JP5795630B2 - 抗癌及び抗増殖活性を示すシクロプロピルジカルボキサミド及び類似体 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許出願第６１／３２９，５４８号、２０１０年４月２９日出願、表題「抗癌及び抗増殖活性を示すシクロプロピルジカルボキサミド及び類似体」の利益を主張し、これはその全体が参照として本明細書に組み込まれる。

本発明は、過剰増殖性疾患及び癌を含む多様な疾患の治療に有用な新規であり予想外の特性を示すキナーゼインヒビターに関する。より詳細には、本発明は、そのような化合物、疾患を治療する方法及び化合物の合成方法に関する。好ましくは、化合物は、哺乳類の疾患、特にヒト過剰増殖性疾患及びヒト癌の治療において、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、ｃ−ＭＥＴキナーゼ多形、ｃ−ＭＥＴキナーゼ突然異性体又はｃ−ＭＥＴキナーゼ融合タンパク質の活性の修飾のために有用である。幾つかの実施態様において、本明細書に開示されている化合物は、ｃ−ＭＥＴキナーゼ活性の修飾において予想外の選択性を示す。

ｃ−ＭＥＴは、染色体７ｐに位置するレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、その天然のリガンド肝細胞増殖因子を介して活性化される。ｃ−ＭＥＴは、多様な固形腫瘍において突然変異して見出される（Ma, P.C. et al. Cancer Metastasis (2003) 22: 309）。チロシンキナーゼドメインにおける突然変異は、遺伝性乳頭状腎細胞癌と関連し（Schmidt, L. et al. Nat, Genet. (1997) 16: 68; Schmidt, L. et al. Oncogene (1999) 18: 2343）、一方、セマ及び膜近傍ドメインにおける突然変異は、多くの場合に小細胞肺癌において見出される（Ma, P.C. et al. Cancer Res. (2003) 63: 6272）。多くの活性化突然変異も、乳癌において見出される（Nakopoulou, et al. Histopath. (2000) 36(4): 313）。ｃ−ＭＥＴ仲介増殖が関与する一連の腫瘍型は、これが特定のｃ−ＭＥＴ小型細胞インヒビターによる修飾に理想的に適している標的であることを示唆する。

ＴＰＲ−ＭＥＴ腫瘍遺伝子は、ｃ−ＭＥＴ ＲＴＫの形質転変種であり、化学発癌物質Ｎ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアジニンにより形質転換されたヒト骨肉腫細胞株の治療後に初めて同定された（Park, M.. et al. Cell (1986) 45: 895）。ＴＰＲ−ＭＥＴ融合腫瘍性タンパク質は、細胞質領域のみをコードする染色体７のｃ−ＭＥＴ遺伝子の部分の上流の染色体１にＴＰＲ３座を配置する染色体転座の結果である。研究は、ＴＰＲ−ＭＥＴが実験癌において検出可能であることを示唆している（例えば、Yu, J. et al. Cancer (2000) 88: 1801）。ＴＰＲによりコードされたロイシンジッパーモチーフを介するＭ_ｒ６５，０００ＴＰＲ−ＭＥＴ腫瘍性タンパク質の二量体化は、ｃ−ＭＥＴキナーゼの構成的活性化をもたらす（Zhen, Z. et al. Oncogene (1994) 9: 1691）。ＴＰＲ−ＭＥＴは、野生型ｃ−ＭＥＴ ＲＴＫを活性化し、Ｒａｓ経路（Aklilu, F. et al. Am. J. Physiol. (1996) 271: E277）及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路（Ponzetto, C. et al. Mol. Cell. Biol. (1993) 13: 4600）を含む重要な細胞増殖経路を活性化することができる。逆に、ｃ−ＭＥＴ ＲＴＫと対照的に、ＴＰＲ−ＭＥＴは、リガンド独立性であり、ｃ−ＭＥＴの膜近傍領域においてＣＢＬ様ＳＨ２ドメイン結合部位を欠いており、主に細胞質である。ｃ−ＭＥＴの免疫組織化学的発現は、異常βカテニン発現に関連していると思われ、これは上皮から間葉への移行（ＥＭＴ）の特質的な特徴であり、乳癌患者において良好な予後及び予測因子を提供する。

ヒトの治療では、密接に関連しているタンパク質ファミリーメンバーを交差阻害しない、タンパク質ファミリー内のタンパク質標的の小型細胞インヒビターを提供することが望ましい。これらの密接に関連しているタンパク質ファミリーメンバーは、多くの場合に、「オフターゲット」と呼ばれ、インヒビターの「オンターゲット」と呼ばれる目的の必須標的から区別される。多数のタンパク質ファミリーメンバーを阻害し、同時に目的の標的に対しては強力である小型分子は、これらの「オフターゲット」の阻害の結果として導入される意図されない副作用及び毒性によって、ヒトの治療剤としてその有用性が制限される可能性がある。

タンパク質キナーゼは、重要な治療タンパク質ファミリーを構成する。およそ５１８のヒトタンパク質キナーゼがある。所望の「オンターゲット」のキナーゼの阻害がヒトの治療剤にとって望ましいが、多くの場合において、このタンパク質ファミリー内の他の「オフターゲット」のキナーゼを実質的に阻害しない選択的キナーゼインヒビターを提供することも望ましい。モノクローナル抗体は、「オフターゲット」を阻害することなく特定のキナーゼに対する特定のインヒビターを提供する一つの手法である。しかし小型分子インヒビターによりこのレベルの選択性を達成することは、容易に達成されることでも、単純明快なことでもない。したがって、特定のタンパク質キナーゼに選択的であるキナーゼインヒビターの必要性が存在する。ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害の効力の予想外の増加又は他のキナーゼと比べた選択的ｃ−ＭＥＴ阻害の予想外の増加が、本明細書に開示されている１つ以上の実施態様によって観察されると理論付けられる。

Ma, P.C. et al. Cancer Metastasis (2003) 22: 309 Schmidt, L. et al. Nat, Genet. (1997) 16: 68 Schmidt, L. et al. Oncogene (1999) 18: 2343 Ma, P.C. et al. Cancer Res. (2003) 63: 6272 Nakopoulou, et al. Histopath. (2000) 36(4): 313 Park, M.. et al. Cell (1986) 45: 895 Yu, J. et al. Cancer (2000) 88: 1801 Zhen, Z. et al. Oncogene (1994) 9: 1691 Aklilu, F. et al. Am. J. Physiol. (1996) 271: E277 Ponzetto, C. et al. Mol. Cell. Biol. (1993) 13: 4600

本明細書に記載される化合物は、固形腫瘍、胃癌、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腎癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、結腸癌、骨髄増殖性疾患、病因又は進行がｃ−ＭＥＴキナーゼ活性又は腫瘍遺形成形態、異常融合タンパク質形態及びｃ−ＭＥＴキナーゼの突然変異体形態の活性に依存している疾患が含まれるが、これらに限定されない哺乳類の癌、特にヒトの癌の治療に有用性が見出される。

具体的には、上記に記載された疾患の治療に有用性が見出される式Ｉの化合物が開示される。

式Ｉ

式Ｉにおいて、Ｘ及びＦは、互いに相互パラ配置で位置化学的に配置されており；Ｘは、ハロゲン又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、Ｂ環窒素に対してオルトで位置化学的に配置されている非水素部分である。本明細書に記載される化合物は、ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害において予想外の効力及び／又は他のキナーゼと比べて、特に他の意図されるｃ−ＭＥＴキナーゼインヒビターと比較して選択的ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害の予想外の増加を示す。

一つの態様において、式Ｉの化合物：

式Ｉ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体が記載され、
式中、
Ｘはハロゲンであり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して個別に、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＨ又はＮであるが；
但し、環Ｂはテトラジンではなく；
各Ｒ１は、独立して個別に、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は−ＣＮであり；
各Ｒ２は、個別に独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はシアノであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで
アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルであるが、
但し、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは−Ｃ（Ｏ）へのＮ結合手を有さず；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール又は−（ＣＨ_２）_Ｐ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで
各アルキル又はアルキレンは、１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されており；
アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルであり；
各Ｒ６及びＲ７は、個別に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８分岐アルキルであり；
各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、−（Ｒ２５）_ｍで独立して置換されており；
各Ｒ２５は、個別に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ６、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されており；
各ｍは、個別に独立して、０、１、２又は３であり；そして
ｐは、１、２又は３である。

式Ｉの化合物の幾つかの実施態様において、Ｚ１及びＺ２はＣＲ２であり、Ｚ３はＣＨである。

特定の実施態様において、化合物は、式Ｉｃの化合物：

式Ｉｃ
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体であり、
式中、ｎは０、１、又は２である。

式Ｉｃの化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。

式Ｉｃの化合物の別の実施態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されている。

式Ｉｃの化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ７アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されている。

式Ｉｃの化合物の幾つかの実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールである。

式Ｉの化合物の幾つかの実施態様において、Ｚ１及びＺ２はＣＲ２であり、Ｚ３はＮである。

特定の実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉｆの化合物、

式Ｉｆ
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体であり、
式中、
ｎは、０、１又は２である。

式Ｉｆの化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。

式Ｉｆの化合物の他の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールである。

式Ｉの化合物の幾つかの実施態様において、Ｚ１はＣＲ２であり、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＨである。

特定の実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉｊの化合物、

式Ｉｊ
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体である。

式Ｉｊの化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。

式Ｉｊの化合物の他の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールである。

式Ｉの化合物の幾つかの実施態様において、Ｚ１はＣＲ２であり、Ｚ２は及びＺ３はＮである。

特定の実施態様において、式Ｉの化合物は式Ｉｍの化合物、

式Ｉｍ
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体である。

式Ｉｍの化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。

式Ｉｍの化合物の他の実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールである。

一つの実施態様において、本発明は、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリミジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシアセトアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−イソブチルアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（アゼチジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（シクロブタンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシピオパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｓ）−１−（（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドからなる群より選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及び互変異性体を対象とする。

別の実施態様において、本発明は、Ｎ−（４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−イソブチルアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドからなる群より選択される化合物を対象とする。

幾つかの実施態様において、本発明は、疾患の病因又は進行が少なくとも部分的にキナーゼ活性により仲介される哺乳類の疾患を治療する方法を含み、ここでキナーゼは、野生型形態、突然変異腫瘍形成形態、異常融合タンパク質形態又は多形であり、方法は、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。

特定の実施態様において、疾患の病因又は進行は、少なくとも部分的にｃ−ＭＥＴ、その突然変異腫瘍形成形態、異常融合タンパク質又は多形のキナーゼ活性により仲介される。

幾つかの実施態様において、本発明は、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を対象とする。

特定の実施態様において、医薬組成物は、佐剤、賦形剤、希釈剤又は安定剤から選択される添加剤を更に含む。

他の実施態様において、本発明は、癌、消化管間質性腫瘍、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患又は固形腫瘍、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、結腸癌のような血管形成により特徴付けられる疾患、網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、好酸球増加症候群、リウマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症若しくは肥満細胞性白血病を含む、失明をもたらす過剰増殖により特徴付けられる眼疾患を治療する方法を対象とし、方法は、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。

幾つかの実施態様において、化合物は、経口、非経口、吸入又は皮下投与される。

本発明の詳細は、以下の記載を伴って説明される。本明細書に記載されているものに類似又は同等の方法及び物質を、本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここでは、例示的な方法及び物質が記載されている。本発明の他の特徴、目的及び利点は、記載及び請求項から明白となる。明細書及び添付の請求項において、単数形は、特に文脈により明確に示されない限り複数も含む。特に定義のない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。

本開示の全体にわたって、多様な特許、特許出願及び公報が参照されている。これらの特許、特許出願及び公報の開示は、この開示の時点で当業者に既知の技術の状態をより完全に記載するために、その全体が参照として本開示に組み込まれる。特許、特許出願及び公報と本開示との間にあらゆる不一致がある場合には、本開示が適用される。

便宜上、本明細書、実施例及び請求項に用いられる特定の用語をここにまとめる。特に定義のない限り、本開示に使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示に提供される基又は用語のために提供される最初の定義は、特に指示のない限り、基又は用語に個別に又は別の基の一部として本開示の全体にわたって適用される。

本開示の化合物には、そのあらゆる可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに開示された化合物、そのあらゆる可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物の結晶多形形態が含まれる。したがって、用語「化合物」は、本開示に使用されるとき、本開示の化合物、そのあらゆる可能な異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩及び溶媒和物、並びに結晶多形形態を意味する。

定義
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、直鎖アルキルを意味し、ここでアルキル鎖長さは数字の範囲で示される。例示的な実施態様において、「アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素を含有する上記に定義されたアルキル鎖（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれるが、これらに限定されない。

用語「分岐アルキル」は、本明細書で使用されるとき、鎖に分岐点が存在するアルキル鎖を意味し、鎖の炭素の総数は数字の範囲で示される。例示的な実施態様において、「分岐アルキル」は、３、４、５、６、７又は８個の炭素を含有する上記に定義されたアルキル鎖（すなわち、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル）を意味する。分岐アルキル基の例には、イソプロピル、イソブチル、第二級ブチル及び第三級ブチルが含まれるが、これらに限定されない。

用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、−Ｏ−（アルキル）を意味し、ここで「アルキル」は上記に定義されたとおりである。

用語「分岐アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、−Ｏ−（分岐アルキル）を意味し、ここで「分岐アルキル」は上記に定義されたとおりである。

用語「アルキレン」は、本明細書で使用されるとき、他の２個の原子の間に介在するアルキル部分を意味する。例示的な実施態様において、「アルキレン」は、１、２又は３個の炭素を含有する上記に定義されたアルキル部分を意味する。アルキレン基の例には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−が含まれるが、これらに限定されない。例示的な実施態様において、アルキレン基は分岐している。

用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるとき、１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素鎖を意味する。例示的な実施態様において、「アルキニル」は、２又は３個の炭素を含有する上記に記載された炭素鎖（すなわち、Ｃ２−Ｃ３アルキニル）を意味する。アルキニル基の例には、エチン及びプロピンが含まれるが、これらに限定されない。

用語「アリール」は、本明細書で使用されるとき、環状炭化水素を意味し、ここで環は、環員に共有される非局在化π電子（芳香族性）により特徴付けられ、環原子の数は数字の範囲で示される。例示的な実施態様において、「アリール」は、６、７、８、９又は１０個の環原子を含有する上記に記載された環状炭化水素（すなわち、Ｃ６−Ｃ１０アリール）を意味する。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデン及びインダンが含まれるが、これらに限定されない。

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、単環式飽和炭素環を意味し、ここで還原子の数は数字の範囲で示される。例示的な実施態様において、「シクロアルキル」は、３、４、５、６、７又は８個の環原子を含有する上記に定義された炭素環鎖（すなわち、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。

用語「ハロゲン」は、本明細書で使用されるとき、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用されるとき、還原子の少なくとも１個がＯ、Ｎ又はＳである環状炭化水素を意味し、ここで環原子の数は数字の範囲で示される。本明細書において定義されるヘテロシクリル部分は、Ｃ又はＮ結合手を有する。例えば、幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルの環Ｎ原子は−Ｃ（Ｏ）への結合原子であり、アミド、カルバメート又は尿素を形成する。例示的な実施態様において、「ヘテロシクリル」は、４、５又は６個の環原子を含有する上記に記載された環状炭化水素（すなわち、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）を意味する。複素環基の例には、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラン、チオピラン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、オキサゾリン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン及びジオキサンが含まれるが、これらに限定されない。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも１個の還原子がＯ、Ｎ又はＳであり、環が、環員に共有される非局在化π電子（芳香族性）により特徴付けられる環状炭化水素を意味し、ここで環原子の数は数字の範囲で示される。本明細書において定義されるヘテロアリール部分は、Ｃ又はＮ結合手を有する。例えば、幾つかの実施態様において、ヘテロアリールの環Ｎ原子は−Ｃ（Ｏ）への結合原子であり、アミド、カルバメート又は尿素を形成する。例示的な実施態様において、「ヘテロアリール」は、５又は６個の環原子を含有する上記に記載された環状炭化水素（すなわち、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）を意味する。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チエン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。

部分に関連した用語「置換されている」は、本明細書で使用されるとき、部分の任意の許容可能な位置で部分に結合している更なる置換基を意味する。特に指示のない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄又は任意の他の許容可能な原子を介して結合することができる。

用語「塩」は、本明細書で使用されるとき、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するため及び遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容されるのであれば重要ではない。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。例示的な薬学的塩は、Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002に開示されており、この内容はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。無機酸の特定の非限定例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族及びヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（algenic）、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸又はガラクツロン酸が限定されることなく含まれる。本明細書に開示されている遊離酸含有化合物の適切な薬学的に許容される塩には、金属塩及び有機塩が限定されることなく含まれる。例示的な金属塩には、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩及び他の生理学的に許容される金属が含まれるが、これらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製することができる。例示的な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作製することができる。

用語「塩」は、本明細書で使用されるとき、遊離酸のアルカリ金属塩を形成するため及び遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包含する。塩の性質は、薬学的に許容されるのであれば重要ではない。適切な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族及びヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（algenic）、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸又はガラクツロン酸から選択することができる。本明細書に開示されている遊離酸含有化合物の適切な薬学的に許容される塩には、金属塩及び有機塩が含まれる。例示的な金属塩には、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩及び他の生理学的に許容される金属が含まれるが、これらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製することができる。例示的な有機塩は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作製することができる。’

用語「投与者」、「投与する」又は「投与」は、本明細書で使用されるとき、化合物又は化合物の薬学的に許容される塩又は組成物のいずれかを被験者に直接投与することを意味する。

用語「担体」は、本明細書で使用されるとき、医薬品を一つの臓器又は体の一部から別の臓器又は体の部分へ運搬する又は輸送することに関わる液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入物質のような物質、組成物又はビヒクルを包含する。

用語「疾患」は、特に指示のない限り、疾患、状態又は病気のような用語を意味するために本開示において使用され、これらの用語と交換可能に使用される。

用語「有効量」及び「治療有効量」は、本開示において交換可能に使用され、被験者に投与されたとき、被験者の疾患の症状を低減することができる化合物の量を意味する。「有効量」又は「治療有効量」を含む実際の量は、治療される特定の障害、障害の重篤度、患者の体格及び健康、並びに投与経路が含まれるが、これらに限定されない多数の条件に応じて変わる。熟練の医師は、医療技術において既知の方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。

用語「単離する」及び「精製する」は、本明細書で使用されるとき、反応混合物又は天然供給源の他の成分から分離された１つの成分を意味する。特定の実施態様において、単離体は、単離体の重量に基づいて、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％又は少なくとも約９８％の化合物又は化合物の薬学的に許容される塩を含有する。

用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用されるとき、健全な医療判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは合併症がなくヒト及び動物の組織との接触に使用するのに適切であり、妥当な利益／危険比に相当する化合物、物質、組成物及び／又は投与形態を意味する。

本開示に使用されるとき、用語「被験者」には、ヒト又は動物が限定されることなく含まれる。例示的な動物には、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルのような哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない。

用語「治療する」は、被験者と関連して本明細書で使用されるとき、被験者の疾患の少なくとも１つの症状を改善することを意味する。治療は、障害を治癒する、改善する又は少なくとも部分的に緩和することができる。

用語「水和物」は、本明細書で使用されるとき、分子形態で水と関連している、すなわちＨ−ＯＨ結合が分裂しておらず、例えば式：Ｒ・Ｈ_２Ｏ（ここでＲは、本明細書に開示されている化合物である）により表すことができる、本明細書に開示されている化合物を意味する。所定の化合物は、例えば一水和物（Ｒ・Ｈ_２Ｏ、）、二水和物（Ｒ・２Ｈ_２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ_２Ｏ）などを含む２つ以上の水和物を形成することができる。

用語「溶媒和物」は、本明細書で使用されるとき、分子形態で溶媒と関連している、すなわち溶媒が配位的に結合しており、例えば式：Ｒ・（溶媒）（ここでＲは、本明細書に開示されている化合物である）により表すことができる、本明細書に開示されている化合物を意味する。所定の化合物は、例えば、一溶媒和物（monosolvate）（Ｒ・（溶媒））又は例えば二溶媒和物（disolvate）（Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和物（trisolvate）（Ｒ・３（溶媒））などを含む多溶媒和物（polysolvate）（Ｒ・ｎ（溶媒））（ここでｎは１を越える整数である）又は例えばＲ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）（ここでｎは整数である）などを含む半溶媒（hemisolvate）を含む２つ以上の溶媒を形成することができる。本明細書の溶媒和物には、混合溶媒、例えばメタノール／水が含まれ、このように溶媒和物は溶媒和物内に１つ以上の溶媒を組み込むことができる。

用語「酸水和物」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の塩基部分を有する化合物と１つ以上の酸部分を有する少なくとも１つの化合物との会合を介して、又は１つ以上の酸部分を有する化合物と１つ以上の塩基部分を有する少なくとも１つの化合物との会合を介して形成されうる錯体を意味し、前記錯体は水和物を形成するように水分子と更に会合しており、ここで前記水和物は前に定義されたとおりであり、Ｒは本明細書上記に記載された錯体を表す。

構造、化学及び立体化学の定義は、ＩＵＰＡＣの推奨から、より詳細には、Muller, P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, pp. 1077-1184に要約されたPhysical Organic Chemistry（ＩＵＰＡＣ推奨１９９４）及びMoss, G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, pp. 2193-2222に要約されたBasic Terminology of Stereochemistry（ＩＵＰＡＣ推奨１９９６）から広く採用されている。

アトロプ異性体は、別個の化学種として単離することができる及び単結合の周りの束縛回転により生じる配座異性体の下位分類として定義される。

位置異性体又は構造異性体は、同じ原子を異なる配列で伴う異性体として定義される。

鏡像異性体は、互いに重ね合わすことのできない鏡像である一対の分子実体の一方として定義される。

ジアステレオマー又はジアステレオ異性体は、鏡像異性体以外の立体異性体として定義される。ジアステレオマー又はジアステレオ異性体は、鏡像として関連しない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、異なる物理的特性により及びアキラルとキラルの試薬に対する化学的挙動における幾つかの差により特徴付けられる。

用語「互変異性体」は、本明細書で使用されるとき、分子の１個の原子のプロトンが別の原子にシフトする現象により生成される化合物を意味する。March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4th Ed., John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992)を参照すること。互変異性は、一般形態の異性として定義され、

ここで、異性体（互変異性体と呼ばれる）は、容易に相互変換性であり、基Ｘ、Ｙ及びＺを連結する原子は、典型的にはＣ、Ｈ、Ｏ又はＳのいずれかであり、Ｇは、異性化の際に電子脱離（electrofuge）又は核脱離となる基である。電子脱離がＨ^＋である最も一般的な場合は、「プロトトロピー」としても知られている。互変異性体は、異性体が単離可能であるかに関わりなく、互変異性から生じる異性体として定義される。

ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン８．０又は１０（ケンブリッジソフト社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を使用して構造を命名した。

以下の略語が本開示において使用され、以下の定義を有する：ＡＤＰは、アデノシン二リン酸であり、ＡＴＰは、アデノシン三リン酸であり、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり、ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＤＴＴは、ジチオトレイトールであり、ＥＧＴＡは、エチレングリコール四酢酸であり、ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり、ＧＳＴは、グルタチオンＳトランスフェラーゼであり、「ｈ」は、時間であり、ＨＡＴＵは、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり、ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸であり、ＨＰＬＣは、高圧（又は高速）液体クロマトグラフィーであり、ＩＣ_５０は、最大半量阻害濃度であり、ＭＳは、質量分析であり、ｍｉｎは、分であり、ＮＡＤＨは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＰＢＳは、リン酸緩衝食塩水であり、ＲＴは、室温であり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、Ｔｒｉｓは、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり、キサントホスは、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンである。

化合物
一つの態様において、式Ｉの化合物：

式Ｉ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体が記載され、
式中、
Ｘ、Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは式Ｉについて上記に定義されたとおりであり、そして
各ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、個別に独立して、Ｃ又はＮ結合手を有する。

幾つかの実施態様において、ヘテロシクリルの環Ｎ原子は−Ｃ（Ｏ）への結合原子であり、アミド、カルバメート又は尿素を形成する。他の実施態様において、ヘテロアリールの環Ｎ原子は−Ｃ（Ｏ）への結合原子であり、アミド、カルバメート又は尿素を形成する。

幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの化合物：

式Ｉｂ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、
式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは、式Ｉについて上記に定義されたとおりであり、そして
ｎは、０、１又は２である。

幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｃの化合物：

式Ｉｃ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは、式Ｉｂについて上記に定義されたとおりである。

幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｅの化合物：

式Ｉｅ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、
式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは、式Ｉｂについて上記に定義されたとおりである。

幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｆの化合物：

式Ｉｆ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは、式Ｉｂについて上記に定義されたとおりである。

幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｈの化合物：

式Ｉｈ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、
式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは、式Ｉについて上記に定義されたとおりである。

幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｊの化合物：

式Ｉｊ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは、式Ｉについて上記に定義されたとおりである。

幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｌの化合物：

式Ｉｌ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、
式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは、式Ｉについて上記に定義されたとおりである。

幾つかの実施態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉｍの化合物：

式Ｉｍ
並びに、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体及び互変異性体であり、
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２５、ｍ、ｎ及びｐは、式Ｉについて上記に定義されたとおりである。

以下の実施態様は、式Ｉ、式Ｉｂ、式Ｉｅ、式Ｉｈ及び式Ｉｌの記述である。

特定の実施態様において、Ｘはハロゲンである。別の実施態様において、ＸはＦ又Ｃｌである。更なる実施態様において、ＸはＦである。

幾つかの実施態様において、各Ｒ１は、個別に独立してハロゲンである。別の実施態様において、各Ｒ１は、個別に独立して、Ｆ又はＣｌである。更なる実施態様において、各Ｒ１はＦである。

幾つかの実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はハロゲンである。別の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はＦ又はＣｌである。更なる実施態様において、ｍは１であり、Ｒ１はＦである。

幾つかの実施態様において、Ｘ及び各Ｒ１は、個別に独立してハロゲンである。別の実施態様において、Ｘ及び各Ｒ１は、個別に独立して、Ｆ又はＣｌである。更なる実施態様において、Ｘ及び各Ｒ１はＦである。

幾つかの実施態様において、ｍは１であり、Ｘ及び各Ｒ１は、個別に独立してハロゲンである。別の実施態様において、ｍは１であり、Ｘ及び各Ｒ１は、個別に独立して、Ｆ又はＣｌである。更なる実施態様において、ｍは１であり、Ｘ及び各Ｒ１はＦである。

以下の実施態様は、式Ｉ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｈ、式Ｉｊ、式Ｉｌ及び式Ｉｍの記述である。

幾つかの実施態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＮＲ６（Ｒ７）又は−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されている。更なる実施態様において、１つのアルキル又はアルキレンは、１つのＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている。なお更なる実施態様において、１つのアルキル又はアルキレンは、１つのＣ１アルキルで置換されている。

幾つかの実施態様において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールである。

例示的な実施態様において、本明細書に開示される化合物は以下に記載されるものである：

有用性
本明細書に記載される化合物は、固形腫瘍、胃癌、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、腎癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、結腸癌、骨髄増殖性疾患、病因又は進行がｃ−ＭＥＴキナーゼ活性又は腫瘍遺形成形態、異常融合タンパク質形態及びｃ−ＭＥＴキナーゼの突然変異体形態の活性に依存している疾患が含まれるが、これらに限定されない哺乳類の癌、特にヒトの癌の治療に有用性が見出される。

化合物の投与
幾つかの実施態様において、化合物は、経口、非経口、吸入及び皮下からなる群より選択される方法により投与される。

治療方法
開示される方法は、また、癌、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患又は血管形成により特徴付けられる疾患からなる群より選択される状態に罹患している個人を治療することを含む。これらの方法は、本明細書に開示される化合物、特にセクション１のものをそのような個人に投与することを含み、前記疾患には、固形腫瘍、悪性黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質性腫瘍、結腸癌、多様な網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性及び好酸球増加症候群、リウマチ様関節炎、喘息、慢性閉塞性肺障害、肥満細胞症、肥満細胞性白血病を含む失明をもたらす過剰増殖により特徴付けられる眼疾患、ｃ−ＭＥＴキナーゼ、その腫瘍形成形態、その異常融合タンパク質及びその多形により引き起こされる疾患が含まれるが、これらに限定されない。投与方法は重要ではなく、経口、非経口、吸入及び皮下からなる群のものでありうる。

医薬調合剤
本明細書に開示されている化合物は、１つ以上のそのような化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬組成物の一部を形成することができる。
加えて、組成物は、佐剤、賦形剤、希釈剤及び安定剤からなる群より選択される添加剤を含むことができる。

作製方法
本発明の化合物は、下記のスキーム及び添付の実施例において例示されている一般的な合成方法により入手可能である。

本発明の化合物１は、スキーム１に例示されているように段階的方法で組み立てられる。シクロプロパン−１，１−ジカルボンサン２から開始し、当業者に周知の標準的ペプチドカップリング化学を、アミン３との新たなアミド結合の形成に用いて、中間体４を生じる。あるいは、この場合において、他の場合では続けて、２において見出されるようなカルボン酸部分をエステルとしてマスクする又は酸ハロゲン化物、無水物、混合無水物若しくは活性化エステルとして活性化することが認識される。活性化酸誘導体の場合では、これらの化合物が、アミン３との結合により４を形成する前に、別個の中間体として場合により単離されることを理解するべきである。続いて、ペプチドカップリング条件又は活性化酸中間体のいずれかを介する４とアニリン５とのカップリングは、所望の式１の化合物を生じる。同様の戦略を使用して、カルボン酸２も、幾つかの実施態様において、最初にアニリン５と結合して中間体６を生じ、これを次に３と結合して所望の化合物１を生じる。

スキーム１

スキーム１に記載された戦略の非限定例を以下に例示する。スキーム２は、２→４→１（スキーム１）の一般的順序により、一般式１（式中、Ｒ１はＦであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はＣＨであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である）の例である化合物１０の調製を例示する。このように、下記に示されているように、１，１−シクロプロパンビスカルボン酸２とアミン７（一般的アミン３の例）との結合は、一般的中間体４の例であるアミド／アミン８をもたらす。転換の条件には、トリエチルアミンのような第三級塩基の存在下での塩化チオニルによる処理、続くアミン７との反応による、ビス酸２のその場での活性化が含まれる。ペプチドカップリング剤の存在下でのアミン９（一般的中間体５の例）との８の更なる反応は、ビスアミド１０をもたらす。後者の変換におけるカップリング剤には、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）及びＢＯＰ−Ｃ１（ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホン酸クロリド）が含まれる。

スキーム２

一般式Ｉの例である１０への代替的経路の例をスキーム３に示す。この場合、調製は１１で開始され、ここでジカルボン酸２の１つのカルボン酸部分はメチルエステルとして保護される。上記（スキーム１）に記載された条件を使用して、酸１１及びアニリン９を結合して、メチルエステル１２を生じる。標準的な条件（例えば、ＬｉＯＨ水溶液）を使用するエステル１２の鹸化、続く塩化チオニルでの処理は、活性化された酸塩化物中間体１３を生じる。酸塩化物１３は、トリエチルアミン又はHunig塩基のような塩基の存在下でアミン７と容易に反応して、例１０を生じる。

スキーム３

本発明の有用である一般式３のアミンは、当業者に周知の標準的方法により調製される。幾つかの非限定例を以下のスキームにおいて示す。フェノール１４とベンズアミド１５（ここでＬＧは、ハロゲン化物又はスルホン酸塩のような離脱基である）の混合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基及び極性の非プロトン性溶媒の存在下、高温（例えば、１００℃）で結合させて、１６を生じる（スキーム４）。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基のような当業者に周知の適切な保護基により１６のアニリンＮＨ_２を保護すること、続いてホフマン転位条件に付すことによって、１７の形成をもたらす。Ｒ３−ＬＧ １８による７のアシル化、続く保護基の除去によって、アミン３を生じる。一つの場合において、試薬Ｒ３−ＬＧ（１８）は、カルボン酸（ここでＬＧはＯＨである）であり、上記に記載された標準的ペプチドカップリングを使用して１７のアミノ部分と結合する。あるいは、試薬Ｒ３−ＬＧ（１８）は、酸ハロゲン化物（ここでＬＧはハロである）のような活性化されたカルボン酸誘導体であり、アミン１７と反応して３をもたらす。

スキーム４

この合成経路の非限定例をスキーム５に示す。このように、フェノール１４と４−クロロピコリンアミド１９（中間体１５の例、スキーム４を参照すること）（ここで、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はＣＨであり、ＬＧはＣｌである）とのカップリングを、塩基の存在下での加熱により実施して、２０を生じる。当業者に周知の条件を使用するＢＯＣ基による２０のアニリン部分の保護によって、２１を得る。次にアミド２１はホフマン転位を受けて、アミノピリジン２２を生じる。ホフマン転位の条件には、ＫＯＨ水溶液中の臭素又は四酢酸鉛のような酸化体若しくはピリジン中のビス（トリフルオロアセチル）ヨードベンゼンのような超原子価ヨウ素試薬の添加が含まれる。続く、ピリジンの溶液中の塩化アセチル（Ｒ３−ＬＧの例であり、ここでＬＧはクロロである）による２２のアシル化は、２３を生じる。ＨＣｌ溶液中でのＢＯＣ保護基の除去は、アミン７をもたらし、これは、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がＣＨであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であるアミン３の例である。

スキーム５

あるいは、スキーム４に例示されている経路の改変型をスキーム６に示す。１６の合成（上記を参照すること）の後に、ペプチドカップリング化学又は６の活性化酸類似体のいずれかを使用するカルボン酸６との結合が続いて、２４を生じる。２４をホフマン転位条件に付して、２５を生じ、次にこれを活性化酸１８でアシル化して、式１の化合物を生じる。

スキーム６

一般式３のアミンは２６を介しても入手され、ここでＹは、遷移金属仲介カップリング反応における典型的な離脱基（例えば、塩化物、臭化物又はトリフレート）である（スキーム７）。炭酸セシウムの存在下、４５℃〜１１０℃の高温での触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３及びキサントホスによる、非プロトン性溶媒、例えば１，４−ジオキサン中の２６及びアミド２７の処理は、中間体３を生じる（Buchwald, et. al. Org. Lett. (2000), 2(8): 1101を参照すること）。同様に、中間体２８を、スキーム３に記載された方法を使用して２６及び６から組立て、続いて触媒パラジウム及びキサントホスを使用して２７と反応させて（上記を参照すること）、式１の化合物を生じる。

スキーム７

アミン２６は多様な方法で合成され、以下の非限定例において下記に示されているものが含まれる。スキーム８に描かれているように、アミノ−フェノール１４及び２９（ここでＬＧは、ハロゲン化物又はスルホン酸塩のような求核置換反応における離脱基である）を、ＤＭＡの溶液中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩化の８０℃〜１００℃の高温での添加により結合させる。

スキーム８

一般的アミン２６は、また、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン中間体３０を介して入手される（スキーム９）。３０と３１のカップリングは、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、０℃〜８０℃の範囲の温度で進められる。次に得られたニトロ中間体３２を、当業者に周知の多様な方法を使用して還元して、アミン２６を得る。

スキーム９

スキーム９の非限定例を、ＸがＦであり、ＹがＣｌであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がＣＨである２６の特定例である３６の合成について下記に例示する（スキーム１０）。ＤＭＦ中の２−クロロピリジン−４−オール（３４）及び水素化ナトリウムの溶液への１，２，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（３３）の０℃での添加は、ニトロ中間体３５を生じる。続いて３５のニトロ部分を、亜鉛粉、並びにメタノール及びＴＨＦの溶液中の塩化アンモニウムの存在下、ＲＴで還元して、アミン３６を生じる。

スキーム１０

スキーム７の非限定例をスキーム１１に例示し、スキーム１０で調製した中間体３６から開始する。このように、３６は、トリエチルアミンの存在下で酸塩化物１３と容易に反応して（スキーム３を参照すること）、クロロ−ピリジン３７を生じる。次にクロロ−ピリジン３７を、触媒量の酢酸パラジウム及びキサントホスの存在下、アセトアミド（Ｒ３−ＮＨ_２ ２７の例であり、ここでＲ３はアセチルである）及び炭酸セシウムでの処理により、Ｒ１がＦであり、ＸがＦであり、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３がＣＨであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である１の特定の例である３８に変換する。

スキーム１１

本明細書に記載されている合成手順及び方法、並びに当業者に既知の方法を使用して、以下の化合物を作製した：
Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリミジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシアセトアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−イソブチルアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（アゼチジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−（シクロブタンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニイ）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、（Ｓ）−１−（（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート及びＮ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド。

本開示は、以下の実施例により更に例示され、これらは本開示の範囲又は精神を本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例が特定の実施態様を例示するために提供されること及び本開示の範囲に対する限定が意図されないことを理解するべきである。本開示の精神及び／又は添付の請求項の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆されうる多様な他の実施態様、変更及び等価物が言及されうることを、更に理解するべきである。

実施例Ａ１：水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％）（３．０８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。ＤＭＦ（１４０ｍＬ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。次に２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（７．６８ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を４５分間かけてゆっくりと加えた。ヒドロキシピリジンの添加が完了した後、２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（１０．５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２９ｍＬ）中の溶液として加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、混合物中の大部分のＤＭＦを除去し、次に酢酸エチル（３００ｍＬ）と１０％塩化リチウム水溶液（１５０ｍＬ）に分配した。沈殿物が形成され、それを吸引濾過で除去し、次に層を分離した。有機層を追加の１０％塩化リチウム水溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて暗赤色の固体を生じ、それをシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１３．５６ｇ、収率８０％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

２−クロロ−４−（２，５−ジフルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１３．０６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２２８ｍＬ）及びＴＨＦ（２２８ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。塩化アンモニウム（２４．３７ｇ、４５６ｍｍｏｌ）、続いて亜鉛粉（２９．８ｇ、４５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で３０分間撹拌した。３０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温に温めた。更に１時間撹拌した後、混合物を、メタノールで十分に洗浄したＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配した。有機層を追加の水（５０ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロベンゼンアミン（１１．６０ｇ、収率９９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例Ａ２：２−クロロ−４−ヒドロキシピリジン（０．３１９ｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．１４８ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を１５分間撹拌した。次に５−クロロ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液として一度に加えた。反応混合物を−１５℃で１時間撹拌し、次に追加の５−クロロ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．０７５ｇ）を加えた。混合物を−１５℃で更に１５時間撹拌し、次に室温に温め、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％塩化リチウム水溶液（３×７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて橙色の油状物を生じ、次にそれをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（０．６４ｇ、収率８６％）を明黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（０．６４ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解した。塩化アンモニウム（１．１３０ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）、続いて亜鉛粉（１．３１８ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３時間撹拌し、次にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発させて褐色の固体を生じ、次にそれを酢酸エチル及びＴＨＦの４：１混合物（１５０ｍＬ）と水（７５ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、５−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロベンゼンアミン（０．５０５ｇ、収率８８％）を濃厚な褐色油状物として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例Ａ３：酢酸（２００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（４．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、８０℃で一晩撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド（５．０ｇ、収率７９％）を得た。

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノール（３．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド（５．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％〜２０％の酢酸）により精製して、Ｎ−［４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−クロロ−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド（３．３ｇ、収率４４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）。

メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−［４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−６−クロロ−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド（３．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びパラジウム担持炭（１．０ｇ、１０％）の混合物を、Ｈ_２（１気圧）下、１５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド（２．４ｇ、収率８２％）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例Ｂ１：シクロプロパン−１，１−ジカルボンサンモノメチルエステル（２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２８ｍＬ）に溶解し、４−フルオロアニリン（１．９９９ｍＬ，２０．８２ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１２．１２ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（８．９１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％塩化リチウム水溶液（３×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を褐色の固体として生じた。それをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート（３．２８ｇ、収率９９％）を明黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

メチル１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート（３．２８ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３．３４ｍＬ）に溶解し、水（１１．６７ｍＬ）、続いて水酸化リチウム一水和物（１．７６３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。この時間の後、ＴＨＦを減圧下で除去し、水層のｐＨを、２Ｍ ＨＣｌで約５に調整し、その間、溶液を氷浴で冷却した。形成された沈殿物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）に溶解し、層を分離した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２．９５２ｇ、収率９４％）をオフホワイトの粉末として生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１３．０６（広域帯ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（１．４８４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１４ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）に６０℃で溶解した。反応混合物をアルゴン下、３０分間撹拌し、次に溶液を室温に冷却し、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下で濃縮した。追加のトルエン（１０ｍＬ）を加え、次に混合物を再び濃縮した。これを更に２回繰り返した。得られたオフホワイト固体、１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドを、収率が１００％であると見なして、更に精製することなく次の工程に直ぐに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（メタノール停止）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例Ｂ２：シクロプロパン−１，１−ジカルボンサンモノメチルエステル（０．４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．５５ｍＬ）に溶解し、アニリン（０．３８０ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（２．４２４ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１．７８２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、１０％塩化リチウム水溶液（３×４０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて暗褐色の油状物を生じた。それをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、メチル１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート（０．６０７ｇ、収率１００％）を明桃色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．３７ （ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

メチル１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシレート（０．６０７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）と水（３．５０ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．３４９ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、追加の水（２０ｍＬ）を加えた。溶液を、２Ｍ ＨＣｌにより約ｐＨ４に酸性化し、沈殿したオフホワイトの固体を吸引濾過により収集し、追加の水で洗浄して、１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．４８２ｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（０．１１５ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１．２２４ｍＬ、１６．７７ｍｍｏｌ）に溶解し、アルゴン下、６０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発乾固した。トルエン（２ｍＬ）を加え、３回蒸発させ、残った淡桃色の油状物、１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドを、収率が１００％であると見なして次の工程に直ぐに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（メタノール停止）：２２０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１（化合物Ｄ）：実施例Ａ１（２．１３６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５０８ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例Ｂ１（２．４１４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を、吸引濾過により反応混合物から除去した。濾液を蒸発させて、橙色の油状物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３．８１９ｇ、収率９９％）をクリーム色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３．８１９ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（２．４４２ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０４ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．４６９ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５９．１ｍＬ）中で撹拌し、その間、アルゴンを混合物の中で１５分間泡立てた。この時間の後、酢酸パラジウム（０．１３９ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを溶液の中で更に１０分間泡立てた。次に丸底フラスコに還流冷却器を取り付け、アルゴンでフラッシュし、アルゴンバルーン下で室温から１００℃まで徐々に加熱した。１００℃で３．５時間後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を、酢酸エチルとＴＨＦの４：１混合物（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。鮮黄色の固体を吸引濾過により取り出し、廃棄した。有機層を水溶液から分離し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。加えて、水層を酢酸エチル／ＴＨＦ混合物（１００ｍＬ）で逆抽出し、次にそれもブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて桃色の油状物を生じた。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で１．５時間撹拌し、白色の固体が形成され、これを吸引濾過により収集し、更なるジクロロメタンで洗浄して、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３．３２８ｇ、収率８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＯＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２：無水ＴＨＦ（５．３８ｍＬ）とトリエチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）中の実施例Ａ２（０．１４７ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例Ｂ１（０．１６９ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物をアルゴン下、室温で２０分間撹拌した。次に反応混合物をフリットで濾過して、沈殿した固体トリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、淡橙色の油状物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（５−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．２０３ｇ、収率７９％）を明澄な粘着性油状物として生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

Ｎ−（５−クロロ−４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．２００ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．１２４ｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０１７ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ中の無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。アルゴンを反応混合物の中で５分間泡立て、次に酢酸パラジウム（４．６９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び５分間脱ガスし、次に反応フラスコに還流冷却器を取り付けた。系をアルゴンでフラッシュし、次に、アルゴンバルーン下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチルとＴＨＦの４：１（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル／ＴＨＦ溶液で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮して、粘着性の橙色油状物を生じた。メタノール（３ｍＬ）を添加すると、微細なクリーム色の沈殿物が形成され、これを吸引濾過により収集し、少量のジクロロメタンで洗浄して、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．１００ｇ、収率４７．７％）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３：実施例Ａ１（０．１２ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４．６８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を実施例Ｂ２（０．１２５ｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾液を蒸発させて、明桃色の油状物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．１６４ｇ、収率７９％）を明澄な固体として生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．１０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．１６２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．１０８ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７８４ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２．６１ｍＬ）中で合わせ、アルゴンを混合物の中で５分間泡立てた。酢酸パラジウム（６．１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを溶液の中で更に５分間泡立てた。反応フラスコに還流冷却器及びアルゴンバルーンを取り付け、混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及びＴＨＦの４：１混合物（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。水層を除去し、有機層を追加の水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、明桃色の膜を生じた。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、数分後に、固体が沈殿し始めた。音波処理を使用して、更に固体を沈殿させた。３０分間撹拌した後、鮮白色の固体を吸引濾過により収集し、追加のジクロロメタンで洗浄して、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０９９ｇ、収率５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４：２−ブロモアセトアミド（１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．３５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１２ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）中の２Ｍジメチルアミンを加えた。混合物をアルゴン下、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンとメタノールの１：１混合物（５０ｍＬ）に再溶解した。これを、穏やかに振とうしながら２０時間、炭酸塩樹脂（２当量）で中和した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（０．７４０ｇ、収率１００％）を桃色の固体として生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。

２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（０．１００ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．１５ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）（実施例１で調製）、炭酸セシウム（０．１５９ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０１８ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２．５ｍＬ）中で合わせ、アルゴンを混合物の中で５分間泡立てた。酢酸パラジウム（５．４７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に５分間脱ガスした。反応フラスコに還流冷却器及びアルゴンバルーンを取り付け、１００℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に酢酸エチル（７５ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）で希釈した。水層を除去し、再び酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発は、ラベンダー色の油状物を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７％のメタノール）により精製して、Ｎ−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．０８２３ｇ、収率４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例Ａ３（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び１−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−シクロプロパンカルボン酸（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）（実施例Ｂ１で調製）の溶液に、ＨＡＴＵ（４４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素下、６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリミジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオイオフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（４２ｍｇ、収率８％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．５９（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，４Ｈ）。

実施例６：Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．２５ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）（実施例１で調製）、シクロプロパンカルボキサミド（０．０９２ｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．２６５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５．４１ｍＬ）に溶解し、アルゴンを混合物の中で５分間泡立てた。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７．４４ｍｇ、０．００８１２ｍｍｏｌ）を加え、追加のアルゴンを系の中で泡立てた。次に、還流冷却器及びアルゴンバルーンを取り付け、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（７０ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて桃色の固体を生じた。これをジクロロメタン（１０ｍＬ）で撹拌し、クリーム色の固体を吸引濾過により収集し、追加のジクロロメタンで洗浄して、Ｎ−（４−（２−シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（０．２３８ｇ、収率８６）を生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），１．９５（五重項，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７：Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（実施例１で調製）、プロピオンアミド（９５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、アルゴンを混合物の中で１０分間泡立てた。次にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に１０分間脱ガスした。フラスコにＮ_２バルーンを取り付け、１００℃までゆっくりと加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルとＴＨＦの４：１混合物（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、水層を酢酸エチル／ＴＨＦ溶液で逆抽出し、次にこれをブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１３０ｍｇ、収率６０．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

実施例８（参照化合物Ｅ）：１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（実施例Ｂ１を参照すること、１７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（ＰＣＴ公開第２００８／０４６００３号を参照すること、２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２８４ｍｇ、０．８８ｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で合わせ、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）及び５％塩化リチウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。ジクロロメタンを残渣に加え、得られたスラリーを濾過した。収集した沈殿物をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ−（４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１３７ｍｇ）を白色の固体としてもたらした。濾液を濃縮して、第２の収穫物（４６ｍｇ、総収率５７％）を収集した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２ｍＬ）中のＮ−（４−（２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（水中２５〜９５％のアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ）により精製した。所望の画分をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、Ｎ−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５２ｍｇ、収率３９％）をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中のＮ−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（０．０５８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＲＴで２日間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で停止させ、更に２ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（４６ｍｇ、収率６９％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例９：Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）（実施例１で調製）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンを混合物の中で１０分間泡立てた。次にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴンで更に１０分間噴霧した。フラスコに還流冷却器及びアルゴンバルーンを取り付け、１００℃までゆっくりと加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、次にこれをブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イルカルバメート（１．８ｇ、収率５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イルカルバメート（１．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨ＞７に調整し、分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオトフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１．２ｇ、収率８２％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のＮ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオトフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化メトキシアセチル（３４．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。得られた反応混合物をＲＴで０．５ｈ撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシアセトアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（７５ｍｇ、収率５０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ １Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１５．２［Ｍ＋ Ｈ］^＋。

実施例１０：脱ガスジオキサン（５ｍＬ）に、Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）（実施例１で調製）、炭酸セシウム（３５３ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）、イソブチルアミド（２３６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３１ｍｇ、５４μｍｏｌ）を入れた。これに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジバラジウム（０）（２５ｍｇ、２７μｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて１００℃に温めた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過して固体を除去した。濾液をＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させて、泡状物を得た。泡状物を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（３５〜８０％のアセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。次に得られた水性混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（４ｍＬ）で処理し、放置した。固体を濾過により収集し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、高真空ラインにより８０℃で一晩かけて乾燥して、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−イソブチルアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１１６ｍｇ、収率４１％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：５１３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例９で調製）及び２−シアノ酢酸（４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素下、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（４−（２−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（７０ｍｇ、収率６４．５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（実施例９で調製）及び１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（４０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を噴霧し、次に５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーのカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率４０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５５−５．５３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を０℃で加え、反応を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を、ｐＨ＞７になるまで滴加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＬＣ分離により精製して、Ｎ−（４−（２−（アゼチジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１６ｍｇ、収率８．７％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）：δ９．５０（ｓ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（実施例９で調製）及びシクロブタンカルボン酸（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を噴霧し、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−（２−（シクロブタンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（９７ｍｇ、収率４１．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．０２（ｓ，１ Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２５．１［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１４：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｒ）−２−メトキシ−プロピオン酸（３００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（４３２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（５８８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物をＲＴで１ｈ撹拌した。Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ分離により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５０ｍｇ、２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ．４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｒ）−２−ベンジルオキシ−プロピオン酸（５００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（４１６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（５６６ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で１ｈ撹拌した。Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１２ｈ撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（ベンジルオキシ）プロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、７１．５％）を得た。これを、更に精製することなく使用した。

メタノール（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（ベンジルオキシ）プロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（５０ｍｇ）を加えた。次に混合物を１２ｈ水素化（１気圧）した。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２０ｍｇ、収率１１．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．２３−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１６：Ｎ−（４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（実施例１で調製）、２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、アルゴンを混合物の中で１０分間泡立てた。次にＰｄ（ＯＡｃ）₂（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に１０分間脱ガスした。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（７２ｍｇ、収率４０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．１９−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｓ）−２−メトキシ−プロピオン酸（４００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５７７ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（７７３ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を２５℃で１ｈ撹拌した。Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（５０ｍｇ、収率２１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）：δ：８．２１−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｑ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４，（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）［欠測値 ３ＮＨ］；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８：無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の（Ｓ）−２−アセトキシ−プロピオン酸（３００ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３４１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸イソブチル（４５７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２５℃で１ｈ撹拌した。Ｎ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−１−（（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１８０ｍｇ、収率５５．９％）を得て、これを更に精製しなかった。

ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）溶液中の（Ｓ）−１−（（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート（１８０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１１．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１００ｍｇ、収率６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）：δ８．２１−８．１６（ｍ．２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１９：無水ＣＨ_２ＣＩ_２（３０ｍＬ）中のＮ−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオトフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）をＮ_２下で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド（１２８ｍｇ、収率４３％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）：δ８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生物学的データ
ｃ−ＭＥＴキナーゼアッセイ
ｃ−ＭＥＴキナーゼ（配列番号２）の活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるＡＤＰの産生（例えば、Schindler et al. Science 2000, 289, pp. 1938-1942）に従って決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍでの減少）を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物（１００μｌ）は、０．２５ｍＭのＤＴＴ、０．２％のオクチルグルコシド及び１％のＤＭＳＯを含有する９０ｍＭ、ｐＨ７．５のＴｒｉｓ緩衝液中に、ｃ−ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔ残基：９５６−１３９０、インビトロゲン社（Invitrogen）、カタログ番号ＰＶ３１４３、６ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ_２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有した。ＡＴＰ（１００μＭ）を加えて反応を開始する前に、試験化合物をｃ−ＭＥＴ（配列番号２）及び他の反応試薬と共に２２℃で０．５ｈインキュベートした。３４０ｎｍでの吸収をポーラースターオプチマ（Polarstar Optima）プレート読取機（ＢＭＧ）により３０℃で２時間連続してモノターした。反応速度は、１．０〜２．０ｈの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照（すなわち、試験化合物を有さない）との反応速度の比較によって得た。ＩＣ_５０値を、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。
ｃ−ＭＥＴキナーゼ（配列番号２）
ＭＳＹＹＨＨＨＨＨＨＤＹＤＩＰＴＴＥＮＬＹＦＱＧＡＭＬＶＰＲＧＳＰＷＩＰＦＴＭＫＫＲＫＱＩＫＤＬＧＳＥＬＶＲＹＤＡＲＶＨＴＰＨＬＤＲＬＶＳＡＲＳＶＳＰＴＴＥＭＶＳＮＥＳＶＤＹＲＡＴＦＰＥＤＱＦＰＮＳＳＱＮＧＳＣＲＱＶＱＹＰＬＴＤＭＳＰＩＬＴＳＧＤＳＤＩＳＳＰＬＬＱＮＴＶＨＩＤＬＳＡＬＮＰＥＬＶＱＡＶＱＨＶＶＩＧＰＳＳＬＩＶＨＦＮＥＶＩＧＲＧＨＦＧＣＶＹＨＧＴＬＬＤＮＤＧＫＫＩＨＣＡＶＫＳＬＮＲＩＴＤＩＧＥＶＳＱＦＬＴＥＧＩＩＭＫＤＦＳＨＰＮＶＬＳＬＬＧＩＣＬＲＳＥＧＳＰＬＶＶＬＰＹＭＫＨＧＤＬＲＮＦＩＲＮＥＴＨＮＰＴＶＫＤＬＩＧＦＧＬＱＶＡＫＧＭＫＹＬＡＳＫＫＦＶＨＲＤＬＡＡＲＮＣＭＬＤＥＫＦＴＶＫＶＡＤＦＧＬＡＲＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＨＮＫＴＧＡＫＬＰＶＫＷＭＡＬＥＳＬＱＴＱＫＦＴＴＫＳＤＶＷＳＦＧＶＬＬＷＥＬＭＴＲＧＡＰＰＹＰＤＶＮＴＦＤＩＴＶＹＬＬＱＧＲＲＬＬＱＰＥＹＣＰＤＰＬＹＥＶＭＬＫＣＷＨＰＫＡＥＭＲＰＳＦＳＥＬＶＳＲＩＳＡＩＦＳＴＦＩＧＥＨＹＶＨＶＮＡＴＹＶＮＶＫＣＶＡＰＹＰＳＬＬＳＳＥＤＮＡＤＤＥＶＤＴＲＰＡＳＦＷＥＴＳ。

ｃ−ＫＩＴキナーゼアッセイ
ｃ−ＫＩＴキナーゼ（配列番号1）の活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるＡＤＰの産生（例えば、Schindler et al. Science 2000, 289, pp. 1938-1942）に従って決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍでの減少）を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％のオクチルグルコシド及び１％のＤＭＳＯを含有する９０ｍＭ、ｐＨ７．５のＴｒｉｓ緩衝液中に、ｃ−ＫＩＴ（ｃ−ＫＩＴ残基Ｔ５４４−Ｖ９７６、プロキナーゼ社（ProQinase）、５．４ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ_２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有した。ＡＴＰ（２００μＭ）を加えて反応を開始する前に、試験化合物をｃ−ＫＩＴ（配列番号１）及び他の反応試薬と共に２２℃で２ｍｉｎ未満インキュベートした。３４０ｎｍでの吸収をポーラースターオプチマ（Polarstar Optima）プレート読取機（ＢＭＧ）により３０℃で０．５時間連続してモノターした。反応速度は、０〜０．５ｈの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照（すなわち、試験化合物を有さない）との反応速度の比較によって得た。ＩＣ_５０値を、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。
Ｎ末端ＧＳＴ融合を有するｃ−ＫＩＴ（配列番号１）
ＬＧＹＷＫＩＫＧＬＶＱＰＴＲＬＬＬＥＹＬＥＥＫＹＥＥＨＬＹＥＲＤＥＧＤＫＷＲＮＫＫＦＥＬＧＬＥＦＰＮＬＰＹＹ１ＤＧＤＶＫＬＴＱＳＭＡＩＩＲＹＩＡＤＫＨＮＭＬＧＧＣＰＫＥＲＡＥＩＳＭＬＥＧＡＶＤＩＲＹＧＶＳＲＩＡＹＳＫＤＦＥＴＬ ＶＤＦＬＳＫＬＰＥＭＬＫＭＦＥＤＲＬＣＨＴＹＬＮＧＤＨＶＴＨＰＤＦＭＬＹＤＡＬＤＶＶＬＹＭＤＰＭＣＬＤＡＦＰＫＬＶＣＦＫＫＲＩＥＡＩＰＱＩＤＫＹＬＫＳＳＫＹＩＷＰＬＱＧＷＱＡＴＦＧＧＧＤＨＰＰＳＤＬＶＰＲＨＮＱＴＳＬＹＫＫＡＧＳＡＡＡＶＬＥＥＮＬＹＦＱＧＴＹＫＹＬＱＰＭＹＥＶＱＷＫＶＶＥＥＩＮＧＮＮＹＶＹＩＤＰＴＱＬＰＹＤＨＷＥＦＰＲＮＲＬＳＦＧＫＴＬＧＡＧＡＦＧＫＶＶＥＡＴＡＹＧＬＩＫＳＤＡＡＭＴＶＡＶＭＬＫＰＳＡＨＬＴＥＲＥＡＬＭＳＥＬＫＶＬＳＹＬＧＮＨＭＮＩＶＮＬＬＧＡＣＴＩＧＧＰＴＬＶＩＴＥＹＣＣＹＧＤＬＬＮＦＬＲＲＫＲＤＳＦＩＣＳＫＱＥＤＨＡＥＡＡＬＹＫＮＬＬＨＳＫＥＳＳＣＳＤＳＴＮＥＹＭＤＭＫＰＧＶＳＹＶＶＰＴＫＡＤＫＲＲＳＶＲＩＧＳＹＩＥＲＤＶＴＰＡＩＭＥＤＤＥＬＡＬＤＬＥＤＬＬＳＦＳＹＱＶＡＫＧＭＡＦＬＡＳＫＮＣＩＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＬＴＨＧＲＩＴＫＩＣＤＦＧＬＡＲＤＩＫＮＤＳＮＹＶＶＫＧＮＡＲＬＰＶＫＷＭＡＰＥＳＩＦＮＣＶＹＴＦＥＳＤＶＷＳＹＧＩＦＬＷＥＬＦＳＬＧＳＳＰＹＰＧＭＰＶＤＳＫＦＹＫＭＩＫＥＧＦＲＭＬＳＰＥＨＡＰＡＥＭＹＤＩＭＫＴＣＷＤＡＤＰＬＲＰＴＦＫＱＩＶＱＬＩＥＱＩＳＥＳＴＮＨＩＹＳＮＬＡＮＣＳＰＮＲＱＫＰＶＶＤＨＳＶＲＩＮＳＶＧＳＴＡＳＳＳＱＰＬＬＶＨＤＤＶ。

ＫＤＲキナーゼアッセイ
アッセイＫ１
ＫＤＲキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるＡＤＰの産生（例えば、Schindler et al. Science 2000, 289, pp. 1938-1942）に従って決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍでの減少）を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物（１００μｌ）は、０．１３％のオクチルグルコシド、１３ｍＭのＭｇＣｌ_２、６．８ｍＭのＤＴＴ及び３．５％のＤＭＳＯを含有する６０ｍＭ、ｐＨ７．５のＴｒｉｓ緩衝液中に、ＫＤＲ（配列番号３、１．５ｎＭ〜７．１ｎＭ、名目濃度）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ピルビン酸キナーゼ（３．５単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（５．５単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有した。反応を、ＡＴＰ（最終濃度０．２ｍＭ）の添加により開始した。３４０ｎｍでの吸収をポーラースターオプチマ（Polarstar Optima）プレート読取機（ＢＭＧ）又は同様の能力の機器により３０℃で３ｈ連続してモノターした。反応速度は、１ｈ〜２ｈの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照（すなわち、試験化合物を有さない）との反応速度の比較によって得た。ＩＣ_５０値を、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。

アッセイＫ２
ＫＤＲキナーゼアッセイＫ２は、（１）名目濃度２．１ｎＭの酵素を用いたこと、（２）ＡＴＰによる開始の前に反応を３０℃で２ｈプレインキュベートしたこと及び（３）１．０ｍＭのＡＴＰ（最終濃度）を使用して反応を開始したことを除いて、アッセイＫ１と同じである。

アッセイＫ３
ＫＤＲキナーゼアッセイＫ３は、（１）名目濃度１．１ｎＭの酵素を用いたこと、（２）反応混合物１００μｌあたりの緩衝液成分が、以下：０．０６６％のオクチルグルコシド、１７ｍＭのＭｇＣｌ_２及び１％のＤＭＳＯを含有する７５ｍＭ、ｐＨ７．５のＴｒｉｓ緩衝液であったこと、（３）ＤＴＴの最終濃度が０．６６ｍＭであったこと、（４）ＡＴＰによる開始の前に反応を３０℃で１ｈプレインキュベートしたこと及び（５）１．０ｍＭのＡＴＰ（最終濃度）を使用して反応を開始したことを除いて、アッセイＫ１と同じである。
スクリーニングに使用したＫＤＲタンパク質配列（配列番号３）
ＤＰＤＥＬＰＬＤＥＨＣＥＲＬＰＹＤＡＳＫＷＥＦＰＲＤＲＬＫＬＧＫＰＬＧＲＧＡＦＧＱＶＩＥＡＤＡＦＧＩＤＫＴＡＴＣＲＴＶＡＶＫＭＬＫＥＧＡＴＨＳＥＨＲＡＬＭＳＥＬＫＩＬＩＨＩＧＨＨＬＮＶＶＮＬＬＧＡＣＴＫＰＧＧＰＬＭＶＩＶＥＦＣＫＦＧＮＬＳＴＹＬＲＳＫＲＮＥＦＶＰＹＫＶＡＰＥＤＬＹＫＤＦＬＴＬＥＨＬＩＣＹＳＦＱＶＡＫＧＭＥＦＬＡＳＲＫＣＩＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＬＳＥＫＮＶＶＫＩＣＤＦＧＬＡＲＤＩＹＫＤＰＤＹＶＲＫＧＤＡＲＬＰＬＫＷＭＡＰＥＴＩＦＤＲＶＹＴＩＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬＬＷＥＩＦＳＬＧＡＳＰＹＰＧＶＫＩＤＥＥＦＣＲＲＬＫＥＧＴＲＭＲＡＰＤＹＴＴＰＥＭＹＱＴＭＬＤＣＷＨＧＥＰＳＱＲＰＴＦＳＥＬＶＥＨＬＧＮＬＬＱＡＮＡＱＱＤ。

ＦＭＳキナーゼアッセイ
ＦＭＳキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるＡＤＰの産生（例えば、Schindler et al. Science 2000, 289, pp. 1938-1942）に従って決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍでの減少）を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％のオクチルグルコシド及び１％のＤＭＳＯを含有する９０ｍＭ、ｐＨ７．５のＴｒｉｓ緩衝液に、ＦＭＳ（インビトロゲン（Invitrogen）又はミリポア（Millipore）から購入、６ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ_２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）及びＡＴＰ（５００μＭ）を含有した。阻害反応は、連続希釈試験化合物を上記の反応混合物と混合することによって開始した。３４０ｎｍでの吸収を、ポーラースターオプチマ（Polarstar Optima）又はシナジー（Synergy）２プレート読取機により３０℃で４時間連続してモノターした。反応速度は、２〜３ｈの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照（すなわち、試験化合物を有さない）との反応速度の比較によって得た。ＩＣ_５０値を、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。

ＥＢＣ−１細胞培養
ＥＢＣ−１細胞（カタログ番号ＪＣＲＢ０８２０）は、ヒューマンサイエンス研究資源バンク（Japan Health Science Research Resources Bank）、大阪から得た。簡潔には、細胞を、１０％の特徴決定ウシ胎児血清（インビトロゲン（Invitrogen）、カリフォルニア州カールズバッド）を補充したＤＭＥＭにより３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で増殖させた。細胞を７０〜９５％のコンフルエント状態に達するまで拡大させ、この時点で、アッセイでの使用のために継代培養又は採取した。

ＥＢＣ−１細胞増殖アッセイ
試験化合物の連続希釈を、９６ウエル黒色透明底プレート（コーニング（Corning）、ニューヨーク州コーニング）に分配した。各細胞株では、５千の細胞を各ウエルの２００μＬの完全増殖培地に加えた。プレートを、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で６７時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時に、ＰＢＳ中リザズリン（シグマ（Sigma）、ミズーリ州セントルイス）の４４０μＭ溶液の４０μＬを各ウエルに加え、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で更に５時間インキュベートした。プレートを、５４０ｎＭの励起及び６００ｎＭの発光を使用するシナジー（Synergy）２読取機（バイオテック（Biotek）、バーモント州ウィヌースキ）で読み取った。データは、ＩＣ_５０値を計算するプリズム（Prism）ソフトウエア（グラフパッド（GraphPad）、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して分析した。

ＭＫＮ−４５細胞培養
ＭＫＮ−４５細胞（カタログ番号ＪＣＲＢ０２５４）は、ヒューマンサイエンス研究資源バンク（Japan Health Science Research Resources Bank）、大阪から得た。簡潔には、細胞を、１０％の特徴決定ウシ胎児血清（インビトロゲン（Invitrogen）、カリフォルニア州カールズバッド）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地により３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で増殖させた。細胞を７０〜９５％のコンフルエント状態に達するまで拡大させ、この時点で、アッセイでの使用のために継代培養又は採取した。

ＭＫＮ−４５細胞増殖アッセイ
試験化合物の連続希釈を、９６ウエル黒色透明底プレート（コーニング（Corning）、ニューヨーク州コーニング）に分配した。５千の細胞を各ウエルの２００μＬの完全増殖培地に加えた。プレートを、３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で６７時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時に、ＰＢＳ中リザズリン（シグマ（Sigma）、ミズーリ州セントルイス）の４４０μＭ溶液の４０μｌを各ウエルに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度で更に５ｈインキュベートした。プレートを、５４０ｎＭの励起及び６００ｎＭの発光を使用するシナジー（Synergy）２読取機（バイオテック（Biotek）、バーモント州ウィヌースキ）で読み取った。データは、ＩＣ_５０値を計算するプリズム（Prism）ソフトウエア（グラフパッド（GraphPad）、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して分析した。

ＲＯＮキナーゼアッセイ
ＲＯＮキナーゼの活性を、基質への、^３３Ρ−γ−ΑΤΡからの^３３Ρの組み込みを測定する放射能濾過結合アッセイにより決定した。このアッセイにおいて、^３３Ρの検出はＲＯＮリン酸価活性を示し、これはリン酸化ペプチド基質（ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ）の量に正比例していた。最初に、反応混合物は、４００ｎＭのＲＯＮ、２０ｍＭｍのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４及び２ｍＭのＤＴＴを含有した。反応混合物を、化合物と共に室温で３０分間インキュベートした。反応の開始するために、同量の２０μＭ ＡＴＰ及び０．４ｍｇ／ｍＬのペプチド基質を加え、次に、室温で２時間インキュベートした。最終アッセイ条件は、２００ｎＭのＲＯＮ、１０μΜのＡＴＰ、０．２ｍｇ／ｍＬの基質２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ及び１％のＤＭＳＯであった。ＩＣ_５０値を、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の活性率の値から計算した。

ＲＯＮ配列／タンパク質情報（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／スイス−ＰｒｏｔエントリーＱ０４９１２）
ＧＳＴ標識組み換えヒトＲＯＮ、アミノ酸９８３−１４００。昆虫細胞に発現。

ＦＬＴ１キナーゼアッセイ
ＦＬＴ１キナーゼの活性は、基質への、^３３Ρ−γ−ΑΤΡからの^３３Ρの組み込みを測定する放射能濾過結合アッセイにより決定した。このアッセイにおいて、^３３Ρの検出はＦＬＴ１リン酸価活性を示し、これはリン酸化ペプチド基質ポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１）の量に正比例していた。最初に、反応混合物は、４００ｎＭのＦＬＴ１、２０ｍＭｍのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＭｎＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４及び２ｍＭのＤＴＴを含有した。反応混合物を、化合物と共に室温で３０分間インキュベートした。反応を開始するために、同量の２０μＭ ＡＴＰ及び０．２ｍｇ／ｍＬのペプチド基質を加え、次に、室温で２時間インキュベートした。最終アッセイ条件は、２００ｎＭのＦＬＴ１、１０μΜのＡＴＰ、０．１ｍｇ／ｍＬの基質２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ及び１％のＤＭＳＯであった。ＩＣ_５０値を、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の活性率の値から計算した。

ＦＬＴ１配列／タンパク質情報（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／スイス−ＰｒｏｔエントリーＰ１７９４８）
ＧＳＴ標識組み換えヒトＦＬＴ１、アミノ酸７８１−１３３８。昆虫細胞に発現。

ＲＥＴキナーゼアッセイ
ＲＥＴキナーゼの活性は、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系よるカップリングを介したキナーゼ反応におけるＡＤＰの産生（例えば、Schindler et al. Science 2000, 289: 1938-1942）に従って決定した。このアッセイでは、ＮＡＤＨの酸化（したがって、Ａ３４０ｎｍでの減少）を連続して分光光度的にモニターした。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％のオクチルグルコシド、１ｍＭのＤＴＴ及び１％のＤＭＳＯを含有する９０ｍＭ、ｐＨ７．５のＴｒｉｓ緩衝液中に、ＲＥＴ（アミノ酸残基６５８−１１１４、インビトロゲン社（Invitrogen）、２ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１．５ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ_２（１８ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ホスホエノールピルビン酸（１ｍＭ）及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有した。ＡＴＰ（５００μＭ）を加えて反応を開始する前に、試験化合物をＲＥＴキナーゼ及び他の反応試薬と共に２２℃で＜２ｍｉｎインキュベートした。３４０ｎｍでの吸収をバイオテックシナジー（BioTek Synergy）２読取機により３０℃で３時間連続してモノターした。反応速度は、１〜２ｈの時間枠を使用して計算した。阻害率は、対照（すなわち、試験化合物を有さない）との反応速度の比較によって得た。ＩＣ_５０値を、グラフパッドプリズム（GraphPad Prism）ソフトウエアパッケージにより提供されたソフトウエアルーチンを使用して一連のインヒビター濃度で決定された、一連の阻害率の値から計算した。

ＲＥＴ配列／タンパク質情報（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／スイス−ＰｒｏｔエントリーＰ０７９４９）
ＧＳＴ標識組み換えヒトＲＥＴ、アミノ酸６５８−１１１４。昆虫細胞に発現。

式Ｉの化合物は、≦１０μＭの濃度で評価したとき、前述のアッセイの１つ以上において活性を示す。

効力及び／又は選択性の予想外の増加は、本明細書に開示されている化合物の中央フェニル環が独特のパラ二置換パターンを含有するときに観察される。加えて、中央フェニル環のパラ二置換パターンと合わせて単環式窒素含有芳香族複素環処理における特定のＲ３部分の存在は、抗力及び／又は選択性に更なる改善を生じることが理論付けられる。芳香族複素環における特定の部分の素性及びエーテル酸素リンカー及び環窒素原子に対する位置は、これらの結果に寄与すると理論付けられる。例えば、本明細書に記載される化合物において、ＮＨ−Ｒ３部分は、エーテル酸素リンカーに対してメタ及び環窒素原子に対してオルトで位置化学的に位置している。

式Ｉの特性を有する化合物の予想外の抗力及び選択性を、表１に表すデータにより例示する。化合物Ｆ、化合物Ｇ及び化合物Ｈは、米国特許公開第２００８／０３１９１８８Ａ１号（本明細書以降、「’１８８出願」）に開示されている。化合物Ｆ、化合物Ｇ及び化合物Ｈのデータは、’１８８出願（９６〜９７頁）及び米国特許公開第２００９／０２２７５５６Ａ１号（本明細書以降、「’５５６出願」）に公開された値を採用している。化合物Ｄ（実施例１）及び化合物Ｅ（実施例８）のデータは、下記の生物学的データのセクションに記載された方法により得た。

化合物Ｆ、化合物Ｇ、化合物Ｈ、化合物Ｄ及び化合物Ｅの構造は下記である。

シクロプロパンジアミド化合物Ｆ、化合物Ｇ及び化合物Ｈは、’１８８出願の実施例１５、９２及び９１にそれぞれ開示されていた。表１に示されたように、化合物Ｆ及び化合物Ｇは、それぞれ類似するＩＣ_５０値の５３ｎｍ及び４７ｎｍでＭＥＴキナーゼ生化学活性を阻害することが報告された。

化合物Ｆと化合物Ｇの構造は、化合物Ｆが中央フェニル環で一フッ素化されており、一方、化合物Ｇが二フッ素化されている（ここで２つのフッ素は、中央フェニル環において互いにパラで配置されている）以外は、ほぼ同一である。

対照的に、本明細書に開示されている化合物Ｄは、予想外なことに、ＩＣ_５０値の４ｎＭでｃ−ＭＥＴキナーゼを強力に阻害することが見出された。化合物Ｄは、モノフルオロ類似体の化合物Ｅよりも、ｃ−ＭＥＴキナーゼに対して６．５倍強力である（４ｎＭ対２６ｎＭ；表１を参照すること）。このＭＥＴキナーゼに対する６．５倍大きい効力は、対応するモノフルオロ類似体の化合物Ｆと比較した化合物Ｇのｃ−ＭＥＴ阻害データを考慮すると予想外である。’１８８出願に報告されているように、化合物Ｇ及び化合物Ｆは、ｃ−ＭＥＴキナーゼに対して実質的に等しい効力を示す（それぞれ５３ｎＭ対４７ｎＭ；１．１倍の効力比）。’１８８出願の９６〜９７頁を参照すること。化合物Ｈも、４ｎＭのＩＣ_５０を有する強力なＭＥＴキナーゼインヒビターであることが報告されている（同上）。化合物Ｄと同様に、化合物Ｈは二フッ素化されており、２つのフッ素は、中央フェニル環において互いにパラで配置されている。しかし、化合物Ｈは、化合物Ｄで観察されたｃ−ＭＥＴ阻害に対する選択性を示さない。

予想外なことに、化合物Ｄは、化合物Ｅと比較してＲＯＮ、ＲＥＴ、ＶＥＧＦＲ−１及びＶＥＧＦＲ−２キナーゼに対してかなり高いキナーゼ選択性を示すことも見出された。表１を参照すること。ＲＯＮは、ＭＥＴキナーゼサブファリミーと非常に近似しており、ＭＥＴキナーゼのインヒビターは、多くの場合、ＲＯＮに対して選択的ではない。化合物Ｄは、ＲＯＮキナーゼよりもＭＥＴキナーゼに＞１，２５０倍の選択性があるが、化合物Ｅは、ＲＯＮキナーゼよりもＭＥＴキナーゼのほうに僅か３．８５倍である。表１を参照すること。また、化合物Ｄは、ＲＥＴキナーゼよりもＭＥＴキナーゼに＞８２５倍の選択性があるが、化合物Ｅは、ＲＥＴキナーゼよりもＭＥＴキナーゼのほうに僅か１．６５倍の選択性がある。加えて化合物Ｄは、ＶＥＧＦＲ−１キナーゼよりもＭＥＴキナーゼに＞１９．７５倍の選択性があるが、化合物Ｅは、有意に少ない選択性：ＶＥＧＦＲ−１キナーゼよりもＭＥＴキナーゼのほうに６．１５倍である。最後に、化合物Ｄは、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼよりもＭＥＴキナーゼに１３倍の選択性があるが、化合物Ｅは、有意に少ない選択性：ＶＥＧＦＲ−２キナーゼよりもＭＥＴキナーゼのほうに４．６９倍である。

対照的に、表１に示されているように、化合物Ｆ、化合物Ｇ及び化合物Ｈは、ＲＯＮに対して報告されたＩＣ_５０値のそれぞれ１７ｎｍ、２ｎＭ及び３ｎＭにより明らかなように、ＲＯＮキナーゼと比べてｃ−ＭＥＴに選択性を示さない。表１、下記及び’５５６出願３６頁を参照すること。更に、表１に示されているように、ＭＥＴキナーゼと比べたＲＯＮへの選択性倍率は、化合物Ｆ、化合物Ｇ及び化合物Ｈではそれぞれ０．３２、０．０４及び０．７５であり、化合物がＭＥＴキナーゼよりもＲＯＮキナーゼに対して効力があることを示している。これらのデータを考慮すると、これらの「オフターゲット」キナーゼに対する化合物Ｄの選択性は、予想外である。まとめると、ピリジン環アセトアミド部分と組み合わせた中央フェニル環パラ二置換パターンの存在は、この予想外のＭＥＴ効力及びこれらの「オフターゲット」に対する選択性を付与することが理論付けられる。

特定の理論に束縛されることなく、中央フェニル環のパラ二置換パターンと合わせた単環式窒素含有芳香族複素環処理における特定の非水素Ｒ３部分の存在は、抗力及び／又は選択性に更なる改善を生じることが理論付けられる。具体的には、化合物Ｄ、化合物Ｇ及び化合物Ｈの構造における１つの差は、ピリジン環の置換基の素性である。化合物Ｄでは、この置換基は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３（アセトアミド）であり、一方、化合物Ｇ及び化合物Ｈでは、置換基はより伸張した尿素である。まとめると、特定のピリジン環部分と組み合わせた中央フェニル環パラ二置換パターンの存在の組み合わせ（例えば、アセトアミド対伸張尿素部分）は、この予想外のｃ−ＭＥＴ効力及びこれらの「オフターゲット」に対する高い選択性を付与することが理論付けられる。また、明細書に記載されている予想外の結果に寄与することができる他の特徴には、酸素エーテルリンカーと、中央フェニル環に結合している窒素アミド原子とのパラ位置化学的関係；酸素エーテルリンカー原子と、窒素含有環の環窒素との位置化学的パラ関係；及び芳香族環と、シクロプロパンカルボニルの窒素との間のアルキルスペーサーの不在が含まれる。シクロプロパンアミドがｃ−ＭＥＴキナーゼ活性のインヒビターとして文献に報告されてきたが、上記で考察された特徴を有する化合物は開示されたことはなかった。

同等物
当業者は、日常的なものを越えない実験を使用して、本開示に特定的に記載されている特定の実施態様に対する多数の同等物を認める又は確かめることができる。そのような同等物は、以下の請求項の範囲に包含されることが意図される。

Claims (23)

1. 式Ｉの化合物、
   

   

   
   式Ｉ
   又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体
   ［式中、
   Ｘはハロゲンであり；
   Ｚ１及びＺ２はＣＲ２であり；
   Ｚ３はＣＨであり；
   各Ｒ１は、独立して個別に、ハロゲン、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又は−ＣＮであり；
   各Ｒ２は、個別に独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はシアノであり；
   Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールであり、ここで
   アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルであるが、
   但し、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは−Ｃ（Ｏ）へのＮ結合手を有さず；
   Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール又は−（ＣＨ_２）_Ｐ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで
   各アルキル又はアルキレンは、１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されており；
   アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルであり；
   各Ｒ６及びＲ７は、個別に独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８分岐アルキルであり；
   各シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、−（Ｒ２５）_ｍで独立して置換されており；
   各Ｒ２５は、個別に独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ３−Ｃ８アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ６、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンは、１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されており；
   各ｍは、個別に独立して、０、１、２又は３であり；そして
   ｐは、１、２又は３である］。
2. 化合物が式Ｉｃの化合物、
   

   

   
   式Ｉｃ
   又はその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体若しくは互変異性体であり、
   式中、
   ｎが、０、１又は２である
   請求項１記載の化合物。
3. Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｒ４である、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ４が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＯＲ６、−（ＣＨ_２）_Ｐ−ＮＲ６（Ｒ７）、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＳＯ_２−Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで各アルキル又はアルキレンが１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されている、請求項３記載の化合物。
5. Ｒ４が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ１−Ｃ７アルキルであり、ここで各アルキル又はアルキレンが１又は２つのＣ１−Ｃ６アルキルで場合により置換されている、請求項３記載の化合物。
6. Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−Ｃ１０アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
7. Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシアセトアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−イソブチルアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−（２−シアノアセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−（アゼチジン−３−カルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−（シクロブタンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   （Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   （Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−ヒドロキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−ピバルアミドピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   （Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（（２−（２−メトキシプロパンアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   （Ｓ）−１−（（４−（２，５−ジフルオロ−４−（１−（（４−フルオロフェニル）カルバモイル）シクロプロパンカルボキサミド）フェノキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアセテート、
   からなる群より選択される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、又は互変異性体。
8. Ｎ−（４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−イソブチルアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
   Ｎ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
9. 請求項１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
10. 佐剤、賦形剤、希釈剤又は安定剤から選択される添加剤を更に含む、請求項９記載の組成物。
11. 化合物であるＮ−（４−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩。
12. 請求項１１記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
13. 佐剤、賦形剤、希釈剤又は安定剤から選択される添加剤を更に含む、請求項１２記載の組成物。
14. 化合物であるＮ−（２，５−ジフルオロ−４−（２−プロピオンアミドピリジン−４−イルオキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩。
15. 請求項１４記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
16. 佐剤、賦形剤、希釈剤又は安定剤から選択される添加剤を更に含む、請求項１５記載の組成物。
17. 化合物であるＮ−（４−（２−アセトアミドピリジン−４−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩。
18. 請求項１７記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
19. 佐剤、賦形剤、希釈剤又は安定剤から選択される添加剤を更に含む、請求項１８記載の組成物。
20. 癌の治療のための請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
21. 前記癌が、固形腫瘍、胃癌、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、又は結腸癌である、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 前記医薬組成物が、経口、非経口、吸入又は皮下投与される、請求項２１記載の医薬組成物。
23. 固形腫瘍、胃癌、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位からの転移、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、又は結腸癌を治療するための、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。