Asp
325 330 335
Thr Ile Arg Val Phe Leu His Gln Ile Ala Ala Ala Met Arg Ile Leu
340 345 350
His Ser Lys Gly Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Pro Gln Asn Ile Leu
355 360 365
Leu Ser Tyr Ala Asn Arg Arg Lys Ser Ser Val Ser Gly Ile Arg Ile
370 375 380
Lys Ile Ala Asp Phe Gly Phe Ala Arg Tyr Leu His Ser Asn Met Met
385 390 395 400
Ala Ala Thr Leu Cys Gly Ser Pro Met Tyr Met Ala Pro Glu Val Ile
405 410 415
Met Ser Gln His Tyr Asp Ala Lys Ala Asp Leu Trp Ser Ile Gly Thr
420 425 430
Val Ile Tyr Gln Cys Leu Val Gly Lys Pro Pro Phe Gln Ala Asn Ser
435 440 445
Pro Gln Asp Leu Arg Met Phe Tyr Glu Lys Asn Arg Ser Leu Met Pro
450 455 460
Ser Ile Pro Arg Glu Thr Ser Pro Tyr Leu Ala Asn Leu Leu Leu Gly
465 470 475 480
Leu Leu Gln Arg Asn Gln Lys Asp Arg Met Asp Phe Glu Ala Phe Phe
485 490 495
Ser His Pro Phe Leu Glu Gln Gly Pro Val Lys Lys Ser Cys Pro Val
500 505 510
Pro Val Pro Met Tyr Ser Gly Ser Val Ser Gly Ser Ser Cys Gly Ser
515 520 525
Ser Pro Ser Cys Arg Phe Ala Ser His His His His His His
530 535 540
<210> 4
<211> 1795
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<221> 来源
<223> /注="未知的描述:
LRRK2序列"
<400> 4
Met Ala Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
20 25 30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
35 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
50 55 60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
85 90 95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
100 105 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
130 135 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
145 150 155 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
165 170 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg
210 215 220
His Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Thr Met His Ser Asp
225 230 235 240
Ser Ile Ser Ser Leu Ala Ser Glu Arg Glu Tyr Ile Thr Ser Leu Asp
245 250 255
Leu Ser Ala Asn Glu Leu Arg Asp Ile Asp Ala Leu Ser Gln Lys Cys
260 265 270
Cys Ile Ser Val His Leu Glu His Leu Glu Lys Leu Glu Leu His Gln
275 280 285
Asn Ala Leu Thr Ser Phe Pro Gln Gln Leu Cys Glu Thr Leu Lys Ser
290 295 300
Leu Thr His Leu Asp Leu His Ser Asn Lys Phe Thr Ser Phe Pro Ser
305 310 315 320
Tyr Leu Leu Lys Met Ser Cys Ile Ala Asn Leu Asp Val Ser Arg Asn
325 330 335
Asp Ile Gly Pro Ser Val Val Leu Asp Pro Thr Val Lys Cys Pro Thr
340 345 350
Leu Lys Gln Phe Asn Leu Ser Tyr Asn Gln Leu Ser Phe Val Pro Glu
355 360 365
Asn Leu Thr Asp Val Val Glu Lys Leu Glu Gln Leu Ile Leu Glu Gly
370 375 380
Asn Lys Ile Ser Gly Ile Cys Ser Pro Leu Arg Leu Lys Glu Leu Lys
385 390 395 400
Ile Leu Asn Leu Ser Lys Asn His Ile Ser Ser Leu Ser Glu Asn Phe
405 410 415
Leu Glu Ala Cys Pro Lys Val Glu Ser Phe Ser Ala Arg Met Asn Phe
420 425 430
Leu Ala Ala Met Pro Phe Leu Pro Pro Ser Met Thr Ile Leu Lys Leu
435 440 445
Ser Gln Asn Lys Phe Ser Cys Ile Pro Glu Ala Ile Leu Asn Leu Pro
450 455 460
His Leu Arg Ser Leu Asp Met Ser Ser Asn Asp Ile Gln Tyr Leu Pro
465 470 475 480
Gly Pro Ala His Trp Lys Ser Leu Asn Leu Arg Glu Leu Leu Phe Ser
485 490 495
His Asn Gln Ile Ser Ile Leu Asp Leu Ser Glu Lys Ala Tyr Leu Trp
500 505 510
Ser Arg Val Glu Lys Leu His Leu Ser His Asn Lys Leu Lys Glu Ile
515 520 525
Pro Pro Glu Ile Gly Cys Leu Glu Asn Leu Thr Ser Leu Asp Val Ser
530 535 540
Tyr Asn Leu Glu Leu Arg Ser Phe Pro Asn Glu Met Gly Lys Leu Ser
545 550 555 560
Lys Ile Trp Asp Leu Pro Leu Asp Glu Leu His Leu Asn Phe Asp Phe
565 570 575
Lys His Ile Gly Cys Lys Ala Lys Asp Ile Ile Arg Phe Leu Gln Gln
580 585 590
Arg Leu Lys Lys Ala Val Pro Tyr Asn Arg Met Lys Leu Met Ile Val
595 600 605
Gly Asn Thr Gly Ser Gly Lys Thr Thr Leu Leu Gln Gln Leu Met Lys
610 615 620
Thr Lys Lys Ser Asp Leu Gly Met Gln Ser Ala Thr Val Gly Ile Asp
625 630 635 640
Val Lys Asp Trp Pro Ile Gln Ile Arg Asp Lys Arg Lys Arg Asp Leu
645 650 655
Val Leu Asn Val Trp Asp Phe Ala Gly Arg Glu Glu Phe Tyr Ser Thr
660 665 670
His Pro His Phe Met Thr Gln Arg Ala Leu Tyr Leu Ala Val Tyr Asp
675 680 685
Leu Ser Lys Gly Gln Ala Glu Val Asp Ala Met Lys Pro Trp Leu Phe
690 695 700
Asn Ile Lys Ala Arg Ala Ser Ser Ser Pro Val Ile Leu Val Gly Thr
705 710 715 720
His Leu Asp Val Ser Asp Glu Lys Gln Arg Lys Ala Cys Met Ser Lys
725 730 735
Ile Thr Lys Glu Leu Leu Asn Lys Arg Gly Phe Pro Ala Ile Arg Asp
740 745 750
Tyr His Phe Val Asn Ala Thr Glu Glu Ser Asp Ala Leu Ala Lys Leu
755 760 765
Arg Lys Thr Ile Ile Asn Glu Ser Leu Asn Phe Lys Ile Arg Asp Gln
770 775 780
Leu Val Val Gly Gln Leu Ile Pro Asp Cys Tyr Val Glu Leu Glu Lys
785 790 795 800
Ile Ile Leu Ser Glu Arg Lys Asn Val Pro Ile Glu Phe Pro Val Ile
805 810 815
Asp Arg Lys Arg Leu Leu Gln Leu Val Arg Glu Asn Gln Leu Gln Leu
820 825 830
Asp Glu Asn Glu Leu Pro His Ala Val His Phe Leu Asn Glu Ser Gly
835 840 845
Val Leu Leu His Phe Gln Asp Pro Ala Leu Gln Leu Ser Asp Leu Tyr
850 855 860
Phe Val Glu Pro Lys Trp Leu Cys Lys Ile Met Ala Gln Ile Leu Thr
865 870 875 880
Val Lys Val Glu Gly Cys Pro Lys His Pro Lys Gly Ile Ile Ser Arg
885 890 895
Arg Asp Val Glu Lys Phe Leu Ser Lys Lys Arg Lys Phe Pro Lys Asn
900 905 910
Tyr Met Ser Gln Tyr Phe Lys Leu Leu Glu Lys Phe Gln Ile Ala Leu
915 920 925
Pro Ile Gly Glu Glu Tyr Leu Leu Val Pro Ser Ser Leu Ser Asp His
930 935 940
Arg Pro Val Ile Glu Leu Pro His Cys Glu Asn Ser Glu Ile Ile Ile
945 950 955 960
Arg Leu Tyr Glu Met Pro Tyr Phe Pro Met Gly Phe Trp Ser Arg Leu
965 970 975
Ile Asn Arg Leu Leu Glu Ile Ser Pro Tyr Met Leu Ser Gly Arg Glu
980 985 990
Arg Ala Leu Arg Pro Asn Arg Met Tyr Trp Arg Gln Gly Ile Tyr Leu
995 1000 1005
Asn Trp Ser Pro Glu Ala Tyr Cys Leu Val Gly Ser Glu Val Leu
1010 1015 1020
Asp Asn His Pro Glu Ser Phe Leu Lys Ile Thr Val Pro Ser Cys
1025 1030 1035
Arg Lys Gly Cys Ile Leu Leu Gly Gln Val Val Asp His Ile Asp
1040 1045 1050
Ser Leu Met Glu Glu Trp Phe Pro Gly Leu Leu Glu Ile Asp Ile
1055 1060 1065
Cys Gly Glu Gly Glu Thr Leu Leu Lys Lys Trp Ala Leu Tyr Ser
1070 1075 1080
Phe Asn Asp Gly Glu Glu His Gln Lys Ile Leu Leu Asp Asp Leu
1085 1090 1095
Met Lys Lys Ala Glu Glu Gly Asp Leu Leu Val Asn Pro Asp Gln
1100 1105 1110
Pro Arg Leu Thr Ile Pro Ile Ser Gln Ile Ala Pro Asp Leu Ile
1115 1120 1125
Leu Ala Asp Leu Pro Arg Asn Ile Met Leu Asn Asn Asp Glu Leu
1130 1135 1140
Glu Phe Glu Gln Ala Pro Glu Phe Leu Leu Gly Asp Gly Ser Phe
1145 1150 1155
Gly Ser Val Tyr Arg Ala Ala Tyr Glu Gly Glu Glu Val Ala Val
1160 1165 1170
Lys Ile Phe Asn Lys His Thr Ser Leu Arg Leu Leu Arg Gln Glu
1175 1180 1185
Leu Val Val Leu Cys His Leu His His Pro Ser Leu Ile Ser Leu
1190 1195 1200
Leu Ala Ala Gly Ile Arg Pro Arg Met Leu Val Met Glu Leu Ala
1205 1210 1215
Ser Lys Gly Ser Leu Asp Arg Leu Leu Gln Gln Asp Lys Ala Ser
1220 1225 1230
Leu Thr Arg Thr Leu Gln His Arg Ile Ala Leu His Val Ala Asp
1235 1240 1245
Gly Leu Arg Tyr Leu His Ser Ala Met Ile Ile Tyr Arg Asp Leu
1250 1255 1260
Lys Pro His Asn Val Leu Leu Phe Thr Leu Tyr Pro Asn Ala Ala
1265 1270 1275
Ile Ile Ala Lys Ile Ala Asp Tyr Gly Ile Ala Gln Tyr Cys Cys
1280 1285 1290
Arg Met Gly Ile Lys Thr Ser Glu Gly Thr Pro Gly Phe Arg Ala
1295 1300 1305
Pro Glu Val Ala Arg Gly Asn Val Ile Tyr Asn Gln Gln Ala Asp
1310 1315 1320
Val Tyr Ser Phe Gly Leu Leu Leu Tyr Asp Ile Leu Thr Thr Gly
1325 1330 1335
Gly Arg Ile Val Glu Gly Leu Lys Phe Pro Asn Glu Phe Asp Glu
1340 1345 1350
Leu Glu Ile Gln Gly Lys Leu Pro Asp Pro Val Lys Glu Tyr Gly
1355 1360 1365
Cys Ala Pro Trp Pro Met Val Glu Lys Leu Ile Lys Gln Cys Leu
1370 1375 1380
Lys Glu Asn Pro Gln Glu Arg Pro Thr Ser Ala Gln Val Phe Asp
1385 1390 1395
Ile Leu Asn Ser Ala Glu Leu Val Cys Leu Thr Arg Arg Ile Leu
1400 1405 1410
Leu Pro Lys Asn Val Ile Val Glu Cys Met Val Ala Thr His His
1415 1420 1425
Asn Ser Arg Asn Ala Ser Ile Trp Leu Gly Cys Gly His Thr Asp
1430 1435 1440
Arg Gly Gln Leu Ser Phe Leu Asp Leu Asn Thr Glu Gly Tyr Thr
1445 1450 1455
Ser Glu Glu Val Ala Asp Ser Arg Ile Leu Cys Leu Ala Leu Val
1460 1465 1470
His Leu Pro Val Glu Lys Glu Ser Trp Ile Val Ser Gly Thr Gln
1475 1480 1485
Ser Gly Thr Leu Leu Val Ile Asn Thr Glu Asp Gly Lys Lys Arg
1490 1495 1500
His Thr Leu Glu Lys Met Thr Asp Ser Val Thr Cys Leu Tyr Cys
1505 1510 1515
Asn Ser Phe Ser Lys Gln Ser Lys Gln Lys Asn Phe Leu Leu Val
1520 1525 1530
Gly Thr Ala Asp Gly Lys Leu Ala Ile Phe Glu Asp Lys Thr Val
1535 1540 1545
Lys Leu Lys Gly Ala Ala Pro Leu Lys Ile Leu Asn Ile Gly Asn
1550 1555 1560
Val Ser Thr Pro Leu Met Cys Leu Ser Glu Ser Thr Asn Ser Thr
1565 1570 1575
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1580 1585 1590
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Ser Gln Leu Phe Ser Tyr Ala Ala Phe Ser Asp Ser Asn Ile Ile
1610 1615 1620
Thr Val Val Val Asp Thr Ala Leu Tyr Ile Ala Lys Gln Asn Ser
1625 1630 1635
Pro Val Val Glu Val Trp Asp Lys Lys Thr Glu Lys Leu Cys Gly
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Leu Ile Asp Cys Val His Phe Leu Arg Glu Val Met Val Lys Glu
1655 1660 1665
Asn Lys Glu Ser Lys His Lys Met Ser Tyr Ser Gly Arg Val Lys
1670 1675 1680
Thr Leu Cys Leu Gln Lys Asn Thr Ala Leu Trp Ile Gly Thr Gly
1685 1690 1695
Gly Gly His Ile Leu Leu Leu Asp Leu Ser Thr Arg Arg Leu Ile
1700 1705 1710
Arg Val Ile Tyr Asn Phe Cys Asn Ser Val Arg Val Met Met Thr
1715 1720 1725
Ala Gln Leu Gly Ser Leu Lys Asn Val Met Leu Val Leu Gly Tyr
1730 1735 1740
Asn Arg Lys Asn Thr Glu Gly Thr Gln Lys Gln Lys Glu Ile Gln
1745 1750 1755
Ser Cys Leu Thr Val Trp Asp Ile Asn Leu Pro His Glu Val Gln
1760 1765 1770
Asn Leu Glu Lys His Ile Glu Val Arg Lys Glu Leu Ala Glu Lys
1775 1780 1785
Met Arg Arg Thr Ser Val Glu
1790 1795
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 5
Tyr Ala Asn Trp Leu Ala Ala Ser Ile Tyr Leu Asp Gly Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注="人工序列的描述: 合成肽"
<400> 6
Arg Leu Gly Arg Asp Lys Tyr Lys Thr Leu Arg Gln Ile Arg Gln
1 5 10 15

Claims (90)

1.一种化合物，其由下式表示：
Figure FDA0003459035140000011
或为其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中：
A为具有至少一个环氮的5员杂芳基；W为CH或N；
R1选自下组：卤素、氰基、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代；
R2选自下组：H、卤素、氰基、C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基和C1-C5烷氧基-C1-C5烷基，其中各C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基和C1-C5烷氧基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟或氰基取代；
R4选自下组：B、D、NR6R9、NR6-(C(R10)2)p-NR6R9、C(O)-NR6R9、C(O)-B、C(O)-D和CN；
B选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或氧的N-连接的杂环基和杂芳基，其中B任选地在一或多个可用碳上被R7取代且任选地在可用氮上被R9取代；
D选自具有至少一个氮且任选地具有额外环氮或氧的C-连接的杂环基和杂芳基，其中D任选地在一或多个可用碳上被R7取代且任选地在可用氮上被R9取代；
R5在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和杂环基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；
R7在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基和(C(R10)2)h-NR6R9，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成桥氧基；
R6和R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C5烷氧基-C2-C5烷基、C(＝O)R5、SO2R5和D，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；
R10在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C3烷基和C3-C5环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R10与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C5环烷基；
Z选自：4-10员内酰胺环，其中该内酰胺环通过氮原子结合，其中当该内酰胺环为6-10员环时，内酰胺环原子任选地为氧或NR6，且4员内酰胺环或6-10员内酰胺上的可用碳原子任选地被一或多个独立出现的R36取代；
R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；
L为-(C(R10)2)m-；
h为1、2或3；
m为0、1、2或3；
n为2、3或4；且
p为2或3；
条件为：当m为0时，R4经C-连接至环A；当m为1时，R4经C-连接至L；且随后当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
2.如权利要求1的化合物，其中W为N。
3.如权利要求1或2的化合物，其中A选自下组：吡唑基、三唑基、噻唑基和恶唑基。
4.如权利要求1-3中任一项的化合物，其中
Figure FDA0003459035140000021
选自下组：
Figure FDA0003459035140000031
Figure FDA0003459035140000032
及
Figure FDA0003459035140000033
5.如权利要求1-4中任一项的化合物，其中
Figure FDA0003459035140000034
选自下组：
Figure FDA0003459035140000035
及
Figure FDA0003459035140000036
6.如权利要求1-5中任一项的化合物，其中
Figure FDA0003459035140000037
为：
Figure FDA0003459035140000038
7.如权利要求1-6中任一项的化合物，其中Z选自：
Figure FDA0003459035140000041
及
Figure FDA0003459035140000042
其中
V选自下组：氧、C(R34)2和NR6；
R34在每次出现时独立地选自：H和R36，其中R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；
q为0、1、2或3；且
r为2或4。
8.如权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z选自下组：
Figure FDA0003459035140000043
Figure FDA0003459035140000044
及
Figure FDA0003459035140000045
9.如权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z选自：
Figure FDA0003459035140000046
及
Figure FDA0003459035140000047
其中V选自下组：氧、C(R34)2和NR6；
R34在每次出现时独立地选自：H和R36，其中R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；
q为0、1、2或3；且
r为2或3。
10.如权利要求1-9中任一项的化合物，其中Z选自：
Figure FDA0003459035140000051
及
Figure FDA0003459035140000052
其中V选自下组：氧、CH2和NR6；q为0、1、2或3；且r为2或3。
11.如权利要求1-10中任一项的化合物，其中Z选自下组：
Figure FDA0003459035140000053
Figure FDA0003459035140000054
及
Figure FDA0003459035140000055
12.如权利要求1-6中任一项的化合物，其中Z选自：通过氮原子结合的4-10员内酰胺环，其中当该内酰胺环为6-10员环时，内酰胺环原子任选地为氧或NR6，且4-10员内酰胺上的可用碳原子任选地被R36取代。
13.如权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4为D。
14.如权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4选自下组：
Figure FDA0003459035140000056
Figure FDA0003459035140000057
或者
Figure FDA0003459035140000058
15.如权利要求1-14中任一项的化合物，其中R4选自下组：
Figure FDA0003459035140000061
或者
Figure FDA0003459035140000062
16.如权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4为B。
17.如权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4选自下组：
Figure FDA0003459035140000063
Figure FDA0003459035140000064
及
Figure FDA0003459035140000065
其中u为1或2。
18.如权利要求1-12和16-17中任一项的化合物，其中R4选自下组：
Figure FDA0003459035140000066
Figure FDA0003459035140000067
及
Figure FDA0003459035140000068
19.如权利要求1-12和16-18中任一项的化合物，其中R4选自下组：
Figure FDA0003459035140000071
及
Figure FDA0003459035140000072
20.如权利要求1-15中任一项的化合物，其中m为0。
21.如权利要求1-15中任一项的化合物，其中m为1。
22.如权利要求1-19中任一项的化合物，其中m为2。
23.如权利要求1-19中任一项的化合物，其中m为3。
24.如权利要求1-23中任一项的化合物，其中R1选自下组：卤素、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代。
25.如权利要求1-24中任一项的化合物，其中R1为CF3。
26.如权利要求1-24中任一项的化合物，R1为卤素。
27.如权利要求1-24中任一项的化合物，其中R1为溴。
28.如权利要求1-24中任一项的化合物，其中R1为环丙基。
29.如权利要求1-28中任一项的化合物，其中R2选自下组：C1-C5烷基、H和C3-C4环烷基。
30.如权利要求1-29中任一项的化合物，其中R2选自下组：C1-C2烷基和C3-C4环烷基。
31.如权利要求1-28中任一项的化合物，其中R2为卤素。
32.如权利要求1-28中任一项的化合物，其中R2为溴。
33.如权利要求1-28中任一项的化合物，其中R2为氯。
34.如权利要求1-33中任一项的化合物，其中n为3。
35.一种化合物，其由下式表示：
Figure FDA0003459035140000073
或为其药学上可接受的盐，其中
A-1选自下组：
Figure FDA0003459035140000081
及
Figure FDA0003459035140000082
R1选自下组：卤素、氰基、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代；
R2选自下组：卤素、C1-C2烷基和C3-C4环烷基；
R4选自下组：
Figure FDA0003459035140000083
或者
Figure FDA0003459035140000084
R7在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成桥氧基；
R6和R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；
Z选自下组：
Figure FDA0003459035140000085
Figure FDA0003459035140000086
及
Figure FDA0003459035140000087
R34在每次出现时独立地选自：H和R36，其中R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；
L为-(C(R10)2)m-；
R10在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C3烷基和C3-C5环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R10与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C5环烷基；
m为0、1、2或3；且
n为2、3或4；
条件为：当m为0时，R4经C-连接至吡唑环；当m为1时，R4经C-连接至L；且当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
36.如权利要求35的化合物，其中A-1为：
Figure FDA0003459035140000091
37.如权利要求35或36的化合物，其中n为3。
38.如权利要求35-37中任一项的化合物，其中m为0。
39.如权利要求35-37中任一项的化合物，其中m为1。
40.如权利要求35-37中任一项的化合物，其中m为2。
41.如权利要求35-37中任一项的化合物，其中m为3。
42.如权利要求35-41中任一项的化合物，其中Z选自下组：
Figure FDA0003459035140000092
Figure FDA0003459035140000093
及
Figure FDA0003459035140000094
43.如权利要求35-42中任一项的化合物，其中Z选自下组：
Figure FDA0003459035140000101
及
Figure FDA0003459035140000102
44.如权利要求35-43中任一项的化合物，其中R1选自下组：CF3、CF2H、氯、溴和环丙基。
45.如权利要求35-43中任一项的化合物，其中R4为：
Figure FDA0003459035140000103
46.一种化合物，其由下式表示：
Figure FDA0003459035140000104
或为其药学上可接受的盐，其中
A-1选自下组：
Figure FDA0003459035140000105
及
Figure FDA0003459035140000106
R1选自下组：卤素、氰基、C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C5烷基和C3-C5环烷基任选地被一个、两个或三个独立出现的氟取代；
R2选自：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；R4选自下组：
Figure FDA0003459035140000111
或者
Figure FDA0003459035140000112
R7在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R7与其所连接的原子接合在一起以形成桥氧基；
R6和R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代；
Z选自下组：
Figure FDA0003459035140000113
Figure FDA0003459035140000114
及
Figure FDA0003459035140000115
R34在每次出现时独立地选自：H和R36，其中R36在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基和C3-C6环烷基，且其中各C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R36与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C6环烷基；
L为-(C(R10)2)m-；
R10在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基，其中各C1-C3烷基和C3-C5环烷基任选地被一或多个独立出现的氟取代，或两个R10与其所连接的碳接合在一起以形成C3-C5环烷基；
m为0、1、2或3；且
n为2、3或4；
条件为：当m为0时，R4经C-连接至吡唑环；当m为1时，R4经C-连接至L；且随后当m为2或3时，R4经N-连接或经C-连接至L。
47.如权利要求46的化合物，其中A-1为：
Figure FDA0003459035140000121
48.如权利要求46或47的化合物，其中n为3。
49.如权利要求46-48中任一项的化合物，其中m为0。
50.如权利要求46-48中任一项的化合物，其中m为1。
51.如权利要求46-48中任一项的化合物，其中m为2。
52.如权利要求46-48中任一项的化合物，其中m为3。
53.如权利要求46-52中任一项的化合物，其中Z选自下组：
Figure FDA0003459035140000122
Figure FDA0003459035140000123
及
Figure FDA0003459035140000124
54.如权利要求46-53中任一项的化合物，其中Z选自下组：
Figure FDA0003459035140000125
及
Figure FDA0003459035140000126
55.如权利要求46-54中任一项的化合物，其中R1选自下组：CF3、CF2H、氯、溴和环丙基。
56.如权利要求46-55中任一项的化合物，其中R4为：
Figure FDA0003459035140000127
57.一种化合物，其由选自下组的式表示：
Figure FDA0003459035140000131
Figure FDA0003459035140000132
及
Figure FDA0003459035140000141
其中
R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；
R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；
R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；
R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C2烷基和C3-C5环烷基；且
n为3。
58.如权利要求57的化合物，其中该化合物由以下表示：
Figure FDA0003459035140000142
59.如权利要求57的化合物，其中该化合物由以下表示：
Figure FDA0003459035140000143
60.一种化合物，其由选自下组的式表示：
Figure FDA0003459035140000151
Figure FDA0003459035140000152
及
Figure FDA0003459035140000153
其中
R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；
R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；
R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；
R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C2烷基和C3-C5环烷基；且
n为3。
61.一种化合物，其由选自下组的式表示：
Figure FDA0003459035140000161
Figure FDA0003459035140000162
及
Figure FDA0003459035140000171
其中
R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；
R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；
R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；
R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且
n为3。
62.一种化合物，其由选自下组的式表示：
Figure FDA0003459035140000172
Figure FDA0003459035140000181
及
Figure FDA0003459035140000182
其中
R1在每次出现时独立地选自下组：溴、氯、CF3、CF2H和环丙基；
R2在每次出现时独立地选自下组：C1-C2烷基、C3-C4环烷基和卤素；
R9在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；
R34在每次出现时独立地选自下组：H、C1-C3烷基和C3-C5环烷基；且
n为3。
63.如权利要求62的化合物，其中该化合物由以下表示：
Figure FDA0003459035140000183
64.如权利要求62的化合物，其中该化合物由以下表示：
Figure FDA0003459035140000191
65.一种化合物，其选自下组：1-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基-d7-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-d3-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-碘代-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-d3-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基-d3-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-乙基-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-(甲基-d3)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((5-溴-2-((1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(2-桥氧基哌啶-1-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、3-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮、3-(3-((2-((3-乙基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、3-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-乙基-1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((2-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-环丁基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-环戊基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-(仲丁基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、(S)-1-(3-((2-((1-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基-d3-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、(R)-4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、(R)-4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、3-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、(R)-4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、(R)-4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、4-(3-((2-((1-(2-(二乙氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-环丙基-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-甲基吡咯烷-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)咪唑烷-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)咪唑烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、外消旋-(R)-1-(4-((5-氯-2-((1-(1-环丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)吡咯烷-2-酮、外消旋-(R)-1-(4-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丁-2-基)吡咯烷-2-酮、(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、(R)-1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、(R)-1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、(S)-1-(3-((2-((1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、外消旋-(R)-1-(3-((2-((3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈、1-(3-((2-((4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((4-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、6,6-二甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、6,6-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-甲基-1,4-二氮杂环庚-2-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吗啉-3-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3-甲基-1,3-二氮杂环庚-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-2,2-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6,6-二甲基-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基吗啉代)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂环庚-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-7-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-2-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基哌啶-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-2-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基吗啉代)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂环庚-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-7-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂环庚-3-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-甲基-2-桥氧基-1,3-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(4-甲基-7-桥氧基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(2,2-二甲基-3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲腈、4-((3-(6,6-二甲基-5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-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1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-溴-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、1-(3-((5-氯-2-((1-(1-异丁基吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮、4-(3-((2-((2-(3-(二甲氨基)丙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(2-(二甲氨基)乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((5-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(吖丁啶-1-基甲基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)噻唑-2-甲酰胺、4-(3-((2-((2-(3-(二甲氨基)丙基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(2-(二甲氨基)乙基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-(4-(二甲基甘胺酰基)哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(甲基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1,1-二氧代基硫基吗啉代)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-吗啉代恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((2-((二甲氨基)甲基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)恶唑-5-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、2-(二甲氨基)-N-甲基-N-(5-((4-((3-(2-桥氧基-1,3-氧氮杂己环-3-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)恶唑-2-基)乙酰胺、1-(3-((2-((1-(1-(二甲基甘胺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-3,3-二甲基吖丁啶-2-酮、3,3-二甲基-1-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、4-(3-((2-((1-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-氟-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(2-桥氧基哌啶-1-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((2-((3-乙炔基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、3-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((3-环丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、8-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-4-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬-9-酮、8-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬-9-酮、9-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-5-氧杂-9-氮杂螺[3.6]癸-10-酮、9-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-6-氧杂-9-氮杂螺[3.6]癸-10-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂环庚-2-酮、3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、2,2-二甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-氯-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-甲基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、(S)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)四氢嘧啶-2(1H)-酮、1-甲基-3-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-二氮杂环庚-2-酮、(R)-4-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-((二甲氨基)甲基)吖丁啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((5-氯-2-((3-乙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((3-甲氧基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-((3-甲基-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙烷-1-甲腈、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙腈、6-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)烟碱甲腈、4-(3-((5-环丙基-2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、4-(3-((2-((1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、3-(3-((2-((2-(1-甲基哌啶-4-基)恶唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)吡咯烷-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-2-酮、1-(3-((2-((3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)丙基)吖丁啶-2-酮、2-甲基-2-(3-甲基-4-((4-((3-(5-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺、4-(3-((2-((2-(4-(二甲基甘胺酰基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-3-酮、4-(3-((2-((5-甲基-2-(甲基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((2-((2-(1,1-二氧代基硫基吗啉代)-5-甲基噻唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-((4-((3-(3-桥氧基-1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-甲腈、4-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-氧氮杂环庚-5-酮、3-(3-((5-(二氟甲基)-2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,3-氧氮杂己环-2-酮、1-甲基-4-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-5-酮、和4-甲基-1-(3-((2-((3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)-1,4-二氮杂环庚-2-酮，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。
66.一种药物组合物，其包含权利要求1-65中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
67.一种药物组合物，其包含权利要求1-65中任一项的化合物、一种或多种额外治疗剂和药学上可接受的赋形剂。
68.如权利要求67的药物组合物，其中该药物组合物包含一种额外治疗剂。
69.如权利要求67或68的药物组合物，其中该额外治疗剂为MAPKAP通路抑制剂。
70.如权利要求69的药物组合物，其中该MAPKAP通路抑制剂选自下组：MEK抑制剂、ERK抑制剂、RAF抑制剂和Ras抑制剂。
71.如权利要求70的药物组合物，其中该MEK抑制剂选自下组：曲美替尼、司美替尼、考比替尼、比美替尼及其药学上可接受的盐。
72.如权利要求70的药物组合物，其中该ERK抑制剂选自下组：优立替尼、SCH772984、LY3214996、拉沃替尼、VX-11e及其药学上可接受的盐。
73.如权利要求70的药物组合物，其中该RAF抑制剂选自下组：LY3009120、LXH254、RAF709、达拉非尼、维罗非尼及其药学上可接受的盐。
74.如权利要求70的药物组合物，其中该Ras抑制剂选自下组：AMG-510、MRTX849及其药学上可接受的盐。
75.如权利要求67或68的药物组合物，其中该额外治疗剂为化学治疗剂。
76.如权利要求67或68的药物组合物，其中该额外治疗剂选自下组：抗微管蛋白剂、长春瑞滨、DNA烷基化剂、DNA嵌入剂、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、地西他滨、5-氮杂胞嘧啶核苷、吉西他滨和甲胺喋呤。
77.一种治疗有需要患者的肿瘤的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的权利要求1-65中任一项的化合物。
78.一种治疗有需要患者的癌症的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的权利要求1-65中任一项的化合物。
79.如权利要求78的方法，其中该癌症选自下组：胃肠道基质肿瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、胰脏癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、骨转移癌、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌。
80.如权利要求78或79的方法，其中该癌症为转移性的。
81.一种治疗有需要的患者的病症的方法，该病症选自下组：胃肠道基质肿瘤、食道癌、胃癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶质母细胞瘤、卵巢癌、膀胱癌、胰脏癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、骨肉瘤、多发性骨髓瘤、子宫颈癌、骨转移癌、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌，该方法包括向该患者施用治疗有效量的权利要求1-65中任一项的化合物。
82.如权利要求77-62中任一项的方法，其还包括向该患者施用一种或多种额外治疗剂。
83.如权利要求82的方法，其中该额外治疗剂为MAPKAP通路抑制剂。
84.如权利要求83的方法，其中该MAPKAP通路抑制剂选自下组：MEK抑制剂、ERK抑制剂、RAF抑制剂和Ras抑制剂。
85.如权利要求83的方法，其中该MEK抑制剂选自下组：曲美替尼、司美替尼、考比替尼、比美替尼及其药学上可接受的盐。
86.如权利要求83的方法，其中该ERK抑制剂选自下组：优立替尼、SCH772984、LY3214996、拉沃替尼、VX-11e及其药学上可接受的盐。
87.如权利要求83的方法，其中该RAF抑制剂选自下组：LY3009120、LXH254、RAF709、达拉非尼、维罗非尼及其药学上可接受的盐。
88.如权利要求83的方法，其中该Ras抑制剂选自下组：AMG-510、MRTX849及其药学上可接受的盐。
89.如权利要求82的方法，其中该额外治疗剂为化学治疗剂。
90.如权利要求89的方法，其中该化学治疗剂选自下组：抗微管蛋白剂、长春瑞滨、DNA烷基化剂、DNA嵌入剂、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、地西他滨、5-氮杂胞嘧啶核苷、吉西他滨和甲胺喋呤。
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