KR20140097402A

KR20140097402A - 항암 및 항증식 활성을 나타내는 피리돈 아미드 및 유사체

Info

Publication number: KR20140097402A
Application number: KR1020147016612A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 엘. 플린; 마이클 디. 카우프만
Original assignee: 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Priority date: 2011-11-22
Filing date: 2012-11-21
Publication date: 2014-08-06
Also published as: RU2014125230A; CA2855980A1; SG11201402531XA; AU2012327190A1; WO2013078295A2; US8921565B2; BR112014012407A2; AU2012327190B2; WO2013078295A3; PH12014501121A1; US9387202B2; CN104302292A; EP2782577A4; US20130317066A1; US20150148380A1; MX2014006126A; JP2015507606A; HK1202450A1; IL232647A0; EP2782577A2

Abstract

포유동물 암, 특히 인간 암의 치료에 유용한 하기 화학식 I에 따른 화합물이 개시된다. 본원에 개시된 화합물을 사용한 제약 조성물 및 치료 방법이 또한 개시된다.
<화학식 I>

Description

항암 및 항증식 활성을 나타내는 피리돈 아미드 및 유사체{PYRIDONE AMIDES AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITIES}

본원은 2011년 11월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 61/562,602를 우선권 주장한다. 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명

본원과 함께 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능한 포맷 카피 (파일명: DECP_051_01US_SeqList_ST25.txt, 기록된 날짜: 2012년 11월 21일, 파일 크기 17 킬로바이트)

발명의 분야

본 발명은 과다증식성 질환 및 암을 비롯한 다양한 질환의 치료에 유용한 신규하고 예상치 못한 특성을 나타내는 키나제 억제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 이러한 화합물, 질환의 치료 방법 및 화합물의 합성 방법과 관련된다. 바람직하게는, 화합물은 포유동물 질환, 특히 인간 과다증식성 질환 및 인간 암의 치료에서 c-MET 키나제, c-MET 키나제 다형체, c-MET 키나제 돌연변이체 또는 c-MET 키나제 융합 단백질의 활성의 조정에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 c-MET 키나제 활성의 조정에 대한 예상치 못한 선택성을 나타낸다.

c-MET은 인간 염색체 7p에 의해 코딩되는 수용체 티로신 키나제 (RTK)이고, 그의 천연 세포외 리간드 간세포 성장 인자 (HGF)를 통해 활성화되거나, 또는 과다발현되거나 또는 돌연변이되는 경우 HGF의 부재 하에 활성화된다. c-MET은 다양한 고형 종양에서 돌연변이되는 것으로 밝혀져 있다 (문헌 [Ma, P.C. et al. Cancer Metastasis (2003) 22: 309]). 티로신 키나제 도메인에서의 돌연변이는 유전성 유두상 신세포 암종과 연관되는 반면 (문헌 [Schmidt, L. et al. Nat. Genet. (1997)16: 68; Schmidt, L. et al. Oncogene (1999) 18: 2343]), 세마 및 막근접 도메인에서의 돌연변이는 소세포 폐암에서 종종 발견된다 (문헌 [Ma, P.C. et al. Cancer Res. (2003) 63: 6272]). 다수의 활성화 돌연변이가 또한 유방암에서 발견된다 (문헌 [Nakopoulou, et al. Histopath. (2000) 36(4): 313]). c-MET 매개 성장이 관련된 종양 유형의 집합은 이것이 특이적 c-MET 소분자 억제제에 의한 조정에 적합한 표적임을 시사한다.

TPR-MET 종양유전자는 c-MET RTK의 형질전환 변이체이고, 화학적 발암물질 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘에 의해 형질전환되는 인간 골형성 육종 세포주의 처리 후에 최초로 확인되었다 (문헌 [Park, M.. et al. Cell (1986) 45: 895]). TPR-MET 융합 종양단백질은 세포질 영역만을 코딩하는 염색체 7 상의 c-MET 유전자 부분의 상류에 염색체 1 상의 TPR3 유전자좌를 위치시키는 염색체 전위의 결과이다. 연구는 TPR-MET가 실험적 암에서 검출가능함을 시사한다 (예를 들어, 문헌 [Yu, J. et al. Cancer (2000) 88: 1801]). TPR에 의해 코딩되는 류신 지퍼 모티프를 통한 M_r 65,000 TPR-MET 종양단백질의 이량체화는 c-MET 키나제의 구성적 활성화를 유도한다 (문헌 [Zhen, Z. et al. Oncogene (1994) 9: 1691]). TPR-MET는 야생형 c-MET RTK를 활성화하고, Ras 경로 (문헌 [Aklilu, F. et al. Am. J. Physiol. (1996) 271: E277]) 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/AKT 경로 (문헌 [Ponzetto, C. et al. Mol. Cell. Biol. (1993) 13: 4600])를 비롯한 중요한 세포 성장 경로를 활성화할 수 있다. 반대로, c-MET RTK와는 달리 TPR-MET는 리간드 독립적이고, c-MET 내의 막근접 영역에서 CBL-유사 SH2 도메인 결합 부위가 결여되어 있으며, 주로 세포질성이다. c-MET 면역조직화학 발현은 상피의 중간엽으로의 전이 (EMT)의 특징인 비정상적 β-카테닌 발현과 연관된 것으로 보이고 유방암 환자에서 우수한 예후 및 예측 인자를 제공한다.

cMET 키나제를 통해 지속되는 신호전달은 상염색체-우성 다낭성 신장 질환 (PKD)의 질환 병인을 유도할 수 있음이 최근 보고된 바 있다 (문헌 [Quin, S. et al. J. Clin. Investigation (2010) 120: 3617-3628]). 따라서 c-MET 키나제 억제제는 PKD 및 다른 관련 섬모병증의 치료에서 유용성을 가진다.

인간 치료제에서는, 밀접하게 관련된 단백질 패밀리 구성원을 교차-억제하지 않는, 단백질 패밀리 내의 단백질 표적의 소분자 억제제를 제공하는 것이 바람직하다. 이들 밀접하게 관련된 단백질 패밀리 구성원은, 억제제의 '온 타겟(on target)'으로 지칭되는 필수 관심 표적으로부터 그들을 구별하기 위해 '오프 타겟(off target)'으로 종종 지칭된다. 관심 표적에 대해 강력하면서 다중 단백질 패밀리 구성원을 억제하는 소분자는, 이들 '오프 타겟' 억제의 결과로 인해 도입되는 의도하지 않은 부작용 및 독성에 기인하여 인간 치료제로서의 그의 유용성이 제한될 수 있다.

단백질 키나제는 중요한 치료 단백질 패밀리를 구성한다. 대략 518개의 인간 단백질 키나제가 존재한다. 목적한 키나제 '온 타겟'의 억제가 인간 치료제에 바람직하지만, 많은 경우에 이 단백질 패밀리 내로부터의 다른 키나제 '오프 타겟'을 실질적으로 억제하지 않는 선택적 키나제 억제제를 제공하는 것이 또한 바람직하다. 모노클로날 항체는 '오프 타겟'을 억제하지 않으면서 특정 키나제에 대한 특이적 억제제를 제공하는 한가지 접근법이다. 그러나, 소분자 억제제에 의한 이러한 선택성 수준을 달성하는 것은 용이하게 달성가능하지도 않고 간단하지도 않다. 따라서, 특정한 단백질 키나제에 대해 선택적인 키나제 억제제에 대한 필요성이 존재한다.

발명의 개요

예상치 못하게도, 본원에 기재된 화합물은 다른 키나제에 비해 c-MET 키나제의 강력하고 선택적인 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이에 따라, 본원에 기재된 화합물은 포유동물 암, 특히 인간 암, 예컨대 비제한적으로 고형 종양, 위암, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 결장암, 골수증식성 질환, 섬모병증, 예컨대 다낭성 신장 질환, 병인 또는 진행이 c-MET 키나제 활성 또는 c-MET 키나제의 종양원성 형태, 이상 융합 단백질 형태, 돌연변이 형태의 활성에 의존적인 질환의 치료에서 유용성을 가진다.

구체적으로, 상기 기재된 바와 같은 질환의 치료에서 유용성을 갖는 하기 화학식 I의 피리돈 아미드 화합물이 개시된다.

<화학식 I>

상기 식에서, R1, R2, R3, m, X1, X2 및 Y는 화학식 I에 대해 하기 정의된 바와 같다.

따라서, 한 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X1은 할로겐이고;

X2는 할로겐이고;

Y는 O, -NH이고;

각각의 R1은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, H, C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 분지형 C3-C6 알콕시 또는 시아노이고;

각각의 R2는 개별적으로 및 독립적으로 C1-C6 알킬, 듀테로C1-C6알킬 (여기서, 알킬 모이어티는 부분 또는 완전 중수소화될 수 있음), C3-C8 분지형 알킬, 듀테로C3-C8 분지형 알킬 (여기서, 알킬 모이어티는 부분 또는 완전 중수소화될 수 있음), C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C6 알콕시 C1-C6 알킬 또는 (R7)R6N-C1-C6-알킬이고;

R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, -NR6(R7), -R4이고, 여기서 각각의 알킬, 분지형 또는 시클로알킬은 시아노, C1-C6알콕시 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있고;

각각의 R4는 독립적으로 및 개별적으로

로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 기호 (##)는 R4 모이어티의 부착 지점이고;

R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬이고;

각각의 R6 및 R7은 개별적으로 및 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C8 알킬이고;

각각의 시클로알킬 및 R4는 독립적으로 및 임의로 -(R8)_p로 치환되고;

각각의 R8은 개별적으로 및 독립적으로 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C8 알킬, 할로겐, -(CH₂)_m-CN, -(CH₂)_m-OR6, -(CH₂)_m-NR6(R7), -(CH₂)_m-SO₂-C1-C6-알킬, -(CH₂)_m-C(O)NR6(R7), -(CH₂)_m-C(O)-C4-C6-헤테로시클릴 또는 -(CH₂)_m-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 1 또는 2개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;

각각의 m은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 0, 1, 2 또는 3이고;

p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, n은 1이다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 I의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.

<화학식 Ia>

화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, n은 1이다.

화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 Ia의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.

<화학식 Ib>

화학식 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, n은 1이다.

화학식 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

화학식 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 Ib의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.

<화학식 Ic>

화학식 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이다.

화학식 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

화학식 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

화학식 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이고, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 Ic의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이고, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.

<화학식 Id>

화학식 Id의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, n은 1이다.

화학식 Id의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

화학식 Id의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 Id의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 Ie의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.

<화학식 Ie>

화학식 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, n은 1이다.

화학식 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

화학식 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 Ie의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ie의 화합물은 하기 화학식 If의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체이다.

<화학식 If>

화학식 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이다.

화학식 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

화학식 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

화학식 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이고, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

화학식 If의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 플루오로 또는 H이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이고, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7의 알킬 치환기의 임의의 하나 이상의 수소는 중수소로 치환될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명은

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(2,5-디플루오로-4-((2-피발아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(2,5-디플루오로-4-((2-이소부티르아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

1-(4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)피리딘-2-일)-3-메틸우레아,

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(5-클로로-2-플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(5-클로로-4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

N-(4-((2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드,

또는 N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(에톡시-d5)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드

로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 호변이성질체를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을, 질환 병인 또는 진행이 적어도 부분적으로 키나제 활성에 의해 매개되고, 여기서 키나제가 야생형 형태, 돌연변이 종양원성 형태, 이상 융합 단백질 형태 또는 다형체인 포유동물 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

특정 실시양태에서, 질환 병인 또는 진행은 적어도 부분적으로 c-MET, 그의 돌연변이 종양원성 형태, 이상 융합 단백질 또는 다형체의 키나제 활성에 의해 매개된다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

특정 실시양태에서, 조성물은 아주반트, 부형제, 희석제 또는 안정화제로부터 선택된 첨가제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 암, 위장 기질 종양, 과다증식성 질환, 대사 질환, 신경변성 질환, 또는 혈관신생을 특징으로 하는 질환, 예컨대 고형 종양, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신암, 간암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수 백혈병, 백혈병, 유두상 갑상선 암종, 비소세포 폐암, 중피종, 과다호산구 증후군, 결장암, 실명을 유발하는 과다증식을 특징으로 하는 안구 질환, 예컨대 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 과다호산구 증후군, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 비만세포증 또는 비만 세포 백혈병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 섬모병증 또는 다낭성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법을 포함한다.

본 방법의 특정 실시양태에서, 화합물은 경구로, 비경구로, 흡입에 의해, 또는 피하로 투여된다.

본 발명의 세부사항은 하기 이어지는 상세한 설명에 기재된다. 이제, 예시적 방법 및 물질이 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태는 문맥상 달리 명백히 언급되지 않는 한 복수 형태를 또한 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 전문 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 공보가 인용된다. 이들 특허, 특허 출원 및 공보의 개시내용은 본 개시내용의 출원일에 당업자에게 공지된 기술 현황을 보다 완전히 기재하기 위해 그 전문이 본 개시내용에 참조로 포함된다. 상기 특허, 특허 출원 및 공보와 본 개시내용 사이에 어떠한 불일치가 존재하는 경우에는 본 개시내용이 우선할 것이다.

편의상, 본 명세서, 실시예 및 특허청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에 종합한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에 사용된 모든 전문 과학 용어는 본 개시내용이 속한 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 개시내용에 제공된 기 또는 용어에 대해 제공된 최초의 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용 전반에 걸쳐 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서의 기 또는 용어에 적용된다.

본 개시내용의 화합물은 임의의 모든 가능한 그의 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 및 용매화물, 뿐만 아니라 개시된 화합물의 결정질 다형체 형태 및 임의의 모든 가능한 그의 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용에 사용된 바와 같은 용어 "화합물", "화합물들", "시험 화합물" 또는 "시험 화합물들"은 본 개시내용의 화합물 및 임의의 모든 가능한 그의 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 결정질 다형체를 지칭한다.

정의

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 알킬 쇄 길이를 일정 범위의 수로 나타낸 직쇄 알킬을 지칭한다. 예시적 실시양태에서, "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄 (즉, C1-C6 알킬)를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "분지형 알킬"은 쇄 내에 분지화 지점이 존재하고, 쇄 내의 총 탄소수를 일정 범위의 수로 나타낸 알킬 쇄를 지칭한다. 예시적 실시양태에서, "분지형 알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄 (즉, 분지형 C3-C8 알킬)를 지칭한다. 분지형 알킬 기의 예는 이소-프로필, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하고, 여기서 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "분지형 알콕시"는 -O-(분지형 알킬)을 지칭하고, 여기서 "분지형 알킬"은 상기 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 2개의 다른 원자 사이에 개재된 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적 실시양태에서, "알킬렌"은 1, 2 또는 3개의 탄소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 모이어티를 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 -CH₂-, -CH₂CH₂- 및 -CH₂CH₂CH₂-를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적 실시양태에서, 알킬렌 기는 분지형이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 1개의 탄소-탄소 3중 결합을 함유하는 탄소 쇄를 지칭한다. 예시적 실시양태에서, "알키닐"은 2 또는 3개의 탄소를 함유하는 상기 기재된 바와 같은 탄소 쇄 (즉, C2-C3 알키닐)를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에틴 및 프로핀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은, 고리가 고리원 중에서 공유되는 비국재화 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하고, 고리 원자의 수를 일정 범위의 수로 나타낸 시클릭 탄화수소를 치칭한다. 예시적 실시양태에서, "아릴"은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 상기 기재된 바와 같은 시클릭 탄화수소 (즉, C6-C10 아릴)를 지칭한다. 아릴 기의 예는 벤젠, 나프탈렌, 테트랄린, 인덴 및 인단을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 고리 원자의 수를 일정 범위의 수로 나타낸 모노시클릭 포화 탄소 고리를 지칭한다. 예시적 실시양태에서, "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 고리 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 탄소 고리 (즉, C3-C8 시클로알킬)를 지칭한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 고리 원자 중 적어도 1개가 O, N 또는 S이고, 고리 원자의 수를 일정 범위의 수로 나타낸 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 모이어티는 C 또는 N 결합 손을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 헤테로시클릴로부터의 고리 N 원자는 헤테로시클릭 모이어티의 결합 원자이다. 예시적 실시양태에서, "헤테로시클릴"은 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 상기 기재된 바와 같은 시클릭 탄화수소 (즉, C4-C6 헤테로시클릴)를 지칭한다. 헤테로사이클 기의 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피란, 티오피란, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥시드, 티오모르폴린 S-디옥시드, 옥사졸린, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 피페라진, 옥사진, 디티안 및 디옥산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 고리 원자 중 적어도 1개가 O, N 또는 S이고, 고리가 고리원 중에서 공유되는 비국재화 π 전자 (방향족성)를 특징으로 하고, 고리 원자의 수를 일정 범위의 수로 나타낸 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 모이어티는 C 또는 N 결합 손을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 헤테로아릴로부터의 고리 N 원자는 헤테로아릴 모이어티의 결합 원자이다. 예시적 실시양태에서, "헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 상기 기재된 바와 같은 시클릭 탄화수소 (즉, C5-C6 헤테로아릴)를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티엔, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 및 트리아진을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 모이어티와 관련된 용어 "치환된"은 모이어티 상의 임의의 허용되는 위치에서 모이어티에 부착되는 추가의 치환기를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 모이어티는 탄소, 질소, 산소, 황 또는 임의의 다른 허용되는 원자를 통해 결합할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 염을 포괄한다. 염의 특성은, 제약상 허용되는 것인 한, 중요하지 않다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 예시적 제약 염은 문헌 [Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002]에 개시되어 있고, 이것의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 무기 산의 특정한 비제한적 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기 산은, 제한 없이 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로시클릴 함유 카르복실산 및 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 또는 갈락투론산을 포함한다. 본원에 개시된 유리 산-함유 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 제한 없이 금속 염 및 유기 염을 포함한다. 예시적 금속 염은 적절한 알칼리 금속 (Ia족) 염, 알칼리 토금속 (IIa족) 염 및 다른 생리학상 허용되는 금속을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 예시적 유기 염은 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민 및 4급 암모늄 염, 예를 들어 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 대상체에 직접 투여하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 제약 작용제를 하나의 기관, 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 전달하는 것과 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미하는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다.

용어 "장애"는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용에서 용어 질환, 상태 또는 질병을 의미하기 위해 사용되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.

용어 "유효량" 및 "치료 유효량"은 본 개시내용에서 상호교환적으로 사용되고, 대상체에 투여되는 경우 대상체에서 장애의 증상을 감소시킬 수 있는 화합물의 양을 지칭한다. "유효량" 또는 "치료 유효량"을 포함하는 실제량은 치료될 특정한 장애, 장애의 중증도, 환자의 체구 및 건강, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 조건에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의사는 의학계에 공지된 방법을 사용하여 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "단리된" 및 "정제된"은 반응 혼합물 또는 천연 공급원의 다른 성분으로부터 분리된 성분을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 단리물은 단리물의 중량을 기준으로 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98%의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염을 함유한다.

본원에 사용된 바와 같은 어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 해당 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본 개시내용에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는, 제한 없이 인간 또는 동물을 포함한다. 예시적 동물은 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 기니 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레서스 원숭이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

대상체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 치료하는 것은 장애를 치유하거나, 개선하거나, 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "수화물"은 분자 형태, 즉 H-OH 결합이 분리되지 않은 물과 회합된 본원에 개시된 화합물을 지칭하고, 예를 들어 화학식 R·H₂O로 나타낼 수 있고, 여기서 R은 본원에 개시된 화합물이다. 주어진 화합물은, 예를 들어 1수화물 (R·H₂O), 2수화물 (R·2H₂O), 3수화물 (R·3H₂O) 등을 포함하는 하나 초과의 수화물을 형성할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 분자 형태, 즉 용매가 배위 결합되어 있는 용매와 회합된 본원에 개시된 화합물을 지칭하고, 예를 들어 화학식 R·(용매)로 나타낼 수 있고, 여기서 R은 본원에 개시된 화합물이다. 주어진 화합물은, 예를 들어 1용매화물 (R·(용매)), 또는 예를 들어 2용매화물 (R·2(용매)), 3용매화물 (R·3(용매)) 등을 포함하는 n이 1보다 큰 정수인 다중용매화물 (R·n(용매)), 또는 예를 들어 R·n/2(용매), R·n/3(용매), R·n/4(용매) 등과 같은 n이 정수인 반용매화물을 포함하는 하나 초과의 용매화물을 형성할 수 있다. 본원에서 용매는 혼합된 용매, 예를 들어 메탄올/물을 포함하고, 이에 따라 용매화물은 용매화물 내에 하나 이상의 용매를 혼입시킬 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "산 수화물"은, 하나 이상의 염기 모이어티를 갖는 화합물의 하나 이상의 산 모이어티를 갖는 적어도 하나의 화합물과의 회합을 통해, 또는 하나 이상의 산 모이어티를 갖는 화합물의 하나 이상의 염기 모이어티를 갖는 적어도 하나의 화합물과의 회합을 통해 형성될 수 있는 복합체를 지칭하고, 상기 복합체는 수화물을 형성하도록 물 분자와 추가로 회합되고, 여기서 상기 수화물은 상기 정의된 바와 같고 R은 본원에 상기 기재된 복합체를 나타낸다.

구조적, 화학적 및 입체화학적 정의는 IUPAC 권고, 보다 구체적으로는 문헌 [Physical Organic Chemistry (IUPAC Recommendations 1994) as summarized by Mueller, P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, pp. 1077-1184 및 Basic Terminology of Stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) as summarized by Moss, G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, pp. 2193-2222]에 사용된 용어 해설로부터 광범위하게 취해진다.

회전장애이성질체는, 개별 화학 종으로 단리될 수 있고, 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 발생하는 하위부류의 이형태체로 정의된다.

위치이성질체 또는 구조 이성질체는 동일한 원자를 상이한 배열로 포함하는 이성질체로 정의된다.

거울상이성질체는 서로의 거울상이고 비-중첩가능한 한 쌍의 분자 실체 중 하나로 정의된다.

부분입체이성질체는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체로 정의된다. 부분입체이성질체는 거울상으로 관련되지 않은 입체이성질체이다. 부분입체이성질체는 물리적 특성에서의 차이, 및 비키랄 뿐만 아니라 키랄 시약에 대한 화학적 거동에서의 일부 차이를 특징으로 한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "호변이성질체"는 분자의 1개의 원자의 양성자가 또 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물을 지칭한다. 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4th Ed., John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992)]을 참조한다. 호변이성질현상은 일반적 형태

의 이성질현상으로 정의되고, 여기서 이성질체 (호변이성질체로 불림)는 용이하게 호환가능하고; 기 X, Y 및 Z를 연결하는 원자는 전형적으로 임의의 C, H, O 또는 S이고, G는 이성질체화 동안 전자제거제 또는 핵제거제가 되는 기이다. 가장 일반적인 경우는, 전자제거제가 H⁺일 때, "양성자이전"으로도 공지되어 있다. 호변이성질체는 이성질체가 단리가능한지의 여부와 독립적으로, 호변이성질현상으로부터 발생하는 이성질체로 정의된다.

켐드로우(ChemDraw) 버전 8.0 또는 10 (마이애미주 캠브리지 소재의 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation))이 구조를 명명하는데 사용되었다.

하기 약어는 본 개시내용에 사용되고, 하기 정의를 갖는다: ADP는 아데노신 디포스페이트이고, ATP는 아데노신 트리포스페이트이고, DCM은 디클로로메탄이고, DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, DMA는 N,N-디메틸아세트아미드이고, DMAP는 4-(디메틸아미노)피리딘이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸술폭시드이고, DTT는 디티오트레이톨이고, ESI는 전기분무 이온화이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, EtOH는 에탄올이고, GST는 글루타티온 S-트랜스퍼라제이고, "h"는 시간이고, Hex는 헥산이고, IC₅₀은 최대 억제 농도의 절반이고, min은 분이고, MeCN은 아세토니트릴이고, MeOH는 메탄올이고, MHz는 메가헤르츠이고, MS는 질량 분광측정법이고, MTBE는 메틸 tert-부틸 에테르이고, NADH는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드이고, NMR은 핵 자기 공명이고, PBS는 포스페이트 완충 염수이고, Pd₂(dba)₃은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고, prep-HPLC는 정제용 고성능 액체 크로마토그래피이고, RT는 15-25℃ 범위인 일정 범위의 정상적 실험실 온도로 이루어진 것으로 이해될 것인 "주위 온도"로도 알려진 실온이고, TBTU는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, 트리스는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄이고, 크산트포스는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐이다.

화합물

한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 및 호변이성질체가 기재된다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.

추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 X1, X2, Y, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p가 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R1이 플루오로 또는 H이고, n이 1인 하기 화학식 I.1의 화합물이다.

<화학식 I.1>

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 X1, X2, Y, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p가 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R2가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬인 하기 화학식 I.2의 화합물이다.

<화학식 I.2>

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 X1, X2, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p가 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R3이 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬인 하기 화학식 I.3의 화합물이다.

<화학식 I.3>

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 X1, X2, Y, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p가 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R3이 -NR6(R7) 또는 R4인 하기 화학식 I.4의 화합물이다.

<화학식 I.4>

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia.1의 화합물이다.

<화학식 Ia.1>

상기 식에서,

X1, X2, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R1은 플루오로 또는 H이고, n은 1이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia.2의 화합물이다.

<화학식 Ia.2>

상기 식에서,

X1, X2, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia.3의 화합물이다.

<화학식 Ia.3>

상기 식에서,

X1, X2, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ia.4의 화합물이다.

<화학식 Ia.4>

상기 식에서,

X1, X2, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다.

<화학식 Ib>

상기 식에서,

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib.1의 화합물이다.

<화학식 Ib.1>

상기 식에서,

R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R1은 플루오로 또는 H이고, n은 1이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib.2의 화합물이다.

<화학식 Ib.2>

상기 식에서,

R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib.3의 화합물이다.

<화학식 Ib.3>

상기 식에서,

R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ib.4의 화합물이다.

<화학식 Ib.4>

상기 식에서,

R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, m, n 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물이다.

<화학식 Ic>

상기 식에서,

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ic.1의 화합물이다.

<화학식 Ic.1>

상기 식에서,

R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고;

R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ic.2의 화합물이다.

<화학식 Ic.2>

상기 식에서,

R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ic.3의 화합물이다.

<화학식 Ic.3>

상기 식에서,

R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고;

R1은 플루오로 또는 H이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ic.4의 화합물이다.

<화학식 Ic.4>

상기 식에서,

R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고;

R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ic의 화합물은 하기 화학식 Ic.5의 화합물이다.

<화학식 Ic.5>

상기 식에서,

R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R1은 플루오로 또는 H이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이고, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

<화학식 Ic.5>

상기 식에서,

R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R1은 플루오로 또는 H이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이고, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물이다.

<화학식 Id>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 Id.1의 화합물이다.

<화학식 Id.1>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 Id.2의 화합물이다.

<화학식 Id.2>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 Id.3의 화합물이다.

<화학식 Id.3>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 Id.4의 화합물이다.

<화학식 Id.4>

상기 식에서,

추가 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 Ie의 화합물이다.

<화학식 Ie>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ie의 화합물은 하기 화학식 Ie.1의 화합물이다.

<화학식 Ie.1>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ie의 화합물은 하기 화학식 Ie.2의 화합물이다.

<화학식 Ie.2>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ie의 화합물은 하기 화학식 Ie.3의 화합물이다.

<화학식 Ie.3>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ie의 화합물은 하기 화학식 Ie.4의 화합물이다.

<화학식 Ie.4>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ie의 화합물은 하기 화학식 If의 화합물이다.

<화학식 If>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 If의 화합물은 하기 화학식 If.1의 화합물이다.

<화학식 If.1>

상기 식에서,

R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 If의 화합물은 하기 화학식 If.2의 화합물이다.

<화학식 If.2>

상기 식에서,

R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 If의 화합물은 하기 화학식 If.3의 화합물이다.

<화학식 If.3>

상기 식에서,

R1은 플루오로 또는 H이다.

일부 실시양태에서, 화학식 If의 화합물은 하기 화학식 If.4의 화합물이다.

<화학식 If.4>

상기 식에서,

R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 If의 화합물은 하기 화학식 If.5의 화합물이다.

<화학식 If.5>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 If의 화합물은 하기 화학식 If.6의 화합물이다.

<화학식 If.6>

상기 식에서,

R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고; R1은 플루오로 또는 H이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이고, R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ig의 화합물이다.

<화학식 Ig>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ig의 화합물은 하기 화학식 Ig.1의 화합물이다.

<화학식 Ig.1>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ig의 화합물은 하기 화학식 Ig.2의 화합물이다.

<화학식 Ig.2>

상기 식에서,

R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ig의 화합물은 하기 화학식 Ig.3의 화합물이다.

<화학식 Ig.3>

상기 식에서,

R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ig의 화합물은 하기 화학식 Ig.4의 화합물이다.

<화학식 Ig.4>

상기 식에서,

R1은 플루오로 또는 H이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ig의 화합물은 하기 화학식 Ig.5의 화합물이다.

<화학식 Ig.5>

상기 식에서,

R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ig의 화합물은 하기 화학식 Ig.6의 화합물이다.

<화학식 Ig.6>

상기 식에서,

R4, R5, R6, R7, R8, m 및 p는 화학식 I에 대해 상기 광범위하게 정의된 바와 같고; R1은 플루오로 또는 H이고, R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이고, R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, 또는 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물은 하기 화학식 Ih의 화합물이다.

<화학식 Ih>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ih의 화합물은 하기 화학식 Ih.1의 화합물이다.

<화학식 Ih.1>

상기 식에서,

일부 실시양태에서, 화학식 Ih의 화합물은 하기 화학식 Ih.2의 화합물이다.

<화학식 Ih.2>

상기 식에서,

R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ih의 화합물은 하기 화학식 Ih.3의 화합물이다.

<화학식 Ih.3>

상기 식에서,

R3은 -NR6(R7) 또는 R4이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ih의 화합물은 하기 화학식 Ih.4의 화합물이다.

<화학식 Ih.4>

상기 식에서,

R1은 플루오로 또는 H이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ih의 화합물은 하기 화학식 Ih.5의 화합물이다.

<화학식 Ih.5>

상기 식에서,

R2는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬이다.

일부 실시양태에서, 화학식 Ig의 화합물은 하기 화학식 Ih.6의 화합물이다.

<화학식 Ih.6>

상기 식에서,

하기 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ia.1, 화학식 Ia.2, 화학식 Ia.3, 화학식 Ia.4, 화학식 Id, 화학식 Id.1, 화학식 Id.2, 화학식 Id.3, 화학식 Id.4의 설명이다.

일부 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 개별적으로 및 독립적으로 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 개별적으로 및 독립적으로 F 또는 Cl이다. 추가 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 F이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R1은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R1은 개별적으로 및 독립적으로 F 또는 H이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R1은 F이다.

일부 실시양태에서, n은 1이고, R1은 할로겐이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고, R1은 F 또는 H이다. 추가 실시양태에서, n은 1이고, R1은 F이다.

일부 실시양태에서, 각각의 R1, X1 및 X2는 개별적으로 및 독립적으로 할로겐이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R1, X1 및 X2는 개별적으로 및 독립적으로 F 또는 Cl이다. 추가 실시양태에서, 각각의 R1, X1 및 X2는 F이다.

일부 실시양태에서, n은 1이고, 각각의 R1, X1 및 X2는 개별적으로 및 독립적으로 할로겐이다. 다른 실시양태에서, n은 1이고, 각각의 R1, X1 및 X2는 개별적으로 및 독립적으로 F 또는 Cl이다. 추가 실시양태에서, n은 1이고, 각각의 R1, X1 및 X2는 F이다.

유용성

본원에 기재된 화합물은 포유동물 암, 특히 인간 암, 예컨대 비제한적으로 고형 종양, 위암, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 결장암, 골수증식성 질환, 병인 또는 진행이 c-MET 키나제 활성 또는 c-MET 키나제의 종양원성 형태, 이상 융합 단백질 형태 및 돌연변이 형태의 활성에 의존적인 질환의 치료에서 유용성을 가진다.

본원에 기재된 화합물은 다낭성 신장 질환 및 다른 관련 섬모병증의 치료에서 유용성을 가진다.

화합물의 투여

일부 실시양태에서, 화합물은 경구, 비경구, 흡입 및 피하로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 투여된다.

치료 방법

개시된 방법은 또한 암, 과다증식성 질환, 대사 질환, 신경변성 질환, 또는 혈관신생을 특징으로 하는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 앓는 개체를 치료하는 것을 포함한다. 이들 방법은 본원에 개시된 화합물, 특히 섹션 1의 것을 상기 질환, 예컨대 비제한적으로 고형 종양, 악성 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 백혈병, 유두상 갑상선 암종, 비소세포 폐암, 중피종, 과다호산구 증후군, 위장 기질 종양, 결장암, 실명을 유발하는 과다증식을 특징으로 하는 안구 질환, 예컨대 다양한 망막병증, 당뇨병성 망막병증 및 연령-관련 황반 변성 및 과다호산구 증후군, c-MET 키나제, 그의 종양원성 형태, 그의 이상 융합 단백질 및 그의 다형체에 의해 야기되는 질환을 앓는 이러한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 투여 방법은 중요하지 않고, 경구, 비경구, 흡입 및 피하로 이루어진 군으로부터의 것일 수 있다.

제약 제제

본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 이러한 화합물을 제약상 허용되는 담체와 배합함으로써 제약 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 추가로, 조성물은 아주반트, 부형제, 희석제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.

제조 방법

본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 이어지는 실시예에 예시된 일반적 합성 방법에 의해 이용가능하다.

본 발명의 화합물 1은 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조한다. 한 실시양태에서, 당업자에게 익숙한 표준 펩티드 커플링 시약의 존재 하에 화학식 2의 산을 화학식 4의 아민과 반응시켜 화학식 1의 아미드를 제조한다. 2에서 1로의 전환에 적합한 시약은 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드) 및 BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스폰산 클로라이드)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 2의 산을, 예를 들어 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 3의 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 산 클로라이드 3의 아민 4와의 추가의 반응은 화학식 1의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 아민 5를 상기 기재된 바와 같은 산 2 또는 산 클로라이드 3과 반응시켜 중간체 클로라이드 6을 제공한다. 팔라듐 촉매의 존재 하에 클로라이드 6의 화학식 7의 카르보닐아민과의 추가의 반응으로 화학식 1의 화합물을 수득한다. 6에서 1로의 변환에 적합한 조건은 용매, 예를 들어 디옥산 중에서 리간드, 예를 들어 크산트포스, 및 염기, 예를 들어 Cs₂CO₃의 존재 하에, 주위 온도와 200℃ 사이의 온도에서, 임의로 마이크로웨이브 조사와 함께 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)₃]으로 처리하는 것을 포함한다.

반응식 1

다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조한다. 팔라듐 촉매 (반응식 1에 기재된 바와 같음)의 존재 하에 화합물 6의 tert-부틸 카르바메이트 (8)와의 반응으로 화합물 9를 수득한다. 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산에 대한 노출 시의 tert-부틸 카르바메이트 보호기의 제거는 중간체 10을 제공한다. 아민 10의 시약 11 (여기서 Z는 아실화/카르보닐화 반응을 위한 이탈기 또는 다른 활성화 기임)과의 반응은 화학식 1의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 11의 Z 모이어티는 할라이드이다. 또 다른 실시양태에서, 시약 11은 활성화 에스테르 또는 카르바메이트 또는 무수물 또는 혼합 무수물이다 (Z는 산소 원자에 의해 11의 -(CO)R3 모이어티에 연결된 단편임). 또 다른 실시양태에서, 11의 Z 모이어티는 이미다졸이다. 10에서 1로의 변환을 위한 조건은 염기, 예를 들어 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 임의적 첨가를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 14의 화합물 [R3이 NR6(R7)인 화학식 1의 하위세트]은 활성화 카르바메이트 12로부터 제조할 수 있고, 이는 다시 아민 10의 적절한 클로로포르메이트 16으로의 처리에 의해 제조한다. 한 실시양태에서, 16 및 12의 R 기는 2-프로페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 16 및 12의 R 기는 2,2,2-트리클로로에틸이다. 또 다른 실시양태에서, 16 및 12의 R 기는 아릴, 예를 들어 페닐 또는 4-니트로페닐이다. 활성화 카르바메이트 12의 아민 13으로의 처리는 화학식 14의 우레아를 제공한다. 12에서 14로의 변환에 적합한 조건은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 임의로 추가의 염기, 예를 들어 N-메틸피롤리딘의 존재 하에, 및 임의로 가열 및/또는 마이크로웨이브 조사와 함께 아민 13과 혼합하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, R6이 수소인 화학식 14의 화합물은 이소시아네이트 15로의 처리에 의해 아민 10으로부터 직접 제조할 수 있다.

반응식 2

또 다른 실시양태 (반응식 3)에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 19의 할라이드 (W는 할로겐임)로부터 시약 20 (여기서 Y는 NH 또는 O임)과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 중간체 19는 산 17 또는 산 클로라이드 18로부터 반응식 1의 조건을 사용하여 제조한다.

반응식 3

유사한 방식으로, 화학식 1의 화합물은 또한 화학식 21의 에테르 (R2*는 알킬임)로부터 화학식 20의 화합물과의 반응에 의해 제조할 수 있다 (반응식 4). 한 실시양태 (여기서 Y는 O임)에서, 상기 변환은 R2* 알킬 모이어티가 다른 R2 모이어티로 전환되는 알짜 "트랜스-에테르화"를 나타낸다. 또 다른 실시양태 (Y는 NH임)에서, 상기 변환은 알콕시에서 아미노알킬 모이어티로의 전환을 나타낸다. 유사한 방식으로, 중간체 22를 20과 반응시켜 화합물 6을 제공할 수 있고, 이를 다시 반응식 1에 기재된 바와 같이 화학식 1로 전환시킬 수 있다.

반응식 4

본 발명에 유용한 아민 4 및 5는 반응식 5에 하기 나타낸 바와 같이 합성한다. 한 실시양태에서, 아민 4 및 5는 염기의 존재 하에 4-플루오로-니트로벤젠 23의 2-클로로-4-히드록시피리딘 (24)과의 반응으로 시작하여 니트로-클로로피리딘 25를 제공하는 단계적 순서에 의해 제조된다. 이 친핵성 치환 반응은 전형적으로 비양성자성 용매 중 주위 온도 내지 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 마이크로웨이브 가열과 함께 수행한다. 추가의 조건은 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 포타슘 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨의 첨가를 포함한다. 표준 환원 조건 하의 25의 니트로 기의 환원은 아민 5를 제공한다. 25에서 5로의 전환에 적합한 조건의 예는 라니 니켈 및 수소, 철 분말/염화암모늄 또는 아연 분말/염화암모늄을 포함한다. 팔라듐 촉매 존재 하의 클로로피리딘 5의 화학식 7의 화합물과의 추가의 반응은 화학식 4의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 화합물 4는 화합물 25로부터 먼저 화합물 7과의 반응으로 26을 제공함으로써 제조할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 26의 니트로 모이어티의 후속 환원은 4를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 화학식 5의 아민은 4-아미노페놀 27의 2,4-디클로로피리딘 (28)과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 이 친핵성 치환 반응은 전형적으로 비양성자성 용매 중 주위 온도 내지 200℃ 범위의 온도에서, 임의로 마이크로웨이브 가열과 함께 수행한다. 추가의 조건은 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 포타슘 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨의 첨가를 포함한다.

반응식 5

일반적 피리딘 산 2는 반응식 6 및 7에 나타낸 바와 같이 제조한다. 한 실시양태에서, 산 2는 반응식 6에 예시된 순서에 의해 제조할 수 있다. 에틸 시아노아세테이트 (28)의 트리알킬오르토포르메이트 29와의 축합은 화학식 30의 화합물을 제공한다. 30의 디메틸포름아미드 31의 디알킬아세탈 [예를 들어, 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (R=CH₃)]과의 추가의 반응은 32를 제공한다. 산, 예를 들어 아세트산으로 처리 시의 32의 고리화는 피리돈 33을 제공한다. 아세트산구리(II) 및 피리딘 존재 하의 피리돈 33의 아릴보론산 34와의 반응으로 N-아릴 피리돈 35를 수득한다. 표준 조건, 예를 들어 수성 에탄올 중 LiOH 하의 35의 비누화로 Y-R2가 O-R2* (여기서 R2*는 알킬임)인 일반적 산 2의 예인 산 36을 수득한다. 36의 OR2* 모이어티에서 2의 Y-R2 모이어티로의 추가의 전환은, 필요한 경우, 임의로 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 36의 화학식 20의 화합물로의 처리에 의해 달성한다.

반응식 6

또 다른 실시양태에서, 일반적 산 2는 화학식 40의 산으로부터 반응식 7에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다. 따라서, 4-아이오도-2-메톡시니코틴알데히드 (37; 참조: WO95/29917)를, 예를 들어 아이오도트리메틸실란으로의 처리에 의해 탈-메틸화시켜 2-히드록시-4-아이오도니코틴알데히드 (38)를 제공한다. 아세트산구리(II) 및 피리딘 존재 하의 38의 아릴보론산 34와의 반응으로 N-아릴 피리돈 알데히드 39를 수득한다. 아염소산나트륨을 사용한 39의 산화는 산 40을 제공한다. 대안적으로, 아세트산구리(II) 및 피리딘 존재 하의 메틸 2-히드록시-4-아이오도니코티네이트 (41)의 아릴보론산 34로의 처리로 N-아릴 피리돈 에스테르 42를 수득한다. 표준 조건, 예를 들어 수산화나트륨 하의 42의 비누화로 산 40을 수득한다. 임의로 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 및/또는 임의로 가열과 함께 아이오도 산 40을 화학식 20의 화합물로 처리하여 산 2를 제공한다. 추가로, 산 40은 산 17 (W는 아이오도임, 반응식 3)의 일반적 예로서 사용될 수 있다.

반응식 7

본원에 기재된 합성 절차 및 방법 및 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다:

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(2,5-디플루오로-4-((2-피발아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(2,5-디플루오로-4-((2-이소부티르아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

1-(4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)피리딘-2-일)-3-메틸우레아;

N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(5-클로로-2-플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(5-클로로-4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

N-(4-((2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드;

및 N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(에톡시-d5)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드.

실시예

본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본원에 기재된 특정 절차에 대한 범위 또는 취지로 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 실시예는 특정 실시양태를 예시하기 위해 제공되며 이로써 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도는 없음이 이해될 것이다. 추가로, 본 개시내용의 취지 및/또는 첨부된 특허청구범위로부터 벗어나지 않으면서 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 실시양태, 그의 변형 및 등가물에 의존해야만 할 수도 있음이 이해될 것이다.

실시예 A1: 무수 DMF (2 L) 중 2-클로로피리딘-4-올 (100 g, 772 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (128 g, 926 mmol)을 실온에서 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠 (88 mL, 772 mmol)으로 천천히 10분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물의 내부 온도를 첨가 동안 24℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 얼음/물 (10 L)을 첨가함으로써 정지시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 고체를 물 (5 L), 헥산 (3 L)으로 세척한 다음, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 조 물질 194.7 g을 수득하였다. 고체를 MTBE (200 mL)로 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하고, MTBE (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 3시간 동안 건조시켜 2-클로로-4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)피리딘 (164.6 g, 74.5% 수율)을 수득하였다.

실시예 A2: 파르(Parr) 진탕기 플라스크에서 아르곤 하에 실시예 A1 (11.68 g, 40.8 mmol) 및 MeOH (200 mL)를 합하였다. 라니(Raney) Ni (50% 습윤, 0.955 g, 8.15 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 제거하고, 수소 (10-20 psi)로 대체하고, 반응 혼합물을 수소 하에 4시간 동안 진탕하였다. 완료된 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로아닐린 (8.2 g, 72% 수율)을 수득하였다.

실시예 A3: 무수 1,4-디옥산 (900 mL) 중 실시예 A1 (35 g, 122 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기하고, 이에 프로피온아미드 (10.5 g, 143 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 (dppf, 6.6 g, 12.0 mmol, 0.1 당량), Cs₂CO₃ (58.4 g, 179 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (5.47 g, 5.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 추가로 15분 동안 탈기한 다음 85℃ (내부 온도)로 가열하고, 4시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토의 층을 통해 여과하고, EtOAc (1 L)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 30 g을 수득하였다. 이 물질을 디이소프로필 에테르 (600 mL)로 연화처리하고 진공 하에 40℃에서 건조시킴으로써 추가로 정제하여 N-(4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)프로피온아미드 (27.2 g, 69% 수율)를 수득하였다.

이 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

EtOH (750 mL) 중 N-(4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)프로피온아미드 (27.2 g, 84.2 mmol)의 현탁액에 물 (188 mL) 중 NH₄Cl (18 g, 337 mmol)의 용액 및 Fe 분말 (97%, 325 메쉬, 18.8 g, 337 mmol)을 실온에서 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 규조토의 층을 통해 여과하고, MeOH (1 L)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-(4-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)프로피온아미드 (17.4 g, 70.5% 수율)를 수득하였다.

실시예 A4: 디옥산 (10 mL) 중 실시예 A2 (100 mg, 0.39 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (100 mg, 1.17 mmol), 크산트포스 [4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐] (23 mg, 0.039 mmol), Cs₂CO₃ (254 mg, 0.78 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (22 mg, 0.023 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 무기 염을 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (56 mg, 47% 수율)를 수득하였다.

실시예 A5: 실시예 A4의 절차를 사용하여, 실시예 A2 (300 mg, 1.17 mmol), 아세트아미드 (207 mg, 3.51 mmol) 크산트포스 (68 mg, 0.12 mmol), Cs₂CO₃ (764 mg, 2.34 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (65 mg, 0.07 mmol) 및 디옥산 (10 mL)을 합하여 N-(4-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)아세트아미드를 백색 고체 (250 mg, 76.4% 수율)로서 수득하였다.

실시예 A6: 방법 1: EtOH (125 mL) 중 2-클로로-5-플루오로페놀 (5.0 g; 34 mmol)의 용액에 질산제2철 (14.06 g, 34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50-55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 농축 건조시켰다. 톨루엔 (15 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 10분 동안 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 온도를 50℃로 유지하면서 n-헵탄을 용액에 천천히 첨가하여 침전이 일어나도록 하였다. 생성된 슬러리를 50-55℃에서 30분 동안 교반한 다음 천천히 30-35℃로 냉각시켰다. 고체를 수집하고, n-헵탄 (15 mL)으로 세척하고, 진공 하에 30-35℃에서 건조시켜 2-클로로-5-플루오로-4-니트로페놀 (2.95 g, 45% 수율)을 솜털모양 고체로서 수득하였다.

아연 분진 (10 g, 160 mmol)을 THF (150 mL) 및 MeOH (150 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-4-니트로-페놀 (3.0 g, 16 mmol) 및 NH₄Cl (8.4 g, 160 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-아미노-2-클로로-5-플루오로페놀 (2.5 g, 100% 수율)을 수득하였다.

DMSO (100 mL) 중 4-아미노-2-클로로-5-플루오로페놀 (6.0 g, 37 mmol), 2,4-디클로로-피리딘 (5.3 g, 37 mmol) 및 K₂CO₃ (5.2 g, 37 mmol)의 용액을 질소 하에 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (3 x 100mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 5-클로로-4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐아민을 백색 고체 (3.0 g, 32% 수율)로서 수득하였다.

실시예 A6, 방법 2: 아르곤 하에 건조 DMF (30 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60%) (0.620 g, 15.5 mmol)의 현탁액을 2-클로로-4-히드록시피리딘 (1.34 g, 10.3 mmol)으로 0℃에서 조금씩 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하였다. DMF (4.4 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로니트로벤젠 (2 g, 10.3 mmol)의 용액을 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 아르곤 하에 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 10% 수성 LiCl (3 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘을 담황색 오일 (1.42 g, 45% 수율)로서 수득하였다.

2-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘 (1.31 g, 4.31 mmol)을 THF (108 mL) 및 MeOH (108 mL) 중에 용해시켰다. 염화암모늄 (2.31 g, 43.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 아연 분진 (2.82 g, 43.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 규조토를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 5-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 100% 수율로 가정하여 정제 없이 사용하였다.

실시예 B1: 빙초산 (33 g, 0.53 mol) 중 에틸 2-시아노아세테이트 (120 g, 1.06 mol) 및 트리에틸오르토아세테이트 (354 g, 2.12 mol)의 혼합물을 120-130℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 에틸 2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트를 수득하였다. 잔류물을 100% 전환율로 가정하여 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.

에틸 2-시아노-3-에톡시부트-2-에노에이트 (이론상 194 g, 1.06 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (160 g, 1.325 mol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 고진공 하에 농축시켜 조 에틸 2-시아노-5-(디메틸아미노)-3-에톡시펜타-2,4-디에노에이트를 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 직접 사용하였다.

에틸 2-시아노-5-(디메틸아미노)-3-에톡시펜타-2,4-디에노에이트 (150g, 0.63 mol) 및 HOAc (600 mL)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 고진공 하에 농축 건조시키고, 물 (300 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 250 mL)로 세척하여 불순물을 제거하였다. 수층의 pH를 NaHCO₃을 사용하여 pH ~9-10으로 조정하였다. 혼합물을 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (90 g, 66.6% 수율)를 수득하였다.

DCM (500 mL) 중 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (60 g, 0.284 mol), 4-플루오로 페닐보론산 (120 g, 0.853 mol), Cu(OAc)₂ (113 g, 0.568 mol) 및 피리딘 (88 g, 1.137 mol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 공기 중에 개방시켜 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 여과물을 DCM (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다 (77 g, 95% 수율).

EtOH (200 mL) 및 물 (100 mL) 중 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (60 g, 0.196 mol) 및 LiOH (30 g, 0.6 mol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH < 2로 산성화시키고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 석유 에테르 (PE) (200 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, PE로 세척하고, 건조시켜 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (43 g, 78.9% 수율)을 수득하였다.

실시예 B2: 4-아이오도-2-메톡시니코틴알데히드 (25 g, 83 mmol, WO95/29917에 따라 제조함) 및 아이오딘화나트륨 (37.0 g, 249 mmol)을 MeCN (500 mL) 중에서 합하였다. 클로로트리메틸실란 (31.4 mL, 249 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc, 물 및 포화 수성 NaHCO₃의 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 여과하여 암갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 MeCN으로 연화처리하여 4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (12 g, 수율 50.5%)를 황색 고체로서 수득하였다.

4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (12.0 g, 48.3 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (20.1 g, 144.7 mmol), 아세트산구리(II) (17.55 g, 96.75 mmol), 및 미리스트산 (44 g, 193 mmol)을 톨루엔 (700 mL) 중에서 합하고, 2,6-루티딘 (45 mL, 385 mmol)으로 처리하고, 1일 동안 격렬히 교반하였다. 추가의 4-플루오로페닐보론산 (5 g)을 첨가하고, 반응물을 추가로 3일 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 10% 메탄올/EtOAc 중에 현탁시켰다. 규조토를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc 및 물 중에 현탁시켰다. 혼합물을 EtOAc로 헹구면서 다시 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 1N HCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc로 연화처리하여 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (8.0 g, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (8 g, 23 mmol) 및 일염기성 인산나트륨 (8 g, 58.4 mmol)을 THF (35 mL), tert-부탄올 (35 mL), 및 물 (35 mL)의 혼합물 중 0℃에서 격렬히 교반하였다. 2-메틸-2-부텐 (THF 36.1 mL 중 2.0 M, 72.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 아염소산나트륨 (4.8 g, 53.7 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 1N HCl (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, EtOAc 및 에테르로 세척하였다. 여과물의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기부를 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc 중에 현탁시키고, 여과하고, EtOAc 및 에테르로 세척하여 추가의 생성물을 수득하였다. 연황색 고체 (8.22 g)를 합하고, 최소량의 1N 수성 NaOH 중에 용해시키고, EtOAc로 처리하고, 5분 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 용액으로부터 침전된 연황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, EtOAc, 및 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (5.4 g, 64.5% 수율)을 수득하였다.

실시예 1: 톨루엔 (400 mL) 중 실시예 B1 (35 g, 126 mmol)의 용액을 SOCl₂ (120 g, 1.01 mol) 및 한 방울의 DMF로 처리하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-에톡시-1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (33.5 g, 100% 수율)를 수득하였다. 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (400 mL) 중 실시예 A2 (29 g, 113 mmol) 및 트리에틸아민 (23 g, 226 mmol)의 용액에 새로이 제조한 4-에톡시-1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (33.5 g, 113 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (500 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (51 g, 87% 수율)를 수득하였다.

디옥산 (500 mL) 중 N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (36 g, 69.9 mmol), 아세트아미드 (12.4 g, 209 mmol), 크산트포스 (4 g, 6.9 mmol), Cs₂CO₃ (45.5 g, 140 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (3.84 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 무기 염을 제거하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (300 mL)로 처리하고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (15 g, 44% 수율)를 수득하였다.

실시예 2: SOCl₂ (50 mL, 685 mmol) 중 실시예 B1 (5.2 g, 18.8 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 톨루엔과 공비혼합하고, 농축 건조시켰다. 고체를 DCM (150 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, DCM (100 mL) 중 실시예 A3 (5 g, 17.1 mmol) 및 피리딘 (0.14 mL, 1.74 mmol)의 용액으로 20분에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 DCM (400 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 고체를 헥산/EtOAc (1:1)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (7.5 g, 82.4% 수율)를 수득하였다.

실시예 3: 디옥산 (2 mL) 중 N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.100 g, 0.194 mmol, 참조: 실시예 1), 시클로프로판카르복스아미드 (0.033 g, 0.388 mmol), Cs₂CO₃ (0.095 g, 0.291 mmol) 및 크산트포스 (5.05 mg, 8.72 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 폭기하고, Pd₂(dba)₃ (2.66 mg, 2.91 μmol)으로 처리하고, 다시 아르곤으로 폭기한 다음, 아르곤-충전된 풍선으로 캡핑된 환류 응축기를 설치하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/Hex)를 통해 정제하여 N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (33 mg, 30% 수율)를 고체로서 수득하였다.

MeCN (0.5 mL) 중 N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.029 g, 0.051 mmol)의 현탁액을 80℃로 가열하고, 메탄술폰산 (3.34 μl, 0.051 mmol)으로 처리하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 에테르를 고체가 침전될 때까지 적가하였다. 혼합물을 수 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 메탄술포네이트 (15 mg, 44% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 4: N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.15 g, 0.29 mmol, 참조: 실시예 1)를 디옥산 (5 mL) 중 피발아미드 (0.12 g, 1.16 mmol), 크산트포스 (0.02 g, 0.033 mmol), 및 Cs₂CO₃ (0.14 g, 0.44 mmol)과 합하였다. 혼합물을 수 분 동안 아르곤으로 폭기하고, Pd₂(dba)₃ (0.015 g, 0.016 mmol)으로 처리하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 디옥산으로 세척면서 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 [0.1% TFA를 포함하는 10%-45% CH₃CN/H₂O]에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 합하고, MeOH로 공증발시켰다. 수성 층을 NaHCO₃으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-(2,5-디플루오로-4-((2-피발아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 29.6% 수율)를 수득하였다.

실시예 5: 실시예 4의 절차를 사용하여, N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.15 g, 0.29 mmol), 이소부티르아미드 (0.10 g, 1.16 mmol), 크산트포스 (0.02 g, 0.032 mmol), 및 Cs₂CO₃ (0.14 g, 0.44 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.015 g, 0.015 mmol), 및 디옥산 (5 mL)을 합하여 N-(2,5-디플루오로-4-((2-이소부티르아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (55 mg, 35% 수율)를 수득하였다.

실시예 6: 실시예 B2 (120 mg, 0.334 mmol), SOCl₂ (190 mg, 1.17 mmol) 및 한 방울의 DMF를 톨루엔 (20 mL) 중에서 합하고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (120 mg, 95% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

THF (5 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (69 mg, 0.18 mmol), 실시예 A4 (56 mg, 0.18 mmol) 및 DIEA (47 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (100 mg)를 수득하였다. 이 조 물질 혼합물을 에틸아민의 메탄올성 용액 (10 mL)으로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (28 mg, 27.6% 수율, 2단계)를 수득하였다.

실시예 7: THF (5 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (135 mg, 0.358 mmol, 참조: 실시예 6), 실시예 A5 (100 mg, 0.358 mmol) 및 DIEA (47 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 1-(4-플루오로-페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 [4-(2-아세틸아미노-피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-페닐]-아미드 (180 mg, 81.1% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

메틸아민의 메탄올성 용액 (10 mL)을 1-(4-플루오로-페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 [4-(2-아세틸아미노-피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-페닐]-아미드 (90 mg, 0.145 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 MeOH로부터 재결정화하여 N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (65 mg, 85.5% 수율)를 수득하였다.

실시예 8: 실시예 7의 절차를 사용하여, 1-(4-플루오로-페닐)-4-아이오도-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-카르복실산 [4-(2-아세틸아미노-피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로-페닐]-아미드 (90 mg, 0.145 mmol) 및 에틸아민의 메탄올성 용액 (10 mL)을 합하여 N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (60 mg, 76.9% 수율)를 수득하였다.

실시예 9: 이소프로판올 (10 mL) 중 실시예 1 (0.400 g, 0.743 mmol) 및 K₂CO₃ (0.400 g, 2.89 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, THF로 세척하였다. 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (15mL) 중에서 교반하고, 나머지 고체를 수집하고, MeCN으로부터 결정화하여 N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.295 g, 71.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 10: 이소프로판올 (10 mL) 중 N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.250 g, 0.485 mmol, 참조: 실시예 1) 및 K₂CO₃ (0.250 g, 1.809 mmol)의 혼합물을 120℃에서 40분 동안 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 물 (10mL) 중에서 교반하고, 여과하고, 세척하고, 진공 하에 건조시켜 N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (190 mg, 74.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (180 mg, 0.340 mmol), Cs₂CO₃ (400 mg, 1.228 mmol), 프로피온아미드 (200 mg, 2.74 mmol) 및 크산트포스 (20 mg, 0.035 mmol)를 디옥산 (10 mL) 중에서 합하고, 초음파처리 하에 아르곤으로 폭기하고, Pd₂(dba)₃ (15 mg, 0.016 mmol)으로 처리하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM 및 MeCN으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/DCM)에 의해 정제하여 N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (95 mg, 49.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 11: EtOH (4 mL) 중 실시예 1 (1.00 g, 1.86 mmol) 및 K₂CO₃ (1.000 g, 7.24 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 물 (15mL) 중에서 몇 분 동안 교반하고, 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 MeOH 및 MeCN으로부터의 연속적인 결정화에 의해 추가로 정제하여 N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (350 mg, 38.0% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.12 g, 0.24 mmol)를 피리딘 (2 mL) 중에 용해시키고, 이소프로페닐 클로로포르메이트 (0.030 mL, 0.27 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시켜 조 프로프-1-엔-2-일 (4-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-2,5-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 반응에 사용하였다 (100% 수율로 가정함).

프로프-1-엔-2-일 (4-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)-2,5-디플루오로페녹시)피리딘-2-일)카르바메이트 (0.14 g, 0.24 mmol)를 N-메틸아민의 용액 (THF 중 2.0 M, 4 mL, 8 mmol) 및 N-메틸피롤리딘 (0.021 g, 0.24 mmol)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 추가로 정제하였다. 정제된 잔류물을 MeCN/H₂O (1:1, 4 mL)로 처리하고, 동결시키고, 동결건조시켜 1-(4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)피리딘-2-일)-3-메틸우레아 (23 mg, 18% 수율)를 회백색 분말로서 수득하였다.

실시예 12: 아르곤 하에 실시예 B1 (0.50 g, 1.80 mmol)을 티오닐 클로라이드 (4 mL, 54.8 mmol)와 합하고, 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 무수 톨루엔으로 처리하고, 농축 건조시켰다. 이 과정을 2회 더 반복하여 조 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (100% 수율로 가정함). 아르곤 하에 DCM (3 mL) 중 실시예 A6 (0.30 g, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.2 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시킨 DCM (2 mL) 중 조 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (0.52 g, 1.76 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 자주색 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 N-(5-클로로-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.48 g, 82% 수율)를 수득하였다.

N-(5-클로로-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.05 g, 0.094 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중 아세트아미드 (8 mg, 0.14 mmol), Cs₂CO₃ (0.05 g, 0.14 mmol) 및 크산트포스 (6 mg, 0.010 mmol)와 합하고, 혼합물을 아르곤으로 수 분 동안 폭기하였다. Pd₂(dba)₃ (5 mg, 0.005 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 아르곤으로 폭기하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 정제된 잔류물을 CH₃CN:H₂O (1:1, 2 mL)로 처리하고, 동결시키고, 동결건조시켜 N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (27 mg, 50.5% 수율)를 수득하였다.

실시예 13: 실시예 12의 절차를 사용하여, N-(5-클로로-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.05 g, 0.094 mmol), 프로피온아미드 (10 mg, 0.14 mmol), Cs₂CO₃ (0.05 g, 0.14 mmol), 크산트포스 (6 mg, 0.010 mmol), Pd₂(dba)₃ (5 mg 0.005 mmol) 및 디옥산 (2 mL)을 합하여 N-(5-클로로-2-플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (9 mg, 16% 수율)를 수득하였다.

실시예 14: 실시예 12의 절차를 사용하여, N-(5-클로로-4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.05 g, 0.094 mmol), 시클로프로판카르복시아미드 (12 mg, 0.14 mmol), Cs₂CO₃ (0.05 g, 0.14 mmol), 크산트포스 (6 mg, 0.010 mmol), Pd₂(dba)₃ (5 mg 0.005 mmol) 및 디옥산 (2 mL)을 합하여 N-(5-클로로-4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (27 mg, 48.4% 수율)를 수득하였다.

실시예 15: 실시예 4의 절차를 사용하여, N-(4-((2-클로로피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.100 g, 0.194 mmol), N,N-디메틸우레아 (0.102 g, 1.163 mmol), Cs₂CO₃ (0.158 g, 0.485 mmol), 크산트포스 (0.034 g, 0.058 mmol), Pd₂(dba)₃ (0.023 g, 0.025 mmol) 및 디옥산 (5 mL)을 합하여 N-(4-((2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (40 mg, 36.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 16: THF (5 mL) 중 NaH (광유 중 60%) (0.073 g, 1.824 mmol)의 현탁액을 에탄올-d₆ (5 g, 96 mmol)으로 천천히 처리하고, 투명한 용액이 생성될 때까지 교반하였다. 실시예 2 (0.252 g, 0.456 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH₄Cl로 희석하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, H₂O 및 MeCN으로 헹구었다. 추가의 고체가 여과물로부터 침전되었다. 이들을 또한 여과에 의해 수집하고, H₂O 및 MeCN으로 헹구었다. 2개의 수확물을 진공 오븐에서 건조시키고, 합하여 N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(에톡시-d5)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (213 mg, 84% 수율)를 수득하였다.

생물학적 데이터

c-MET 키나제 검정

c-MET 키나제 (서열 2)의 활성을 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP 생산에 따라 결정하였다 (예를 들어, 문헌 [Schindler et al. Science 2000, 289, pp. 1938-1942]). 본 검정에서는, NADH의 산화 (이에 따른 A340 nm에서의 감소)를 분광광도측정법을 사용하여 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물 (100 μl)은 0.25 mM DTT, 0.2% 옥틸-글루코시드 및 1% DMSO를 함유하는 pH 7.5의 90 mM 트리스 완충제 중 c-MET (c-MET 잔기: 956-1390, 인비트로젠(Invitrogen)으로부터의 것, 카탈로그 #PV3143, 6 nM), 폴리E4Y (1 mg/mL), MgCl₂ (10 mM), 피루베이트 키나제 (4개 유닛), 락테이트 데히드로게나제 (0.7개 유닛), 포스포에놀 피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM)를 함유하였다. 시험 화합물을 c-MET (서열 2) 및 다른 반응 시약과 함께 22℃에서 0.5시간 동안 인큐베이션한 후, ATP (100 μM)를 첨가하여 반응이 시작되도록 하였다. 340 nm에서의 흡수를 폴라스타 옵티마(Polarstar Optima) 플레이트 판독기 (BMG) 상에서 2시간 동안 30℃에서 연속적으로 모니터링하였다. 반응 속도를 1.0 내지 2.0시간의 기간을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트를 그의 대조군 (즉, 시험 화합물이 없는 것)과의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC₅₀ 값을 일정 범위의 억제제 농도에서 결정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에서 구현되는 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 계산하였다.

c-MET 키나제 (서열 2)

c-KIT 키나제 검정

c-KIT 키나제 (서열 1)의 활성을 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP 생산에 따라 결정하였다 (예를 들어, 문헌 [Schindler et al. Science 2000, 289, pp. 1938-1942]). 본 검정에서는, NADH의 산화 (이에 따른 A340 nm에서의 감소)를 분광광도측정법을 사용하여 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물 (100 μl)은 0.2% 옥틸-글루코시드 및 1% DMSO를 함유하는 pH 7.5의 90 mM 트리스 완충제 중 c-KIT (cKIT 잔기 T544-V976, 프로퀴나제(ProQinase)로부터의 것, 5.4 nM), 폴리E4Y (1 mg/mL), MgCl₂ (10 mM), 피루베이트 키나제 (4개 유닛), 락테이트 데히드로게나제 (0.7개 유닛), 포스포에놀 피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM)를 함유하였다. 시험 화합물을 c-KIT (서열 1) 및 다른 반응 시약과 함께 22℃에서 2분 미만 동안 인큐베이션한 후, ATP (200 μM)를 첨가하여 반응이 시작되도록 하였다. 340 nm에서의 흡수를 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기 (BMG) 상에서 0.5시간 동안 30℃에서 연속적으로 모니터링하였다. 반응 속도를 0 내지 0.5시간의 기간을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트를 그의 대조군 (즉, 시험 화합물이 없는 것)과의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC₅₀ 값을 일정 범위의 억제제 농도에서 결정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에서 구현되는 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 계산하였다.

N-말단 GST 융합을 갖는 c-KIT (서열 1)

KDR 키나제 검정

검정 K1

KDR 키나제의 활성을 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP 생산에 따라 결정하였다 (예를 들어, 문헌 [Schindler et al. Science 2000, 289, pp. 1938-1942]). 본 검정에서는, NADH의 산화 (이에 따른 A340 nm에서의 감소)를 분광광도측정법을 사용하여 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물 (100 μl)은 0.13% 옥틸-글루코시드, 13 mM MgCl₂, 6.8 mM DTT, 시험 화합물 및 3.5% DMSO를 함유하는 pH 7.5의 60 mM 트리스 완충제 중 KDR (서열 3, 1.5 nM 내지 7.1 nM, 공칭 농도), 폴리E4Y (1 mg/mL), 피루베이트 키나제 (3.5개 유닛), 락테이트 데히드로게나제 (5.5개 유닛), 포스포에놀피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM)를 함유하였다. ATP (0.2 mM, 최종 농도)를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 340 nm에서의 흡수를 폴라스타 옵티마 플레이트 판독기 (BMG) 또는 유사한 능력의 기기 상에서 3시간 동안 30℃에서 연속적으로 모니터링하였다. 반응 속도를 1 내지 2시간의 기간을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트를 그의 대조군 (즉, 시험 화합물이 없는 것)과의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC₅₀ 값을 일정 범위의 억제제 농도에서 결정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에서 구현되는 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 계산하였다.

검정 K2

KDR 키나제 검정 K2는 (1) 효소의 2.1 nM의 공칭 농도를 사용하였고 (2) 반응물을 ATP에 의한 개시 전에 30℃에서 2시간 동안 시험 화합물과 함께 예비 인큐베이션하였고 (3) 1.0 mM ATP (최종 농도)를 사용하여 반응을 개시하였다는 점을 제외하고는 검정 K1에 대한 것과 동일하다.

검정 K3

KDR 키나제 검정 K3은 (1) 효소의 1.1 nM의 공칭 농도를 사용하였고 (2) 100 μl 반응 혼합물당 완충제 성분이 다음과 같았고: 0.066% 옥틸-글루코시드, 17 mM MgCl₂ 및 1% DMSO를 함유하는 pH 7.5의 75 mM 트리스 완충제 (3) DTT의 최종 농도가 0.66 mM이었고 (4) 반응물을 ATP에 의한 반응의 개시 전에 30℃에서 1시간 동안 시험 화합물과 함께 예비 인큐베이션하였고 (5) 1.0 mM ATP (최종 농도)를 사용하여 반응을 개시하였다는 점을 제외하고는 검정 K1에 대한 것과 동일하다.

스크리닝에 사용한 KDR 단백질 서열 (서열 3)

FMS 키나제 검정

FMS 키나제의 활성을 피루베이트 키나제/락테이트 데히드로게나제 시스템과의 커플링을 통한, 기질로서 ATP 및 폴리 E4Y를 사용한 FMS 키나제 반응으로부터의 ADP 생산에 따라 결정하였다 (예를 들어, 문헌 [Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942]). 본 검정에서는, NADH의 산화 (이에 따른 A340 nm에서의 감소)를 분광광도측정법을 사용하여 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물 (100 μl)은 0.2% 옥틸-글루코시드 및 1% DMSO를 함유하는 pH 7.5의 90 mM 트리스 완충제 중 FMS (밀리포어(Millipore)로부터 구입함) (10 nM), 폴리E4Y (1 mg/ml), MgCl₂ (10 mM), 피루베이트 키나제 (4개 유닛), 락테이트 데히드로게나제 (0.7개 유닛), 포스포에놀 피루베이트 (1 mM) 및 NADH (0.28 mM) 및 ATP (500 μM)를 함유하였다. 즉시, 연속 희석된 시험 화합물을 상기 반응 혼합물과 혼합함으로써 억제 반응이 시작되도록 하였다. 340 nm에서의 흡수를 시너지(Synergy) 2 플레이트 판독기 상에서 4시간 동안 30℃에서 연속적으로 모니터링하였다. 반응 속도를 3 내지 4시간의 기간을 사용하여 계산하였다. 억제 퍼센트를 그의 대조군 (즉, 시험 화합물이 없는 것)과의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC50 값을 일정 범위의 억제제 농도에서 결정된 일련의 억제 퍼센트 값으로부터 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지에서 구현되는 바와 같은 소프트웨어 루틴을 사용하여 계산하였다.

스크리닝에 사용된 cFMS 단백질 서열 (Y538-말단) (서열 4)

EBC-1 세포 배양

EBC-1 세포 (카탈로그 #JCRB0820)를 일본 오사카현 소재의 재팬 헬스 사이언스 리서치 리소시스 뱅크(Japan Health Science Research Resources Bank)로부터 입수하였다. 간략하게, 세포를 10% 특성화된 태아 소 혈청 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠)으로 보충된 DMEM에서 37℃, 5% CO₂, 95% 습도에서 성장시켰다. 세포가 70-95% 전면생장률에 도달할 때까지 확장되도록 하고, 이 시점에 세포를 검정 용도로 계대배양하거나 또는 수확하였다.

EBC-1 세포 증식 검정

시험 화합물의 연속 희석물을 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝 소재의 코닝(Corning))에 분배하였다. 각각의 세포주에 대해, 200 μL 완전 성장 배지에 웰당 5000개의 세포를 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO₂, 95% 습도에서 67시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 말미에 PBS 중 레자주린 (미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma))의 440 μM 용액 40 μL를 각 웰에 첨가하고, 추가로 5시간 동안 37℃, 5% CO₂, 95% 습도에서 인큐베이션하였다. 540 nM의 여기 및 600 nM의 방출을 사용하여 시너지2 판독기 (버몬트주 위누스키 소재의 바이오텍(Biotek)) 상에서 플레이트를 판독하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드)를 사용하여 분석하여 IC₅₀ 값을 계산하였다.

EBC-1 포스포-MET ELISA

0.5% 특성화된 태아 소 혈청 (FBS; 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠)으로 보충된 DMEM 중 15000개의 세포를 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝 소재의 코닝)의 웰마다 첨가하였다. 이어서, 세포를 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 95% 습도에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 화합물의 연속 희석물을 0.5% FBS로 보충된 DMEM을 함유하는 또 다른 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝 소재의 코닝)에 분배하였다. 이어서, 희석된 화합물을 세포를 함유하는 플레이트에 첨가하고, 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 95% 습도에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 10분 동안 40 ng/mL HGF (미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템즈(R&D Systems))로 자극시키고, 이어서 용해시켰다. 세포 용해물 내의 포스포-MET를 듀오셋(DuoSet) IC 인간 포스포-HGF R/c-MET ELISA (미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템즈)를 사용하여 검출하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드)를 사용하여 분석하여 IC₅₀ 값을 계산하였다.

MKN-45 세포 배양

MKN-45 세포 (카탈로그 #JCRB0254)를 일본 오사카현 소재의 재팬 헬스 사이언스 리서치 리소시스 뱅크로부터 입수하였다. 간략하게, 세포를 10% 특성화된 태아 소 혈청 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠)으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 성장시켰다. 세포가 70-95% 전면생장률에 도달할 때까지 확장되도록 하고, 이 시점에 세포를 검정 용도로 계대배양하거나 또는 수확하였다.

MKN-45 세포 증식 검정

시험 화합물의 연속 희석물을 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝 소재의 코닝)에 분배하였다. 200 μL 완전 성장 배지에 웰당 5000개의 세포를 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO₂, 95% 습도에서 67시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 말미에 PBS 중 레자주린 (미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마)의 440 μM 용액 40 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 추가로 5시간 동안 37℃, 5% CO₂, 95% 습도에서 인큐베이션하였다. 540 nM의 여기 및 600 nM의 방출을 사용하여 시너지2 판독기 (버몬트주 위누스키 소재의 바이오텍) 상에서 플레이트를 판독하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드)를 사용하여 분석하여 IC₅₀ 값을 계산하였다.

MKN-45 포스포-MET ELISA

10% 특성화된 태아 소 혈청 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠)으로 보충된 RPMI-1640 중 25000개의 세포를 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝 소재의 코닝)의 웰마다 첨가하였다. 이어서, 세포를 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 95% 습도에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 배지를 흡인하고, 세포를 PBS로 세척하였다. 시험 화합물의 연속 희석물을 혈청-무함유 RPMI-1640을 함유하는 또 다른 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝 소재의 코닝)에 분배하였다. 화합물을 세포를 함유하는 플레이트에 첨가하고, 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 95% 습도에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 10분 동안 40 ng/mL HGF (미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템즈)로 자극시키고, 이어서 용해시켰다. 세포 용해물 내의 포스포-MET를 듀오셋 IC 인간 포스포-HGF R/c-MET ELISA (미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템즈)를 사용하여 검출하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드)를 사용하여 분석하여 IC₅₀ 값을 계산하였다.

A549 세포 배양

A549 세포 (카탈로그 # CCL-185)를 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC, 버지니아주 마나사스 소재)으로부터 입수하였다. 간략하게, 세포를 10% 특성화된 태아 소 혈청 (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠)으로 보충된 DMEM에서 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 95% 습도에서 성장시켰다. 세포가 70-95% 전면생장률에 도달할 때까지 확장되도록 하고, 이 시점에 세포를 검정 용도로 계대배양하거나 또는 수확하였다.

A549 세포 이동 검정

10% 특성화된 태아 소 혈청 (FBS; 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠)으로 보충된 DMEM 중 40000개의 세포를 세포 시딩 스토퍼 (위스콘신주 매디슨 소재의 플래티퍼스 테크놀로지스(Platypus Technologies))가 들어있는 96-웰 흑색 투명 바닥 오리스(Oris) 콜라겐-코팅된 세포 이동 플레이트의 웰마다 첨가하였다. 이어서, 세포를 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 95% 습도에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포 시딩 스토퍼를 제거하여 플레이트의 각 웰의 중심에 세포 이동을 위한 구역을 생성시켰다. 배지를 0.5% FBS로 보충된 DMEM으로 대체하였다. 이어서, 시험 화합물의 연속 희석물을 0.5% FBS로 보충된 DMEM을 함유하는 또 다른 96-웰 흑색 투명 바닥 플레이트 (뉴욕주 코닝 소재의 코닝)에 분배하였다. 이어서, 희석된 화합물을 세포를 함유하는 플레이트에 첨가하고, 37 섭씨 온도, 5% CO₂, 95% 습도에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 4시간 후에, 40 ng/mL HGF (미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템즈)를 첨가하고, 세포가 48시간 동안 이동되도록 하였다. 48시간 후에, 배지를 제거하고, 세포를 혈청-무함유 DMEM 배지로 세척하였다. 칼세인-AM(Calcein-AM) (캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠)을 세포에 첨가하고, 20분 동안 인큐베이션하여 세포를 형광 표지하였다. 배지를 제거하고, 혈청-무함유 DMEM을 첨가하였다. 웰 중심의 세포 이동을 위한 구역을 제외한 각 웰을 차광하는 플레이트 마스크 (위스콘신주 매디슨 소재의 플래티퍼스 테크놀로지스)를 이동 플레이트의 바닥에 부착하고, 형광 플레이트 판독기를 사용하여 형광을 검출하였다. 데이터를 프리즘 소프트웨어 (캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드)를 사용하여 분석하여 IC50 값을 계산하였다.

화학식 I의 화합물은 농도 ≤ 10 μM에서 평가할 때, 상기 언급된 검정 중 하나 이상에서 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 cMET에 대해 cKIT, KDR 또는 FMS의 억제보다 큰 억제 활성을 나타냈다.

본 발명의 화합물은 예상치 못하게도 cMET 키나제의 선택적이거나 또는 고도로 강력한 억제제를 제공하였다. 하기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 실시예 2는 WO 2008/058229에 개시되고 문헌 [J. Med. Chem.　 (2009) 52: 1251-1254]에 추가로 기재된 화합물 ("'229 화합물")과 비교할 때 cMET 키나제 억제 검정에서 예상치 못한 증가된 효력을 입증하였다. 또한, 본 발명의 범위에서 벗어나는 화합물 A를 하기에 나타냈고, 이를 합성하여 실시예 1 및 실시예 2와 비교하였다.

본 발명의 실시예 1, '229 화합물 및 화합물 A에 대한 비교 생물학적 데이터를 표 1에 나타냈다.

표 1. 실시예 1에 대한 배수 효력 감소

실시예 1은 WT MET 생화학적 검정 (칼럼 2)에서 '229 화합물보다 3.9X 강력하고, 다양한 종양원성 돌연변이체 MET 키나제 생화학적 검정 (칼럼 3-6)에서 '229 화합물보다 2.3-8.5X 강력하고, EBC-1 세포성 MET 암 세포 검정 (칼럼 7)에서 '229 화합물보다 22.5X 강력하고, MKN-45 세포성 MET 암 세포 검정 (칼럼 8)에서 '229 화합물보다 73.8X 강력하고, A549 HGF-자극 MET-의존성 이동 검정 (칼럼 9)에서 '229 화합물보다 2.4X 강력하다.

실시예 1과 '229 화합물 사이의 3가지 구조적 차이는 1) '229 화합물 내의 피리딘 고리의 3-위치에는 염소가 존재하고, 실시예 1 내에는 그것이 부재하며; 2) 실시예 1의 중심 고리 내에는 2,5-디-플루오로 치환 패턴이 존재하는 반면, '229 화합물은 5-모노 플루오로 치환기만을 갖고; 3) 실시예 1 내의 피리딘 고리의 2-위치에는 아미노아실 모이어티가 존재하는 반면, '229 화합물은 아실 잔기가 결여되고 1차 아미노 치환기를 갖는다는 것이다. 실시예 1과 '229 화합물 사이의 이들 구조적 차이가 '229 화합물에 대한 실시예 1의 MET 키나제 생화학적 효력 및 전세포 효력에서의 유의한 증가를 설명할 것임은 예상치 못한 것이다.

화합물 A는, 선행 기술에 개시되어 있지 않지만, 실시예 1에 대한 비교를 위해 제조하였다. 화합물 A는 본 발명의 범위에서 벗어난 것이고, 또 다른 밀접한 관련 화합물에 대한 실시예 1의 예상치 못한 효력을 추가로 입증한다. 실시예 1은 생화학적 및 세포 생물학적 검정 둘 다에서 MET 키나제 억제제로서 화합물 A보다 예상치 못하게 강력하다. 실시예 1은 WT MET 생화학적 검정 (칼럼 2)에서 화합물 A보다 2.4X 강력하고, 다양한 종양원성 돌연변이체 MET 키나제 생화학적 검정 (칼럼 3-6)에서 화합물 A보다 2.6-6.7X 강력하고, EBC-1 세포성 MET 암 세포 검정 (칼럼 7)에서 화합물 A보다 11.7X 강력하고, MKN-45 세포성 MET 암 세포 검정 (칼럼 8)에서 화합물 A보다 18.8X 강력하고, A549 HGF-자극 MET-의존성 이동 검정 (칼럼 9)에서 화합물 A보다 3.4X 강력하다. 실시예 1과 화합물 A 사이의 유일한 구조적 차이는 실시예 1 내의 피리딘 고리의 2-위치에는 아미노아실 모이어티가 존재하는 반면 화합물 A는 아실 잔기가 결여되고 1차 아미노 치환기를 갖는다는 것이다. 실시예 1과 화합물 A 사이의 이 구조적 차이가 화합물 A에 대한 실시예 1의 MET 키나제 효력에서의 유의한 증가를 설명할 것임은 예상치 못한 것이다.

본 발명의 실시예 2, '229 화합물 및 화합물 A에 대한 비교 생물학적 데이터를 표 2에 나타냈다.

표 2. 실시예 2에 대한 배수 효력 감소

실시예 2는 WT MET 생화학적 검정 (칼럼 2)에서 '229 화합물보다 4.4X 강력하고, 다양한 종양원성 돌연변이체 MET 키나제 생화학적 검정 (칼럼 3-6)에서 '229 화합물보다 2.5-15.7X 강력하고, EBC-1 세포성 MET 암 세포 검정 (칼럼 7)에서 '229 화합물보다 41.5X 강력하고, MKN-45 세포성 MET 암 세포 검정 (칼럼 8)에서 '229 화합물보다 73.7X 강력하고, A549 HGF-자극 MET-의존성 이동 검정 (칼럼 9)에서 '229 화합물보다 6.3X 강력하다. 실시예 2와 '229 화합물 사이의 3가지 구조적 차이는 실시예 1과 '229 화합물 사이의 상기 비교에 대한 것과 동일하다: 1) '229 화합물 내의 피리딘 고리의 3-위치에는 염소가 존재하고, 실시예 2 내에는 그것이 부재하며; 2) 실시예 2의 중심 고리 내에는 2,5-디-플루오로 치환 패턴이 존재하는 반면, '229 화합물은 5-모노 플루오로 치환기만을 갖고; 3) 실시예 2 내의 피리딘 고리의 2-위치에는 아미노아실 모이어티가 존재하는 반면 '229 화합물은 아실 잔기가 결여되고 1차 아미노 치환기를 갖는다. 실시예 2와 '229 화합물 사이의 이들 구조적 차이가 '229 화합물에 대한 실시예 2의 MET 키나제 효력에서의 유의한 증가를 설명할 것임은 예상치 못한 것이다.

화합물 A는, 선행 기술에 명백하게 개시되어 있지 않지만, 실시예 1과의 비교를 위해 상기 제조된 바와 같이 실시예 2에 대한 비교를 위해 제조하였다. 화합물 A는 본 발명의 범위에서 벗어난 것이고, 또 다른 밀접한 관련 화합물에 대한 실시예 2의 예상치 못한 효력을 추가로 입증한다. 실시예 2는 생화학적 및 세포 생물학적 검정 둘 다에서 MET 키나제 억제제로서 화합물 A보다 예상치 못하게 강력하다. 실시예 2는 WT MET 생화학적 검정 (칼럼 2)에서 화합물 A보다 2.7X 강력하고, 다양한 종양원성 돌연변이체 MET 키나제 생화학적 검정 (칼럼 3-6)에서 화합물 A보다 4-18.3X 강력하고, EBC-1 세포성 MET 암 세포 검정 (칼럼 7)에서 화합물 A보다 21.5X 강력하고, MKN-45 세포성 MET 암 세포 검정 (칼럼 8)에서 화합물 A보다 18.8X 강력하고, A549 HGF-자극 MET-의존성 이동 검정 (칼럼 9)에서 화합물 A보다 8.9X 강력하다. 실시예 2와 화합물 A 사이의 유일한 구조적 차이는 실시예 2 내의 피리딘 고리의 2-위치에는 아미노아실 모이어티가 존재하는 반면 화합물 A는 아실 잔기가 결여되고 1차 아미노 치환기를 갖는다는 것이다. 실시예 2와 화합물 A 사이의 이 구조적 차이가 화합물 A에 대한 실시예 2의 MET 키나제 효력에서의 유의한 증가를 설명할 것임은 예상치 못한 것이다.

등가물

당업자는 일상적인 것에 지나지 않는 실험을 사용하여, 본 개시내용에 구체적으로 기재된 구체적 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> Flynn, Daniel L. Kaufman, Michael D. <120> PYRIDONE AMIDES AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITIES <130> DECP-051/01US 313114-2291 <150> US 61/562,602 <151> 2011-11-22 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 676 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> c-KIT with N-terminal CST fusion <400> 1 Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu 1 5 10 15 Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp 20 25 30 Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe 35 40 45 Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser 50 55 60 Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly 65 70 75 80 Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Asp 85 90 95 Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr 100 105 110 Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe 115 120 125 Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr 130 135 140 His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met 145 150 155 160 Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys 165 170 175 Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys 180 185 190 Tyr Ile Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp 195 200 205 His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu 210 215 220 Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val Leu Glu Glu Asn Leu Tyr 225 230 235 240 Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln 245 250 255 Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp 260 265 270 Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg 275 280 285 Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val 290 295 300 Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val 305 310 315 320 Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala 325 330 335 Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn 340 345 350 Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val 355 360 365 Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg 370 375 380 Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala 385 390 395 400 Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp 405 410 415 Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val 420 425 430 Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile 435 440 445 Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu 450 455 460 Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met 465 470 475 480 Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg 485 490 495 Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly 500 505 510 Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn 515 520 525 Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys 530 535 540 Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp 545 550 555 560 Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp 565 570 575 Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro 580 585 590 Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp 595 600 605 Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile 610 615 620 Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 625 630 635 640 Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg 645 650 655 Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val 660 665 670 His Asp Asp Val 675 <210> 2 <211> 474 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> c-MET kinase <400> 2 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Leu Val Pro Arg Gly Ser 20 25 30 Pro Trp Ile Pro Phe Thr Met Lys Lys Arg Lys Gln Ile Lys Asp Leu 35 40 45 Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His Thr Pro His Leu 50 55 60 Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr Thr Glu Met Val 65 70 75 80 Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro Glu Asp Gln Phe 85 90 95 Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln Val Gln Tyr Pro Leu 100 105 110 Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly Asp Ser Asp Ile Ser Ser 115 120 125 Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro 130 135 140 Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu 145 150 155 160 Ile Val His Phe Asn Glu Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val 165 170 175 Tyr His Gly Thr Leu Leu Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala 180 185 190 Val Lys Ser Leu Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe 195 200 205 Leu Thr Glu Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu 210 215 220 Ser Leu Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val 225 230 235 240 Leu Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu 245 250 255 Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val 260 265 270 Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg Asp 275 280 285 Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val Lys Val 290 295 300 Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser 305 310 315 320 Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Leu 325 330 335 Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser Asp Val Trp Ser 340 345 350 Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly Ala Pro Pro Tyr 355 360 365 Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg 370 375 380 Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met 385 390 395 400 Leu Lys Cys Trp His Pro Lys Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu 405 410 415 Leu Val Ser Arg Ile Ser Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His 420 425 430 Tyr Val His Val Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro 435 440 445 Tyr Pro Ser Leu Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala Asp Asp Glu Val Asp 450 455 460 Thr Arg Pro Ala Ser Phe Trp Glu Thr Ser 465 470 <210> 3 <211> 315 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> KDR protein sequence used for screening <400> 3 Asp Pro Asp Glu Leu Pro Leu Asp Glu His Cys Glu Arg Leu Pro Tyr 1 5 10 15 Asp Ala Ser Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp Arg Leu Lys Leu Gly Lys 20 25 30 Pro Leu Gly Arg Gly Ala Phe Gly Gln Val Ile Glu Ala Asp Ala Phe 35 40 45 Gly Ile Asp Lys Thr Ala Thr Cys Arg Thr Val Ala Val Lys Met Leu 50 55 60 Lys Glu Gly Ala Thr His Ser Glu His Arg Ala Leu Met Ser Glu Leu 65 70 75 80 Lys Ile Leu Ile His Ile Gly His His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu 85 90 95 Gly Ala Cys Thr Lys Pro Gly Gly Pro Leu Met Val Ile Val Glu Phe 100 105 110 Cys Lys Phe Gly Asn Leu Ser Thr Tyr Leu Arg Ser Lys Arg Asn Glu 115 120 125 Phe Val Pro Tyr Lys Val Ala Pro Glu Asp Leu Tyr Lys Asp Phe Leu 130 135 140 Thr Leu Glu His Leu Ile Cys Tyr Ser Phe Gln Val Ala Lys Gly Met 145 150 155 160 Glu Phe Leu Ala Ser Arg Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg 165 170 175 Asn Ile Leu Leu Ser Glu Lys Asn Val Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly 180 185 190 Leu Ala Arg Asp Ile Tyr Lys Asp Pro Asp Tyr Val Arg Lys Gly Asp 195 200 205 Ala Arg Leu Pro Leu Lys Trp Met Ala Pro Glu Thr Ile Phe Asp Arg 210 215 220 Val Tyr Thr Ile Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp 225 230 235 240 Glu Ile Phe Ser Leu Gly Ala Ser Pro Tyr Pro Gly Val Lys Ile Asp 245 250 255 Glu Glu Phe Cys Arg Arg Leu Lys Glu Gly Thr Arg Met Arg Ala Pro 260 265 270 Asp Tyr Thr Thr Pro Glu Met Tyr Gln Thr Met Leu Asp Cys Trp His 275 280 285 Gly Glu Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Ser Glu Leu Val Glu His Leu 290 295 300 Gly Asn Leu Leu Gln Ala Asn Ala Gln Gln Asp 305 310 315 <210> 4 <211> 435 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> cFMS protein sequence used for screening <400> 4 Tyr Lys Tyr Lys Gln Lys Pro Lys Tyr Gln Val Arg Trp Lys Ile Ile 1 5 10 15 Glu Ser Tyr Glu Gly Asn Ser Tyr Thr Phe Ile Asp Pro Thr Gln Leu 20 25 30 Pro Tyr Asn Glu Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Asn Leu Gln Phe Gly 35 40 45 Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val Glu Ala Thr Ala 50 55 60 Phe Gly Leu Gly Lys Glu Asp Ala Val Leu Lys Val Ala Val Lys Met 65 70 75 80 Leu Lys Ser Thr Ala His Ala Asp Glu Lys Glu Ala Leu Met Ser Glu 85 90 95 Leu Lys Ile Met Ser His Leu Gly Gln His Glu Asn Ile Val Asn Leu 100 105 110 Leu Gly Ala Cys Thr His Gly Gly Pro Val Leu Val Ile Thr Glu Tyr 115 120 125 Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg Lys Ala Glu Ala 130 135 140 Met Leu Gly Pro Ser Leu Ser Pro Gly Gln Asp Pro Glu Gly Gly Val 145 150 155 160 Asp Tyr Lys Asn Ile His Leu Glu Lys Lys Tyr Val Arg Arg Asp Ser 165 170 175 Gly Phe Ser Ser Gln Gly Val Asp Thr Tyr Val Glu Met Arg Pro Val 180 185 190 Ser Thr Ser Ser Asn Asp Ser Phe Ser Glu Gln Asp Leu Asp Lys Glu 195 200 205 Asp Gly Arg Pro Leu Glu Leu Arg Asp Leu Leu His Phe Ser Ser Gln 210 215 220 Val Ala Gln Gly Met Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg 225 230 235 240 Asp Val Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Thr Asn Gly His Val Ala Lys 245 250 255 Ile Gly Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Ile Met Asn Asp Ser Asn Tyr 260 265 270 Ile Val Lys Gly Asn Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu 275 280 285 Ser Ile Phe Asp Cys Val Tyr Thr Val Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr 290 295 300 Gly Ile Leu Leu Trp Glu Ile Phe Ser Leu Gly Leu Asn Pro Tyr Pro 305 310 315 320 Gly Ile Leu Val Asn Ser Lys Phe Tyr Lys Leu Val Lys Asp Gly Tyr 325 330 335 Gln Met Ala Gln Pro Ala Phe Ala Pro Lys Asn Ile Tyr Ser Ile Met 340 345 350 Gln Ala Cys Trp Ala Leu Glu Pro Thr His Arg Pro Thr Phe Gln Gln 355 360 365 Ile Cys Ser Phe Leu Gln Glu Gln Ala Gln Glu Asp Arg Arg Glu Arg 370 375 380 Asp Tyr Thr Asn Leu Pro Ser Ser Ser Arg Ser Gly Gly Ser Gly Ser 385 390 395 400 Ser Ser Ser Glu Leu Glu Glu Glu Ser Ser Ser Glu His Leu Thr Cys 405 410 415 Cys Glu Gln Gly Asp Ile Ala Gln Pro Leu Leu Gln Pro Asn Asn Tyr 420 425 430 Gln Phe Cys 435

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
<화학식 I>

상기 식에서,
X1은 할로겐이고;
X2는 할로겐이고;
Y는 O, -NH이고;
각각의 R1은 개별적으로 및 독립적으로 할로겐, H, C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 분지형 C3-C6 알콕시, 또는 시아노이고;
각각의 R2는 개별적으로 및 독립적으로 C1-C6 알킬, 듀테로C1-C6알킬 (여기서, 알킬 모이어티는 부분 또는 완전 중수소화될 수 있음), C3-C8 분지형 알킬, 듀테로C3-C8 분지형 알킬 (여기서, 알킬 모이어티는 부분 또는 완전 중수소화될 수 있음), C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C6 알콕시 C1-C6 알킬 또는 (R7)R6N-C1-C6-알킬이고;
R3은 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬, -NR6(R7), -R4이고, 여기서 각각의 알킬, 분지형 또는 시클로알킬은 시아노, C1-C6알콕시 또는 히드록시로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 및 개별적으로

로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 기호 (##)는 R4 모이어티의 부착 지점이고;
R5는 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬 또는 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬이고;
각각의 R6 및 R7은 개별적으로 및 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C8 알킬이고;
각각의 시클로알킬 및 R4는 독립적으로 및 임의로 -(R8)_p로 치환되고;
각각의 R8은 개별적으로 및 독립적으로 C1-C6 알킬, 분지형 C3-C8 알킬, 할로겐, -(CH₂)_m-CN, -(CH₂)_m-OR6, -(CH₂)_m-NR6(R7), -(CH₂)_m-SO₂-C1-C6-알킬, -(CH₂)_m-C(O)NR6(R7), -(CH₂)_m-C(O)-C4-C6-헤테로시클릴 또는 -(CH₂)_m-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 1 또는 2개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 m은 개별적으로 및 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
<화학식 Ia>
제2항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
<화학식 Ib>
제3항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
<화학식 Ic>
제4항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
제4항에 있어서, R3이 -NR6(R7) 또는 R4인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오로 또는 H이고, n이 1인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
<화학식 Id>
제9항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
<화학식 Ie>
제10항에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
<화학식 If>
제11항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬, C3-C8 분지형 알킬, C3-C8 시클로알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
제11항에 있어서, R3이 -NR6(R7) 또는 R4인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체 또는 호변이성질체.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오로 또는 H이고, n이 1인 화합물.
제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 분지형 알킬인 화합물.
N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-피발아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-이소부티르아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-(에틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-이소프로폭시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 1-(4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미도)페녹시)피리딘-2-일)-3-메틸우레아, N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(5-클로로-2-플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(5-클로로-4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, N-(4-((2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 및 N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(에톡시-d5)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질체.
화합물 N-(4-((2-아세트아미도피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질체.
화합물 N-(2,5-디플루오로-4-((2-프로피온아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질체.
화합물 N-(4-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질체.
화합물 N-(4-((2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질체.
화합물 N-(2,5-디플루오로-4-((2-이소부티르아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 호변이성질체.
유효량의 제1항의 화합물을, 질환 병인 또는 진행이 적어도 부분적으로 키나제 활성에 의해 매개되고, 여기서 키나제가 야생형 형태, 돌연변이 종양원성 형태, 이상 융합 단백질 형태 또는 다형체인 포유동물 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
제22항에 있어서, 질환 병인 또는 진행이 적어도 부분적으로 c-MET, 그의 돌연변이 종양원성 형태, 이상 융합 단백질 또는 다형체의 키나제 활성에 의해 매개되는 것인 방법.
제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제24항에 있어서, 아주반트, 부형제, 희석제 또는 안정화제로부터 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 조성물.
유효량의 제1항의 화합물을 암, 위장 기질 종양, 과다증식성 질환, 대사 질환, 신경변성 질환, 또는 혈관신생을 특징으로 하는 질환, 예컨대 고형 종양, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신암, 간암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 백혈병, 유두상 갑상선 암종, 비소세포 폐암, 중피종, 과다호산구 증후군, 결장암, 실명을 유발하는 과다증식을 특징으로 하는 안구 질환, 예컨대 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 황반 변성 또는 과다호산구 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
유효량의 제1항의 화합물을 섬모병증 또는 다낭성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
제22항, 제23항, 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 경구로, 비경구로, 흡입에 의해, 또는 피하로 투여하는 것인 방법.