ES2475741T3 - Ciclopropil dicarboxamidas y análogos que presentan actividades antic�ncer y antiproliferativas - Google Patents

Ciclopropil dicarboxamidas y análogos que presentan actividades antic�ncer y antiproliferativas Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I, o una sal, enantiómero, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es halógeno; Z1 y Z2 son CR2; Z3 es CH; cada R1 es independiente e individualmente halógeno, H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3- C7, o -CN; cada R2 es individual e independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, o ciano; R3 es -C(O)R4, -C(O)-arilo C6-C10, -C(O)-heterociclilo C4-C6, o -C(O)-heteroarilo C5-C6, en la que arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo; y con la condición de que cuando R3 es -C(O)-heterociclilo C4-C6, el heterociclilo no tenga un punto de unión de N a -C(O); R4 es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C7, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)p-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-alquilo C1-C6, - (CH2)p-arilo C6-C10, -(CH2)p-heteroarilo C5-C6, o -(CH2)p-heterociclilo C4-C6, en la que cada alquilo o alquileno está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; y arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo; cada R6 y R7 es individual e independientemente H, alquilo C1-C6, o alquilo C3-C8 ramificado; cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está independientemente sustituido con - -(R25)m; cada R25 es individual e independientemente alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, halógeno, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-NR6(R7), -(CH2)m-SO2-alquilo C1-C6, -(CH2)m-C(O)NR6(R7), -(CH2)m-C(O-heterociclilo C4- C6, o -(CH2)m-heterociclilo C4-C6, en el que cada alquilo o alquileno está opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; cada m es individual e independientemente 0, 1, 2 o 3; y p es 1, 2 o 3.

Description

Ciclopropil dicarboxamidas y análogos que presentan actividades antic�ncer y antiproliferativas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad respecto de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos N� 61/329.548, presentada el 29 de abril de 2010, con el título "CICLOPROPIL DICARBOXAMIDAS Y ANÁLOGOS QUE PRESENTAN ACTIVIDADES ANTIC�NCER Y ANTIPROLIFERATIVAS".
Campo
La presente invención se refiere a inhibidores de quinasa que presentan nuevas e inesperadas propiedades útiles para el tratamiento de varias enfermedades, que incluyen enfermedades hiperproliferativas y cáncer. Más particularmente, la invención se refiere a dichos compuestos, procedimientos para tratar enfermedades, y procedimientos de síntesis de los compuestos. Preferentemente, los compuestos son útiles para la modulación de la actividad de la quinasa c-MET, polimorfos de la quinasa c-MET, mutantes de la quinasa c-MET, o proteínas de fusión de la quinasa c-MET en el tratamiento de enfermedades de mamíferos, y en particular, enfermedades hiperproliferativas en seres humanos y c�nceres humanos. En algunas realizaciones, los compuestos que se desvelan en el presente documento presentan una selectividad inesperada para la modulación de la actividad de la quinasa c-MET.
Antecedentes de la invención
c-MET es una tirosina quinasa receptora (RTK) ubicada en el cromosoma 7p y activada a través de su factor de crecimiento de hepatocitos de ligando natural. c-MET se encuentra mutada en una diversidad de tumores sólidos (Ma, P.C. y col., Cancer Metastasis (2003) 22: 309)). Las mutaciones en el dominio tirosina quinasa est�n asociadas con carcinomas de células renales papilares hereditarios (Schmidt, L. y col., Nat Genet (1997) 16: 68; Schmidt, L. y col., Oncogene (1999) 18: 2343), mientras que mutaciones en los dominios sema y yuxtamembrana se encuentran a menudo en c�nceres de pulmón de células pequeñas (Ma, PC y col., Cancer Res. (2003) 63: 6272). Muchas mutaciones de activación también se encuentran en los c�nceres de mama (Nakopoulou, y col., Histopath (2000) 36 (4): 313). La amplia variedad de tipos de tumores para los que se ha visto implicado el crecimiento mediado por c-MET sugiere que este es una diana idealmente adecuada para la modulación por inhibidores específicos de moléculas pequeñas de c-MET.
El oncog�n TPR-MET es una variante de transformación de la RTK c-MET y se identificó inicialmente después del tratamiento de una línea celular de sarcoma osteog�nico humano transformado por el carcinógeno químico N-metilN’-nitro-N-nitrosoguanidina (Park, M. y col., Cell (1986) 45: 895). La oncoprote�na de fusión TPR-MET es el resultado de una translocaci�n cromos�mica, colocando el locus TPR3 en el cromosoma 1 corriente arriba de una porción del gen c-MET en el cromosoma 7 que codifica solamente para la región citopl�smica. Los estudios sugieren que TPR-MET se puede detectar en c�nceres experimentales (por ejemplo, Yu, J. y col., Cancer (2000) 88: 1801). La dimerizaci�n de la oncoprote�na de TPR-MET Mr65.000 a través de un motivo de cremallera de leucina codificada por TPR conduce a la activación constitutiva de la quinasa c-MET (Zhen, Z. y col., Oncogene (1994) 9: 1691). TPR-MET activa la RTK c-MET de tipo silvestre y puede activar las rutas de crecimiento celular cruciales, incluyendo la ruta de Ras (Aklilu, F. y col., Am. J Physiol (1996) 271: E277) y la ruta de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/AKT (Ponzetto, C. y col., Mol. Cell. Biol. (1993) 13: 4600). Por el contrario, en contraste con RTK c-MET, TPR-MET es independiente del ligando, carece del sitio de unión de dominio SH2 de tipo CBL en la región de yuxtamembrana en c-MET, y es principalmente citoplasmática. Parece que la expresión inmunohistoqu�mica de c-MET est� asociada con la expresión de la β-catenina anómala, un rasgo distintivo de la transición epitelial a mesenquimal (EMT) y proporciona buenos factores de pronóstico y predictivos en pacientes con cáncer de mama.
En terapéutica humana, se desea proporcionar inhibidores de molécula pequeña de una proteína diana dentro de una familia de proteínas que no inhiben de forma cruzada miembros de la familia de proteínas estrechamente relacionadas. Estos miembros de la familia de proteínas estrechamente relacionadas a menudo se denominan ’dianas inactivas’, para distinguirlos de la diana esencial de interés denominada la ’diana activa’ del inhibidor. Una molécula pequeña que inhibe múltiples miembros de la familia de proteínas, a la vez que es potente frente a la diana de interés, se puede limitar en su utilidad como un agente terapéutico humano debido a los efectos secundarios no deseados y toxicidades introducidas debido a las consecuencias de la inhibición de estas ’dianas inactivas’.
Las proteínas quinasas constituyen una importante familia de proteínas terapéuticas. Existen aproximadamente 518 proteínas quinasas humanas. Aunque la inhibición de una ’diana activa’ de quinasa deseada se desea para un agente terapéutico humano, también se desea en muchos casos proporcionar un inhibidor de quinasa selectivo que no inhiba básicamente a otras ’dianas inactivas’ de quinasa desde dentro de esta familia de proteínas. Los anticuerpos monoclonales son un enfoque para proporcionar inhibidores específicos a una quinasa específica sin inhibir ’dianas inactivas’. El logro de este nivel de selectividad con inhibidores de molécula pequeña, sin embargo, no se puede alcanzar tan fácilmente ni es tan sencillo. En consecuencia, existe una necesidad de inhibidores de quinasa que sean selectivos para una proteína quinasa en particular. Se tiene la teoría de que se observa un aumento inesperado en la potencia de inhibición de la quinasa c-MET o un aumento inesperado en la inhibición
selectiva de c-MET con respecto a otras quinasas para una o más de las realizaciones que se desvelan en el presente documento.
Sumario
La invención se define con las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos que se describen en el presente documento encuentran utilidad en el tratamiento de c�nceres de mamíferos y especialmente c�nceres humanos que incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, c�nceres gástricos, melanomas, glioblastomas, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de pr�stata, c�nceres de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, c�nceres de mama, c�nceres de ri��n, carcinomas de cuello uterino, metástasis de sitios tumorales primarios, c�nceres de colon, enfermedades mieloproliferativas, enfermedades en las que la etiolog�a o la progresión depende de la actividad de la quinasa c-MET, o de la actividad de las formas oncong�nicas, formas de proteínas de fusión anómalas, y formas mutantes de la quinasa c-MET.
Espec�ficamente, se desvelan compuestos de Fórmula I que encuentran utilidad en el tratamiento de enfermedades tal como se ha descrito anteriormente.
En la Fórmula I, X y F se orientan de forma regioqu�mica con respecto el uno del otro en una orientación para mutua; X es halógeno o alquilo C1-C6; y R3 es un resto que no es hidrógeno orientado de forma regioqu�mica en orto al nitrógeno del anillo B. Los compuestos que se describen en el presente documento presentan una potencia inesperada para la inhibición de la quinasa c-MET y/o un aumento inesperado en la inhibición selectiva de la quinasa c-MET con respecto a otras quinasas, particularmente en comparación con otros inhibidores de la quinasa c-MET pretendidos.
En un aspecto, se describen los compuestos de Fórmula I:
y sales, enanti�meros, estereois�meros, y taut�meros farmac�uticamente aceptables de los mismos; en la que
X es halógeno; Z1 y Z2 son CR2; Z3 es CH; cada R1 es independiente e individualmente halógeno, H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3- C7, o -CN; cada R2 es individual e independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, o ciano; R3 es -C(O)R4, -C(O)-arilo C6-C10, -C(O)-heterociclilo C4-C6, o -C(O)-heteroarilo C5-C6, en la que
arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo; y con la condición de que cuando R3 es -C(O)-heterociclilo C4-C6, el heterociclilo no tiene un punto de unión de N a -C(O);
R4 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)p-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-alquilo C1-C6,(CH2)p-arilo C6-C10, -(CH2)p-heteroarilo C5-C6, o -(CH2)p-heterociclilo C4-C6, en la que
cada alquilo o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; y arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo;
cada R6 y R7 es individual e independientemente H, alquilo C1-C6, o alquilo C3-C8 ramificado; cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo est� sustituido independientemente con -(R25)m; cada R25 es individual e independientemente alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, halógeno, -(CH2)m-CN, (CH2)m-OR6, -(CH2)m-NR6(R7), -(CH2)m-SO2-alquilo C1-C6, -(CH2)m-C(O)NR6(R7), -(CH2)m-C(O)-heterociclilo C4- C6, o -(CH2)m-heterociclilo C4-C6, en el que cada alquilo o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; cada m es individual e independientemente 0, 1, 2 o 3; y p es 1, 2 o 3.
En las realizaciones del compuesto de Fórmula I, Z1 y Z2 son CR2, yZ3es CH.
En determinadas realizaciones, el compuesto es un compuesto de Fórmula Ic,
o una sal, enanti�mero, estereois�mero, o taut�mero farmac�uticamente aceptable del mismo, y
en la quen es 0, 1o2, y
R3 es -C(O)R4.
En otras realizaciones del compuesto de Fórmula Ic, R3 es -C(O)R4 y R4 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8,(CH2)p-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)p-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-alquilo C1-C6, o -(CH2)p-heterociclilo C4-C6, y en la que cada alquilo o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula Ic, R3 es -C(O)R4 y R4 es alquilo C1-C7 o cicloalquilo C3-C8,y en la que cada alquilo, o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6.
En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en N(4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2acetamidopiridin-4-iloxi)-5-cloro-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(2(dimetilamino)acetamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,-1dicarboxamida, N-(2,5difluoro-4-(2-propionamidopiridin-4-iloxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-((2(2-metoxiacetamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-(2isobutiramidopiridin-4-iloxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(2-cianoacetamido)piridin4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(azetidina-3-carboxamido)piridin-4iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (R)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2metoxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (R)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2hidroxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-((2pivalamidopiridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (S)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2metoxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, acetato de (S)-1-((4-(2,5difluoro-4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piridin-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilo, N-(2,5difluoro-4-((2-(2-fluoro-2-metilpropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y sales farmac�uticamente aceptables, y taut�meros del mismo.
En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en N(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N(2,5-difluoro-4-(2-propionamidopiridin-4-iloxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
En algunas realizaciones, la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 y un vehículo farmac�uticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende adicionalmente un aditivo seleccionado entre adyuvantes, excipientes, diluyentes, o estabilizantes.
Se desvela un procedimiento para tratar cáncer, tumores del estroma gastrointestinal, enfermedades hiperproliferativas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas, o enfermedades caracterizadas
por angiog�nesis, tales como tumores sólidos, melanomas, glioblastomas, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de pr�stata, c�nceres de pulmón, cáncer de mama, c�nceres de ri��n, c�nceres de hígado, carcinomas de cuello del útero, metástasis de sitios tumorales primarios, enfermedades mieloproliferativas, leucemia mielog�nica crónica, leucemias, carcinoma papilar de tiroides, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, síndrome hipereosinof�lico, c�nceres de colon, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferaci�n que conduce a la ceguera incluyendo retinopat�as, retinopat�a diab�tica, degeneración macular relacionada con la edad, síndrome hipereosinof�lico, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mastocitosis, o leucemia de mastocitos, comprendiendo el método administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-21.
El compuesto se puede administrar por vía oral, por vía parenteral, por inhalaci�n, o por vía subcutánea.
Los detalles de la invención se exponen en la descripción adjunta que sigue a continuación. Aunque en la práctica o en el ensayo de la presente invención se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, a continuación se describen procedimientos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos, y ventajas de la invención ser�n evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular también incluyen explorar a menos que el contexto no indique claramente de otro modo. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado tal como normalmente lo entiende un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención.
Descripci�n detallada
En la presente divulgación, se hace referencia a diversas patentes, solicitudes de patentes y publicaciones.
Por conveniencia, determinados términos usados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones se recogen aquí. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente divulgación tienen los mismos significados tal como normalmente lo entiende un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente divulgación. La definición inicial proporcionada para un grupo o término proporcionado en la presente divulgación se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente divulgación individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otro modo.
Los compuestos de la presente divulgación incluyen todos y cada uno de los posibles isómeros, estereois�meros, enanti�meros, diastere�meros, taut�meros, sales farmac�uticamente aceptables, y solvatos de los mismos, as� como formas polim�rficas cristalinas de los compuestos que se desvelan y todos y cada uno de los posibles isómeros, estereois�meros, enanti�meros, diastere�meros, taut�meros, sales farmac�uticamente aceptables, y solvatos de los mismos. Por lo tanto, los términos "compuesto" y "compuestos" tal como se usan en la presente divulgación se refieren a los compuestos de la presente divulgación y a todos y cada uno de los posibles isómeros, estereois�meros, enanti�meros, diastere�meros, taut�meros, sales farmac�uticamente aceptables, y solvatos, y polimorfos cristalinos de los mismos.
Definiciones
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo de cadena lineal, en el que la longitud de la cadena de alquilo se indica con un intervalo numérico. En las realizaciones a modo de ejemplo, "alquilo" se refiere a una cadena de alquilo tal como se ha definido anteriormente que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos (es decir, alquilo C1-C6). Ejemplos de un grupo alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, y hexilo.
La expresión "alquilo ramificado", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de alquilo en la que existe un punto de ramificación en la cadena, y el número total de carbonos en la cadena se indica con un intervalo numérico. En las realizaciones a modo de ejemplo, "alquilo ramificado" se refiere a una cadena de alquilo tal como se ha definido anteriormente que contiene 3, 4, 5, 6, 7, o 8 carbonos (es decir, alquilo C3-C8 ramificado). Ejemplos de un grupo alquilo ramificado incluyen, pero no se limitan a, iso-propilo, iso-butilo, butilo secundario,y butilo terciario.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -O-(alquilo), en el que "alquilo" es tal como se ha definido anteriormente.
La expresión " alcoxi ramificado", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -O-(alquilo ramificado), en el que " alquilo ramificado" es tal como se ha definido anteriormente.
El término "alquileno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto alquilo interpuesto entre otros dos átomos. En las realizaciones a modo de ejemplo, "alquileno" se refiere a un resto alquilo tal como se ha definido anteriormente que contiene 1, 2 o 3 carbonos. Ejemplos de un grupo alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, CH2CH2-y -CH2CH2CH2-. En las realizaciones a modo de ejemplo, los grupos alquileno est�n ramificados.
El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de carbono que contiene un triple enlace carbono-carbono. En las realizaciones a modo de ejemplo, "alquinilo" se refiere a una cadena de carbono tal como se ha descrito anteriormente que contiene 2 o 3 carbonos (es decir, alquinilo C2-C3). Ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etino y propino.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico, en el que el anillo se caracteriza por electrones π deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre los miembros del anillo, y en el que el número de átomos en el anillo se indica con un intervalo numérico. En las realizaciones a modo de ejemplo, "arilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico tal como se ha descrito anteriormente que contiene 6, 7, 8, 9, o 10 átomos en el anillo (es decir, arilo C6-C10). Ejemplos de un grupo arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno, tetralino, indeno, e indano.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de carbono saturado monoc�clico, en el que el número de átomos en el anillo se indica con un intervalo numérico. En las realizaciones a modo de ejemplo, "cicloalquilo" se refiere a un anillo de carbono tal como se ha definido anteriormente que contiene 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-C8). Ejemplos de un grupo cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
El término "halógeno", tal como se usa en el presente documento, se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "heterociclo" o "heterociclilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico, en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un O, N o S, en el que el número de átomos en el anillo se indica con un intervalo numérico. Los restos de heterociclilo tal como se definen en el presente documento tienen puntos de unión de C o N. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un átomo de N del anillo del heterociclilo es el átomo de unión a -C(O) para formar una amida, carbamato, o urea. En las realizaciones a modo de ejemplo, "heterociclilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico tal como se ha descrito anteriormente que contiene 4, 5 o 6 átomos en el anillo (es decir, heterociclilo C4-C6). Ejemplos de un grupo heterociclo incluyen, pero no se limitan a, aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, tetrahidrofurano, pirano, tiopirano, tiomorfolina, tiomorfolina S�xido, tiomorfolina S-di�xido, oxazolina, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, dioxolano, ditiolano, piperazina, oxazina, ditiano, y dioxano.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo cíclico, en el que al menos uno de los átomos en el anillo es un O, N o S, el anillo se caracteriza por electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre los miembros del anillo, y en el que el número de átomos en el anillo se indica con un intervalo numérico. Los restos heteroarilo tal como se definen en el presente documento tienen puntos de unión de C o N. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un átomo de N del anillo del heteroarilo es el átomo de unión a -C(O) para formar una amida, carbamato, o urea. En las realizaciones a modo de ejemplo, "heteroarilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico tal como se ha descrito anteriormente que contiene 5 o 6 átomos en el anillo (es decir, heteroarilo C5-C6). Ejemplos de un grupo heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrol, furano, tieno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, y triazina.
El término "sustituido" en conexión con un resto, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sustituyente adicional que se une al resto en cualquier posición aceptable sobre el resto. A menos que se indique de otro modo, los restos se pueden unir a través de un carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, o cualquier otro átomo aceptable.
El término "sales" tal como se usa en el presente documento incluye sales farmac�uticamente aceptables usadas normalmente para formar sales de metales alcalinos de ácidos libres y para formar sales de adición de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que sea farmac�uticamente aceptable. Las sales de adición ácida farmac�uticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Las sales farmacéuticas a modo de ejemplo se desvelan en Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002, cuyos contenidos se incorporan por la presente por referencia en su totalidad. Los ejemplos no limitantes específicos de ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromh�drico, yodh�drico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosf�rico. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen, sin limitación, ácidos carbox�licos que contienen alif�tico, cicloalif�tico, aromático, arilalif�tico, y heterociclilo y ácidos sulf�nicos, por ejemplo ácido f�rmico, acético, propi�nico, succ�nico, glic�lico, gluc�nico, l�ctico, m�lico, tartárico, cítrico, asc�rbico, glucur�nico, maleico, fum�rico, pir�vico, asp�rtico, glut�mico, benzoico, antran�lico, mes�lico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilac�tico, mand�lico, emb�nico (pamoico), metanosulf�nico, etanosulf�nico, bencenosulf�nico, pantot�nico, toluenosulf�nico, 2-hidroxietanosulf�nico, sulfan�lico, ciclohexilaminosulf�nico, alg�nico, 3-hidroxibut�rico, galact�rico o galactur�nico. Las sales farmac�uticamente aceptables adecuadas de compuestos que contienen ácido libre que se desvelan en el presente documento incluyen, sin limitación, sales met�licas y sales orgánicas. La sales met�licas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos apropiados (grupo la), sales de metales alcalinot�rreos (grupo IIa), y otros metales fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden fabricar a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales orgánicas a modo de ejemplo se pueden fabricar a partir de sales de aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias y amonio cuaternario, por ejemplo, trometamina, di
etilamina, tetra-N-metilamonio, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroproca�na, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y proca�na.
El término "sales" tal como se usa en el presente documento incluye sales farmac�uticamente aceptables usadas normalmente para formar sales de metales alcalinos de ácidos libres y para formar sales de adición de bases libres. La naturaleza de las aves critica, con la condición de que sea farmac�uticamente aceptable. Las sales de adición ácida farmac�uticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromh�drico, yodh�drico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosf�rico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar entre ácidos carbox�licos que contienen alif�tico, cicloalif�tico, aromático, arilalif�tico, y heterociclilo y ácido sulf�nicos, por ejemplo ácido f�rmico, acético, propi�nico, succ�nico, glic�lico, gluc�nico, l�ctico, m�lico, tartárico, cítrico, asc�rbico, glucur�nico, maleico, fum�rico, pir�vico, asp�rtico, glut�mico, benzoico, antran�lico, mes�lico, esteárico, salicílico, phidroxibenzoico, fenilac�tico, mand�lico, emb�nico (pamoico), metanosulf�nico, etanosulf�nico, bencenosulf�nico, pantot�nico, toluenosulf�nico, 2-hidroxietanosulf�nico, sulfan�lico, ciclohexilaminosulf�nico, alg�nico, 3hidroxibut�rico, galact�rico y galactur�nico. Las sales farmac�uticamente aceptables adecuadas de compuestos que contienen ácido libre que se desvelan en el presente documento incluyen sales met�licas y sales orgánicas. Las sales met�licas a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos apropiadas (grupo Ia), sales de metales alcalinot�rreos (grupo IIa), y otros metales fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden fabricar a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales orgánicas a modo de ejemplo se pueden fabricar a partir de sales de aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias y amonio cuaternario, por ejemplo, trometamina, dietilamina, tetra-N-metilamonio, N,N’-dibenciletilendiamina, cloroproca�na, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y proca�na.
Los términos "administrar", "que se administra" o "administración" tal como se usan en el presente documento se refieren administrar directamente un compuesto o sal farmac�uticamente aceptable del compuesto o una composición a un sujeto.
El término "vehículo" tal como se usa en el presente documento incluye vehículos, excipientes, y diluyentes, que significan un material, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulaci�n implicado en llevar o transportar un agente farmacéutico de un órgano, o porción del organismo, a otro órgano o porción del organismo.
El término "trastorno" se usa en la presente divulgación para significar, y se usa indistintamente con, los términos enfermedad, afección, o dolencia, a menos que se indique de otro modo.
Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" se usan indistintamente en la presente divulgación y se refieren a una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto, es capaz de reducir un síntoma de un trastorno en un sujeto. La cantidad real que comprende la "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" variar� dependiendo de un número de condiciones que incluyen, pero no se limitan a, el trastorno en particular que se est� tratando, la gravedad del trastorno, la talla y la salud del paciente, y la vía de administración. Un m�dico experto puede determinar fácilmente la cantidad apropiada usando procedimientos conocidos en las técnicas m�dicas.
Los términos "aislado" y "purificado" tal como se usa en el presente documento se refieren a un componente separado de otros componentes de una mezcla de reacción o de una fuente natural. En determinadas realizaciones, el aislado contiene al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, o al menos aproximadamente un 98 % del compuesto o de la sal farmac�uticamente aceptable del compuesto en peso del aislado.
La expresión "farmac�uticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del criterio m�dico con fundamento, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo.
Tal como se usa en la presente divulgación, el término "sujeto" incluye, sin limitación, un ser humano o un animal. Los animales a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, mamíferos tales como ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, mono, chimpancé, babuino, o mono rhesus.
El término “tratar" tal como se usa en el presente documento con respecto al sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del sujeto. El tratamiento puede ser curar, mejorar, o al menos aliviar parcialmente el trastorno.
El término "hidrato", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que se desvela en el presente documento que se asocia con agua en la forma molecular, es decir, en el que el enlace H-OH no est� dividido, y se puede representar, por ejemplo, con la fórmula R�H2O, en la que R es un compuesto que se desvela en el presente documento. Un compuesto dado puede formar más de un hidrato que incluye, por ejemplo,
monohidratos (R�H2O), dihidratos (R�2H2O), trihidratos (R�3H2O), y similares.
El término "solvato", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que se desvela en el presente documento que se asocia con disolvente en la forma molecular, es decir, en el que el disolvente se une de forma coordinada, y se puede representar, por ejemplo, con la fórmula R�(disolvente), en la que R es un compuesto que se desvela en el presente documento. Un compuesto dado puede formar más de un solvato que incluye, por ejemplo, monosolvatos (R�(disolvente)) o polisolvatos (R�n(disolvente)) en el que n es un número entero mayor que 1) que incluye, por ejemplo, disolvatos (R�2(disolvente)), trisolvatos (R�3(disolvente)), y similares, o hemisolvatos, tales como, por ejemplo, R�n/2(disolvente), R�n/3(disolvente), R�n/4(disolvente) y similares, en los que n es un número entero. En el presente documento, los disolventes incluyen disolventes mixtos, por ejemplo, metanol/agua, y como tal, los solvatos pueden incorporar uno o más disolventes dentro del solvato.
La expresión "hidrato ácido", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un complejo que se puede formar a través de la asociación de un compuesto que tiene uno o más restos básicos con al menos un compuesto que tiene uno o más restos ácidos o a través de la asociación de un compuesto que tiene uno o más restos ácidos con al menos un compuesto que tiene uno o más restos básicos, estando dicho complejo asociado adicionalmente con moléculas de agua con el fin de formar un hidrato, en el que dicho hidrato es tal como se ha definido anteriormente y R representa el complejo que se ha descrito anteriormente en el presente documento.
Las definiciones estructurales, químicas y estereoqu�micas se toman ampliamente de las recomendaciones de la IUPAC, y más específicamente del Glosario que Términos usados en Química Orgánica Física (Recomendaciones de la IUPAC de 1994) tal como se resume por M�ller, P. Pure Appl. Chem. 1994, 66, páginas 1077-1184 y Terminología Básica de Estereoqu�mica (Recomendaciones de la IUPAC de 1996) tal como se resume en Moss,
G.P. Pure Appl. Chem. 1996, 68, páginas 2193-2222.
Los atropis�meros se defienden como una subclase de conf�rmeros que se pueden aislar como especies químicas separadas y que surgen de la rotación restringida alrededor de un enlace sencillo.
Los regiois�meros o isómeros estructurales se definen como isómeros que implican a los mismos átomos en diferentes posiciones.
Los enanti�meros se definen como uno de un par de entidades moleculares que son imágenes especulares entre s� y no son superponibles.
Los diastere�meros o diaestereois�meros se definen como estereois�meros distintos de los enanti�meros. Los diastere�meros o diaestereois�meros son estereois�meros no relacionados como imágenes especulares. Los diaestereois�meros se caracterizan por diferencias en las propiedades físicas, y por algunas diferencias en el comportamiento químico hacia reactivos no quirales as� como quirales.
El término "taut�mero", tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos producidos por el fenómeno en el que un protón de un átomo de una molécula se intercambia por otro átomo. Véase March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4� Ed., John Wiley e Hijos, páginas 69-74 (1992). La tautomer�a se define como isomer�a de la forma general
en la que los isómeros (denominados taut�meros) se pueden interconvertir fácilmente; los átomos que conectan los grupos X, Y y Z son por lo general cualquiera de C, H, O, o S, y G es un grupo que se convierte en un electr�fugo o nucle�fugo durante la isomerizaci�n. El caso más común, cuando el electr�fugo es H+, también se conoce como "prototrop�a". Los taut�meros se definen como isómeros que surgen de la tautomer�a, independiente de si los isómeros se pueden aislar.
Para nombrar las estructuras se us� la versión 8.0 o 10 de ChemDraw, (CambridgeSoft Corporation, Cambridge, MA).
Las siguientes abreviaturas se usan en la presente divulgación y tienen las siguientes definiciones: ADP es adenos�n difosfato, ATP es adenos�n trifosfato, dba es dibencilidenoacetona, DIEA es N,N-diisopropiletilamina, DMA es N,Ndimetilacetamida, DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es dimetilsulf�xido, DTT es ditiotreitol, EGTA es ácido etilen glicol tetraac�tico, ESI es ionizaci�n por electronebulizaci�n, GST es glutati�n S-transferasha, "h" es hora u horas, HATU es Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, HEPES es ácido 4-(2hidroxietil)-1-piperazinaetanosulf�nico, HPLC es cromatograf�a líquida de alta presión (o rendimiento), CI50 es la concentración inhibitoria máxima media, MS espectrometr�a de masas, min es minutos, NADH es nicotinamida adenina dinucle�tido, RMN es resonancia magnética nuclear, PBS es solución salina tamponada con fosfato, TA es temperatura ambiente, THF es tetrahidrofurano, Tris es tris(hidroximetil)aminometano, y xantphos es 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
Compuestos
En un aspecto, se describen compuestos de Fórmula I:
y sales, hidratos, solvatos, enanti�meros, estereois�meros, y taut�meros farmac�uticamente aceptables de los mismos; en la que
5 X, B, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n y p son tal como se han definido anteriormente para la Fórmula I; y cada heterociclilo y heteroarilo individual e independientemente tiene un punto de unión de C o N.
En algunas realizaciones, un átomo de N del anillo del heterociclilo es el átomo de unión a -C(O) para formar una amida, carbamato, o urea. En otras realizaciones, un átomo de N del anillo del heteroarilo es el átomo de unión a -C(O) para formar una amida, carbamato, o urea.
10 En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula Ib:
y sales, hidratos, solvatos, enanti�meros, estereois�meros, y taut�meros farmac�uticamente aceptables de los mismos; en la que
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n y p son tal como se han definido anteriormente para la Fórmula I; y n es 0, 15 1 o2;
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula I son compuestos de Fórmula Ic:
y sales, hidratos, solvatos, enanti�meros, estereois�meros, y taut�meros farmac�uticamente aceptables de los mismos;
20 en la que R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n, y p son tal como se han definido anteriormente para la Fórmula Ib, en la que R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n y p son tal como se han definido anteriormente para la Fórmula I.
Las siguientes realizaciones son descriptivas de la Fórmula I, Fórmula Ib.
25 En algunas realizaciones, X es halógeno. En otras realizaciones, X es F o Cl. En otras realizaciones, X es F.
En algunas realizaciones, cada R1 es individual e independientemente halógeno. En otras realizaciones, cada R1 es individual e independientemente F o C1. En otras realizaciones, cada R1 es F.
En algunas realizaciones, m es 1 y R1 es halógeno. En otras realizaciones, m es 1 y R1 es F o C1. En otras realizaciones, m es 1 y R1 es F.
5 En algunas realizaciones, X y cada R1 son individual e independientemente halógeno. En otras realizaciones, X y cada R1 es individual e independientemente F o C1. En otras realizaciones, X y cada R1 es F.
En algunas realizaciones, m es 1 y X y cada R1 es individual e independientemente halógeno. En otras realizaciones, m es 1 y X y cada R1 es individual e independientemente F o C1. En otras realizaciones m es 1 y X y cada R1 es F.
10 Las siguientes realizaciones son descriptivas de la Fórmula I, Fórmula Ib, Fórmula Ic, Fórmula Ie, Fórmula If, Fórmula Ih, Fórmula Ij, Fórmula Il, y Fórmula Im.
En algunas realizaciones, R3 es -C(O)R4 y R4 es alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)pNR6(R7), o -(CH2)p-heterociclilo C4-C6, en el que cada alquilo o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6. Además, en otras realizaciones, un alquilo o alquileno est� sustituido con un alquilo C1-C6.
15 Además, en otras realizaciones, un alquilo o alquileno est� sustituido con un alquilo C1.
En algunas realizaciones, R3 es -C(O)-arilo C6-C10, -C(O)-heterociclilo C4-C6, o -C(O)-heteroarilo C5-C6.
En realizaciones ilustrativas, dos compuestos que se desvelan en el presente documento son tal como se establece a continuación.
Utilidad
Los compuestos que se describen en el presente documento encuentran utilidad en el tratamiento de c�nceres en mamíferos y especialmente c�nceres en seres humanos que incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos, c�nceres gástricos, melanomas, glioblastomas, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de pr�stata, c�nceres de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, c�nceres de ri��n, carcinomas de cuello del útero, metástasis de sitios tumorales primarios, c�nceres de colon, enfermedades mieloproliferativas, enfermedades en las que la etiolog�a por la progresión depende de la actividad de la quinasa c-MET, o de la actividad de formas oncong�nicas, formas de proteínas de fusión anómalas, y formas mutantes de la quinasa c-MET.
Administraci�n de los Compuestos
En algunas realizaciones, el compuesto se administra mediante un procedimiento seleccionado entre el grupo que consiste en oral, parenteral, inhalaci�n, y subcutáneo.
Procedimientos de Tratamiento
Los procedimientos que se desvelan también incluyen el tratamiento de individuos que padecen una afección seleccionada entre el grupo que consiste en cáncer, enfermedades hiperproliferativas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades caracterizadas por angiog�nesis. Estos procedimientos comprenden administrada dichos individuos compuestos que se desvelan en el presente documento, y especialmente los que aparecen en la sección 1, incluyendo dichas enfermedades, pero no limitadas a, tumores sólidos, melanomas malignos, glioblastomas, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de pr�stata, c�nceres de pulmón, cáncer de mama, c�nceres de ri��n, c�nceres de hígado, carcinomas de cuello del útero, metástasis de sitios tumorales primarios, enfermedades mieloproliferativas, leucemia mielog�nica crónica, leucemias, carcinoma papilar de tiroides, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, síndrome hipereosinof�lico, tumores del estroma gastrointestinal, c�nceres de colon, enfermedades oculares caracterizadas por hiperproliferaci�n que conduce a la ceguera incluyendo diversas retinopat�as, retinopat�a diab�tica y degeneración macular relacionada con la edad y síndrome hipereosinof�lico, artritis reumatoide, asma, trastorno por enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mastocitosis, leucemia de mastocitos, una enfermedad causada por la quinasa c-MET, formas oncong�nicas de las mismas, proteínas de fusión anómalas de las mismas y polimorfos de las mismas. El procedimiento de administración no es crítico, y puede ser del grupo que consiste en oral, parenteral, inhalaci�n, y subcutáneo.
Preparaciones Farmacéuticas
Los compuestos que se desvelan en el presente documento pueden formar una parte de una composición farmacéutica mediante la combinación de uno o más de dichos compuestos con un vehículo farmac�uticamente aceptable. Además, las composiciones pueden incluir un aditivo seleccionado entre el grupo que consiste en adyuvantes, excipientes, diluyentes, y estabilizantes.
Procedimientos de Fabricación
Los compuestos de la invención est�n disponibles para los procedimientos generales de síntesis que se ilustran en los Esquemas que siguen a continuación en los ejemplos que se adjuntan.
Los compuestos 1 de la invención se unen de una forma por etapas tal como se ilustra en el Esquema 1. Comenzando con el ácido ciclopropano-1,1-dicarbox�lico 2, la química de acoplamiento de p�ptidos convencional familiar para los expertos en la materia se usa en la formación de un nuevo enlace amida con la amina 3 para producir el compuesto intermedio 4. Como alternativa, se reconoce que en este caso y en otros que siguen, un resto de ácido carbox�lico, tal como el que se encuentra en 2, se enmascara como un éster o se activa como un haluro de ácido, anh�drido, anh�drido mixto, o como un éster activado. En el caso de derivados de ácidos activados, se debería entender que estos compuestos se aíslan opcionalmente como compuestos intermedios separados antes de su unión con las aminas 3 para formar 4. El acoplamiento posterior de 4 con la anilina 5, en condiciones de acoplamiento de p�ptidos o a través de un compuesto intermedio ácido, produce compuestos de la fórmula deseada
1. Usando estrategias similares, el ácido carbox�lico 2 también se acopla, en algunas realizaciones, primero con la anilina 5 para producir el compuesto intermedio 6, que a su vez se acopla con 3 para producir el compuesto deseado
1.
Los ejemplos no limitantes de las estrategias que se han descrito en el Esquema 1 se ilustran a continuación. El Esquema 2 ilustra la preparación del compuesto 10, un ejemplo de fórmula general 1 (en la que R1 es F, Z1, Z2, y Z3 son CH y R3 es -C (O)CH3) mediante la secuencia general de 2→4→1 (Esquema 1). Por lo tanto, tal como se 5 indica a continuación, la unión del ácido 1,1-ciclopropano bis-carbox�lico 2 con la amina 7 (un ejemplo de la amina general 3) proporciona la amida/ácido 8, un ejemplo el compuesto intermedio general 4. Las condiciones para la transformación incluyen la activación in situ del bis-ácido 2 por tratamiento con cloruro de tionilo en presencia de una base terciaria, tal como trietilamina, seguido de reacción con la amina 7. La reacción adicional de 8 con la amina 9 (un ejemplo el compuesto intermedio general 5) en presencia de un agente de acoplamiento a p�ptidos proporciona
10 la bis-amida 10. Los agentes de acoplamiento para la transformación posterior incluyen TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfonio), EDC (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida) y BOP-Cl (cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfonio).
15 Un ejemplo de una ruta alternativa hacia 10, un ejemplo de fórmula general 1, se muestra en el Esquema 3. En este caso, la preparación comienza con 11, en la que un resto de ácido carbox�lico del ácido dicarbox�lico 2 se protege como un éster de metilo. Usando las condiciones que se han descrito anteriormente (Esquema 1), el ácido 11 y la anilina 9 se acoplan para producir el éster de metilo 12. La saponificaci�n del éster 12 usando condiciones convencionales (por ejemplo, LiOH
20 acuoso), seguido de tratamiento con cloruro de tionilo, produce el cloruro de ácido intermedio activado 13. El cloruro del ácido 13 reaccionar rápidamente con la amina 7 en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hunig para producir el ejemplo 10.
Las aminas de fórmula general 3 que son útiles para la invención se preparan con procedimientos convencionales familiares para los expertos en la materia. Se muestran varios ejemplos no limitantes en los siguientes esquemas. Una mezcla de fenol 14 y benzamida 15, en la que LG es un grupo saliente tal como un haluro o un sulfonato, se 5 acoplan en presencia de una base tal como terc-but�xido pot�sico y un disolvente apr�tico polar a temperaturas elevadas (por ejemplo, 100 �C) para producir 16 (Esquema 4). La protección de la anilina NH2 de 16 con el grupo protector apropiado (PG) familiar para un experto en la materia, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo (BOC), seguido de sometimiento a condiciones de transposición de Hofmann da como resultado la formación de 17. La acilaci�n de 17 con R3-LG 18, seguido de retirada del grupo protector produce la amina 3. En un ejemplo, el reactivo
10 R3-LG (18) es un ácido carbox�lico (en el que LG es OH) que se acopla con el resto amino de 17 usando agentes de acoplamiento de p�ptidos convencionales, tal como se ha descrito anteriormente. Como alternativa, el reactivo R3-LG (18) es un derivado de ácido carbox�lico activado, tal como un haluro de ácido (en el que LG es halo) que experimenta reacción con la amina 17 para proporcionar 3.
15 Un ejemplo limitante de esta ruta de síntesis se muestra en el Esquema 5. Por lo tanto, el acoplamiento del fenol 14 con 4-cloropicolinamida 19 (un ejemplo del compuesto intermedio 15, véase el Esquema 4) en el queZ1, Z2, y Z3 son CH, y LG es Cl) se efectúa por calentamiento en presencia de una base para producir 20. La protección del resto anilina de 20 con un grupo BOC usando condiciones familiares para un experto en la materia proporciona 21. La amida 21 a su vez experimenta una transposición de Hofmann para producir la aminopiridina 22. Las condiciones
20 para la transposición de Hofmann incluyen bromo en KOH acuoso o la adición de oxidantes tales como tetraacetato de plomo o reactivos de yodo polivalentes tales como bis(trifluoroacetil)yodobenceno en piridina. La acilaci�n posterior de 22 con cloruro de acetilo (un ejemplo de R3-LG en el que LG es cloro) en una solución de piridina produce 23. La retirada del grupo protector BOC en una solución de HCl proporciona la amina 7, un ejemplo de amina 3 en el que Z1, Z2, y Z3 son CH y R3 es -C(O)CH3.
Como alternativa, una versión modificada de la ruta ilustrada en el Esquema 4 se muestra en el Esquema 6. La síntesis de 16, véase anteriormente, va seguida de su unión con el ácido carbox�lico 6 para producir 24 usando química de acoplamiento de p�ptidos o un análogo de ácido activado de 6. El sometimiento de 24 a condiciones de
5 transposición de Hofmann produce 25, que a continuación se acila con el ácido activado 18 para producir compuestos de fórmula 1.
Las aminas de fórmula general 3 también se consiguen a través de 26 en la que Y es un grupo saliente habitual en reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición (por ejemplo, cloruro, bromuro, o triflato) (Esquema 10 7). El tratamiento de 26 y la amida 27 en un disolvente apr�tico, por ejemplo 1,4-dioxano, con una cantidad catalítica de Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3 y xantphos en presencia de carbonato de cesio a temperaturas elevadas entre 45 �C y 110 �C produce el compuesto intermedio 3 (véase Buchwald, et. al. Org. Lett. (2000), 2 (8): 1101). De forma análoga, el compuesto intermedio 28 se acopla a partir de 26 y6 usando procedimientos que se describen en el Esquema 3 y posteriormente se hace reaccionar con 27 usando paladio catalítico y xantphos (véase anteriormente) para producir
15 los compuestos de fórmula 1.
La amina 26 se sintetiza en una diversidad de formas, que incluyen las que se muestran a continuación en los siguientes ejemplos no limitantes. Tal como se representa en el Esquema 8, el amino-fenol 14 y29 (en el que LG es un grupo saliente en una reacción de sustitución nucle�fila, tal como un haluro o un sulfonato) se acopla después de la adición de una base tal como terc-but�xido pot�sico en una solución de DMA a temperaturas elevadas de 80 �C a 100 �C.
La amina general 26 también se consigue a través del compuesto intermedio 1-fluoro-4-nitrobenceno 30 (Esquema 9). El acoplamiento de 30 con 31 evoluciona a temperaturas que varían de 0 �C a 80 �C en presencia de una base, 10 por ejemplo hidruro sádico. El compuesto intermedio nitro resultante 32 se reduce a continuación usando una diversidad de procedimientos familiares para un experto en la materia para producir la amina 26.
Un ejemplo no limitante del Esquema 9 es tal como se ilustra continuación para la síntesis de 36, un ejemplo específico de 26 en el que X es F, Y es Cl, y Z1, Z2, y Z3 son CH (Esquema 10). La adición de 1,2,4-trifluoro-5
15 nitrobenceno (33) a una solución de 2-cloropiridin-4-ol (34) e hidruro sádico en DMF a 0 �C produce el compuesto intermedio nitro 35. El resto nitro de 35 se reduce posteriormente a TA en presencia de cinc en polvo y cloruro de amonio en solución de metanol y THF para producir la amina 36.
Un ejemplo no limitante del Esquema 7 se ilustra en el Esquema 11, comenzando con el compuesto intermedio 36, preparado en el Esquema 10. Por lo tanto, 36 reaccionar rápidamente con el cloruro de ácido 13 (véase el Esquema 3) en presencia de trietilamina para producir la cloro-piridina 37. A continuación, la cloro-piridina 37 se convierte en 38, un ejemplo específico de 1 en el que R1 es F, X es F, Z1, Z2, y Z3 son CH y R3 es -C(O)CH3, después de tratamiento con acetamida (un ejemplo de R3-NH2 27 en el que R3 es acetilo) y carbonato de cesio en presencia de una cantidad catalítica de acetato de paladio y xantphos.
Usando los procedimientos de síntesis y los procedimientos que se describen en el presente documento y los
procedimientos conocidos por los expertos en la materia, se fabricaron los siguientes compuestos:
N-(4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
N-(4-(2
acetamidopiridin-4-iloxi)-5-cloro-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida,
N-(4-(2
acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida,
N-(4-(2-(2
(dimetilamino)acetamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-di-carboxamida, N-(4(2-acetamidopirimidin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N(2,5-difluoro-4-(2-propionamidopiridin-4-iloxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5difluoro-4-((2-(2-metoxiacetamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5difluoro-4-(2-isobutiramidopiridin-4-iloxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(2cianoacetamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2(azetidina-3-carboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4(2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (R)N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-metoxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (R)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-hidroxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-((2-pivalamidopiridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida, (S)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-metoxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano1,1-dicarboxamida, acetato de (S)-1-((4-(2,5-difluoro-4-(1-((4fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piridin-2-il)amino)-1-oxo-propan-2-ilo, y N-(2,5-difluoro-4((2-(2-fluoro-2-metilpropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
Ejemplos
Los ejemplos, que no entran dentro del alcance de las reivindicaciones, son solamente con fines ilustrativos.
Adem�s, la divulgación se ilustra con los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes de la presente divulgación en alcance a los procedimientos específicos que se describen en el presente documento. Se debe observar que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que por lo tanto no se pretende ninguna limitación al alcance de la divulgación. Además, se debe entender que se puede recurrir a otras diversas realizaciones, modificaciones, y equivalentes de las mismas que se pueden sugerir por s� mismas a los expertos en la materia sin apartarse del espíritu de la presente divulgación y/o alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo A1: Hidruro sádico (60 % en peso en aceite mineral) (3,08 g, 77 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo de 500 ml lavado abundantemente con argón. Se a�adi� DMF (140 ml) y la mezcla se enfri� en un baño de hielo. A continuación se a�adi� lentamente 2-cloro-4-hidroxipiridina (7,68 g, 59,3 mmol) durante 45 minutos. Después de finalizar la adición de la hidroxipiridina, se a�adi� 2,4,5-trifluoronitrobenceno (10,5 g, 59,3 mmol) en forma de una solución en DMF (29 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agit� durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida para retirar la mayor parte de la DMF en la mezcla, y a continuación se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y cloruro de litio acuoso al 10 % (150 ml). Se form� un precipitado que se retir� por filtración por succión y a continuación se separaron las fases. La fase orgánica se lav�
con cloruro de litio acuoso al 10 % adicional (2 x 150 ml), bicarbonato sádico acuoso saturado (150 ml) y salmuera (150 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evapor� para producir un sólido de color rojo oscuro que se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (acetato de etilo de un 10 a un 30 %/hexano) para dar 2cloro-4-(2,5-difluoro-4-nitrofenoxi)piridina (13,56 g, rendimiento de un 80 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,45 (dd, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,24 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z: 287,0 (M+H+).
2-Cloro-4-(2,5-difluoro-4-nitrofenoxi)piridina (13,06 g, 45,6 mmol) se disolvió en metanol (228 ml) y THF (228 ml) y se enfri� en un baño de hielo. Se a�adi� cloruro de amonio (24,37 g, 456 mmol), seguido de cinc en polvo (29,8 g, 456 mmol), y la mezcla se agit� en un baño de hielo durante 30 minutos. Después de 30 minutos, el baño de hielo se retir� y la mezcla de reacción se dej� calentar a temperatura ambiente. Después de un periodo de agitaci�n adicional de una hora, la mezcla se filtr� a través de Celite�, que se lav� bien con metanol. El filtrado se concentr� a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lav� con agua adicional (50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentr� para dar 4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorobencenamina (11,60 g, rendimiento de un 99 %) en forma de un sólido de color marrón claro. MS (ESI) m/z: 257,0 (M+H+).
Ejemplo A2: 2-Cloro-4-hidroxipiridina (0,319 g, 2,460 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) en atmósfera de argón y se enfri� a -15 �C. Se a�adi� lentamente hidruro sádico (al 60 % en aceite mineral) (0,148 g, 3,69 mmol) y la mezcla se agit� durante 15 minutos. A continuación se a�adi� 5-cloro-2,4-difluoronitrobenceno (0,5 g, 2,58 mmol) todo de una vez en forma de una solución en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agit� a -15 �C durante 1 hora y a continuación se a�adi� 5-cloro-2,4-difluoronitrobenceno adicional (0,075 g). La mezcla se agit� a -15 �C durante un periodo adicional de 15 horas y a continuación se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lav� con cloruro de litio acuoso al 10 % (3 x 75 ml) y salmuera (75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evapor� para producir un aceite de color naranja, que a continuación se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (acetato de etilo de un 0 a un 30 %/hexano) para dar 2-cloro-4-(2-cloro-5-fluoro-4nitrofenoxi)piridina (0,64 g, rendimiento de un 86 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (dd, I H), 8,36 (dd, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 7,19 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 303,0 (M+H+).
2-Cloro-4-(2-cloro-5-fluoro-4-nitrofenoxi)piridina (0,64 g, 2,112 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y THF (50,0 ml). Se a�adi� cloruro de amonio(1,130 g, 21,12 mmol), seguido de cinc en polvo (1,381 g, 21,12 mmol). La suspensión se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtr� a continuación a través de Celite� y se evapor� para producir un sólido de color marrón, que a continuación se repartió entre una mezcla de acetato de etilo y THF a 4:1 (150 ml) y agua (75 ml). La fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evapor� para producir 5-cloro-4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-fluorobenzenamina (0,505 g, rendimiento de un 88 %) en forma de un aceite espeso de color marrón. MS (ESI) m/z: 273,0 (M+H+).
Ejemplo A3: Una solución de 4,6-dicloro-pirimidin-2-ilamina (5 g, 30 mmol) y cloruro de acetilo (4,7 g, 60 mmol) en ácido acético (200 ml) se agit� a 80 �C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La solución se enfri� a TA y se a�adi� agua (150 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sádico y se concentr� para dar N-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-acetamida (5,0 g, rendimiento de un 79 %).
Una solución de 4-amino-2,5-difluoro-fenol (3,5 g, 24 mmol), N-(4,6-dicloro-pirimidin-2-il)-acetamida (5,30 g, 24 mmol) y carbonato pot�sico (3,4 g, 24 mmol) en DMF (100 ml) se agit� a 50 �C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se suspendió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato sádico y se concentr�. El producto en bruto se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15 %-20 % en éter de petróleo) para dar N-[4-(4-amino-2,5-difluoro-fenoxi)-6-cloro-pirimidin-2-il]-acetamida (3,3 g, rendimiento de un 44 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,72 (s, 1 H), 7,20-7,24 (dd, J = 11,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,64 (dd, J = 12,0 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 2,03 (s, 3 H).
Una mezcla de N-[4-(4-amino-2,5-difluoro-fenoxi)-6-cloro-pirimidin-2-il]-acetamida (3,3 g, 10,5 mmol) y paladio sobre carbono (1,0 g, 10 %) en metanol (100 ml) se agit� en atmósfera de H2 (101 kPa) a 15 �C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtr� y el filtrado se concentr� a presión reducida para dar N-[4-(4-amino-2,5-difluoro-fenoxi)-pirimidin-2il]-acetamida (2,4 g, rendimiento de un 82 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 11,4 Hz, J = 4,8 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,65 (dd, J = 12,3 Hz, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 1,99 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 281,2 [M + H]+.
Ejemplo B1: éster de monometilo del ácido ciclopropano-1,1-dicarbox�lico (2 g, 13,88 mmol) se disolvió en DMF (28 ml) y 4-fluoroanilina (1,999 ml, 20,82 mmol) se a�adi�, seguido de diisopropiletilamina (12,12 ml, 69,4 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (8,91 g, 27,8 mmol). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 15 horas y a continuación se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lav� con cloruro de litio acuoso al 10 % (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evapor� para producir el producto en bruto en forma de un sólido de color marrón. Se purificó por cromatograf�a
sobre gel de sílice (acetato de etilo de un 0 a un 20 %/hexano) para dar 1-((4fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (3,28 g, rendimiento de un 99 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 1,38 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 238,1 (M+H+).
1-((4-Fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (3,28 g, 14,00 mmol) se disolvió en THF (23,34 ml), se a�adi� agua (11,67 ml), seguido de monohidrato de hidróxido de litio (1,763 g, 42,0 mmol), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, el THF se retir� a presión reducida y el pH de la fase acuosa se ajust� a ~5 con HCl 2 M mientras que la solución se enfriaba en un baño de hielo. El precipitado que se form� se disolvió en acetato de etilo (125 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lav� con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente produjo ácido 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarbox�lico (2,952 g, rendimiento de un 94 %) en forma de un polvo de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,06 (s ancho, 1 H), 10,56 (s, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,12 (m, 2 H), 1,39 (s, 4 H); MS (ESI) m/z: 224,1 (M+H+).
�cido 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarbox�lico (1,484 g, 6,65 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (14 ml, 192 mmol) a 60 �C. La mezcla de reacción se agit� durante 30 minutos en atmósfera de argón, y a continuación la solución se enfri� a temperatura ambiente y se a�adi� tolueno (10 ml). La mezcla se concentr� a presión reducida. Se a�adi� tolueno adicional(10 ml), y a continuación la mezcla se concentr� de nuevo. Esto se repitió dos veces más. El sólido de color blanquecino que se obtuvo, cloruro de 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarbonilo, se us� inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación, suponiendo un rendimiento de un 100 %. MS (ESI) m/z (inactivaci�n con metanol): 238,1 (M+H+).
Ejemplo B2: éster de monometilo del ácido ciclopropano-1,1-dicarbox�lico (0,4 g, 2,78 mmol) se disolvió en DMF (5,55 ml) y se a�adi� anilina (0,380 ml, 4,16 mmol), seguido de diisopropiletilamina (2,424 ml, 13,88 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (1,782 g, 5,55 mmol). La mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se diluyó con acetato de etilo (70 ml) y se lav� con cloruro de litio acuoso al 10 % (3 x 40 ml), cloruro de amonio acuoso saturado (40 ml), bicarbonato sádico acuoso saturado (40 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evapor� para producir un aceite de color marrón oscuro. Se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (acetato de etilo de un 0 a un 20 %/hexano) para producir 1-(fenil-carbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (0,607 g, un rendimiento de un 100 %) en forma de un sólido de color melocotón claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,29 (s, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,28 (t, 2 H), 7,04 (t, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 1,37 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 220,1 (M+H+).
1-(Fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo(0,607 g, 2,77 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (3,5 ml) y agua (3,50 ml), se a�adi� monohidrato de hidróxido de litio (0,349 g, 8,31 mmol), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. El THF se retir� a presión reducida y se a�adi� agua adicional (20 ml). La solución se acidific� a -pH 4 con HCl 2 M y el sólido de color blanquecino que precipit� se recogió por filtración por succión y se lav� con agua adicional para dar ácido 1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbox�lico (0,482 g, rendimiento de un 85 %). MS (ESI) m/z: 206,0 (M+H+).
�cido 1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbox�lico (0,115 g, 0,559 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (1,224 ml, 16,77 mmol) y se calentó a 60 �C en una atmósfera de argón. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se evapor� a sequedad a presión reducida. Se a�adi� tolueno (2 ml) y se evapor� tres veces y el aceite de color melocotón claro que permaneció, cloruro de 1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonilo, se us� inmediatamente en la siguiente etapa suponiendo un rendimiento de un 100 %. MS (ESI) m/z (inactivaci�n con metanol): 220,1 (M+H+).
Ejemplo 1 (Compuesto D): Ejemplo A1 (2,136 g, 8,32 mmol) se disolvió en THF seco (63 ml) y se a�adi� trietilamina (1,508 ml, 10,82 mmol). A esta solución se a�adi� Ejemplo B1 (2,414 g, 9,99 mmol) en THF seco (20 ml). La mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. El clorhidrato de trietilamina se retir� de la mezcla de reacción por filtración por succión. El filtrado se evapor� para producir un aceite de color naranja que se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (acetato de etilo de un 10 % a un 50 %/hexano) para producir N-(4-(2cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (3,819 g, rendimiento de un 99 %) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,13 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 8,30 (d, I H), 8,13 (dd, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,16 (m, 3 H), 7,02 (dd, 1 H), 1,64 (m, 2 H), 1,57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 462,1 (M+H+).
N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (3,819 g, 8,27 mmol), acetamida (2,442 g, 41,3 mmol), carbonato de cesio (4,04 g, 12,40 mmol) y xantphos (0,469 g, 0,810 mmol) se agitaron en dioxano seco (59,1 ml) mientras que se burbujeaba argón a través de la mezcla durante 15 minutos. Después de este periodo de tiempo, se a�adi� acetato de paladio (0,139 g, 0,620 mmol), y se burbuje� argón a través de la solución durante un periodo adicional de 10 minutos. El matraz de fondo redondo se ajust� a continuación con un condensador de reflujo, se lav� abundantemente con argón, y se calentó a 100 �C gradualmente a partir de temperatura ambiente a la vez que se usaba un globo de argón. Después de 3,5 horas a 100 �C la mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de acetato de etilo y THF a 4:1 (300 ml) y agua (100 ml). Un sólido de color amarillo brillante se retir� por filtración por succión y se descart�. La fase orgánica se separ� de la acuosa y se lav� con salmuera (200 ml). Además, la fase
acuosa se extrajo de nuevo con la mezcla de acetato de etilo/THF (100 ml), que a continuación también se lav� con salmuera (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evapor� para producir un sólido de color melocotón. Se agit� en diclorometano (50 ml) durante 1,5 horas, y se form� un sólido de color blanco que se recogió por filtración por succión y se lav� con más diclorometano para dar N-(4-(2-acetamidopiridin4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (3,328 g, rendimiento de un 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,00 (s, 1 H), 10,59 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,57 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 6,71 (dd, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 485,1 (M+H+).
Ejemplo 2: Una solución del Ejemplo A2 (0,147 g, 0,538 mmol) en THF seco (5,38 ml) con trietilamina (0,098 ml, 0,700 mmol) se a�adi� al Ejemplo B1 (0,169 g, 0,699 mmol). La mezcla se agit� en atmósfera de argón durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtr� a continuación a través de una frita para retirar el clorhidrato de trietilamina sólido que había precipitado. El filtrado se concentr� a presión reducida para producir un aceite de color naranja pálido que se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (acetato de etilo de un 0 a un 50 %/hexano) para producir N-(5-cloro-4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida (0,203 g, rendimiento de un 79 %) en forma de un aceite pegajoso transparente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,04 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 8,30 (m, 2 H), 7,58 (m, 3 H), 7,16 (t, 2 H), 7,07 (d, I H), 6,96 (dd, 1 H), 1,63 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 478,1 (M+H+).
N-(5-cloro-4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,200 g, 0,418 mmol), acetamida (0,124 g, 2,091 mmol), carbonato de cesio (0,136 g, 0,418 mmol) y xantphos (0,017 g, 0,029 mmol) se disolvieron en dioxano seco (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml. Se burbuje� argón a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos, y a continuación se a�adi� acetato de paladio (4,69 mg, 0,021 mmol). La mezcla se desgasific� de nuevo durante cinco minutos, y a continuación el matraz de reacción se ajust� con un condensador de reflujo. El sistema se lav� abundantemente con argón y a continuación se calentó a 100 �C con un globo de argón durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 ml) y una mezcla de acetato de etilo y THF a 4:1 (150 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se lav� con solución de acetato de etilo/THF adicional. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron para producir un aceite de color naranja pegajoso. Después de la adición de metanol (3 ml), se form� un precipitado fino de color crema, que se recogió por filtración por succión y se lav� con una pequeña porción de diclorometano para producir N-(4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-5-cloro-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,100 g, rendimiento de un 47,7 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,91 (s, 1 H), 10,58 (s, 1 H), 9,83 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 7,58 (m, 4 H), 7,15 (m, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,61 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 501,1 (M+H+).
Ejemplo 3: Ejemplo A1 (0,12 g, 0,468 mmol) se disolvió en THF seco (4,68 ml) y se a�adi� trietilamina (0,085 ml, 0,608 mmol). Esta solución se a�adi� al Ejemplo B2 (0,125 g, 0,561 mmol) y la mezcla se agit� en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtr� para retirar la sal de clorhidrato de trietilamina y el filtrado se evapor� para producir a aceite de color melocotón claro que se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (acetato de etilo de un 10 a un 50 %/hexano) para producir N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5difluorofenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,164 g, rendimiento de un 79 %) en forma de un sólido transparente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,10 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,12 (dd, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,55 (m, 2 H), 7,32 (t, 2 H), 7,14 (d, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 444,1 (M+H+).
N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,162 g, 0,365 mmol), acetamida (0,108 g, 1,825 mmol), carbonato de cesio (0,178 g, 0,548 mmol) y xantphos (0,021 g, 0,036 mmol) se combinaron en dioxano seco (2,61 ml) y se burbuje� argón a través de la mezcla durante 5 minutos. Se a�adi� acetato de paladio (6,15 mg, 0,027 mmol), y se burbuje� argón a través de la mezcla durante un periodo adicional de 5 minutos. El matraz de reacción estaba equipado con un condensador de reflujo y un globo de argón y la mezcla se calentó a 100 �C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se repartió entre una mezcla de acetato de etilo y THF a 4:1 (50 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se retir� y la fase orgánica se lav� con agua adicional (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evapor� a presión reducida para producir una película de color melocotón claro. Se a�adi� diclorometano (10 ml) y después de unos pocos minutos comenzó a precipitar un sólido. Se us� sonicaci�n para precipitar más sólido. Después de reposar durante 30 minutos, el sólido de color blanco brillante se recogió por filtración por succión y se lav� con diclorometano adicional para dar N-(4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-fenilciclopropano-1,1dicarboxamida (0,099 g, rendimiento de un 58 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1 H), 10,59 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,32 (m, 2 H), 7,09 (t, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,63 (m, 2 H), 1,57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 467.2 (M+H+).
Ejemplo 4: 2-Bromoacetamida (1 g, 7,25 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10,35 ml) y se a�adi� dimetilamina 2 M en THF (12 ml, 24,00 mmol). La mezcla se agit� en atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se evapor� a presión reducida y el residuo se volvió a disolver en una mezcla de diclorometano y metanol a 1:1 (50 ml). Se neutralizó sobre una resina de carbonato (2 equiv.) con agitaci�n suave durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtr� y el filtrado se evapor� para producir 2-(dimetilamino)acetamida (0,740 g, un rendimiento de un 100 %) en forma de un sólido de color melocotón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,34 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 3,01 (s, 2 H), 2,31 (s, 6 H).
2-(Dimetilamino)acetamida (0,100 g, 0,974 mmol), N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,15 g, 0,325 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 1), carbonato de cesio (0,159 g, 0,487 mmol) y xantphos (0,018 g, 0,032 mmol) se combinaron en dioxano seco (2,5 ml) y se burbuje� argón a través de la mezcla durante 5 minutos. Se a�adi� acetato de paladio (5,47 mg, 0,024 mmol) y la solución se desgasific� durante un periodo adicional de 5 minutos. El matraz de reacción estaba equipado con un condensador de reflujo y un globo de argón y se calentó a 100 �C durante 15 horas. La mezcla se enfri� a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y agua (45 ml). La fase acuosa se retir� y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente produjo un aceite de color lavanda que se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (metanol de un 0 a un 7 % en diclorometano) para dar N-(4-(2-(2(dimetilamino)acetamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,0823 g, rendimiento de un 48 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,02 (s, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,09 (dd, 1 H), 7,65 (d, I H), 7,57 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 6,76 (dd, 1 H), 3,06 (s, 2 H), 2,25 (s, 6 H), 1,63 (m, 2 H), 1,57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 528,2 (M+H+).
Ejemplo 5: A una solución del Ejemplo A3 (300 mg, 1,07 mmol) y ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbox�lico (240 mg, 1,07 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo B1) en DMF (20 ml) se a�adi� HATU (440 mg, 3,2 mmol) y DIEA (280 mg, 2,1 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agit� a 60 �C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente se a�adi� agua (30 ml) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato sádico, y se concentr�. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar N-(4-(2acetamidopirimidin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (42 mg, rendimiento de un 8 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 8,49-8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,94-8,01 (dd, J = 12,3 Hz, J = 8,1 Hz ,1 H), 7,48-7,60 (m, 3 H), 7,05-7,16 (m, 2 H), 6,83-6,84 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 1,92 (s, 3 H), 1,53-1,59 (d, J = 19,2 Hz, 4 H).
Ejemplo 6: N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,25 g, 0,541 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 1), ciclopropanocarboxamida (0,092 g, 1,083 mmol), xantphos (0,014 g, 0,024 mmol) y carbonato de cesio (0,265 g, 0,812 mmol) se disolvieron en dioxano seco (5,41 ml) y se burbuje� argón a través de la mezcla durante 5 minutos. Se a�adi� Pd2(dba)3 (7,44 mg, 0,00812 mmol) y se burbuje� argón adicional a través del sistema. Este se equip� a continuación con un condensador de reflujo y un globo de argón y se calentó a 100 �C durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y a continuación se repartió entre agua (40 ml) y acetato de etilo (70 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lav� con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se evapor� para producir un sólido de color melocotón. Se agit� en diclorometano (10 ml) y un sólido de color crema se recogió por filtración por succión y se lav� con diclorometano adicional para producir N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (0,238 g, rendimiento de un 86 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,00 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,07 (dd, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,16 (m, 2 H), 6,74 (dd, 1 H), 1,95 (quintuplete, 1 H), 1,62 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 0,75 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 511,1 (M+H+).
Ejemplo 7: N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (200 mg, 0,43 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 1), propionamida (95 mg, 1,30 mmol), xantphos (25 mg, 0,043 mmol) y carbonato de cesio (280 mg, 0,86 mmol) se disolvieron en dioxano seco (3 ml) y se burbuje� argón a través de la mezcla durante 10 minutos. A continuación se a�adi� Pd2(dba)3 (20 mg, 0,022 mmol), y la solución se desgasific� durante un periodo adicional de 10 minutos. El matraz estaba equipado con un globo de N2 y se calentó lentamente a 100 �C y se agit� durante una noche. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla de acetato de etilo y THF a 4:1 (60 ml) y agua (40 ml). La fase orgánica se separ� y se lav� con salmuera y la fase acuosa se volvió a extraer con la solución de acetato de etilo/THF, que a continuación se extrajo con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sádico y se evapor� y el residuo se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice para dar N-(2,5-difluoro-4-(2-propionamidopiridin-4-iloxi)fenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (130 mg, rendimiento de un 60,7 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,00 (s, 1 H), 10,52 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,10-8,05 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,59-7,53 (m, 3 H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,74-6,72 (m, 1 H), 2,33 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,64-1,55 (m, 4 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Ejemplo 8 (Compuesto de Referencia E): ácido 1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarbox�lico (véase el Ejemplo B1, 171 mg, 0,77 mmol), N-(4-metoxibencil)-4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-amina (véase la Publicación de PCT N� WO 2008/046003, 200 mg, 0,59 mmol), TBTU (284 mg, 0,88 mol) y DIEA (0,12 ml, 0,73 mmol) se combinaron en DMF (1,5 ml) y la mezcla resultante se agit� durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lav� con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), y solución acuosa de cloruro de litio al 5 % (10 ml), y a continuación se secó sobre MgSO4 y se concentr� al vacío. Se a�adi� diclorometano al residuo y la suspensión resultante se filtr�. El precipitado recogido se lav� con CH2Cl2 y se secó al vacío para proporcionar N-(4-(2-(4-metoxibencilamino)piridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (137 mg) en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se concentr� y se recogió una segunda cosecha (46 mg, rendimiento total de un 57 %). MS (ESI) m/z: 545,1 (M+H+).
Una mezcla de N-(4-(2-(4-metoxibencilamino)piridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida (160 mg, 0,29 mmol) en CH2Cl2 (0,2 ml) se trat� con ácido trifluoroac�tico (0,4 ml, 5,26 mmol) y la mezcla resultante se agit� durante una noche a TA. La mezcla de reacción se concentr� a sequedad y el residuo se purificó por cromatograf�a de fase inversa sobre gel de sílice (acetonitrilo al 25-95 % en agua, TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se repartieron entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, agua, y salmuera y se secaron sobre Na2SO4 y se concentr� al vacío para proporcionar N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (52 mg, rendimiento de un 39 %). MS (ESI) m/z: 425,1 (M+H+).
Una solución de N-(4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (61 mg, 0,14 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se trat� con piridina (0,058 ml, 0,72 mmol) y anh�drido acético (0,13 ml, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agit� a TA durante 2 días. La reacción se interrumpió con NaHCO3 acuoso saturado y se agit� adicionalmente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lav� con NaHCO3 acuoso saturado (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La mezcla se concentr� al vacío y se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice para proporcionar N-(4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (46 mg, rendimiento de un 69 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,56 (s, 1 H), 10,54 (s, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,92 (t, 1 H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,59 (m, 2 H), 7,24 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7,01 (m, 1 H), 6,68 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,60-1,52 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 467,2 (M+H+).
Ejemplo 9: N-(4-(2-Cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (3 g, 6,5 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 1), carbamato de terc-butilo (2,3 g, 19,5 mmol), Xantphos (0,37 g, 0,65 mmol) y carbonato de cesio (4,2 g, 13 mmol) se disolvieron en dioxano seco (50 ml) y se burbuje� argón a través de la mezcla durante 10 minutos. A continuación se a�adi� Pd2(dba)3 (0,3 g, 0,33 mmol), y la solución se roci� con argón durante un periodo adicional de 10 minutos. El matraz estaba equipado con un condensador de reflujo y un globo de argón y se calentó lentamente a 100 �C y se agit� durante una noche. La mezcla de reacción se enfri� a TA. Se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (80 ml). La fase orgánica se separ� y se lav� con salmuera. La fase acuosa se volvió a extraer con el acetato de etilo, que a continuación se lav� con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sádico y se evapor�. El residuo se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice para dar 4-(2,5-difluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil) ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piridin-2ilcarbamato de terc-butil (1,8 g, rendimiento de un 51 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,03 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 8,13-8,05 (m, 2 H), 7,59-7,53 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,18-7,13 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 1,63-1,62 (m, 2 H), 1,58-1,56 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H).
A una solución de 4-(2,5-difluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piridin-2-ilcarbamato de terc-butilo (1,8 g, 3,3 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se a�adi� TFA (5 ml) y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se ajust� a pH > 7 con solución saturada de NaHCO3 y la fase orgánica separada se lav� con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentr� a presión reducida para dar N-(4-((2aminopiridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (1,2 g, rendimiento de un 82 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 8,04 (dd, J = 12,4, 7,6 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,58-7,55 (m, 2 H), 7,47 (dd, J = 10,8, 7,2 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,16 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,00 (s a, 2 H), 5,81 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 1,65-1,62 (m, 2 H), 1,56-1,53 (m, 2 H); MS (ESI): mlz 443,1 [M+H]+.
A una solución de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (130 mg, 0,29 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro se a�adi� diisopropiletilamina (75 mg, 0,58 mmol). Una solución de cloruro de metoxiacetilo (34,5 mg, 0,32 mmol) en THF (1 ml) se a�adi� gota a gota a 0 �C. La mezcla de reacción resultante se agit� a T.A. durante 0,5 h. Se diluyó con acetato de etilo, se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato sádico y se concentr�. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar N-(2,5-difluoro-4-((2-(2metoxiacetamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (75 mg, rendimiento de un 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,79 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,30 (dd, J = 12,0, 7,2 Hz, I H), 8,17 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,49-7,45 (m, 2 H), 7,07-6,99 (m, 3 H), 6,64 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 1,78-1,66 (m, 4 H); MS (ESI): mlz 515,2 [M+ H]+.
Ejemplo 10: En dioxano desgasificado (5 ml) se colocaron N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (250 mg, 0541 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 1), carbonato de cesio (353 mg, 1,083 mmol), isobutrilamida (236 mg, 2,71 mmol) y xantphos (31 mg, 54 μmol). A esto se a�adi� tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (25 mg, 27 μmol). La mezcla se calentó a 100 �C durante una noche. La mezcla se enfri� a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se filtr� para retirar los sólidos. El filtrado se lav� con NaHCO3 acuoso (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evapor� a presión reducida para dar una espuma. La espuma se purificó por cromatograf�a de fase inversa sobre gel de sílice (acetonitrilo al 35-80 %/agua/ TFA al 0,1 %). Las fracciones que contenían producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. La mezcla acuosa resultante se trat� a continuación con NaHCO3 acuoso saturado (4 ml) y se permitió que reposara. El sólido se recogió por filtración, se lav� con agua (2 x 5 ml) y se secó en una línea de vacío a 80 �C durante una noche para proporcionar N-(2,5-difluoro-4-(2-isobutiramidopiridin-4-iloxi)fenil)-N’(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (116 mg, rendimiento de un 41 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,06-8,10 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,60-7,53 (m, 3 H), 7,15 (t, 2 H), 6,75-6,73 (m, 1 H), 2,68 (m, 1 H), 1,62-1,51 (m, 4 H), 1,00 (d, 6 H); MS (ES-API) m/z: 513,2 (M+H+).
Ejemplo 11: A una solución de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida (150 mg, 0,34 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 9) y ácido 2-cianoac�tico (44 mg, 0,51 mmol) en DMF (2 ml) se a�adi� HATU (258 mg, 0,68 mmol) y DIEA (130 mg, 1 mmol) y la mezcla se agit� a 60 �C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y H2O (50 ml) y la fase orgánica se lav� con salmuera, se secó y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar N-(4-(2-(2-cianoacetamido)piridin-4-iloxi)-2,5difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (70 mg, rendimiento de un 64,5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1 H), 10,94 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 12,4, 6,8 Hz, I H), 7,59-7,55 (m, 4 H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,80 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 1,61-1,56 (m, 4 H); MS (ESI): mlz 510,2 [M + H]+.
Ejemplo 12: A una solución de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida (440 mg, 1 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 9) y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina3-carbox�lico (402 mg, 2 mmol) en DMF (5 ml) se a�adi� HATU (1,1 g, 3 mmol), seguido de DIEA (516 mg, 4 mmol). La mezcla se roci� con nitrógeno y a continuación se agit� 50 �C durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato sádico y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice para dar 3-(4(2,5-difluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piridin-2-ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, rendimiento de un 40 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,01 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,10-8,05 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,58-7,53 (m, 3 H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,776,75 (m, 1 H), 3,90-3,84 (m, 4 H), 3,55-5,53 (m, 1 H), 1,63-1,53 (m, 4 H), 1,33 (s, 9 H).
A una solución de 3-(4-(2,5-difluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piridin-2ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,35 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se a�adi� TFA (0,2 ml) a 0 �C y la reacción se agit� a temperatura ambiente durante una noche. Una solución saturada de NaHCO3 se a�adi� gota a gota hasta un pH > 7 y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtr� y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó mediante separación por para proporcionar N-(4-(2-(azetidina-3-carboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (16 mg, rendimiento de un 8,7 %). RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 9,50 (s), 8,46 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 7,2 Hz, 12,4 Hz, 1 H), 7,53-7,43 (m, 3 H), 7,26 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,61-4,54 (m, 1 H), 3,63-3,58 (m, 1 H), 3,49-3,44 (m, 1 H), 3,31-3,29 (m, 1 H), 3,27-3,25 (m, 1 H), 1,75-1,73 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 443,2 [M + H]+.
Ejemplo 13: A una solución de N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida (200 mg, 0,45 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 9) y ácido ciclobutanocarbox�lico (90 mg, 0,9 mmol) en DMF (3 ml) se a�adi� HATU (513 mg, 1,35 mmol), seguido de DIEA (516 mg, 4 mmol). La mezcla se roci� con nitrógeno y se agit� durante una noche a 60 �C. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato sádico y se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice para dar N-(4-(2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (97 mg, rendimiento de un 41,1 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,02 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 12,4, 6,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,60-7,54 (m, 3 H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,73 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 2,18-2,02 (m, 4 H), 1,921,83 (m, 1 H), 1,76-7,69 (m, 1 H), 1,62-1,55 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 525,1 [M + H]
Ejemplo 14: A una solución de ácido (R)-2-metoxi-propi�nico (300 mg, 2,88 mmol) y N-metilmorfolina (432 mg, 4,32 mmol) en CH2Cl2 anhidro se a�adi� gota a gota cloroformiato de isobutilo (588 mg, 4,32 mmol). La mezcla resultante se agit� a TA durante 1 h. Se a�adi� N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida (200 mg, 0,452 mmol) y la mezcla resultante se agit� a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se concentr� al vacío y se purificó mediante separación por HPLC para dar (R)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-metoxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (50 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,79 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,32-8,27 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,48-7,44 (m, 2 H), 7,06-6,98 (m, 3 H), 6,66-6,64 (m, 1 H), 3,82 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 1,75-1,67 (m, 4 H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 529,1 [M + H]+.
Ejemplo 15: A una solución de ácido (R)-2-benciloxi-propi�nico (500 mg, 2,78 mmol) y N-metilmorfolina (416 mg, 4,16 mmol) en CH2Cl2 anhidro se a�adi� cloroformiato de isobutilo (566 mg, 4,32 mmol) gota a gota, La mezcla se agit� a 25 �C durante 1 h. Se a�adi� N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano1,1-dicarboxamida (200 mg, 0,452 mmol) y la mezcla resultante se agit� a 25 �C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentr� al vacío para dar (R)-N-(4-((2-(2-(benciloxi)propanamido)piridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (200 mg, 71,5 %). Se us� sin purificación adicional.
A una solución de (R)-N-(4-((2-(2-(benciloxi)propanamido)piridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (200 mg, 0,331 mmol) en metanol (20 ml) se a�adi� Pd(OH)2 (50 mg). A continuación, la mezcla se deshidrogen� (101 kPa) durante 12 h. La mezcla de reacción se filtr�, se concentr� y se purificó por cromatograf�a HPLC para dar (R)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-hidroxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (20 mg, rendimiento de un 11,7 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,238,18 (m, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2 H), 7,31-7,28 (m, 1 H), 7,09-7,05 (m, 2 H), 6,86-6,84 (m, 1 H), 4,28-4,23
(c, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,76-1,67 (m, 4 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI); m/z 515,1 [M + H]+.
Ejemplo 16: N-(4-(2-cloropiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (160 mg, 0,34 mmol) (tal como se ha preparado en el Ejemplo 1), 2,2-dimetil-propionamida (100 mg, 1 mmol), xantphos (40 mg, 0,068 mmol) y carbonato de cesio (222 mg, 0,68 mmol) se disolvieron en dioxano seco (2 ml) y se burbuje� argón a través de la mezcla durante 10 minutos. A continuación se a�adi� Pd(OAc)2 (8 mg, 0,034 mmol), y la solución se desgasific� durante un periodo adicional de 10 minutos. La mezcla se calentó a 100 �C y se agit� durante una noche. La mezcla de reacción se enfri� a TA y se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (15 ml). La fase orgánica se separ� y se lav� con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos se lavaron con salmuera. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sádico y se concentr� al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa para dar N-(2,5-difluoro-4-((2-pivalamidopiridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (72 mg, rendimiento de un 40 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,198,17 (m, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,53-7,51 (m, 2 H), 7,24 (t a, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,10-7,05 (m, 2 H), 6,73 (s a, 1 H), 1,731,69 (m, 4 H), 1,27 (s, 9 H); MS (ESI); m/z 527,3 [M + H]+.
Ejemplo 17: A una solución de ácido (S)-2-metoxi-propi�nico (400 mg, 3,84 mmol) y N-metilmorfolina (577 mg, 5,77 mmol) en CH2Cl2 anhidro se a�adi� cloroformiato de isobutilo (773 mg, 5,77 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agit� a 25 �C durante 1 h. Se a�adi� N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano1,1-dicarboxamida (200 mg, 0,452 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agit� a 25 �C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida y se purificó por cromatograf�a HPLC para dar (S)-N-(2,5-difluoro-4-((2(2-metoxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (50 mg, rendimiento de un 21 %). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ: 8,21-8,16 (m, 2 H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,55-7,51 (m, 2 H), 7,26 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1 H), 7,10-7,05 (m, 2 H), 6,76 (c, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,90 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,44, (s, 3 H), 1,74-1,69 (m, 4 H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3 H) [3 NH ausente]; MS (ESI): m/z 528,9 [M+H]+.
Ejemplo 18: A una solución de ácido (S)-2-acetoxi-propi�nico (300 mg, 2,278 mmol) y N-metilmorfolina (341 mg, 3,41 mmol) en CH2Cl2 anhidro se a�adi� cloroformiato de isobutilo (457 mg, 3,41 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agit� a 25 �C. durante 1 h. Se a�adi� N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (250 mg, 0,578 mmol) y la mezcla resultante se agit� a 25 �C durante 12
h. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida para dar acetato de (S)-1-((4-(2,5-difluoro-4-(1-((4fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piridin-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilo (180 mg, rendimiento de un 55,9 %) que se us� sin purificación adicional.
A una solución de acetato de (S)-1-((4-(2,5-difluoro-4-(1-((4-fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi) piridin-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilo (180 mg, 0,323 mmol) en una solución de MeOH-H2O (3:1, 20 ml) se a�adi� carbonato pot�sico (111,6 mg, 0,809 mmol), la mezcla se agit� a 25 �C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentr� y se purificó por TLC preparativa para dar (S)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-hidroxipropanamido)piridin-4il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg, rendimiento de un 60 %). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,21-8,16 (m, 2 H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,54-7,51 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 1 H), 7,10-7,05 (m, 2 H), 6,76-6,74 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,23 (c, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,75-1,67 (m, 4 H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 515,2 [M+H]+.
Ejemplo 19: A una solución de N-(4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida (250 mg, 0.565 mmol) y ácido 2-fluoro-2-metilpropanoico (108 mg, 1,02 mmol) en CH2Cl2 anhidro (30 ml) se a�adi� HATU (323 mg, 0,85 mmol) y DIPEA (2,5 ml) en atmósfera de N2. Esta mezcla de reacción se agit� a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retir� al vacío. El residuo se vertió en agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lav� con salmuera, se secó sobre sulfato sádico anhidro y se concentr� al vacío. Este producto en bruto se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice para dar N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-fluoro2-metilpropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (128 mg, rendimiento de un 43 %). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,21-8,17 (m, 2 H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,54-7,51 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 10,8, 7,2 Hz , 1 H), 7,08-7,04 (m, 2 H), 6,75 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1 H), 1,76-1,69 (m, 4 H), 1,62 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 531,1 [M + H]+.
Datos Biológicos
Ensayo de Quinasa c-MET
La actividad de la quinasa c-MET (Sec. ID N� 2) se determin� siguiendo la producción de ADP a partir de la reacción de quinasa a través de acoplamiento con el sistema piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler y col. Science 2000, 289, páginas 1938-1942). En este ensayo, la oxidación de NADH (por lo tanto, la disminución a A340 nm) se control� continuamente de forma espectrofotom�trica. La mezcla de reacción (100 μl) contenía c-MET (restos de c-MET: 956-1390, de Invitrogen, N� de catálogo PV3143, 6 nM), poliE4Y (1 mg/ml), MgCl2 (10 mM), piruvato quinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM), y NADH (0,28 mM) en tampón Tris 90 mM que contenía DTT 0,25 mM, octil-gluc�sido al 0,2 % y DMSO al 1 %, pH 7,5. Los compuestos de ensayo se incubaron con c-MET (Sec. ID N� 2) y otros reactivos de reacción a 22 �C durante 0,5 h antes de añadir ATP (100 μM) para comenzar la reacción. La absorción a 340 nm se control� continuamente durante 2 horas a 30 �C en un lector de placas Polarstar Optima (BMG). La velocidad de reacción se calcul� usando el marco temporal de 1,0 a 2,0 h. El porcentaje de inhibición se obtuvo por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin compuesto de ensayo). Los valores de CI50 se calcularon a partir de una serie de valores de porcentaje de inhibición determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando rutinas de software tal como se aplica en el paquete de software GraphPad Prism.
Quinasa c-MET (Sec ID N� 2)
Ensayo de quinasa c-KIT
La actividad de la quinasa c-KIT (Sec. ID N� 1) se determin� siguiendo la producción de ADP a partir de la reacción
de la quinasa a través del acoplamiento con el sistema piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, 10 Schindler y col. Science 2000, 289, páginas 1938-1942). En este ensayo, la oxidación de NADH (por lo tanto, la
disminuci�n a A340 nm) se control� continuamente de forma espectrofotom�trica. La mezcla de reacción (100 μl)
conten�a c-KIT (restos de cKIT T544-V976, de ProQinase, 5,4 nM), poliE4Y (1 mg/ml), MgCl2 (10 mM), piruvato
quinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM), y NADH (0,28 mM) en
tamp�n Tris 90 mM que contenía octil-gluc�sido al 0,2 % y DMSO al 1 %, pH 7,5. Los compuestos de ensayo se 15 incubaron con c-KIT (Sec. ID N� 1) y otros reactivos de reacción a 22 �C durante menos de 2 min antes de añadir
ATP (200 μM) para comenzar la reacción. La absorción a 340 nm se control� continuamente durante 0,5 horas a 30
�C en un lector de placas Polarstar Optima (BMG). La velocidad de reacción se calcul� usando el marco temporal de
0 a 0,5 h. El porcentaje de inhibición se obtuvo por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es
decir, sin compuesto de ensayo). Los valores de CI50 se calcularon a partir de una serie de valores de porcentaje de 20 inhibición determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando rutinas de software tal como se aplica
en el paquete de software GraphPad Prism.
c-KIT con fusión de GST N-terminal (Sec ID N� 1)
Ensayo de quinasa KDR
Ensayo K1
La actividad de la quinasa KDR se determin� siguiendo la producción de ADP a partir de la reacción de la quinasa a través del acoplamiento con el sistema piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler y col. Science 2000, 289, páginas 1938-1942). En este ensayo, la oxidación de NADH (por lo tanto, la disminución a A340 nm) se control� continuamente de forma espectrofotom�trica. La mezcla de reacción (100 μl) contenía KDR (Sec ID N� 3, de 1,5 nM a 7,1 nM, concentración nominal), poliE4Y (1 mg/ml), piruvato quinasa (3,5 unidades), lactato deshidrogenasa (5,5 unidades), fosfoenolpiruvato (1 mM), y NADH (0,28 mM) en tampón Tris 60 mM que contenía octil-gluc�sido al 0,13 %, MgCl2 13 mM, DTT 6,8 mM, y al DMSO 3,5 % a pH 7,5. La reacción comenzó mediante la adición de ATP (0,2 mM, concentración final). La absorción a 340 nm se control� continuamente durante 3 h a 30 �C en un lector de placas Polarstar Optima (BMG) o instrumento de capacidad similar. La velocidad de reacción se calcul� usando el marco temporal de 1 h a 2 h. El porcentaje de inhibición se obtuvo por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin compuesto de ensayo). Los valores de CI50 se calcularon a partir de una serie de valores de porcentaje de inhibición determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando rutinas de software tal como se aplica en el paquete de software GraphPad Prism.
Ensayo K2
El ensayo K2 de la quinasa KDR es el mismo que el del ensayo K1 excepto en que (1) se us� una concentración nominal de 2,1 nM de enzima, (2) la reacción se incub� previamente a 30 �C durante 2 h antes del comienzo con ATP y (3) se us� ATP 1,0 mM (concentración final) para iniciar la reacción.
Ensayo K3
El ensayo K3 de la quinasa KDR es el mismo que el del ensayo K1 excepto en que (1) se us� una concentración nominal de 1,1 nM de enzima, (2) los componentes del campo por 100 μl de mezcla de reacción fueron tal como sigue a continuación: tampón Tris 75 mM que contenía octil-gluc�sido al 0,066 %, MgCl2 17 mM, y DMSO al 1 % a pH 7,5, (3) la concentración final de DTT fue 0,66 mM, (4) la reacción se incub� previamente a 30 �C durante 1 h antes del comienzo con ATP, y (5) se us� ATP 1,0 mM (concentración final) para iniciar la reacción.
Secuencia de proteínas de KDR usada para la identificación sistemática (Sec. ID N� 3)
Ensayo de quinasa FMS
La actividad de la quinasa FMS se determin� siguiendo la producción de ADP a partir de la reacción de quinasa a través del acoplamiento con el sistema piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa (por ejemplo, Schindler y col. Science 2000, 289, páginas 1938-1942). En este ensayo, la oxidación de NADH (por lo tanto, la disminución a A340 nm) se control� continuamente de forma espectrofotom�trica. La mezcla de reacción (100 μl) contenía FMS (adquirido en Invitrogen o Millipore, 6 nM), poliE4Y (1 mg/ml), MgCl2 (10 mM), piruvato quinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM) y NADH (0,28 mM) y ATP (500 μM) en un tampón Tris 90 mM que contenía octil-gluc�sido al 0,2 % y DMSO al 1 %, pH 7,5. La reacción de inhibición comenzó mezclando compuesto de ensayo diluido en serie con la mezcla de reacción anterior. La absorción a 340 nm se control� continuamente durante 4 horas a 30 �C en un sector de placas Polarstar Optima o Synergy 2. La velocidad de reacción se calcul� usando el marco temporal de 2 a 3 h. El porcentaje de inhibición se obtuvo por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin compuesto de ensayo). Los valores de CI50 se calcularon a partir de una serie de valores de porcentaje de inhibición determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando rutinas de software tal como se aplica en el paquete de software GraphPad Prism.
Cultivo de Células EBC-1
Las células EBC-1 (N� de catálogo JCRB0820) se obtuvieron del Japan Health Science Research Resources Bank, Osaka, Japón. En resumen, las células se cultivaron en DMEM complementado con suero bovino fetal caracterizado al 10 % (Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37 �C, CO2 al 5 %, humedad de un 95 %. Se permitió que las células se expandieran hasta que alcanzaran una confluencia de un 70-95 % momento en el que subcultivaron o cosecharon para su uso en el ensayo.
Ensayo de Proliferaci�n de Células EBC-1
Se administr� una dilución en serie del compuesto de ensayo en una placa de fondo transparente de color negro de 96 pocillos (Corning, Corning, NY). Para cada línea celular, se añadieron cinco mil células por pocillo en 200 μl de medio de crecimiento completo. Las placas se incubaron durante 67 horas a 37 �C, CO2 al 5 %, humedad de un 95 %. Al final del periodo de incubaci�n, se añadieron 40 μl de una solución de resazurina 440 μM (Sigma, St. Louis, MO) en PBS a cada pocillo y se incub� durante un periodo adicional de 5 horas a 37 �C, CO2 al 5 %, humedad de un 95 %. Las placas se leyeron en un lector Synergy2 (Biotek, Winooski, VT) usando una excitación de 540 nM y una emisión de 600 nM. Los datos se analizaron usando el software Prism (GraphPad, San Diego, CA) para calcular los valores de la IC50.
Cultivo de Células MKN-45
Las células MKN-45 (N� de catálogo JCRB0254) se obtuvieron del Japan Health Science Research Resources Bank, Osaka, Japón. En resumen, las células se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal caracterizado al 10 % (Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37 �C, CO2 al 5 %, humedad de un 95 %. Se permitió que las células se expandieran hasta que alcanzaran una confluencia de un 70-95 % momento en el que subcultivaron o cosecharon para su uso en el ensayo.
Ensayo de Proliferaci�n de Células MKN-45
Se administr� una dilución en serie del compuesto de ensayo en una placa de fondo transparente de color negro de 96 pocillos (Corning, Corning, NY). Se añadieron cinco mil células por pocillo en 200 μl de medio de crecimiento completo. Las placas se incubaron durante 67 horas a 37 �C, CO2 al 5 %, humedad de un 95 %. Al final del periodo de incubaci�n, se añadieron 40 μl de una solución de resazurina 440 μM (Sigma, St. Louis, MO) en PBS a cada pocillo y las placas se incubaron durante un periodo adicional de 5 h a 37 �C, CO2 al 5 %, humedad de un 95 %. Las placas se leyeron en un lector Synergy2 (Biotek, Winooski, VT) usando una excitación de 540 nM y una emisión de 600 nM. Los datos se analizaron usando el software Prism (GraphPad, San Diego, CA) para calcular los valores de la IC50.
Ensayo de Quinasa RON
La actividad de la quinasa RON se determin� mediante un ensayo de unión por filtración radiactiva en el que se midió la incorporación de 33P a partir de 33P-γ-ATP al sustrato. En este ensayo, la detección de 33P era indicativa de la actividad de fosforilaci�n de RON que era directamente proporcional a la cantidad del sustrato pept�dico fosforilado (KKSRGDYMTMQIG). Inicialmente, la mezcla de reacción contenía: RON 400 nM, HEPES 20 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, EGTA 1 mM, Brij 35 al 0,02 %, 0,02 mg/ml de BSA, Na3VO4 0,1 mM, y DTT 2 mM. La mezcla de reacción se incub� con compuesto a temperatura ambiente durante 30 minutos. Para iniciar la reacción, se añadieron un volumen igual de ATP 20 μM y 0,4 mg/ml de sustrato pept�dico y a continuación se incub� a temperatura ambiente durante 2 horas. Las condiciones del ensayo final fueron: RON 200 nM, ATP 10 μM, 0,2 mg/ml de sustrato, HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Brij 35 al 0,02 %, 0,02 mg/ml de BSA, Na3VO4 0,1 mM, DTT 2 mM, y DMSO al 1 %. Los valores de CI50 se calcularon a partir de una serie de valores de % de Actividad determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando rutinas de software tal como se aplica en el paquete de software GraphPad Prism.
Informaci�n de la Secuencia/Proteína de RON (entrada Q04912 en UniProtKB/Swiss-Prot)
RON humana recombinante marcada con GST, amino�cidos 983-1400. Expresada en células de insecto.
Ensayo de Quinasa FLT1
La actividad de la quinasa FLT1 se determin� mediante un ensayo de unión por filtración radiactiva en el que se mide la incorporación de 33P a partir de 33P-γ-ATP al sustrato. n este ensayo, la detección de 33P era indicativa de la actividad de fosforilaci�n de FLT1 que era directamente proporcional a la cantidad del sustrato pept�dico fosforilado poli[Glu:Tyr] (4:1). Inicialmente, la mezcla de reacción contenía: FLT1 400 nM, HEPES 20 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, MnCl2 2 mM, EGTA 1 mM, Brij 35 al 0,02 %, 0,02 mg/ml de BSA, Na3VO4 0,1 mM, y DTT 2 mM. La mezcla de reacción se incub� con compuesto a temperatura ambiente durante 30 minutos. Para iniciar la reacción, se añadieron un volumen igual de ATP 20 μM y 0,2 mg/ml de sustrato pept�dico y a continuación se incub� a temperatura ambiente durante 2 horas. Las condiciones del ensayo final fueron: FLT1 200 nM, ATP 10 μM, 0.1 mg/ml de sustrato, HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, Brij 35 al 0,02 %, 0,02 mg/ml de BSA, Na3VO4 0,1 mM, DTT 2 mM, y DMSO al 1 %. Los valores de CI50 se calcularon a partir de una serie de valores de % de Actividad determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando rutinas de software tal como se aplica en el paquete de software GraphPad Prism.
Informaci�n de la Secuencia/Proteína de FLT1 (entrada P17948 en UniProtKB/Swiss-Prot)
FLT1 humana recombinante marcada con GST, amino�cidos 781-1338. Expresada en células de insecto.
Ensayo de Quinasa RET
La actividad de la quinasa RET se determin� siguiendo la producción de ADP a partir de la reacción de quinasa a través del acoplamiento con el sistema piruvato quinasa/lactato deshidrogenasa (véase, por ejemplo, Schindler y col. Science (2000) 289: 1938-1942). En este ensayo, la oxidación de NADH (por lo tanto, la disminución a A340 nm) se control� continuamente de forma espectrofotom�trica. La mezcla de reacción (100 μl) contenía RET (restos de los amino�cidos 658-1114, de Invitrogen, 2 nM), poliE4Y (1,5 mg/ ml), MgCl2 (18 mM), piruvato quinasa (4 unidades), lactato deshidrogenasa (0,7 unidades), fosfoenol piruvato (1 mM), y NADH (0,28 mM) en tampón Tris 90 mM que contenía octil-gluc�sido al 0,2 %, DTT 1 mM y DMSO al 1 %, pH 7,5. los compuestos de ensayo se incubaron con quinasa RET y otros reactivos de reacción a 22 �C durante < 2 min antes de añadir ATP (500 μM) para comenzar la reacción. La absorción a 340 nm se control� continuamente durante 3 horas a 30 �C en un Lector BioTek Synergy 2. La velocidad de reacción se calcul� usando el marco temporal de 1 a 2 h. El porcentaje de inhibición se obtuvo por comparación de la velocidad de reacción con la de un control (es decir, sin compuesto de ensayo). Los valores de CI50 se calcularon a partir de una serie de valores de porcentaje de inhibición determinados a un intervalo de concentraciones de inhibidor usando rutinas de software tal como se aplica en el paquete de software GraphPad Prism.
Informaci�n de la Secuencia/Proteína de RET (entrada P07949 en UniProtKB/Swiss-Prot)
RET humana recombinante marcada con GST, amino�cidos 658-1114. Expresada en células de insecto.
Los compuestos de Fórmula I presentan actividad inhibidora en uno o más de los ensayos que se han mencionado anteriormente cuando se evaluaron a concentraciones ≤ 10 μM.
Un aumento inesperado de la potencia y/o selectividad se observa cuando el anillo de fenilo central de los compuestos que se desvelan en el presente documento contienen un patrón distinto de para-di-sustitución. Además, se tiene la teoría de que la presencia de determinados restos R3 en el anillo heteroarom�tico que contiene nitrógeno monoc�clico funcionan en concierto con el patrón de para-di-sustitución del anillo de fenilo central para dar origen de forma inesperada a un aumento adicional de la potencia y/o selectividad. Se tiene la teoría de que la identidad y la ubicación de determinados restos del anillo heteroarom�tico con respecto al engarce de oxígeno del éter y un átomo de nitrógeno del anillo contribuyen a estos resultados. Por ejemplo, en los compuestos que se describen en el presente documento, el resto NH-R3 se localiza de forma regioqu�mica en la posición meta con respecto al engarce de oxígeno del éter y en posición orto con respecto a un átomo de nitrógeno del anillo.
La potencia y la selectividad inesperadas de los compuestos que tienen las características de la Fórmula I se exponen a modo de ejemplo en los datos que se presentan en la Tabla 1. El Compuesto F, el Compuesto G, y el Compuesto H se desvelan en la Publicación de Patente de Estados Unidos N� 2008/0319188 A1 (en lo sucesivo en el presente documento "la Solicitud ’188"). Los datos para el Compuesto F, el Compuesto G, y el Compuesto H se toman a partir de los valores publicados en la solicitud ’188 (páginas 96-97) y en la Publicación de Patente de Estados Unidos N�. 2009/0227556 A1 (en lo sucesivo en el presente documento "la solicitud ’556"). Los datos para el Compuesto D (Ejemplo 1) y el Compuesto E (Ejemplo 8) se obtuvieron con los métodos que se describen en la sección de Datos Biológicos, que sigue a continuación.
Tabla 1
Inhibidor
CI50 deMET CI50 deRON Veces Selectivo deRON/MET CI50 de RET Veces Selectivo deRET/MET CI50 deVEGFR-1 Veces Selectivo deVEGR-1/ MET CI50 deVEGFR-2 Veces Selectivo deVEGFR-2/ MET
Compuesto F
53 nM 17 nM 0,32 130 nM 2,45 88 nM 1,66 240 nM 4,53
Compuesto G
47 nM 2 nM 0,04 38 nM 0,81 21 nM 0,45 100 nM 2,13
Compuesto H
4nM 3 nM 0,75 28 nM 7 14 nM 3,5 10 nM 2,5
Compuesto D
4 nM 5.000 nM > 1.250 > 3.300 nM > 825 79 nM 19,75 52 nM
Compuesto E
26 nM 100 nM 3,85 43 nM 1,65 160 nM 6,15 122 nM 4,69
Las estructuras del Compuesto F, el Compuesto G, el Compuesto H, el Compuesto D, y el Compuesto E se muestran a continuación.
El Compuesto F ciclopropano diamida, el Compuesto G, y el Compuesto H se desvelaron en la Solicitud ’188 como los Ejemplos 15, 92, y 91, respectivamente. Tal como se muestra en la Tabla 1, se inform� que el Compuesto F y el Compuesto G inhibían la actividad bioquímica de la quinasa MET con valores comparables de CI50 de 53 nM
y 47 nM, respectivamente.
Las estructuras del Compuesto F y del Compuesto G son casi idénticas, con la excepción de que el Compuesto F est� mono-fluorado en el anillo de fenilo central mientras que el Compuesto G est� di-fluorado en los que los dos átomos de flúor est�n orientados en para-con respecto al uno del otro en el anillo de fenilo central.
Por el contrario, se ha encontrado de forma inesperada que el Compuesto D, que se desvela en el presente documento, inhibe fuertemente la quinasa c-MET con un valor de CI50 de 4 nM. El Compuesto D es 6,5 veces más potente frente a la quinasa c-MET que su análogo mono-fluoro, el Compuesto E (4 nM frente a 26 nM; véase la Tabla 1). Esta potencia 6,5 veces mayor frente a la quinasa MET es inesperada en vista de los datos de inhibición de c-MET para el Compuesto G en comparación con su análogo mono-fluoro, el Compuesto F. Tal como se indica en la Solicitud ’188, el Compuesto G y el Compuesto F presentan básicamente una potencia equivalente frente a la quinasa c-MET (53 nM frente a la 47 nM, respectivamente; relación de potencia de 1,1 veces). Véase la solicitud ’188, páginas 96-97. Además, se informa que el Compuesto H es un potente inhibidor de la quinasa MET, con una CI50 de 4 nM. Id. el Compuesto H, al igual que el Compuesto D, est� difluorado, con los dos átomos de flúor estando orientados en posición para con respecto el uno del otro en el anillo de fenilo central. Sin embargo, el Compuesto H no presenta la selectividad frente a la inhibición de c-MET que se ha observado para el Compuesto
D.
Adem�s, se ha encontrado de forma inesperada que el Compuesto D presenta una selectividad de quinasa mucho más elevada frente a las quinasas RON, RET, VEGFR-1, y VEGFR-2, en comparación con el Compuesto E. Véase la Tabla 1. RON es una quinasa muy cercana de la subfamilia de quinasas MET, y a menudo, los inhibidores de la quinasa MET no son selectivos frente a RON. Aunque el Compuesto D es > 1.250 veces selectivo de la quinasa MET frente a la quinasa RON, el Compuesto E es solamente 3,85 veces de la quinasa MET frente a la quinasa RON. Véase la Tabla 1. Además, aunque el Compuesto D es > 825 veces selectivo de la quinasa MET frente a la quinasa RET, el Compuesto E es solamente 1,65 veces selectivo de la quinasa MET frente a la quinasa RET. Además, aunque el Compuesto D es 19,75 veces selectivo de la quinasa MET frente a la quinasa VEGFR-1, el Compuesto E es significativamente menos selectivo: 6,15 veces selectivo de la quinasa MET frente a la quinasa VEGFR-1. Finalmente, aunque el Compuesto D es 13 veces selectivo de la quinasa MET frente a la quinasa VEGFR-2, el Compuesto E es significativamente menos selectivo: 4,69 veces selectivo de la quinasa MET frente a la quinasa VEGFR-2.
Por el contrario, tal como se ilustra en la Tabla 1, el Compuesto F, el Compuesto G, y el Compuesto H no presentan selectividad de c-MET frente a la quinasa RON, tal como se pone en evidencia con los valores de CI50 indicados frente a RON de 17 nM, 2 nM, y 3 nM, respectivamente. Véase la Tabla 1, que sigue a continuación y la solicitud’556, página 36. Además, tal como se muestra en la Tabla 1, el número de veces de selectividad de RON con respecto a la quinasa MET es 0,32, 0,04, y que 0,75, respectivamente, para el Compuesto F, el Compuesto G, y el Compuesto H, lo que indica que los compuestos son más potentes frente a la quinasa RON que frente a la quinasa MET. A la vista de estos datos, la selectividad del Compuesto D frente a estas quinasas ’diana inactiva’ es inesperada. En resumen, se hace la teoría de que la presencia del patrón de para-di-sustitución del anillo de fenilo central, en combinación con el resto acetamida del anillo de piridina, transmite esta potencia y selectividad inesperadas frente a estas ’diana inactivas.’
Sin desear quedar ligado a ninguna teoría en particular, se tiene la teoría de que la presencia de determinados restos R3 que no son hidrógeno en el anillo heteroarom�tico que contiene nitrógeno monoc�clico funcionan en concierto con el patrón de para-di-sustitución del anillo de fenilo central para dar origen de forma inesperada a una mejora adicional de la potencia y/o la selectividad. Específicamente, una diferencia en la estructura del CompuestoD, el Compuesto G, y el Compuesto H reside en la identidad del sustituyente en el anillo de piridina. En el Compuesto D, este sustituyente es -NHC(O)CH3 (una acetamida), mientras que en el Compuesto G y en el Compuesto H el sustituyente es una urea más extendida. En resumen, se tiene la teoría de que la combinación de la presencia del patrón de para-di-sustitución del anillo de fenilo central, en combinación con el resto específico del anillo de piridina (por ejemplo, restos de acetamida frente a urea extendida), confiere esta potencia y alta selectividad inesperadas de c-MET frente a estas ’diana inactivas’. Otras características que también pueden contribuir a los resultados inesperados que se describen en el presente documento incluyen: una relación pararegioqu�mica entre el engarce de oxígeno del éter y los átomos de nitrógeno de la amida unidos al anillo de fenilo central; una relación para-regioqu�mica entre el átomo de oxígeno engarce del éter y el nitrógeno del anillo en el anillo que contiene nitrógeno; y la ausencia de un espaciador alquilo entre el anillo aromático y el nitrógeno del ciclopropano carbonilo. Aunque en la bibliografía se han informado ciclopropano amidas como inhibidores de la actividad de la quinasa c-MET, los compuestos que tienen las características que se han analizado anteriormente no se han desvelado.
Equivalentes
Los expertos en la materia reconocerán, o ser�n capaces de comprobar, usando nada más que experimentación de rutina, numerosos equivalentes a las realizaciones específicas que se describen específicamente en la presente divulgación. Se pretende que dichos equivalentes se incluyan en el alcance de las siguientes reivindicaciones.
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<223> Sustrato pept�dico de quinasa RON
<400> 4

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I,
    o una sal, enanti�mero, estereois�mero, o taut�mero farmac�uticamente aceptable del mismo, en la que
    X es halógeno; Z1 y Z2 son CR2; Z3 es CH; cada R1 es independiente e individualmente halógeno, H, alquilo C1-C6, alquilo C3-C7 ramificado, cicloalquilo C3- C7, o -CN; cada R2 es individual e independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, o ciano; R3 es -C(O)R4, -C(O)-arilo C6-C10, -C(O)-heterociclilo C4-C6, o -C(O)-heteroarilo C5-C6, en la que
    arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo; y con la condición de que cuando R3 es -C(O)-heterociclilo C4-C6, el heterociclilo no tenga un punto de unión de N a -C(O);
    R4 es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C7, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)p-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-alquilo C1-C6,(CH2)p-arilo C6-C10, -(CH2)p-heteroarilo C5-C6, o -(CH2)p-heterociclilo C4-C6, en la que
    cada alquilo o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; y arilo es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo;
    cada R6 y R7 es individual e independientemente H, alquilo C1-C6, o alquilo C3-C8 ramificado; cada cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo est� independientemente sustituido con --(R25)m; cada R25 es individual e independientemente alquilo C1-C6, alquilo C3-C8 ramificado, halógeno, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-NR6(R7), -(CH2)m-SO2-alquilo C1-C6, -(CH2)m-C(O)NR6(R7), -(CH2)m-C(O-heterociclilo C4- C6, o -(CH2)m-heterociclilo C4-C6, en el que cada alquilo o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6; cada m es individual e independientemente 0, 1, 2 o 3; y p es 1, 2 o 3.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de Fórmula Ic,
    o una sal, enanti�mero, estereois�mero, o taut�mero farmac�uticamente aceptable del mismo, y en la que n es 0, 1 o 2 y R3 es -C(O)R4.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R4 es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C7, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-OR6, (CH2)p-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-alquilo C1-C6, o -(CH2)p-heterociclilo C4-C6, y en el que cada alquilo o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que R4 es cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C7 o y en el que cada alquilo o alquileno est� opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-C6.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en N-(4-(2acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-acetamidopiridin4-iloxi)-5-cloro-2-fluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5difluorofenil)-N’-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(2-(dimetilamino)acetamido)pirid-in-4-iloxi)-2,5difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-(2-propionamidopiridin-4-iloxi)fenil)N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-metoxiacetamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-(2-isobutiramidopiridin-4-iloxi)fenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(2-cianoacetamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-(azetidina-3-carboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-di-carboxamida, N-(4-(2-(ciclobutanocarboxamido)piridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (R)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-metoxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (R)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-hidroxipropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-((2-pivalamidopiridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (S)-N-(2,5-difluoro-4-((2-(2-metoxipropanamido)pirid-in-4-il)oxi)fenil)-N’(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, acetato de (S)-1-((4-(2,5-difluoro-4-(1-((4fluorofenil)carbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi)piridin-2-il)amino)-1-oxopropan-2-ilo, N-(2,5-difluoro-4-((2-(2fluoro-2-metilpropanamido)piridin-4-il)oxi)fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida y sales farmac�uticamente aceptables y taut�meros del mismo.
  6. 6.
    Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmac�uticamente aceptable.
  7. 7.
    La composición de la reivindicación 6, que comprende adicionalmente un aditivo seleccionado entre adyuvantes, excipientes, diluyentes, o estabilizantes.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(4-(2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-iloxi)2,5-difluorofenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(2,5-difluoro-4-(2-propionamidopiridin-4-iloxi) fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, N-(4-(2-acetamidopiridin-4-iloxi)-2,5-difluorofenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  9. 9.
    Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de la reivindicación 8 y un vehículo farmac�uticamente aceptable.
  10. 10.
    La composición de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente un aditivo seleccionado entre adyuvantes, excipientes, diluyentes, o estabilizantes.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del cáncer.
  12. 12.
    El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en el que el cáncer es de tumores sólidos, de tumores gástricos, cáncer de esófago, melanomas, glioblastomas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, cáncer de pr�stata, c�nceres de pulmón, cáncer de mama, c�nceres de ri��n, c�nceres de hígado, carcinomas de cuello del útero, metástasis de sitios tumorales primarios, carcinoma de tiroides, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mesotelioma, o c�nceres de colon.
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