CN101918403A - 作为酪氨酸激酶抑制剂的吡唑并吡啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

式Ia和Ib化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，用于抑制受体酪氨酸激酶和用于治疗由受体酪氨酸激酶介导的病症。本发明公开了使用式Ia和Ib化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物和可药用盐用于在哺乳动物细胞中对所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内的诊断、预防或治疗的方法。

Description

作为酪氨酸激酶抑制剂的吡唑并吡啶类化合物
本发明的优先权
本申请要求2007年9月6日提交的美国临时申请60/970,472的优先权，在此将其全文引入作为参考。
技术领域
本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶活性的杂二环(heterobicyclic)吡唑化合物。所述杂二环吡唑化合物可以用于治疗哺乳动物中的过度增殖性病症(hyperproliferative disorder)如癌症。本发明还涉及药物组合物和制剂、合成方法和使用如治疗过度增殖性病症的方法。
背景技术
Met酪氨酸激酶是肝细胞生长因子的高亲和性跨膜受体(HGF，Bottaro等人(1991)Science 251：802-804)。Met被克隆，命名(Cooper等人(1984)311：29-33)，并被确认为癌基因(oncogene)(Park等人(1986)Cell45：895-904)。当通过过表达或突变脱调节(deregulated)时，Met受体酪氨酸激酶导致肿瘤生长和侵入(Cristiani等人(2005)Biochem.44：14110-14119)。配体HGF(也称为分散因子(Scatter Factor))对Met的刺激作用引发多种生理过程，包括细胞增殖、扩散(scattering)、形态发生分化(morphogenicdifferentiation)、血管形成、创伤愈合、组织再生和胚胎发育(embryologicaldevelopment)(Parr等人(2004)Clin.Cancer Res.10(1，Pt.1)202-211；Comoglio等人(2002)J.Clin.Invest.109：857-862；Maulik等人(2002)Cytokine GrowthFactor Reviews 13：41-59；Hecht等人(2004)Cancer Res.64(17)：6109-6118)。在肝细胞生长因子刺激作用之后，受体c-Met被披有网格蛋白的小泡(clathrin-coated vesicle)迅速内化并通过初级内体隔室(early endosomalcompartment)运输。c-Met逐渐地在核周隔室(perinuclear compartment)中积累，所述核周隔室部分地包括高尔基体(Golgi)(Kermorgant等人(2003)J.ofBiol.Chem.278(31)：28921-28929)。
Met和/或HGF的脱调节或调节异常(dysregulation)现象；Met过表达现象和Met突变现象牵涉到不受控制的细胞增殖和存活，并且在早期肿瘤生成、癌细胞的侵袭性生长和转移中起着关键作用(Danilkovitch-Miagkova等人(2002)J.Clin.Invest.109(7)：863-867；Di Renzo等人(1994)Int.J.Cancer58：658-662；Matsumoto等人(1994)J.Biol.Chem.269：31807-31813；Tusolino等人(1998)J.Cell Biol.142：1145-1156；Jeffers等人(1996)Mol.Cell.Biol.16：1115-1125；Wong等人(2004)Exper.Cell Res.299(1)：248-256；Konda等人(2004)J.Urology 171(6)，Pt.1：2166-2170；Heideman等人(2004)J.Gene Med.6(3)：317-327；Ma等人(2003)Cancer Res.63(19)：6272-6281；Maulik等人(2002)Clin.Cancer Res.8：620-627)，使得Met成为抗癌药物开发的重要靶标(Cohen，P.(2002)Nat.Rev.Drug Discovery 1：309-315)。Met和HGF的过表达与预后不良(poor prognosis)相关。
最新数据表明了一旦抑制Met与HGF的结合和Met受体二聚作用时对癌细胞增殖、存活和侵入的抑制作用(Furge等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：10722-10727；Michieli等人(2004)Cancer Cell 6：61-73)，这些数据证实了Met在瘤形成中的关联性并为开发用于抗肿瘤治疗(例如，抗多发性骨髓瘤)的小分子化合物提供进一步的概念性证据(Hov等人(2004)Clin.CancerRes.10(19)：6686-6694)。在肿瘤异种移植小鼠模型中，抑制Met导致肿瘤生长减慢。对c-Met具有特异性的抗体已经表现出阻断HGF与c-Met的结合(US 2005/0037431；US 2004/0166544)。
蛋白质激酶(PK)是通过从ATP转移末端(γ)磷酸基(phosphate)从而对在蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基的磷酸化进行催化的酶。通过信号传导途径，这些酶取决于PK活性以一种或另一种方式调节细胞生长、分化和增殖，即，几乎细胞生命的所有方面。而且，异常PK活性与多种病症有关，这些病症的范围从相对无生命危险的疾病如牛皮癣至极其致命的疾病如成胶质细胞瘤(脑癌)。蛋白质酶包括两种类型；蛋白质酪氨酸激酶(PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
PTK活性的一个主要方面是它们涉及生长因子受体，所述生长因子受体是细胞表面蛋白质。当被生长因子配体结合时，生长因子受体转化成与细胞膜内表面上的蛋白质相互作用的活性形式。这导致在受体和其它蛋白质的酪氨酸残基上磷酸化并导致在细胞内与多种细胞质信号转导分子形成络合物，所述络合物本身又影响许多细胞响应如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长、代谢表达对细胞外微环境的影响(expression of metabolic effects tothe extracellular microenvironment)等。对于更详尽的讨论，参见Schlessinger和Ullrich，(1992)Neuron 9：303-391。
具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶(RTK，Plowman等人(1994)DN&P，7(6)：334-339)，其包含具有不同生物活性的跨膜受体大家族。目前，至少十九(19)种不同的RTK亚族已经得到确认。这些亚族的实例是表示为“HER”RTK的亚族，其包括EGFR(上皮生长因子受体)、HER2、HER3和HER4。这些RTK由细胞外糖基化的配体结合域、跨膜域和能够磷酸化蛋白质上的酪氨酸残基的细胞内细胞质催化域组成。另一种RTK亚族由胰岛素受体(IR)、胰岛素样生长因子I受体(IGF-1R)和胰岛素受体相关受体(IRR)组成。IR和IGF-1R与胰岛素、IGF-I和IGF-II相互作用，以形成具有两个完全细胞外糖基化的α亚单元和两个横穿细胞膜且含有酪氨酸激酶结构域的β亚单元的异四聚体。第三种RTK亚族被称为血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)族，其包含PDGFR-α、PDGFR-β、CSFIR、c-kit和c-fms。这些受体由糖基化的细胞外结构域(含可变数目的免疫球蛋白样的环)和细胞内结构域(其中所述酪氨酸激酶结构域被不相关的氨基酸序列间断)组成。另一族(因为该族类似于PDGFR亚族，有时将它包含在PDGFR亚族中)是胎肝激酶(fetus liver kinase，flk)受体亚族。该族被认为由激酶插入域-受体胎肝激酶-1(KDR/FLK-1)、flk-1R、flk-4和fms样酪氨酸激酶1(flt-1)组成。酪氨酸激酶生长因子受体家族的另一个成员是成纤维细胞生长因子(″FGF″)受体亚族。该族由四种受体即FGFR1-4和七种配体即FGF1-7组成。尽管还没有明确确定，但是似乎这些受体由糖基化的细胞外结构域(含有可变数目的免疫球蛋白样的环)和细胞内结构域(其中所述酪氨酸激酶序列被不相关的氨基酸序列的区域间断)组成。酪氨酸激酶生长因子受体家族的又一个成员是血管内皮生长因子(VEGF)受体亚族。VEGF是类似于PDGF的二聚糖蛋白，但是具有不同的生物功能和体内靶细胞特异性。具体地，目前认为VEGF在血管发生和血管形成中起着关键作用。
Met是酪氨酸激酶生长因子受体家族的又一成员，经常被称为c-Met或人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(hHGFR)。c-Met的表达被认为在原发性肿瘤生长和转移中起作用(Kim等人Clin.CancerRes.(2003)9(14)：5161-5170)。
HGF/c-Met信号转导途径的调节可以通过调节HGFβ链与cMet的结合来实现。在具体的实施方式中，已经表明，HGFβ突变体的酶原样形式(zymogen-like form)与Met结合的亲和性比野生型丝氨酸蛋白酶样形式(wild-type serine protease-like form)与Met结合的亲和性低14倍，这表明单链形式断裂后的构象改变带来了最佳相互作用(US 2005/0037431)。与丝氨酸蛋白酶的活性位点和活化结构域相对应的HGFβ区域的广泛诱变表明，38种纯化双链HGF突变体中的17种导致受损的细胞迁移或Met磷酸化，但是在Met结合中无损失。然而，在消除支配性α-链结合作用(dominantalpha-chain binding contributions)的测定中，降低的生物活性与HGFβ本身的相应突变体与Met的降低的结合充分相关。
蛋白质-酪氨酸激酶(PTK)是控制细胞增殖和分化的信号转导途径的关键组分。将PTK又分为两个大家族，受体酪氨酸激酶(RTK)和非受体酪氨酸激酶(NRTK)。RTK横跨质膜并含有胞外域(其结合配体)和细胞内部分(其具有催化活性和调节序列)。多数RTK，例如肝细胞生长因子受体c-met，具有单一的多肽链且在不存在配体的情况下是单体。与RTK的细胞外部分结合的配体使单体受体二聚，导致在细胞质部分中的特异性酪氨酸残基的自磷酸化(对于评论，参见：Blume-Jensen，P.，和Hunter，T.，Nature(2001)411：355-365；Hubbard，S.R.，等人，J.Biol.Chem.273(1998)11987-11990；Zwick，E.，等人，Trends Mol.Med.(2002)8：17-23)。通常，酪氨酸自磷酸化作用刺激受体的内在催化激酶活性，或者为含磷酸酪氨酸识别域如Src同源区2(SH2)结构域或磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域的下游信号蛋白质产生募集位点。
PTK已经变成开发新的治疗剂的主要靶标，所述新的治疗剂设计用于阻断癌细胞增殖、转移和血管发生以及促进细胞凋亡。在临床发展中具有最大程度进展的策略是使用单克隆抗体靶向生长因子受体酪氨酸激酶。然而，使用小分子酪氨酸激酶抑制剂能够比单克隆抗体具有显著的理论优势。小分子抑制剂能够具有较好的组织穿透力，能够对细胞内靶标和突变靶标具有活性以及能够被设计成具有口服生物利用度。数种先导化合物已经显示出对诸如EGFR、血管内皮细胞生长因子抑制剂和bcr-abl的靶标的有希望的活性。由于具有转化NIH 3T3小鼠成纤维细胞的能力，所述肝细胞生长因子受体c-Met首先在N-甲基-N′-亚硝基胍处理过的人骨肉瘤细胞系(MUNG-HOS)中被确认为活化癌基因。由c-Met原癌基因(位于7号染色体上)编码的受体是在190kDa的α-β络合物中有50kDa(α)链式二硫化物与145kDa(β)链连接组成的双链蛋白质。α链暴露于细胞表面，而β链横跨细胞膜并具有细胞内酪氨酸激酶结构域。该细胞内酪氨酸激酶结构域的存在将c-Met归为细胞表面分子的受体酪氨酸激酶(RTK)家族成员。
很多证据支持HGF作为癌发生、癌侵入和转移的调节剂的作用(对于评论，参见：Herynk，M.H.，和Radinsky，R.(2000)In Vivo 14：587-596；Jiang等人(1999)Crit.Rev.Oncol.Hematol.29：209-248；Longati(2001)Curr.DrugTargets 2：41-55；Maulik等人，(2002)Cytokine Growth Factor Rev.13：41-59；Parr，C.，和Jiang，W.G.，(2001)Histol.Histopathol.16：251-268)。HGF结合至成熟c-met受体β链并诱导成熟c-met受体β链的酪氨酸磷酸化。该事件被认为促进含src同源(SH)结构域如PLC-γ、Ras-GAP、PI-3激酶pp60c-src和GRB-2Socs络合物的细胞内信号转导蛋白质结合至活化的受体。每一含SH2的蛋白质可以活化信号转导磷酸肽的不同亚组，从而诱发细胞内的不同响应。c-Met突变已经在遗传性和散发性人乳突肾癌中得到了充分描述并且已经报告在卵巢癌、儿童肝细胞癌、转移性头和颈鳞状细胞癌(metastatichead and neck squamous cell carcinomas)和胃癌中。c-Met还在非小细胞肺癌细胞和小细胞肺癌细胞中过表达，在肺、乳房、结肠和前列腺的肿瘤中过表达(Herynk等人(2003)Cancer Res.63(11)：2990-2996；Maulik等人(2002)Clin.Cancer Res.8：620-627)。由于c-Met似乎在多种肿瘤的癌发生中起着重要作用，所以使用了各种抑制策略来治疗性地靶向该受体酪氨酸激酶。抑制蛋白酪氨酸激酶c-Met对于抑制肿瘤生长和侵入的有效性已经在许多充分记录的临床前实验中显现出来(Abounader等人(1999)J.Natl.Cancer Inst.91：1548-1556；Laterra等人(1997)Lab.Invest.76：565-577；Tomioka，D.(2001)Cancer Res.61：7518-7524；Wang等人(2001)J.Cell Biology153：1023-1033)。
c-Met抑制剂已有报道(US 2004/0242603；US 2004/0110758；US2005/0009845；WO 2003/000660；WO 98/007695；US 5,792,783；US5,834,504；US 5,880,141；US 2003/0125370；US 6,599,902；WO2005/030140；WO 2005/070891；US 2004/0198750；US 6,790,852；WO2003/087026；US 6,790,852；WO 2003/097641；US 6,297,238；WO2005/005378；WO 2004/076412；WO 2005/004808；WO 2005/010005；US2005/0009840；WO 2005/121125；WO 2006/014325)。就c-Met催化活性以及各种肿瘤细胞表型如细胞生长、细胞能动性、侵入和形态学而言，PHA-665752是小分子的、ATP-竞争性的活性位点(active-site)抑制剂(Ma等人(2005)Clin.Cancer Res.11：2312-2319；Christensen等人(2003)Cancer Res.63：7345-7355)。
发明内容
在一方面，本发明涉及杂二环吡唑化合物，所述杂二环吡唑化合物是受体酪氨酸激酶(RTK)(包括c-Met)的抑制剂。某些过度增殖性病症的特征在于例如蛋白质的突变或过表达所导致的c-Met激酶功能的过度活化作用。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖性病症如癌症。
更具体地，本发明的一方面提供了下式Ia和Ib的杂二环吡唑化合物和它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物以及可药用盐和前药：
Figure GPA00001132942000061
其中R1、R2、R3、R4、X和Z如本申请所定义。
本发明的另一方面提供了含式Ia或Ib的杂二环吡唑化合物和可药用载体的药物组合物。所述药物组合物还可包含选自下列的一种或多种另外的治疗药物：抗增殖药、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子(neurotropic factor)、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
本发明的另一方面提供了抑制或调节受体酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括使所述激酶与有效抑制量的式Ia或Ib化合物接触。
本发明的另一方面提供了抑制c-Met激酶活性的方法，所述方法包括使c-Met激酶与有效抑制量的式Ia或Ib化合物或者它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药接触。
本发明的另一方面提供了预防或治疗由c-Met激酶调节的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要该治疗的哺乳动物给药有效量的式Ia或Ib化合物或者它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药。所述疾病、病症和障碍的实例包括，但不限于，过度增殖性病症(例如，癌症，包括黑素瘤和其它的皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛、神经创伤性疾病(neurotraumatic disease)、中风、糖尿病、肝肿大(hepatomegaly)、心血管疾病、阿尔兹海默氏病(Alzheimer′sdisease)、囊性纤维化病(cystic fibrosis)、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄(restenosis)、牛皮癣(psoriasis)、变应性病症(allergicdisorder)、炎症、神经障碍(neurological disorder)、激素相关的疾病(hormone-related disease)、与器官移植相关的病症、免疫缺陷病症、破坏性骨疾病(destructive bone disorder)、过度增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集(thrombin-induced plateletaggregation)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症和CNS病症。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防过度增殖性病症的方法，所述方法包括将有效量的式Ia或Ib的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药单独或与一种或多种具有抗过度增殖性质的另外化合物一起给予需要所述治疗的哺乳动物。
在又一方面，本发明提供了使用本发明化合物治疗哺乳动物中由c-Met调节的疾病或病症的方法。
本发明的另一方面是本发明化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物中由c-Met调节的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面包括试剂盒(kit)，其包含式Ia或Ib的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或可药用盐或前药、容器，以及任选的指示治疗的包装说明书(package insert)或标签。
本发明的另一个方面包括式Ia和Ib的化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
本发明的另外的优点和新颖特征应在随后的说明书中部分列出，部分在检视随后的说明书时对于本领域技术人员而言将是明显的或可通过本发明的实践来了解。本发明的优点可通过在所附的权利要求中具体指出的手段、组合、组合物和方法实现或达到。
具体实施方式
现详细说明本发明的某些实施方案即在随附的结构和化学式中所说明的实施例。当本发明结合所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变化、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请使用的术语“烷基”指的是具有1至12个碳原子的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可以任选地独立地取代有一个或多个下述取代基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、1-庚基和1-辛基等。
术语“烷基”包括具有1至6个碳原子的饱和直链或者支链单价烃基(例如，C1-C6烷基)，其中所述烷基可以任选地独立地取代有一个或多个下述取代基。
术语“C1-C6氟代烷基”包括取代有氟基团的具有1-6个碳的烷基。所述氟基团可以在烷基上的任何位置处取代。实例包括但不限于CH2F、CH2CH2F、CH2CH2CH2F、CH2CH2CH2CH2F和CH2CH2CH2CH2CH2F等。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)且具有2至12个碳原子的直链或者支链单价烃基，其中所述烯基可以任选地独立地取代有一个或多个本申请所述的取代基，以及包括具有“顺式”和“反式”取向(或可选择地，“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)和烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)且具有2至12个碳原子的直链或者支链单价烃基，其中所述炔基可以任选地独立地取代有一个或多个本申请所述的取代基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclicring)”和“环烃基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子作为单环或7至12个碳原子作为二环单价非芳香性饱和的或部分饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，具有9或12个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]系统，或排列为桥连系统(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一碳基、环十二碳基等。
“芳基”表示通过从母体芳族环系中的单个碳原子除去一个氢原子得到的、具有6-20个碳原子的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基表示为“Ar”。芳基包括含有与饱和、部分饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯、取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclicring)”在本申请中可交换使用，是指具有3至20个环原子的饱和的或部分不饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或三键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧和磷的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个如下所述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或者具有7至10个环成员(4至9个碳原子和1至3个选自N、O、P和S的杂原子)的二环，例如：二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系。杂环描述于Paquette，Leo A.；″Principles of Modern Heterocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，NewYork，1968)，具体为第1、3、4、6、7和9章；″The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A series of Monographs″(John Wiley & Sons，New York，1950至今)，具体为第13、14、16、19和28卷；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。所述杂环基可以是碳基或杂原子基。术语“杂环”包括杂环烷氧基。“杂环基”也包括这样的基团，即，其中杂环基团与饱和环、部分不饱和环或者芳族碳环或芳族杂环稠合。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基(piperidino)、吗啉代(morpholino)、硫吗啉代(thiomorpholino)、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂
Figure GPA00001132942000101
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure GPA00001132942000102
基(diazepinyl)、硫杂
Figure GPA00001132942000103
基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和脲基吡啶基(N-pyridyl urea)。螺环部分也包括在本定义的范围内。2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例为嘧啶酮基(pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。本申请的杂环基团任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指具有5、6或7元环的单价芳族基团，以及包括由5-20个原子组成的稠环体系(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立选自氮、氧和硫中的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。本申请的杂芳基任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
杂环或杂芳基在适当连接时可以是碳连接的或氮连接的。通过举例而非限制，碳连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran或thiophen)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
通过举例而非限制，氮连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。
“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的芳基”、“取代的杂芳基”、“取代的杂环基”和“取代的环烷基”分别表示其中的一个或多个氢原子各自独立地被取代基替换的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基。典型的取代基包括但不限于F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR、R、＝O、＝S、＝NR、＝N+(O)(R)、＝N(OR)、＝N+(O)(OR)、＝N-NRR′、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR′、-NRR′、-N+RR′R″、-N(R)C(＝O)R′、-N(R)C(＝O)OR′、-N(R)C(＝O)NR′R″、-SR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)OR、-OC(＝O)NRR′、OS(O)2(OR)、-OP(＝O)(OR)(OR′)、-OP(OR)(OR′)、-P(＝O)(OR)(OR′)、-P(＝O)(OR)NR′R″、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2NR、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-SC(＝O)R、-SC(＝O)OR、＝O和-SC(＝O)NRR′；其中R、R′和R″各自独立地选自H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C2-C20杂环基。取代基也可以是烷基、烯基、炔基、碳环基团、芳基和杂芳基的组合，例如环丙基甲基、环己基乙基、苄基和N-乙基吗啉代，以及它们的取代形式。
术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即，并非恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treating)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或将要预防所述病症或障碍的对象。
短语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官(peripheral organ)中；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语“生物利用度”是指给药至患者的给定量的药物的系统利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是表示药物从给药剂型达到全身循环的时间(速率)和总量(程度)的量度的绝对术语(absolute term)。
术语“癌症(cancer)”和“癌的(cancerous)”是指哺乳动物中特征通常为未调节的细胞生长的生理条件或描述所述生理条件。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC″)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastricor stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌(kidney或renal cancer)；前列腺癌；外阴癌(vulval cancer)；甲状腺癌；肝脏癌(hepaticcarcinoma)；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。
“化学治疗药物”是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗药物的实例包括埃罗替尼(erlotinib)(TARCEVA
Figure GPA00001132942000131
，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib)(VELCADE
Figure GPA00001132942000132
，Millennium Pharm.)、氟维司群(FASLODEX，AstraZeneca)、Sutent(SU11248，Pfizer)、来曲唑(FEMARA
Figure GPA00001132942000134
，Novartis)、甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC，Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(Eloxatin
Figure GPA00001132942000136
，Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷帕霉素(Sirolimus，RAPAMUNE
Figure GPA00001132942000137
，Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006，Bayer Labs)和吉非替尼(gefitinib)(IRESSA
Figure GPA00001132942000138
，AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)；烷化剂如塞替派(thiotepa)和CYTOXAN
Figure GPA00001132942000139
环磷酰胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicinA；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、ADRIAMYCIN
Figure GPA00001132942000141
(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK
Figure GPA00001132942000151
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷例如TAXOL
Figure GPA00001132942000152
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和TAXOTERE
Figure GPA00001132942000153
(doxetaxel；
Figure GPA00001132942000154
Rorer，Antony，France)；chloranmbucil；GEMZAR
Figure GPA00001132942000155
(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；NAVELBINE
Figure GPA00001132942000156
(长春瑞滨)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoicacid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化学治疗药物”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX
Figure GPA00001132942000161
；枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和FARESTON(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、MEGASE
Figure GPA00001132942000163
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN
Figure GPA00001132942000164
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR
Figure GPA00001132942000165
(伏氯唑(vorozole))、FEMARA
Figure GPA00001132942000166
(来曲唑；Novartis)和ARIMIDEX
Figure GPA00001132942000167
(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如ANGIOZYME
Figure GPA00001132942000168
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如ALLOVECTIN、LEUVECTIN
Figure GPA000011329420001610
和VAXID；PROLEUKIN
Figure GPA000011329420001612
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如LURTOTECAN
Figure GPA000011329420001613
；ABARELIX
Figure GPA000011329420001614
rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(AVASTIN
Figure GPA000011329420001615
，Genentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
本申请使用的术语“前药”是指与母体化合物或药物相比对细胞的细胞毒性更小并且能够经酶或水解活化或转化为更具活性的母体形式的本发明化合物的前体或衍生物形式。参见例如Wilman，“Prodrugs in CancerChemotherapy”Biochemical Society Transactions，14，pp.375-382，615thMeeting Belfast(1986)以及Stella等人，“Prodrugs：A Chemical Approach toTargeted Drug Delivery，”Directed Drug Delivery，Borchardt等人，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化为更具活性的无细胞毒性的药物。可衍生为用于本发明的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和如上所述的化学治疗药物。
“代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
“脂质体”是由各种类型的脂类、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(如本申请披露的cMet抑制剂和任选的化学治疗药物)递送至哺乳动物。与生物膜的脂排列类似，脂质体的组分通常以双层形式排列。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱来分离。
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本申请使用的短语“可药用盐”是指本发明化合物的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
式Ia和Ib化合物还包括所述化合物的其它盐，其不必是可药用的盐，并且可以用作制备和/或纯化式Ia或者Ib化合物的中间体和/或用于分离式Ia或者Ib化合物的对映异构体的中间体。
若本发明化合物为碱，则期望的可药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
短语“可药用的”表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指当溶剂分子是水时的络合物。
术语“保护基”或者“Pg”是指通常用于在化合物上的其它官能团发生反应时阻断或保护特定官能团的取代基。例如，“氨基保护基”为与氨基相连的取代基，其阻断或保护化合物中氨基官能团。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指羟基的取代基，其阻断或保护羟基官能团。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指羧基的取代基，其阻断或保护羧基官能团。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
术语“本发明化合物(compound of this invention)”和“本发明化合物(compounds of the present invention)”和“式Ia和Ib化合物”包括式Ia和Ib化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物，和药用盐和前药。
术语“哺乳动物”包括，但不限于人、狗、猫、马、牛(cow)、猪、羊和家禽(poultry)。
C-MET抑制剂化合物
本发明提供了杂二环吡唑化合物及其药物制剂，所述杂二环吡唑化合物及其药物制剂在由c-Met调节的疾病、病症和/或障碍的治疗中具有潜在的效用。更具体地，本发明提供了式Ia和Ib化合物和它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物以及可药用盐和前药，
Figure GPA00001132942000201
其中：
X为O、S或NR10；
W为O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11，或者
R1为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)nC3-C12碳环基、-(CR14R15)nC2-C20杂环基、-(CR14R15)nC6-C20芳基或-(CR14R15)nC1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：R10、F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、-OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、-(C1-C6烷基)OH、-(CH2)nCH(OH)(CH2)mOH、C1-C6氟代烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、-(CR14R15)nC2-C20杂环基、C6-C20芳基、-(CR14R15)nC6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)tNR10R11、-NR10(CR10R11)nCHR10R11、-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(＝Y)(CR10R11)n-OR10和-C(＝Y)(CR10R11)nNR10R11，或者
R1为NRxRy；
R2为H、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-(CH2)nOR10、-(CH2)nNR10R11、杂芳基和杂环基；
R3为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、-NR10R11和-(CR14R15)n-芳基；
R4为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R11、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；
R10、R11和R12独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、ORa、-NRaRb、C3-C12碳环基、-(CR14R15)nC2-C20杂环基、-(CR14R15)nC6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，
或者R10和R11与它们连接的氮一起任选地形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的任选地含一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C3-C20杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：氧代、-(CH2)nORa、-NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、-SO2Ra、-C(＝O)Ra、-NR10C(＝Y)R11、-C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，
或者R10和R12与它们连接的原子一起形成氧代取代的任选地与苯环稠合的C3-C20杂环；
R13为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR14R15)n-环烷基、-(CR14R15)n-杂环基、-(CR14R15)n-芳基、-(CR14R15)n-杂芳基、-(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、-(CR14R15)n-OR10、-(CR14R15)n-NR10R11、-(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或-(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、氧代、-SO2Rc、CN、ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br和I；
R14和R15各自独立地为H、C1-C12烷基或(CH2)t-芳基，
或者R14和R15与它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的C3-C12碳环，
或者R10和R15与它们连接的原子一起形成氧代取代的饱和的或部分不饱和的单环或二环C1-C20杂环，所述C1-C20杂环任选地还取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基和芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br和I，
或者R14不存在，R10和R15与它们连接的原子一起形成具有一个或多个杂原子的C1-C20杂芳环；
Ra和Rb独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：C1-C6烷基和卤素；
Rc为C1-C12烷基或C6-C20芳基，其中所述烷基和芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-ORa和-C(＝O)NRaRb；
Rx为H或C1-C6烷基；
Ry为(i)-(C1-C6烷基)NRjRk，其中Rj和Rk独立地为H或C1-C6烷基；(ii)任选地取代有OH或-OC(＝O)CF3的C5-C6环烷基；或(iii)5-6元杂环，所述5-6元杂环具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地取代有卤素基团、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)OH、-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)或C1-C6氟代烷基；
Y、Y1和Y2独立地为O或S；
t为1、2、3、4、5或6；以及
n和m独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方式中，W为O。
在某些实施方式中，X为O。
在某些实施方式中，X为S。
在某些实施方式中，X为NR10。在某些实施方式中，R10为C1-C6烷基。在某些实施方式中，X为NH。
在某些实施方式中，X为NR10。在某些实施方式中，R10为-(CR14R15)nC2-C20杂环基。在某些实施方式中，R14和R15为氢。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，R10为-(CH2CH2)C4杂环基。在某些实施方式中，所述杂环基为吗啉基。
X的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000241
其中波形线表示与吡唑并[3，4-b]吡啶和R3的连接点。
式Ia和Ib化合物是区域异构体(regioisomer)，区别在于R2连接在吡唑环的非等价氮原子处。式Ia和Ib化合物的示例性实施方式包括但不限于以下结构：
Figure GPA00001132942000242
Figure GPA00001132942000251
在某些实施方式中，R2为H、C1-C4烷基、CF3、CHF2或CH2F。
在具体的实施方式中，R2为C1-C6烷基或H。
在其它实施方式中，R2为H。
在某些实施方式中，R1为H、C1-C4烷基、CF3、CHF2或CH2F。
在某些实施方式中，R1为任选地取代的炔基。例如，在某些实施方式中，R1是任选地被-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11或-(CR4R5)tNR10R11取代的炔基，其中t、R10、R11、R12、R14和R15如本申请所定义。
在某些实施方式中，t为1。
在某些实施方式中，R10为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R11为H或C1-C6烷基。
在其它实施方式中，R10和R11与它们连接的氮原子一起形成5-6元杂环，所述5-6元杂环任选地具有选自N、O、SO和SO2的第二环杂原子且任选地取代有一个或两个独立地选自-N(C1-C6烷基)2、OH、CF3和-C(＝O)(C1-C6烷基)的基团。
在某些实施方式中，R12为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R14和R15为H或Me。
在某些实施方式中，R1为任选地取代的芳基或杂芳基。
在某些实施方式中，R1是苯基，所述苯基任选地取代有卤素(例如，F或Cl)、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)(C3-C6环烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-CH2-杂芳基(其中所述杂芳基为具有2-3个环氮原子的5元环)、-CH2-hetCyc(其中hetCyc为6元环，该6元环具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地取代有C1-C6烷基)、-C(＝O)NH(CH2)2-hetCyc(其中hetCyc为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的6元环)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-NMeOMe、-C(＝O)NRhRi或-NRhRi，其中Rh和Ri独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R1是与任选地取代有氧代的6、7或8元氮杂环(例如哌啶环)稠合的苯基。
在某些实施方式中，R1为5-6元杂芳基，该5-6元杂芳基具有选自N和O的环杂原子且任选地取代有-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-CH2-hetCyc，其中hetCyc是任选地取代有C1-C6烷基的6元氮杂环(例如哌嗪基)。
R1的示例性实施方式包括以下结构和它们的取代形式：
Figure GPA00001132942000261
R1的其它示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000262
在某些实施方式中，R1是5元杂芳基，该5元杂芳基具有至少一个N杂原子且任选地取代有C1-C6烷基。
R1的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000271
在某些实施方式中，R1为-C(＝O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11。
在某些实施方式中，R14和R15为H。
在某些实施方式中，R10为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R11为C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)ORh，其中Rh为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R10和R11与它们连接的氮原子一起形成6元环，该6元环任选地具有选自N和O的第二环杂原子且任选地取代有C1-C6烷基。
R1的示例性实施方式包括以下结构及其取代形式：
Figure GPA00001132942000272
R1的其它示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000273
R1的其它示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000274
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R1为C1-C12烷基或C3-C12碳环基，所述C1-C12烷基或C3-C12碳环基任选地取代有一个或多个独立地选自OR10、-NR10R11、-NR10(CR10R11)nCHR10R11、杂环基和杂芳基的基团。
在某些实施方式中，R1是被具有环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子的6元杂环基所取代的烷基，其中所述杂环任选地取代有-O(C1-C6烷基)或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R1是被具有1或2个环氮杂原子的5元杂芳基取代的烷基。
在某些实施方式中，R1是被取代有-(CR14R15)n-NR10R11的C1-C12烷基取代的烷基。在某些实施方式中，n为0。在某些实施方式中，R10和R11为氢或C1-C12烷基。在某些实施方式中，R1为-CH2CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH2。
R1的示例性实施方式包括但不限于甲基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、
R1的又一示例性实施方式包括
Figure GPA00001132942000282
R1的又一示例性实施方式包括结构：
Figure GPA00001132942000283
R1的又一示例性实施方式包括结构：
Figure GPA00001132942000291
Figure GPA00001132942000301
R1的其它示例性实施方式包括：
Figure GPA00001132942000302
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R1是任选地取代的杂芳基。
在某些实施方式中，R1为5-6元杂芳环，所述5-6元杂芳环具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地取代有1或2个独立地选自R10、Br、hetCyc和-CH2-hetCyc的基团，其中hetCyc为6元杂环，该6元杂环具有一个环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子，其中hetCyc任选地取代有C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)OH。
R1的其它示例性实施方式包括但不限于以下结构：
Figure GPA00001132942000303
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R1为饱和的或部分不饱和的5-10元单环或二环杂环，其中所述环具有1或2个独立地选自N和O的环原子且任选地取代有R10、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤素、OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)(CR10R11)n-OR10、-C(＝O)(CR10R11)n-NR10R11、-(C1-C6烷基)OH、C1-C6氟代烷基、-NR10R11或-CH2NR10R11。R1的示例性实施方式包括但不限于以下结构：
Figure GPA00001132942000311
在又一种示例性实施方式中，R1为饱和的6-元单环杂环，其中所述环具有1或2个独立地选自N和O的环原子且任选地取代有-C(＝O)(CR10R11)n-NR10R11。在某些实施方式中，所述杂环是哌啶环。在某些实施方式中，所述杂环是哌啶环，n为1，R10和R11为H或C1-C3烷基。
在其它示例性实施方式中，R1包括以下结构：
R1的又一示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000321
R1的又一示例性实施方式包括以下结构：
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R1为NRxRy。
在某些实施方式中，Rx为H或Me。
在某些实施方式中，Ry为(i)-(C1-C6烷基)NRjRk，其中Rj和Rk独立地为H或C1-C6烷基；(ii)任选地取代有OH或-OC(＝O)CF3的环己基；或者(iii)5-6元杂环，该5-6元杂环具有选自N和O的环杂原子且任选地取代有F、(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)OH、-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)或(C1-C6氟代烷基)。
R1的示例性实施方式包括但不限于以下结构：
Figure GPA00001132942000331
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R1为-(CR14R15)tNR10R11。在某些实施方式中，t为0。在某些实施方式中，R10为H。在某些实施方式中，R11为8元二环杂环，该8元二环杂环具有一个N杂原子且任选地取代有C1-C6烷基。
R1的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000332
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R1为-C(＝Y)OR10。在某些实施方式中，Y为O。在某些实施方式中，R10为C1-C6烷基。具体实例为-C(O)OCH3。
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R3具有以下结构：
Figure GPA00001132942000333
其中波形线表示与X的连接点；
Z4、Z5、Z6和Z7独立地为CR4a或N，以及Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或2个为N，其中当Z4和Z5或者Z6和Z7为CR4a时，Z4和Z5或者Z6和Z7任选地形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的碳环或杂环；
R4a各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R11、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；以及
R5为F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自烷基、-NR10R11和-(CR14R15)n-芳基的基团。
在如上所定义的R3的某些实施方式中，R4a为CH或N。
例如，在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R3选自以下结构及其取代形式：
其中波形线表示与X的连接点，以及R5如本申请所定义。R3的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000351
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R3为取代有R5基团的二环杂芳环，其中R5如上面定义。一种示例性实施方式是以下结构：
Figure GPA00001132942000352
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R3选自以下结构：
Figure GPA00001132942000353
其中波形线表示与X的连接点，以及R4a和R5如本申请所定义。
在某些实施方式中，R4a各自独立地选自H、F、Cl、C1-C6烷基、O-(C1-C6烷基)和CN。
R3的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000354
其中波形线表示与X的连接点，以及R5如本申请所定义。
R3的另外的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000361
式Ia和Ib化合物的其它示例性实施方式包括这样的化合物，即，其中R3为
Figure GPA00001132942000362
其中R4a和R5如本申请所定义，并且两个相邻的R4a基团与它们连接的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的碳环或杂环。例如，在某些实施方式中，R3选自以下结构：
Figure GPA00001132942000363
式Ia和Ib化合物的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000364
Figure GPA00001132942000371
Figure GPA00001132942000381
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5具有以下结构：
Figure GPA00001132942000382
其中R10、R11、R12、R14、R15、Y1和Y2如本申请所定义。
在某些实施方式中，Y1为O。
在某些实施方式中，Y2为O。
在某些实施方式中，R12为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R14为H。
在某些实施方式中，R15为H。
在某些实施方式中，R10为H。
在某些实施方式中，R11为任选地取代有卤素基团的苯基。
R5的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000391
在其它示例性实施方式中，R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的碳环。在某些实施方式中，R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环亚丙基(cyclopropylidine group)。
例如，在某些实施方式中，R5为：
Figure GPA00001132942000392
在其它示例性实施方式中，R15和R10与它们连接的原子一起形成氧代取代的杂环，其中所述杂环任选地被进一步取代。
在某些实施方式中，R10和R15与它们连接的原子一起形成氧代取代的5、6或7元氮杂环。
例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
在某些实施方式中，R12为H。
在某些实施方式中，R14为H、甲基或苄基。
在某些实施方式中，R11为H、C1-C6烷基或任选地取代有1或2个独立地选自F和Cl的基团的苯基。
例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
Figure GPA00001132942000401
R5的其它示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000402
在其它示例性实施方式中，R15和R10与它们连接的原子一起形成氧代取代的二环氮杂环，例如氧代取代的6元二环氮杂环如氮杂二环[3.1.0]己烷基团。R5的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000403
在其它示例性实施方式中，R14不存在，以及R10和R15与它们连接的原子一起形成具有环氮原子且取代有＝Y的杂芳环，其中所述杂芳环任选地具有一个或多个独立地选自N、O和S的另外的杂原子。
在某些实施方式中，R10和R15与它们连接的原子一起形成氧代取代的具有1或2个环氮原子的6元杂芳环。
例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构及其取代形式：
其中Y1、Y2和R11如本申请所定义。在某些实施方式中，R11为任选地取代的芳基、环烷基或烷基。
在某些实施方式中，Y1为O。
在某些实施方式中，Y2为O。
在某些实施方式中，R11为任选地取代有F的苯基。
在某些实施方式中，R11为苄基。
在某些实施方式中，R11为C1-C6烷基。
例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
Figure GPA00001132942000412
其中的苯基和环己基任选地取代有一个或多个Rd基团，所述Rd基团独立地选自F、Cl、Br、I、SO2Rc、CN、ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基。在某些实施方式中，所述苯基和环己基任选地取代有一个Rd基团。在某些实施方式中，Rd为F。
R5的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000421
R5的其它示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000422
在某些实施方式中，R11为任选地取代的杂芳基，例如吡啶基。R5的一种示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000423
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5具有以下结构：
Figure GPA00001132942000424
其中R10、R12、R14、R15、Y1和Y2如本申请所定义。在某些实施方式中，
R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的碳环。
R5的一个具体实例是以下结构：
Figure GPA00001132942000425
其中R10、R12、Y1和Y2如本申请所定义，以及R14a和R15a与它们同时连接的碳原子一起形成螺环碳环，例如环亚丙基。
在某些实施方式中，Y1为O。
在某些实施方式中，Y2为O。
在某些实施方式中，R14和R15为H。
在某些实施方式中，R10为任选地取代有卤素的苯基。在某实施方式中，所述苯基取代有F。
例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
Figure GPA00001132942000431
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5具有以下结构：
Figure GPA00001132942000432
其中Y1、Y2、R10、R11、R12、R14和R15如本申请所定义。在某些实施方式中，R11为任选地取代的芳基。
在某些实施方式中，R12为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R10为H或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R14为H。
在某些实施方式中，R15为H。
在某些实施方式中，R11为任选地取代有卤素如氟的苯基。
例如，在某些实施方式中，R5为：
Figure GPA00001132942000433
R5的另一种示例性实施方式为：
Figure GPA00001132942000434
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5具有以下结构：
Figure GPA00001132942000435
其中Y、R10和R13如本申请所定义。
在某些实施方式中，Y为O。
在某些实施方式中，R10为H。
在某些实施方式中，R10为-CH2Ph。
在某些实施方式中，R13为烷基、-(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、-(CR14R15)-芳基、-(CR14R15)-杂芳基、-(CR14R15)-杂环基、-(CR14R15)-N(SO2Ra)(CR14R15)R11或-(CR14R15)NR10C(＝O)-芳基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分是任选被取代的。
在具体的实施方式中，R13为-CR14R15O(CH2)m-苯基，其中苯基任选地取代有卤素(例如Cl)，R14和R15独立地为H或甲基以及m为0或1。
在具体的实施方式中，R13为-ORa，其中Ra为C1-C6烷基或苯基。
在具体的实施方式中，R13为-(C1-C3烷基)-苯基。
在具体的实施方式中，R13为-(C1-C2烷基)-hetAr，其中hetAr为具有1或2个环氮原子的6元杂芳环。R13的一个具体实例为-(C1-C2烷基)-吡啶基。
在具体的实施方式中，R13为5-6元杂芳环，该5-6元杂芳环具有1至2个独立地选自N、O和S的环原子且任选地取代有1或2个独立地选自-NH-苯基、吗啉基、苯基和C1-C6烷基的基团。
在具体的实施方式中，R13为苯基，该苯基任选地取代有1或2个独立地选自CN、F、苯基、-O-苯基、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的基团。
在具体的实施方式中，R13为-CH2-N(C1-C4烷基)SO2Ra或-CH2-N(CH2Ph)SO2Ra。在具体的实施方式中，Ra为C1-C6烷基、苯基或5元杂芳环，该5元杂芳环具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地取代有C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R13为-(CH2)n-hetCyc，其中n为0或1且hetCyc为饱和的或部分饱和的6元杂环，该6元杂环具有环氮原子且任选地取代有氧代、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2-苯基或-C(O)O(C1-C6烷基)。
在具体的实施方式中，R13为任选地取代有(C3-C6)环烷基或-O-(C1-C6烷基)的C1-C6烷基。
在具体的实施方式中，R13为-CH2N(C1-C6烷基)C(＝O)苯基。
例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
Figure GPA00001132942000461
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5具有以下结构：
Figure GPA00001132942000462
其中Y和R10如本申请所定义，R13为烷基或-(CR14R15)-hetAr。在某些实施方式中，R14和R15为H。在其它实施方式中，R14和R15与它们连接的碳一起形成环亚丙基。在某些实施方式中，Y为O。在某些实施方式中，hetAr为5-9元单环或二环，该5-9元单环或二环具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子。R5的示例性实施方式包括以下结构：
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5具有以下结构：
Figure GPA00001132942000472
其中R10、R11和R12如本申请所定义。
在某些实施方式中，R11为任选地取代的芳基或杂芳基。
在某些实施方式中，R11为5-10元单环或二环杂芳基，该5-10元单环或二环杂芳基具有环氮原子且任选地具有选自N和O的第二杂原子，其中所述杂芳基任选地取代有C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R12为H。
在某些实施方式中，R10为H或甲基。
例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
Figure GPA00001132942000473
在其它实施方式中，R10和R12与它们连接的原子一起形成氧代取代的杂环，其中所述杂环任选地与苯环稠合。例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
Figure GPA00001132942000474
在一种具体实施方式中，R11为H。
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5为-NR12SO2R10，其中R10和R12如本申请所定义。
在某些实施方式中，R12为H。
在某些实施方式中，R10为苯基，该苯基任选地取代有卤素、-O-(C1-C6烷基)或-C(＝O)NH(C1-C6烷基)。
在某些实施方式中，R10为任选地取代的芳基。R5的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000481
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5为-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11，其中R10、R11和R12如本申请所定义。
在某些实施方式中，R11为H。
在某些实施方式中，R12为H。
在某些实施方式中，R10为H、C1-C6烷基、任选地取代有卤素的-(CH2)0-2-苯基或5元氮杂环如吡咯烷基。
例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
Figure GPA00001132942000482
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5为-NR12C(＝O)C(＝O)ORa，其中R12和Ra如本申请所定义。
在某些实施方式中，R12为H。
在某些实施方式中，Ra为C1-C6烷基。
例如，在某些实施方式中，R5为
Figure GPA00001132942000491
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5为任选地取代的杂芳基。例如，在某些实施方式中，R5选自以下结构：
其中R20为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，以及R21和R22独立地选自H或烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、烷基和C3-C6环烷基。
R5的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000493
其中Rd如本申请所定义，Re为H或任选地取代的C1-C4烷基。
在某些实施方式中，所述苯基取代有一个Rd基团。
在某些实施方式中，Rd为F、Cl、Br、I、-SO2Rc、CN、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基。
在某些实施方式中，Re独立地为H或C1-C4烷基。
R5的其它示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000501
R5的具体实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000502
在式Ia和Ib化合物的某些实施方式中，R5为-NR10R11。在某些实施方式中，R10为H。在某些实施方式中，R11为hetAr，其中hetAr为取代或未取代的5-6元杂芳基，该5-6元杂芳基具有至少一个环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子。hetAr的实例包括吡啶基、异噁唑基和哒嗪基。在某些实施方式中，hetAr取代有1或2个独立地选自C1-C6烷基和-C(＝O)NRaRb的基团。在某些实施方式中，Ra为H。在某些实施方式中，Rb为任选地取代有卤素的苯基。在某实施方式中，Rb为C1-C6烷基，例如，但不限于，甲基、乙基或异丙基。在某些实施方式中，Rb为具有至少一个氮原子的6元杂芳基，例如吡啶基。
R5的示例性实施方式包括以下结构：
Figure GPA00001132942000503
R5的一种具体实施方式为以下结构：
Figure GPA00001132942000511
R3的具体实施方式包括以下结构：
本发明杂二环吡唑化合物可以含有不对称或者手性中心，因此可以以不同的立体异构形式存在。可以预期，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物(例如外消旋混合物)构成本发明的一部分。
此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明的杂二环吡唑化合物含有双键或者稠环，那么顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明范围内。单一的位置异构体和位置异构体的混合物(例如，源于嘧啶环的N-氧化物和源于吡嗪环的N-氧化物)同样在本发明范围内。
在本申请所示的结构中，当任何具体手性原子的立体化学未指定时，则预期了所有立体异构体并且都包括在本发明的化合物中。当立体化学被表示具体构型的实体楔(solid wedge)或虚线指定时，则所述立体异构体被如此指定和定义。
本发明化合物可以呈非溶剂化形式以及与药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在，预期的是本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
本发明化合物可以呈不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围中。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本申请所述的化合物相同，但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替。预期特定任何具体原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物和它们的用途的范围中。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或底物的组织分布测定。氚标记的(3H)和碳-14(14C)同位素由于其易于制备及可检测性，从而是有用的。此外，用较重的同位素如氘(即，2H)取代可得到起因于较好的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)的某些治疗优点，因此在一些情况中可以是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F用于正电子发射成像(PET)研究以检查底物受体的占据。同位素标记的本发明化合物通常可通过遵循与方案中和/或下文本申请的实施例中披露的操作所类似的操作，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
cMET抑制剂化合物的合成
本发明的式Ia和Ib的杂二环吡唑化合物可以通过包括与化学领域中公知的方法相似的方法的合成路线，特别是根据本申请所包含的描述进行合成。原料通常可得自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或者容易使用对于本领域技术人员而言公知的方法制备(例如，通过一般地描述于Louis F.Fieser和Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(还可以经Beilstein在线数据库获得)中的方法制备)。
在某些实施方式中，式Ia或Ib化合物可以使用制备吡唑并[3，4-b]吡啶(6531475、WO 01/098301、WO 01/081348和WO 99/030710)；和其它杂环的公知操作容易地制备，所述公知操作描述于：Comprehensive HeterocyclicChemistry，Editors Katrizky和Rees，Pergamon Press，1984；Klemm等人(1970)J.Hetero.Chem.7(2)：373-379；Klemm等人(1974)J.Hetero.Chem.11(3)：355-361；Klemm等人(1976)J.Hetero.Chem.13：273-275；Klemm等人(1985)J.Hetero.Chem.22(5)：1395-1396；Bisagni等人(1974)Bull.Soc.Chim.Fr.(3-4，Pt.2)：515-518；Frehel等人(1984)Heterocycles 22(5)：1235-1247；WO93/13664；WO 2004/012671；WO 2005/061476；美国申请公开2003/0045540、US 2003/0105089和2004/0024210；和美国专利5,252,581、6,232,320和6,579,882中。
式Ia和Ib化合物可以单独制备或者以含至少2个，例如5至1,000个化合物或者10至100个化合物的化合物库的形式制备。式Ia或Ib化合物库可以通过组合的“分割和混合(split and mix)”方法或通过使用液相或固相化学的多重平行合成(multiple parallel syntheses)，利用本领域技术人员已知的操作进行制备。因此，按照本发明的另一方面，提供了含至少2个化合物或其可药用盐的化合物库。
为了说明的目的，方案1-15说明了制备本发明化合物以及关键中间体的一般方法。各个反应步骤的更详细说明参见以下实施例部分。本领域技术人员应当理解，其它合成路线也可以用于合成本发明化合物。尽管特定的原料和试剂在方案中进行了叙述且在下面进行了讨论，但是可以容易地替换成其它原料和试剂，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过如下所述的方法制备的多种化合物可以进一步根据该公开利用本领域技术人员熟知的常规化学过程进行修饰。
在式I化合物的制备中，可能需要保护中间体的远距离官能团(remotefunctionality)(例如，伯胺或者仲胺)。所述保护的需要将取决于远距离官能团的性质和制备方法的条件而变化。适合的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域技术人员可以轻易确定是否需要所述保护。保护基的一般说明和它们的应用参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
方案1
方案1示出用于合成中间体化合物3的一般方案，中间体化合物3可用于合成式I化合物。如方案1中所示，在加热时使5-氨基吡唑1(参见，Misra，R.N.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1133-1136)(其中N1被适当的保护基(PG可以是对甲氧基苄基或苯磺酰基等)保护起来)与梅尔德拉姆酸(Meldrum’s acid)的乙烯基醚2(R＝烷基，例如甲基或乙基)反应，得到5-氨基吡唑的梅尔德拉姆酸烯胺(未示出)。该烯胺在加热时可以环化，以提供酚3。
Figure GPA00001132942000552
方案2
方案2示出了制备中间体4a-c的方法。中间体4a可以通过以下方法制备：在适当的碱(例如，Cs2CO3、NaH、KOt-Bu或DMAP等)的存在下，使酚3a与具有式X1-Ar-NO2(其中X1为F、Cl、三氟甲磺酸基或其它适当的离去基团，以及Ar为如本申请所定义的芳环或杂芳环)的化合物进行亲核取代。当与适当的亲电试剂(例如POCl3、草酰氯、NCS/PPh3、POBr3、NBS/PPh3、CF3SO2Cl/2，6-二甲基吡啶等)反应时，可以将酚3a转化成芳基卤3b(Y＝卤素或其它离去基团如三氟甲磺酸基等)。芳基卤3b与式HX-Ar-NO2(其中X为O、N或S，以及Ar为如本申请所定义的芳环或杂芳环)化合物的亲核取代可以使用适当的碱(例如，Cs2CO3、NaH、KOt-Bu或DMAP等)进行，以得到中间体4a-c。
Figure GPA00001132942000561
方案3
方案3示出了用于合成中间体7的一般方案，中间体7可用于合成式I化合物。如方案3中所示，使用TFA、强酸或其它适于除去PG的脱保护条件从化合物4a除去保护基PG(PG＝对甲氧基苄基、Boc、苯磺酰基或其它适当的保护基)，得到中间体5。在吡唑并吡啶核的3-位的取代可以通过中间体5的卤化(使用I2、Br2、NIS、NBS或其它卤化试剂)实现，该卤化可能需要碱如KOH、KOt-Bu或n-BuLi等的存在。然后，可以引入适当的保护基(PG1＝对甲氧基苄基、Boc、苯磺酰基或其它适当的保护基)以得到6。随后可以使用适当的还原剂(例如，Zn、Fe、H2/Pd或SnCl2-2H2O等)将中间体6还原以得到苯胺7。
Figure GPA00001132942000562
方案4
方案4示出了用于合成中间体8的一般方案，中间体8可用于合成式I化合物。可以通过CuI-介导的偶联反应(或者本领域技术人员已知的类似的过渡金属介导的偶联反应)在3-位进一步处理中间体7(X2＝溴或碘)以得到中间体8，其中R1为R1W以及W定义在本申请中。
Figure GPA00001132942000571
方案5
方案5示出了用于合成酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和脲9的一般方案。化合物9可以通过以下方法制备：在所需要的适当的碱(例如，TEA、DIEA、N-甲基吗啉、吡啶或DMAP等)的存在下，使含氨基的中间体8与含活化的羧基或磺酰基的试剂反应。适合的含羧基或磺酰基的试剂包括但不限于酰基氯、酰基氟、磺酰氯、磺酰氟、聚苯乙烯-2，3，5，6-四氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯酚(PS-TFP)-羧酸酯(polystyrene-2，3，5，6-tetrafluoro-4-(methylcarbamoyl)phenol(PS-TFP)-carboxylates)、PS-TFP-磺酸酯、氨基甲酰氯、异氰酸酯(isocyanates)、异硫氰酸酯(isothiocyanates)、酸酐、氯甲酸酯(chloroformates)、HOBt酯和衍生自碳二亚胺的O-酰基脲等。例如，用该方法制备了其中的R10为酰基、硫代羰基、氨基甲酰基、烷氧基羰基或磺酰基的化合物9。可选择地，可以通过还原烷基化方法将中间体8转化成其中的R10为烷基的化合物9。也可以根据Buchwald和Hartwig的操作使中间体8与芳基卤或杂芳基卤偶联，以提供取代的胺9，其中R10＝芳基或杂芳基。
Figure GPA00001132942000572
方案6
方案6示出了用于制备酸中间体13的路线。这种类型的酸可以通过以下方法制备：使可商购的羧基吡喃酮酯10与适当的胺NH2R11(其中R11为，例如，烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基)反应，或者通过以下方法制备：使可商购的羧基吡啶酮酯11与适当活化的亲电试剂Y-R11(其中Y为适当的离去基团如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基；以及R11为，例如，烷基、环烷基或杂环基)反应，接着将所得的甲基酯12水解成酸13。然后，可以将酸13偶联至适当的如方案5中的苯胺中间体。
Figure GPA00001132942000581
方案7
根据McNab H.等人[J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1982，1845]所述的一般方法，方案7示出了用于制备酸中间体17的路线。可以用标准脱水条件(例如，在乙酸的存在下于室温)将取代的肼14(其中R11为，例如，烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基)转化成亚肼基乙醛15。在适合的有机溶剂(例如甲苯、苯或二噁烷)中，在室温，使用乙酸哌啶鎓作为催化剂制备醛/梅尔德拉姆酸缩合产物16。在碱性条件(在甲醇中的甲醇钠)下，在70℃，通过亚肼基乙叉16的环化制备羧酸哒嗪酮17。然后，可以将该酸偶联至适当的如方案5中的苯胺中间体。
Figure GPA00001132942000591
方案8
方案8示出了用于制备酚中间体22的路线。使可商购的2-氯-4-甲氧基嘧啶18与适当的锌试剂(其中R14为，例如，烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基)和钯催化剂反应，得到2-取代的4-甲氧基嘧啶19。用在乙酸中的HBr将甲氧基嘧啶脱保护，得到2-取代的嘧啶酮20。在5-位的溴化得到嘧啶酮中间体21。将21与适当的硼酸进行Suzuki偶联得到二环中间体，该二环中间体在最终的酚脱保护之后得到中间体22。可以将中间体22取代成苯氧基硝基衍生物并与适当的如方案2中的核中间体反应。
方案9
方案9示出了用于制备酚中间体28(其中R10和R11独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基)的方法。2-氯-4-甲氧基嘧啶18与式H-X-R10(其中X为O、N或S)化合物的亲核取代可以在适当的溶剂如正丁醇中，在回流温度完成。用乙酸中的HBr对甲氧基嘧啶进行脱保护，得到2-取代的嘧啶酮24。将24烷基化以提供1-取代的嘧啶酮26，这可以用适当的碱(例如，烃氧基钠、氢化锂或氢化钠等)介导的烷基化剂R11-X1(其中X1为适当的离去基团如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基)完成，从而提供异构体25和26的混合物。异构体25和26可以使用本领域技术人员已知的纯化技术分离(例如，快速色谱法或反相HPLC等)。用溴化剂如Br2或NBS在5-位的溴化得到嘧啶酮中间体27。将27与适当的硼酸进行Suzuki偶联，得到二环中间体，该二环中间体在最终的酚脱保护后得到中间体28，如对于方案8所述。可以将中间体28取代成苯氧基硝基衍生物并与适当的如方案2中的核中间体反应。
Figure GPA00001132942000601
方案10
可选择地，酚中间体28(其中R10和R11独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基)可以如方案10中所示制备。用NaOH水解5-溴-2，4-二氯嘧啶29，得到5-溴-2-氯嘧啶-4(3H)-酮30，如EP 1506967A1中所述。烷基化30以提供1-取代的嘧啶酮32，这可以用适当的碱(例如，烃氧基钠、氢化锂或氢化钠等)介导的烷基化剂R11-X1(其中X1为适当的离去基团如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基)完成，从而提供异构体31和32的混合物。异构体31和32可以使用本领域技术人员已知的纯化技术(例如快速色谱法或反相HPLC等)分离。32与式H-X-R10(其中X为O、N或S)化合物的亲核取代可以在高温，用碱如NaHCO3，在适当的溶剂如正丁醇中完成。将27与适当的硼酸进行Suzuki偶联，得到二环中间体，该二环中间体在最终的酚脱保护后得到中间体28。可以将中间体28取代成苯氧基硝基衍生物并与适当的如方案2中的核中间体反应。
Figure GPA00001132942000611
方案11
取代的吡嗪酮(pyrazino)羧酸35可以根据方案11制备。可以通过标准的碱性烷基化条件，使用适当的烷基卤R11-X1(其中R11可以为烷基、环烷基或杂环基，以及X1为适当的离去基团如卤素、甲磺酸基或甲苯磺酸基)，将3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯33转化成烷基吡嗪酮羧酸酯34。适合的烷基化条件包括但不限于：在室温或高温，采用在适合的溶剂如丙酮或DMF中的K2CO3，或者在环境温度或高温，采用在THF中的NaH，接着添加R11-X1。在一种实施方式中，该烷基化可以通过以下方法实现：在0℃，用在DMF中的LiH进行处理，接着添加烷基氯或烷基溴或烷基碘并升温至室温。当R11＝芳基或杂芳基时，吡嗪酮酯34可以通过铜介导的交叉-偶联反应，用碘苯、CuI催化剂、二胺配体和适当的碱，在适合的有机溶剂如THF、DMF、PhMe、MeCN或二噁烷中，在高温进行制备。例如，在某些实施方式中，所述反应条件包括，在110℃，使用在二噁烷中的CuI、N，N’-二甲基乙二胺和K3PO4。然后，可以使用标准皂化条件如LiOH或NaOH，在混合的水/有机溶剂体系中获得羧酸35。然后可以将酸35偶联至适当的如方案5中的苯胺中间体。
Figure GPA00001132942000621
方案12
N-烷基化的-2-氧代吡咯烷-3-羧酸38(其中R11可以为烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基)可以根据方案12合成。通过在适当的碱(例如，LDA或LHMDS等)的存在下与氯代甲酸甲酯或溴代甲酸甲酯进行反应，可以将化合物36转化成酯37。然后，可以从37通过如对于方案11所述的酯水解或使用三甲基硅醇钾(potassium trimethylsilanolate)等方法制备羧酸38。然后，可以将酸38偶联至适当的如方案5中的苯胺中间体。
Figure GPA00001132942000622
方案13
方案13示出了用于制备化合物39的方法，其中Ar为如本申请所定义的芳环或杂芳环，R1为烷氧基和硫基，以及R10如对于方案5所述。化合物39可以从化合物9(如在方案5中制备的)开始，通过除去保护基PG(例如，对甲氧基苄基或苯磺酰基等)制备，除去保护基PG的方法为：按需要与TFA或强酸一起加热(40-80℃)，或者使用可选择的除去PG所必需的脱保护条件(参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Second Edition，Wiley，New York，1991)。
Figure GPA00001132942000631
方案14
方案14示出了用于制备吡嗪酮酸中间体45(其中Rh独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基或杂芳基)的路线，吡嗪酮酸中间体45可用于合成式I化合物。通过在标准脱水条件(例如在乙酸的存在下于室温)下用KCN和当量的甲醛处理，可以将取代的苯胺40转化成氨基乙腈化合物41。环化产物42通过以下方法制备：在高温(约100℃)，在适合的有机溶剂如二氯苯中用草酰氯处理41。吡嗪酮43可以以两步顺序从3，5-二氯吡嗪酮化合物42制备。首先，在适合的有机溶剂如MeOH或THF或MeOH/THF混合物中，在约0℃至回流的温度用甲醇钠处理化合物42，接着将中间体5-氯吡嗪酮(未示出)转化成5-H吡嗪酮43。所述转化可以在还原条件下进行，或者当Rh为烷基、环烷基、杂环基或杂芳基时，使用Pd介导的交叉偶联条件。腈44可以从甲氧基吡嗪酮43开始，通过首先氯化，接着腈化(nitrilation)而合成。所述氯化可以用POCl3、亚硫酰氯、草酰氯或PCl5完成。优选地，该转化用POCl3，使用DMF作为溶剂在高温(约90℃)实现。腈化可以通过标准条件，在适合的有机溶剂如NMP中，在高温(约150℃)用CuCN实现。羧酸吡嗪酮45可以以三步一釜反应(three step，one-pot reaction)制备。首先，在室温用纯的浓H2SO4处理腈化合物44。然后，用MeOH处理所得的酰胺中间体，并将该混合物回流以生成甲基酯吡嗪酮中间体。然后，可以通过以下方法制备希望的羧酸吡嗪酮45：在标准条件下，使用NaOH或LiOH，在标准的水/有机溶剂混合体系中对甲基酯吡嗪酮中间体进行碱性水解。然后，可以将酸45与适当的如方案5中的苯胺中间体偶联，以提供式I化合物。
Figure GPA00001132942000641
方案15
方案15示出了用于合成中间体50的一般方案，其中Het为取代或未取代的5-6元杂芳基，该5-6元杂芳基具有至少一个环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子。中间体化合物50可用于合成式I化合物。如方案15中所示，将吡唑并吡啶4-位苯氧基处理成氨基连接的杂芳基酰胺，这可以经几种途径进行。可以使带有适当的离去基团X1的中间体46与杂芳基氨基酯47反应(通常在过渡金属催化下)，以提供酯49。然后，可以通过以下方法将酯49转化成化合物50：首先使用标准的酯水解条件，接着使用标准的酰胺键形成条件。可选择地，可以使46与杂芳基氨基酰胺51在过渡金属催化下反应，以直接得到中间体50。可选择地，可以将偶联的模式逆转，其中可以使带有氨基的中间体8与带有离去基团X2的杂芳基酯48反应(通常在过渡金属催化的条件下或在加热条件下)以得到中间体49。然后，可以通过以下方法将中间体49转化成中间体50：首先使用标准的酯水解条件，接着使用标准的酰胺键形成条件。可选择地，可以使8与带有离去基团X2的杂芳基酰胺52反应(通常在过渡金属催化的条件下或在热条件下)，以直接得到中间体50。当R1为适当的取代基时，可以将中间体50脱保护，以得到最终的式I化合物。
分离方法
在制备本发明化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有利的。通过本领域通用的技术，将各个步骤或者系列步骤的期望产物分离和/或纯化(在下文中称为分离)成期望的均匀度。所述分离一般涉及多相萃取、从溶剂或者溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或者色谱法。色谱法可以涉及多种方法，包括，例如：反相和正相；尺寸排阻(size exclusion)；离子交换；高、中和低压液相色谱法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备薄层或者厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用选择的试剂处理混合物，以结合至期望的产物、未反应原料或反应副产物等或者以其它方式使期望的产物、未反应原料或反应副产物等可分离。所述试剂包括吸附剂或吸收剂，例如活性碳、分子筛或离子交换介质等。可选择地，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情形中)、碱(在酸性物质的情形中)、结合试剂(例如抗体)、结合蛋白质、选择性螯合剂(例如冠醚)或液/液离子萃取试剂(LIX)等。
适当的分离方法的选择取决于所涉及物质的性质。例如，在蒸馏和升华中的沸点和分子量、在色谱法中极性官能团的存在与否和在多相萃取中物质在酸性和碱性介质中的稳定性等。本领域技术人员将施用最可能的技术以实现期望的分离。
非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分级结晶)分离成它们的单个非对映异构体。对映异构体可以通过以下方法分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或者Mosher′s酰基氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体。同样地，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基化合物)，并将它们视为本发明的一部分。对映异构体还可以通过利用手性HPLC柱进行分离。
基本上不含其立体异构体的单一立体异构体(例如对映异构体)可以通过以下方法获得：通过例如使用光学活性拆分试剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物(Eliel，E.和Wilen，S.“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3：283-302)。本发明手性化合物的外消旋混合物可以通过任何适合的方法进行分离和分开，包括(1)与手性化合物形成离子型的非对映的盐并通过分级结晶或者其它方法进行分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映化合物，分离该非对映异构体并将其转化成纯立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯或者富集的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology”，Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。
在方法(1)中，非对映异构体盐可以由对映异构体纯的手性碱例如番木鳖碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、马钱子碱(strychnine)、α-甲基-β-苯乙胺(苯异丙胺)等与携带酸性官能团例如羧酸官能团和磺酸官能团的不对称化合物反应形成。通过分级结晶或离子色谱，可以诱导分离非对映异构体盐。对于氨基化合物的光学异构体的分离，加入手性羧酸或磺酸(例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)，可以致使非对映异构体盐的形成。
可选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一个对映异构体反应，形成非对映异构体对(E.和Wilen，S.″Stereochemistry of OrganicCompounds″，John Wiley & Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映异构体化合物可以由不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生化试剂例如薄荷基衍生物进行反应而形成，然后分离非对映异构体，并水解，以产生纯的或富集的对映异构体。测定光学纯度的方法包括：在碱的存在下制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯如(-)氯甲酸薄荷酯，或外消旋混合物的Mosher酯，α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.J.Org.Chem.(1982)47：4165)，并分析1H NMR光谱，确定两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在。按照分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)，通过正相和反相色谱法，可以分开和分离阻转异构化合物的稳定的非对映异构体。通过方法(3)，可以通过色谱法使用手性固定相来分离两种对映异构体的外消旋混合物(″Chiral Liquid Chromatography″(1989)W.J.Lough编，Chapmanand Hall，New York；Okamoto，J.of Chromatogr.，(1990)513：375-378)。通过辨别其它手性分子(带有不对称碳原子)所使用的方法(例如旋光性和圆二色性)，可以区别富集的或纯对映异构体。
生物学评价
式Ia或者Ib化合物的c Met激酶活性的活性测定可以通过多种直接和间接检测方法实现。用于测定c-Met激酶活性的测定的一个实例是基于酶联免疫吸附测定(ELISA)。该测定在测定缓冲液中包括式Ia或者Ib化合物、c-Met(His-标记的重组人类Met(氨基酸974-末端)，由杆状病毒表达)和ATP，如实施例A中所述。
在MKN45细胞中，式Ia和Ib cMet抑制剂的活性通过如实施例B中所述的体外荧光测定确定。
本申请所述的某些示例性化合物得到了制备、表征，并测定了它们的c-Met结合活性和对肿瘤细胞的体外活性。c-Met结合活性的范围为小于1nM至约10μM。本发明某些示例性化合物的c-Met结合活性IC50值小于10nM。本发明某些化合物的基于MKN45细胞的活性IC50值小于100nM。
式Ia和Ib化合物的给药
本发明的化合物可以通过适合于所治疗病症的任何适宜的途径给药。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，化合物可以通过病灶内给药进行给药，包括输注或者以其它方式使移植物在移植之前与抑制剂接触。应当理解，优选的途径可以随着例如接受者的病症而变化。在化合物被口服给药时，可以将其与可药用的载体或者赋形剂一起配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当化合物被肠胃外给药时，其可以与可药用的肠胃外载体一起配制并呈可注射的单位剂量形式，如下面详述。
使用式Ia或者Ib化合物的治疗方法
本发明化合物可以用于治疗疾病、病症和/或障碍，所述疾病、病症和/或障碍包括但不限于特征在于受体酪氨酸激酶(RTK)如c-Met激酶过表达的那些。因此，本发明的另一方面包括治疗或者预防可以通过抑制受体酪氨酸激酶(RTK)(包括c-Met)而得到治疗或者预防的疾病或者病症的方法。在一种实施方式中，所述方法包括向需要的哺乳动物给药治疗有效量的式Ia或者Ib化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或者可药用的盐或前药。
可根据本发明方法治疗的疾病和病症包括但不限于患者中的癌症、中风、糖尿病、肝大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、病毒疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性病症、炎症、神经性病症、与激素相关的疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性病症、破坏性骨病症、增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱发的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化作用的病理性免疫病症和CNS病症。在一种实施方式中，用式Ia或Ib化合物以及可药用的载体、辅料或媒介物治疗人类患者，其中所述式Ia或Ib化合物以可检测到抑制cMet激酶活性的量存在。
可根据本发明方法治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌症、食管癌、喉癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴病症、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌(mouth cancer)、咽部癌症(pharynx)、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、霍奇金氏癌症和白血病。
可以根据本发明方法治疗的心血管疾病包括但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
可以根据本发明方法治疗的神经变性疾病包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病和脑缺血，以及由外伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性和低氧引起的神经变性疾病。
可以根据本发明方法治疗的炎性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
本发明的另一方面提供了本发明化合物，所述本发明化合物用于治疗患有本申请所述的疾病或者病症的哺乳动物如人类中的疾病或者病症。还提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗在患有该病症的温血动物(例如，哺乳动物，如人类)中的本申请所述的疾病和病症。
药物制剂
为了使用本发明化合物治疗性处理(包括预防性治疗)哺乳动物(包括人类)，通常根据标准药物实践将它配制成药物组合物。根据本发明的该方面，提供了含本发明化合物以及可药用的稀释剂或者载体的药物组合物。
典型的制剂通过混合本发明化合物和载体、稀释剂或者赋形剂进行制备。适合的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水可溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或者疏水材料、凝胶、油、溶剂和水等的物质。使用的具体载体、稀释剂或者赋形剂将取决于本发明化合物意欲应用的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认可安全(GRAS)给药至哺乳动物的溶剂进行选择。通常，安全溶剂是无毒含水溶剂，例如水和其它在水中可溶或可混溶的无毒溶剂。适合的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400，PEG300)等及其混合物。所述制剂还可以包含一种或者多种缓冲液、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agents)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、调味剂和其它提供药物(即，本发明化合物或者其药物组合物)优良外观或者有助于药品(即，药物)制造的已知添加剂。
所述制剂可以利用常规的溶解和混合方法制备。例如，在一种或者多种如上所述的赋形剂存在下，将原料药物物质(即，本发明化合物或者化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或者其它已知的络合试剂形成的络合物))溶于适合的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型，从而提供易于控制的药物剂量和使得患者能够顺应处方的给药方案。
取决于用于给药药物的方法，可以以多种方式对应用的药物组合物(或者制剂)进行包装。通常，用于分配的制品包括其中已经放置有适当形式的药物制剂的容器。适合的容器是本领域技术人员熟知的，包括诸如瓶子(塑料的和玻璃的)、小袋、安瓿、塑料袋和金属圆筒等材料。所述容器还可以含有防干扰装置，从而防止轻易与包装的内容物接触。此外，容器在其表面上放置有描述容器内容物的标签。该标签还可以包括适当的警告。
本发明化合物的药物制剂可以制备用于多种给药途径和类型。例如，具有期望纯度的式Ia或者Ib化合物可以任选地与可药用的稀释剂、载体、赋形剂或者稳定剂以冻干制剂、磨碎粉末或者水溶液的形式混合(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition，Osol，A.Ed.)。配制可以在环境温度，在适当的pH值和以期望的纯度，通过与生理学可接受的载体(即，在使用的剂量和浓度时对接受者无毒的载体)混合得到实施。制剂的pH值主要取决于化合物的具体应用和浓度，但是可以为约3至约8。在pH值为5的乙酸盐缓冲液中配制是适合的实施方式。
本申请使用的本发明化合物优选是无菌的。特别是，用于体内给药的制剂必须是无菌的。通过无菌过滤膜过滤，所述灭菌可以得到轻易实现。
通常可以将化合物贮存为固体组合物、冻干制剂或者水溶液。
本发明的药物组合物将以与良好的医疗实践相一致的方式(即，给药的量、浓度、日程、过程、媒介物和途径)进行配制、设定剂量和给药。在该上下文中考虑的因素包括进行治疗的具体病症、进行治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症原因、药剂的递送位点、给药方法、给药安排和医学实践者已知的其它因素。待给药的化合物的“治疗有效量”将受所述考虑的支配，该量是预防、改善或者治疗凝结因子介导的病症所需的最低量。优选的是，所述量在对主体有毒或者使得主体对出血明显更敏感的量以下。
一般建议，每剂量肠胃外给药的抑制剂的初始药学有效量为约0.01-100mg/kg，即约0.1至20mg/kg患者体重/天，使用的化合物的一般初始范围为0.3至15mg/kg/天。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在使用的剂量和浓度对接受者无毒，以及包括缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或者苄醇；对羟苯甲酸烷基酯，例如对羟苯甲酸甲酯或者对羟苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、凝胶或者免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺、组氨酸、精氨酸或者赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡糖、甘露糖或者糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或者山梨醇；形成盐的抗衡离子，例如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、PLURONICSTM或者聚乙二醇(PEG)。还可以将活性药物成分包埋在胶质药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒子和纳米胶囊)或者粗乳液中的例如通过凝聚技术或者通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或凝胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中。该技术公开在Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th edition，Osol，A.Ed.(1980)中。
可以制备式I化合物的持续释放制剂。持续释放制剂的适合实例包括含有式Ia或者Ib化合物的固体疏水性聚合物的半渗透性基质，所述基质为成形制品(例如膜或者微胶囊)的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙基酯)或者聚(乙烯基醇))、聚丙交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(copolymers ofL-glutamic acid and gamma-ethyl-L-glutamate)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(non-degradable ethylene-vinyl acetate)、可降解的乳酸-羟基乙酸共聚物(例如LUPRON DEPOT
Figure GPA00001132942000711
)(由乳酸-羟基乙酸共聚物和亮丙瑞林(leuprolide acetate)组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适用于本申请详述的给药途径的制剂。所述制剂可以便利地以单位剂型存在，并且可以通过制药领域熟知的任何方法进行制备。技术和制剂通常参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或者多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，制剂通过以下方式进行制备：使活性成分均匀和紧密地与液体载体或者微细粉碎的固体载体结合或者与二者都结合，随后，如果必要，将其成型为产品。
可以将适于口服给药的式Ia或者Ib化合物的制剂制备成各自含有预定量的式Ia或者Ib化合物的离散单位，例如丸剂、胶囊、扁囊剂或者片剂。
压制片可如下制备：在合适的机器中对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分以及任选混合的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。
可制备片剂、含片(troche)、糖锭、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，以用于口服。预期用于口服的式Ia或Ib的化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分以及混合有适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂(granulating and disintegratingagent)，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微胶囊化)包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长的时间提供持续的作用。例如，可采用定时延迟物质，如单独的或与蜡结合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂优选应用为局部软膏剂(ointment)或乳膏剂(cream)，其含有的活性成分的量为例如，0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡(paraffinic)或可与水混溶的软膏基质一起使用。可供选择地，活性成分可与水包油性乳膏基质一起配制成乳膏。
如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及这些醇的混合物。局部制剂可预期包括增强活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。当所述相可仅包含乳化剂时，预期其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。其还优选同时包括油和脂肪。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，所述蜡和油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括Tween
Figure GPA00001132942000721
60、Span80、十八醇/十六醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式Ia或Ib化合物的水性混悬剂含有活性物质以及混合有适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散或润湿剂(dispersing or wettingagent)，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
式Ia或Ib的化合物的药物组合物可呈无菌注射制剂，如无菌注射水性混悬剂或油性混悬液制剂形式存在。该混悬液可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是于无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如于1，3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterile fixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000毫克活性物质，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物(重量∶重量)的约5至约95％。可制备药物组合物以提供给药时容易测量的量。例如，意在用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而合适体积的输注以约30毫升/hr的速率出现。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期受体的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是活性成分的含水溶剂)中。在所述制剂中存在的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口内局部给药的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有于矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包含于液态载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式，其具有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间，增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度)，其通过鼻道经快速吸入给药或通过口经吸入给药，以便到达肺泡囊(alveolarsacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗药物(如迄今用于治疗或预防下文所述的病症的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可呈现为阴道栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知为适当的载体。
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在立即使用前仅需要加入无菌液态载体例如水，用于注射。即时注射溶液剂(Extemporaneous injection solutions andsuspension)和混悬剂从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量(sub-dose)或其适当分数的活性成分的制剂。
本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。
还提供了组合物，其含有可检测地抑制Met激酶活性的量的权利要求1化合物和可药用的载体、辅料或者媒介物。
联用治疗
式Ia或Ib的化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用来治疗本申请描述的疾病或病症，如过度增殖性病症(例如，癌症)。在某些实施方案中，式Ia或Ib的化合物与具有抗过度增殖性质或用于治疗过度增殖性病症(例如，癌症)的第二种化合物在药物组合制剂或给药方案中作为联用治疗联用。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有对式Ia或Ib的化合物的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。在组合中所述化合物的存在量适宜地为出于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与本申请描述的化学治疗药物联用的式Ia或Ib的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药。
联用治疗可作为同时或先后方案给药。当先后给药时，组合物可按两次或多次给药方式给药。联用给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂同时给药，和以任一顺序先后给药，其中优选的是存在两种(或所有)活性药物同时发挥其生物活性的一段时间。
任何上述同时给药药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它化学治疗药物或治疗的联用作用(协同)，所述剂量可降低。
联用治疗可提供“协同(synergy)”及提供“协同作用(synergistic)”，即，当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时给药或递送时；(2)作为分开的制剂经交替或平行递送时；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开的注射器中分开注射而先后给药或递送时，可达到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后(即顺次)给药，而在联用治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起给药。
在抗癌治疗的一个具体的实施方案中，式Ia或Ib的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药，可与其它化学治疗药物、激素药物或抗体药物(例如本申请描述的药物)联用，或与外科治疗和放射治疗联用。根据本发明的联用治疗由此包括给药至少一种式Ia或Ib的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。将对式Ia或Ib化合物和其它药学活性的化学治疗药物的量和相关的给药时限进行选择，以便实现期望的联用治疗作用。
还提供了含有式Ia或者Ib化合物以及另外的治疗剂的组合物，所述另外的治疗剂选自抗增殖药、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子(neurotropicfactor)、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
式Ia和Ib化合物的代谢物
本申请描述的式Ia或Ib的体内代谢产物也落入本发明的范围内。所述产物可以是由例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶法裂解等而引起的。因此，本发明包括式Ia或Ib化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5毫克/kg)肠胃外给药至动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人，允许足够发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血样或其它生物试样分离。这些产物容易分离，因为它们进行了标记(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式完成。所述代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
式Ia和Ib化合物的前药
除了式Ia和Ib化合物之外，本发明还包括所述化合物的药用前药。前药包括一个氨基酸残基或两个或多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号指定的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸(hippuric acid)、八氢吲哚-2-羧酸、抑制素(statine)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸(ornithine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvaline)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(citrulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸(sarcosine)、蛋氨酸砜(methionine sulfone)和叔丁基甘氨酸。
还包括另外类型的前药。例如，式Ia或Ib的化合物的游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转化为以下基团而衍生为前药，所述基团例如，但不限于AdvancedDrug Delivery Reviews，(1996)19：115中概述的磷酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基或磷酰基氧基甲基氧基羰基。也包括作为氨基甲酸酯前药的羟基和氨基的氨基甲酸酯前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯。也包括作为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚的的羟基的衍生化，其中酰基可任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更具体的实例包括将醇基团的氢原子用以下基团替代：如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中α-氨基酰基各自独立选自天然存在的L-氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(所述基团是从碳水化合物的半缩醛形式中除去羟基得到的)。
还可以将式Ia和Ib化合物的游离氨基衍生为酰胺、磺酰胺或者磷酰胺。所有这些部分可以含有包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。例如，前药可以通过用以下基团替换胺基中的氢原子形成：例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基或者苄基，或者R-羰基为天然的α-氨基酰基或者天然的α-氨基酰基-天然的α-氨基酰基，-C(OH)C(O)OY，其中Y为H、(C1-C6)烷基或者苄基，-C(OY0)Y1，其中Y0为(C1-C4)烷基，Y1为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者N-(C1-C6)烷基氨基烷基或者N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基，或者-C(Y2)Y3，其中Y2为H或者甲基和Y3为N-(C1-C6)烷基-氨基或者N，N-二(C1-C6)烷基-氨基、吗啉代、哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基。
前药衍生物的其它实例参见，例如，a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder等人(Academic Press，1985)；b)A Textbook of DrugDesign and Development，edited by Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs，″by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；以及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)。
制品
在本发明的另一个实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式Ia或Id的杂二环吡唑化合物其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、发泡包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式Ia或Ib的化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性药物是式Ia或Ib的化合物。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。此外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式Ia或Ib的化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者立场看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包含给药式Ia或Ib的化合物以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有式Ia或Ib的化合物)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、先后或分开给予需要所述制剂的患者的说明。
在另一个实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式Ia或Ib的化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括针对预期用途为目的的剂量卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memory aid)，其可呈例如数字、字母或其它标记形式，或具有日历插入物，所述记忆辅助装置指定了在可对所述剂量进行给药的治疗时间表中的天数。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式Ia或Ib的化合物的第一个容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二个容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三个容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者立场来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含式Ia或Ib和第二种治疗药物的组合物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时，当以不同剂量间隔给药时，或当对联用的单独组分进行滴定对主治医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。
实施例
为了说明本发明，本发明包括以下实施例。然而，应当理解，这些实施例并不限制本发明，仅仅意味着提出了实践本发明的方法。本领域技术人员应当理解，所述化学反应可以容易地适于制备本发明的多种其它c-Met抑制剂，并且制备本发明化合物的可选择的方法被认为在本发明范围内。例如，本发明的非示例性化合物的合成可以通过对于本领域技术人员显而易见的变化形式成功进行，例如，通过适当保护干扰基团，通过应用本领域已知的除所述那些之外的其它适合试剂来进行。
实施例1
N-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备5-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮：一边搅拌，一边将三乙氧基甲烷(339mL，2037mmol)和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(梅尔德拉姆酸)(35.2g，244mmol)的混合物加热至80℃，并保持1小时。将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺[41.4g，204mmol；根据Misra，R.N.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1133-1136，所述的操作制备，不同的是如下进行脱盐：使1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐(44g)在MTBE(300mL)和1N氢氧化钠水溶液(300mL)之间分配，在分离各相后，再次用MTBE(8×100mL)萃取水悬浮液，接着将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩，以获得游离碱1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺(30g)]在三乙氧基甲烷(339mL，2037mmol)中的悬浮液一次性加入。在N2下，将混合物加热至80℃，并保持18小时。在冷却至室温之后，通过与甲苯(2×200mL)共沸除去乙醇。将所得的悬浮液用乙醚(500mL)稀释并过滤，得到固体(33.5g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.13(d，J＝13Hz，1H)，8.26(d，J＝13Hz，1H)，7.50(d，J＝2Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，6.21(d，J＝2Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.78(s，3H)，1.74(s，6H)。
步骤B：制备1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇：在N2下，在240℃，一边搅拌，一边将5-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(33.5g，93.7mmol)以固体形式历经10分钟分份添加至搅拌的联苯-二苯醚低共熔混合物(biphenyl-diphenyl ethereutectic)(也称为道氏载热体(Dowtherm))(100mL)中。在添加结束后，将混合物在240℃加热10分钟。在冷却至室温后，用己烷(300mL)稀释混合物，并且将己烷与大部分的道氏载热体一起滗析。用乙醚(200mL)稀释剩余的残留物，并将乙醚从残留物滗析并丢弃。最后，将残留物悬浮在DCM(100mL)中。一边搅拌，一边用乙醚(300mL)稀释该悬浮液，并过滤。在高真空下干燥所得固体(22.7g，91％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.7(br s，1H)，8.17(br s，1H)，8.08(s，1H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，6.45(brs，1H)，5.50(s，2H)，3.70(s，3H)。
步骤C：制备1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶：一边搅拌，一边将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(22.00g，86.18mmol)、碳酸铯(28.08g，86.18mmol)、1，2-二氟-4-硝基苯(13.71g，86.18mmol)和DMA(100mL)的混合物加热至100℃，并保持1小时。在冷却至室温后，使混合物在DCM(500mL)和水(500mL)之间分配。分离各相，并将有机相用水(3×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用乙醚(100mL)和己烷(200mL)共溶剂研磨所得的残留物，并过滤所得的粉末。在-10℃冷冻器中冷却过夜之后得到第二批收获物。合并这两批收获物(28g，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.86(s，1H)，7.39(m，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.2Hz，2H)，6.48(d，J＝5.5Hz，1H)，5.65(s，2H)，3.76(s，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-124.2(m)。
步骤D：制备4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶：在N2下，一边搅拌，一边将1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(27.6g，70.0mmol)和TFA(53.9mL，700mmol)的混合物加热至回流，并保持18小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过与甲苯(4×100mL)共沸来真空浓缩残留的TFA。将残留物用EtOAc(200mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)仔细地中和(pH＝8-9)。将双相悬浮液在室温搅拌30分钟。过滤该悬浮液。通过与甲苯(2×200mL)共沸干燥所得的固体，得到产物(18.7g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.85(br s，1H)，8.40(m，2H)，8.15(m，1H)，7.91(s，1H)，7.66(m，1H)，6.65(m，1H)。
步骤E：制备1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶：在N2下，在室温，一边搅拌，一边将刚刚粉碎的氢氧化钾(10.3g，183mmol)添加至4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(16.7g，60.9mmol)在DMF(250mL)中的溶液，接着添加碘(23.2g，91.4mmol)。将暗反应在室温搅拌18小时并用箔覆盖，以使曝光量最小化。然后将反应混合物加热至50℃，并保持3小时。使反应混合物冷却至室温。一边搅拌，一边将粗反应混合物经套管(cannula)转移至在N2下在冰浴中冷却的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(11.1g，70.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液。将反应混合物在N2下，在室温搅拌18小时。然后将混合物用DCM(1L)稀释并用5％Na2S2O3水溶液(1L)洗涤。用DCM(2×200mL)反萃取水相。将合并的有机相用水(4×500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。用DCM(100mL)研磨所得的残留物，并通过过滤除去未溶解的固体。使用Biotage Flash 65(用10％EtOAc/己烷洗脱，用20％EtOAc/己烷洗脱，然后用30％EtOAc/己烷洗脱，以洗脱目标产物)纯化滤液。得到产物，其为固体(16.6g，47％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝6Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.34(m，1H)，6.84(d，J＝9Hz，2H)，6.36(d，J＝6Hz，1H)，5.63(s，2H)，3.77(s，3H)。
步骤F：制备4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺：在N2下，一边搅拌，一边将1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(10.4g，20.0mmol)、氯化亚锡二水合物(stannous chloride-dihydrate)(22.6g，100.0mmol)和无水EtOH(200mL)的混合物加热至65℃，并保持1.5小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，然后用DCM(100mL)和水(100mL)稀释。添加2N NaOH水溶液，直到水相的pH在11-12范围内。将双相悬浮液滤过硅藻土垫(pad of celite)，并用DCM(3×100mL)淋洗硅藻土垫。分离过滤的双相，并用DCM(3×75mL)再次萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。收率：7.90g，78％。产物不经纯化即用于以下步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝6Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，6.83(d，J＝9Hz，2H)，6.53(m，2H)，6.24(m，1H)，5.61(s，2H)，3.81(s，2H)，3.76(s，3H)。
步骤G：制备(E)-2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙醛：历经20分钟，一边搅拌，一边将1-(4-氟苯基)肼盐酸盐(5.0g，30.75mmol)、水(20mL)和乙酸(20mL)的混合物添加至乙二醛(17.6mL，153.8mmol)的40％水溶液。持续搅拌2小时，然后过滤混合物。将沉淀物用水洗涤并干燥，以得到目标产物(5.0g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(d，1H)，8.63(br s，1H)，7.24(m，1H)，7.16(m，2H)，7.06(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-120.3.LRMS(ESIpos)m/e 151.1(M-16)。
步骤H：制备(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙叉)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮：用乙酸(5滴)和哌啶(5滴)处理二噁烷-二酮(1.44g，10.0mmol)和(E)-2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙醛(1.66g，10.0mmol)在甲苯(15mL)中的悬浮液。然后将反应混合物在室温搅拌17小时。将沉淀的浓缩产物过滤并用石油醚充分洗涤，以得到目标产物(2.87g，98％)。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.72(d，1H)，8.24(d，1H)，7.32(m，2H)，7.08(t，2H)，1.76(s，6H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-119.1。
步骤I：制备2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸：将(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙叉)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(0.60g，2.05mmol)和甲醇钠(0.133g，2.46mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在回流下加热15小时。将该盐用冷的1N HCl溶液处理，用DCM萃取，经MgSO4干燥并浓缩，以得到目标产物(0.42g，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.57(br s，1H)，8.29(m，2H)，7.63(m，2H)，7.24(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-110.7.LRMS(ESI pos)m/e 235.1(M+1)。
步骤J：制备4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(1.0g，2.94mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(12.3g，61.2mmol)、1，10-菲咯啉(0.37g，2.04mmol)、CuI(0.39g，2.04mmol)和在Al2O3上的KF(2.08g，14.3mmol，40％Wt)的混合物在甲苯(20mL)中，在110℃加热17小时。在冷却至室温后，将反应混合物滤过硅藻土垫，用己烷洗涤，然后用DCM洗涤。浓缩滤液以得到产物，对该产物进行快速色谱分离(SiO2，在CH2Cl2中的0至1％MeOH)以除去过量的醇。与作为原料的4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯一起得到产物。LRMS(APCI pos)m/e564.1(M+1)。
步骤K：制备4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：将2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(76mg，0.33mmol)、EDCI(120mg，0.65mmol)和HOBt(88mg，0.65mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。添加4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.11mmol，47％纯度的与4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物)，接着添加Et3N(0.091mL，0.65mmol)。在搅拌2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到粗物质。用硅胶快速柱色谱法(在CH2Cl2中的1％MeOH)纯化粗物质，以得到目标产物(85mg，100％)。LRMS(ACPI pos)m/e780.2(M+1)。
步骤L：制备N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.085g，0.109mmol)和TFA(2.52mL，32.7mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌6小时。在减压下通过与甲苯共沸来浓缩反应混合物，以得到目标产物(77mg，TFA盐，81％)。LRMS(ESI pos)m/e 680.2。
步骤M：制备N-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐：将N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(0.050g，0.074mmol)和TFA(3.4mL，44.1mmol)的混合物置于小瓶(vial)中并在65℃加热5天。在减压下通过与甲苯共沸来浓缩反应混合物。将粗品用EtOAc处理，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以得到产物，对该产物进行快速色谱分离(SiO2，90∶10＝DCM∶在MeOH中的7N NH3)。用在Et2O和MeOH(5mL，4∶1的比率)的混合物中的2N HCl(5滴)处理产物。在搅拌10分钟之后，在减压下除去溶剂，以得到HCl盐产物(用Et2O淋洗，9.7mg，34％)。LRMS(ESI pos)m/e 560.0(M+1)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(s，1H)，8.41(d，1H)，8.25(dd，2H)，7.94(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.38(d，1H)，7.24(m，3H)，6.25(d，1H)，4.96(m，1H)，3.15(m，2H)，2.76(t，2H)，2.13(m，2H)，1.77(m，2H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.4，-126.6。
实施例2
N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure GPA00001132942000841
步骤A：制备N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：在室温，将NaBH(OAc)3(0.26g，1.24mmol)添加至N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(0.280g，0.41mmol；如在实施例1的步骤K中所述制备)、甲醛(0.1g，1.24mmol，37％Wt，水溶液)和乙酸(2.4μL，0.041mmlol)的THF溶液(5mL)。在室温将反应混合物搅拌1小时。将混合物用水(10mL)处理，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到粗物质。用硅胶快速柱色谱法(在CH2Cl2中的3％MeOH)纯化粗物质，得到目标产物(0.17g，60％)。LRMS(ESI pos)m/e 694.1(M+1)。
步骤B：制备N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐：从N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，根据实施例1的步骤M的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，30％的NH4OH∶MeOH∶二氯甲烷＝0.1∶4.9∶95的水溶液)纯化，以得到产物，其为固体(70mg，50％)。LRMS(ESI pos)m/e 574.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.37(d，1H)，8.31(d，1H)，8.21(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.67(m，2H)，7.44(d，1H)，7.28(m，3H)，6.27(d，1H)，4.91(m，1H)，2.74(m，2H)，2.40(m，2H)，2.29(s，3H)，2.10(m，2H)，1.96(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-114.0，-129.0。
实施例3
N-(4-(3-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备N-(4-(3-(1-乙基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐：通过两步法，从N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺和乙醛，根据实施例2的步骤A和B的操作制备，以得到目标产物(4.5mg，两步法的收率为35％)。LRMS(ESI pos)m/e 588.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(d，1H)，8.25(d，1H)，8.19(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.42(d，1H)，7.26(q，3H)，6.25(d，1H)，4.88(m，1H)，2.79(m，2H)，2.40-2.48(m，4H)，2.08(m，2H)，1.91(m，2H)，1.07(t，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.7，-129.8。
实施例4
N-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐
步骤A：制备N-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将乙酸(27mg，0.44mmol)、EDCI(85mg，0.44mmol)和HOBt(68mg，0.44mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。添加N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(50mg，0.074mmol；如在实施例1的步骤K中所述制备)，接着添加Et3N(0.062mL，0.44mmol)。在搅拌1小时之后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到粗物质。用硅胶快速柱色谱法(在CH2Cl2中的1％MeOH)纯化粗物质，以得到目标产物(48mg，90％)。LRMS(ESI pos)m/e 722.1(M+1)。
步骤B：制备N-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐：从N-(4-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，根据实施例2的步骤B的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，30％的NH4OH∶MeOH∶DCM＝0.1∶4.9∶95的水溶液)纯化，以得到产物，其为固体(31mg，78％)。LRMS(ESI pos)m/e 602.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(d，1H)，8.25(d，1H)，8.21(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.63(dd，2H)，7.41(d，1H)，7.25(t，3H)，6.30(d，1H)，5.05(m，1H)，3.74(m，2H)，3.46(m，2H)，2.06(s，3H)，1.97(m，2H)，1.86(m，1H)，1.77(m，1H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.8，-130.1。
实施例5
N-(3-氟-4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基) 苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure GPA00001132942000871
步骤A：制备N-(3-氟-4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：在0℃，将1-溴-2-氟乙烷添加至N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(40mg，0.059mmol；如在实施例1的步骤K中所述制备)和NaH(2.8mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物。使反应混合物升温至室温。在搅拌3小时后，将反应混合物加热至40℃并保持17小时，然后在室温搅拌3天。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到粗物质，用硅胶快速柱色谱法(在CH2Cl2中的2％MeOH)纯化该粗物质，得到目标产物(3.8mg，9％)。LRMS(ESI pos)m/e 726.1(M+1)。
步骤B：制备N-(3-氟-4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：从N-(3-氟-4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，根据实施例2的步骤B的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，30％的NH4OH的水溶液∶MeOH∶二氯甲烷＝0.2∶4.8∶95)纯化，以得到产物，其为固体(2mg，63％)。LRMS(ESI pos)m/e 606.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.40(d，1H)，8.32(d，1H)，8.22(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.65(dd，2H)，7.44(d，1H)，7.28(t，3H)，6.28(d，1H)，4.93(m，1H)，4.64，(t，1H)，4.52(t，1H)，2.85(m，2H)，2.77(t，1H)，2.70(t，1H)，2.52(m，2H)，2.11(m，2H)，1.99(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-113.2，-128.4，-219.9。
实施例6
N-(3-氟-4-(3-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基) 苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure GPA00001132942000881
步骤A：制备乙酸(2-(4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基)乙基)酯：在室温将乙酸2-溴乙基酯添加至N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(40mg，0.059mmol；如在实施例1的步骤K中所述制备)和NaH(4.2mg，0.18mmol)在DMF(2mL)中的混合物。在搅拌3天之后，将混合物用EtOAc(300mL)处理，用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到粗物质。用硅胶快速柱色谱法(在CH2Cl2中的2％MeOH)纯化粗物质，以得到目标产物(9mg，20％)。LRMS(ESIpos)m/e 766.2(M+1)。
步骤B：制备N-(3-氟-4-(3-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：在室温将1N氢氧化锂水溶液(3滴)添加至乙酸(2-(4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-基)乙基)酯(9mg，0.12mmol)在THF-MeOH(4∶1的比率，5mL)中的溶液。搅拌反应混合物20分钟。将1N HCl水溶液(3滴)滴加至混合物，然后在减压下除去溶剂，以得到产物盐，用进一步的纯化处理该产物盐。LRMS(ESI pos)m/e 724.1(M+1)。
步骤C：制备N-(3-氟-4-(3-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐：从N-(3-氟-4-(3-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，根据实施例2的步骤B的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，30％的NH4OH∶MeOH∶DCM＝0.5∶6.5∶93的水溶液)纯化，以提供产物，其为固体(0.8mg，11％)。LRMS(ESI pos)m/e 604.1(M+1)。
实施例7
N-(3-氟-4-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure GPA00001132942000891
步骤A：制备4-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：从4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.5g，1.02mmol；如在实施例1的步骤E中所述制备)和4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.82g，17.75mmol)，根据实施例1的步骤I的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，在DCM中的0至1％MeOH)纯化。产物与作为原料的4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯一起获得。
步骤B：制备N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：通过两步法，从4-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸和TFA，根据实施例1的步骤J和K的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，在DCM中的2％MeOH)纯化，以得到目标产物(0.389g，三步的收率为55％)。LRMS(APCI pos)m/e 694.2(M+1)。
步骤C：制备N-(3-氟-4-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐：通过两步法，从N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺、甲醛和TFA，根据实施例2的步骤A和B的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，95∶4.8∶0.2＝二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH水溶液)纯化，以得到目标产物(0.12g，两步法的收率为43％)。LRMS(ESI pos)m/e 588.1(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.41(d，1H)，8.28(d，1H)，8.18(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.61(m，2H)，7.41(d，1H)，7.26(t，3H)，6.21(d，1H)，4.26(d，2H)，2.90(m，2H)，2.68(m，1H)，2.27(s，3H)，2.05(t，2H)，1.89(m，2H)，1.45(m，2H)；19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-114.7，-129.7。
实施例8
N-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure GPA00001132942000901
步骤A：制备N-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐：通过两步法，从N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(如在实施例7的步骤B中所述制备)、乙醛和TFA，根据实施例2的步骤A和B的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，95∶4.9∶0.1＝二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH水溶液)纯化，以得到目标产物(13.5mg，80％收率)。LRMS(ESI pos)m/e 602.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.39(d，1H)，8.32(d，1H)，8.22(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.43(d，1H)，7.28(t，3H)，6.27(d，1H)，4.25(d，2H)，3.12(m，2H)，2.94(m，1H)，2.58(q，2H)，2.23(t，2H)，1.94(m，2H)，1.51(m，2H)，1.42(t，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-113.5，-128.6。
实施例9
N-(3-氟-4-(3-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4- 基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐
Figure GPA00001132942000902
步骤A：制备N-(3-氟-4-(3-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将2-羟基乙酸(22mg，0.29mmol)、EDCI(55mg，0.29mmol)和HOBt-H2O(44mg，0.29mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌1分钟。添加N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(40mg，0.058mmol；如在实施例7的步骤B中所述制备)，接着添加Et3N(0.04mL，0.29mmol)。在搅拌30分钟之后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到粗物质。在THF-MeOH(5∶1的比率，6mL)中，在室温，用1N氢氧化锂水溶液(3滴)处理该粗物质，以除去作为二次加成副产物的乙酰基。在搅拌10分钟之后，将混合物用1N HCl水溶液(3滴)和EtOAc(100mL)处理，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到粗物质。该粗物质不经纯化即直接用于以下步骤。LRMS(ESI pos)m/e 752.1(M+1)。
步骤B：制备N-(3-氟-4-(3-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐：从N-(3-氟-4-(3-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，根据实施例1的步骤L的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，3∶97＝在MeOH中的7N NH3∶二氯甲烷)纯化，以得到产物，其为固体(15mg，两步法的收率为41％)。LRMS(ESI pos)m/e 632.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(d，1H)，8.26(d，1H)，8.21(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.40(d，1H)，7.25(m，3H)，6.30(d，1H)，4.16(m，4H)，3.70(d，1H)，3.0(t，1H)，2.69(t，1H)，2.08(m，1H)，1.83(m，2H)，1.24(m，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-114.7，-130.1。
实施例10
N-(3-氟-4-(3-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧 基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐
步骤A：制备N-(3-氟-4-(3-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐：从N-(3-氟-4-(3-(哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(如在实施例1的步骤L中所述制备)，根据实施例9的步骤A的操作制备，不同的是不用LiOH处理反应混合物。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，3至5％的在DCM中的7N NH3-MeOH)纯化，以提供产物，其为固体(25mg，76％)。LRMS(APCI pos)m/e 618.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.82(s，1H)，10.07(s，1H)，8.41(d，1H)，8.30(d，1H)，8.24(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.37(d，1H)，7.17-7.27(m，3H)，6.30(d，1H)，5.15(m，1H)，4.17(d，2H)，3.75-3.81(m，2H)，3.65(t，1H)，3.51(m，1H)，3.22(m，1H)，2.0(m，4H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-111.4，-127.0。
实施例11
N-(3-氟-4-(3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4- 氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐
Figure GPA00001132942000922
步骤A：制备3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺：从4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(如在实施例1的步骤E中所述制备)，根据实施例1的步骤I的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，在DCM中的2％MeOH)纯化，以提供产物，其为固体(147mg，49％)。LRMS(ESII pos)m/e 494.1(M+1)。
步骤B：制备N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：从3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺，根据实施例1的步骤J的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，在DCM中的1％MeOH)纯化，以提供产物，其为固体(108mg，64％)。LRMS(ESI pos)m/e 710.1(M+1)。
步骤C：制备N-(3-氟-4-(3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐：从N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，根据实施例1的步骤L的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，5∶95＝在MeOH中的7N NH3∶二氯甲烷)纯化，以提供产物，其为固体(50mg，66％)。LRMS(ESI pos)m/e590.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.42(d，1H)，8.38(d，1H)，8.34(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.66(m，2H)，7.50(d，1H)，7.40(t，1H)，7.30(t，2H)，6.50(d，1H)，4.93(m，2H)，3.98(m，4H)，3.72(m，4H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-112.7，-128.6。
实施例12
(S)-N-(4-(3-(2，3-二羟基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐
Figure GPA00001132942000931
步骤A：制备(R)-4-(3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺：从4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(如在实施例1的步骤E中所述制备)，根据实施例1的步骤I中的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，在DCM中的0.5％MeOH)纯化，以提供产物，其为固体(96mg，60％)。LRMS(ESII pos)m/e 495.1(M+1)。
步骤B：制备(R)-N-(4-(3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：从(R)-4-(3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺，根据实施例1的步骤J的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，2∶1＝己烷∶乙酸乙酯)纯化，以提供产物，其为固体(76mg，55％)。LRMS(APCI pos)m/e711.3(M+1)。
步骤C：制备(S)-N-(4-(3-(2，3-二羟基丙氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐：从(R)-N-(4-(3-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，根据实施例1的步骤L的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，90∶9.9∶0.1＝二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH水溶液)纯化，以提供产物，其为固体(29mg，65％)。LRMS(ESI pos)m/e 551.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.64(s，1H)，11.69(s，1H)，8.38(d，1H)，8.26(m，2H)，8.03(dd，1H)，7.69(m，2H)，7.58(d，1H)，7.47(t，1H)，7.41(t，2H)，6.19(d，1H)，4.93(d，1H)，4.65(t，1H)，4.34(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.86(m，1H)，3.44(m，2H)；19F NMR(376MHz，DMSO)δ-112.9，-128.2。
实施例13
N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯 基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure GPA00001132942000941
步骤A：制备5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮：用甲醇钠(6.78g，125mmol)处理溶解在无水甲醇(100mL)中的3，5-二氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(13.0g，50.2mmol；根据M.Tutonda等人，Tetrahedron，1990，46，5715所述的一般方法制备)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后用2NHCl(Et2O溶液)中和该混合物，并在减压下蒸发溶剂。将残留物用EtOAc处理，用0.5N HCl洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，以得到目标产物(12.8g，100％)。LRMS(ESI pos)m/e 254.9，256.9(M+1，Cl模式(pattern))。
步骤B：制备1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮：在室温，在H2气氛下，将K2CO3(1.09g，7.85mmol)和10％Pd/C(0.42g，0.39mmol)添加至在MeOH(100mL)中的5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(2.0g，7.85mmol)。搅拌反应混合物6小时。将反应混合物用MeOH过滤并在减压下浓缩。将粗品用CH2Cl2处理，用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，以得到目标产物(1.55g，90％)。LRMS(ESI pos)m/e 221.0(M+1)。
步骤C：制备3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮：在0℃，一边搅拌，一边将POCl3(5.6mL，61.3mmol)滴加至1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮在DMF(30mL)中的溶液。接着，在90℃加热1.5小时。将残留物冷却至0℃，通过添加饱和乙酸钠溶液淬灭，用CH2Cl2萃取，用水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用硅胶快速柱色谱法(在CH2Cl2中的0.7％MeOH)纯化粗品，以得到目标产物(3.52g，64％)。LRMS(ESI pos)m/e 224.9，227.0(M+1，Cl模式)。
步骤D：制备4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-腈：将3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(3.52g，15.7mmol)、CuCN(2.81g，31.3mmol)和N-甲基吡咯烷酮(30mL)的混合物在150℃加热5.5小时，同时进行搅拌。将残留物用热CHCl3研磨并经活性炭过滤。将滤液在减压下蒸发并浓缩。用CH2Cl2研磨残留物，并浓缩溶液。用硅胶快速柱色谱法(3∶1＝CH2Cl2∶己烷，然后CH2Cl2)纯化粗品，以得到目标产物(0.78g，23％)。LRMS(ESI pos)m/e215.9(M+1)。
步骤E：制备4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸：将4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-腈(0.42g，1.95mmol)和H2SO4(4.16mL，78.1mmol)的混合物在环境温度搅拌17小时。然后，将反应混合物(酰胺中间体)添加至MeOH(50mL)，然后将反应混合物在70℃加热2.5小时。将反应混合物用冰水淬灭并在0℃用2N氢氧化钠水溶液处理。将混合物用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥并浓缩，以得到目标产物(用Et2O淋洗，0.315g，在一釜反应中的三步的收率为69％)。
步骤F：制备3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺：从4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(如在实施例1的步骤E中所述制备)，根据实施例1的步骤I的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，在DCM中的5％MeOH)纯化，以提供产物，其为固体(52mg，54％)。LRMS(APCI pos)m/e478.3(M+1)。
步骤G：制备N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺：从3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺和4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸，根据实施例1的步骤J的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，在DCM中的5至10％MeOH)纯化，以提供产物，其为固体(13mg，42％)。LRMS(ESI pos)m/e694.2(M+1)。
步骤H：制备N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐：从N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺，根据实施例1的步骤L的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，9∶0.5∶0.5＝二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH水溶液)纯化，以提供产物，其为固体(3mg，28％)。LRMS(ESI pos)m/e 574.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(d，1H)，8.0(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.75(d，1H)，7.57(m，2H)，7.45(d，1H)，7.30(m，3H)，6.27(d，1H)，4.88(m，1H)，2.75(m，2H)，2.42(m，2H)，2.29(s，3H)，2.07(m，2H)，1.93(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-113.5，-130.0。
实施例14
N-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure GPA00001132942000961
步骤A：制备N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺：通过两步法，从4-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(如在实施例7的步骤A中所述制备)、4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(如在实施例13的步骤E中所述制备)和TFA，根据实施例1的步骤J和K的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，92∶6.9∶0.1＝二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH水溶液)纯化，以得到目标产物(0.165g，两步法收率为67％)。LRMS(ESI pos)m/e 694.1(M+1)。
步骤B：制备N-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺二盐酸盐：通过两步法，从N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酰胺，根据实施例2的步骤A和B的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，92∶7.9∶0.1＝二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH水溶液)纯化，以得到目标产物(29mg，两步法收率为37％)。LRMS(ESI pos)m/e 602.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.79(d，1H)，7.60(m，2H)，7.48(d，1H)，7.33(m，3H)，6.31(d，1H)，4.21(d，2H)，3.02(m，3H)，2.44(q，2H)，2.05(t，2H)，1.86(m，3H)，1.45(m，2H)，1.09(t，3H)；19F NMR(376MHz，CD3OD)δ-113.5，-130.0。
实施例15
1-(二氟甲基)-N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4- 基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
Figure GPA00001132942000971
步骤A：制备1-(二氟甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸：在0℃，将氢化锂(71mg，9.0mmol)添加至2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸(0.50g，3.60mmol)在NMP(10mL)中的溶液。在搅拌15分钟之后，依次加入溴化锂(0.78g，9.0mmol)和2-氯-2，2-二氟乙酸钠(1.1g，9.0mmol)。在70℃加热反应混合物17小时。将反应混合物冷却至0℃并用1.0N HCl水溶液淬灭。用1N HCl水溶液过滤沉淀物，然后，用EtOAc萃取滤液。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗物质。用Et2O淋洗粗物质以得到目标产物(0.42g，62％)。
步骤B：制备1-(二氟甲基)-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺：从3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(如在实施例13的步骤F中所述制备)和1-(二氟甲基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸，根据实施例13的步骤G的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，5至95∶4.9∶0.1＝二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH水溶液)纯化，以提供产物，其为固体(18.5mg，80％)。LRMS(ESI pos)m/e 649.1(M+1)。
步骤C：制备1-(二氟甲基)-N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐：从1-(二氟甲基)-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺，根据实施例1的步骤L的操作制备。用硅胶快速柱色谱法(SiO2，93∶6.9∶0.1＝二氯甲烷∶MeOH∶30％NH4OH水溶液)纯化，以提供产物，其为固体(6.8mg，55％)。LRMS(ESI pos)m/e 529.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ8.70(dd，1H)，8.21(d，1H)，7.98(td，1H)，7.88(t，1H)，7.43(m，1H)，7.28(t，1H)，6.77(t，1H)，6.26(d，1H)，4.94(m，1H)，2.76(m，2H)，2.43(m，2H)，2.31(s，3H)，2.14(m，2H)，2.01(m，2H)；19F NMR(376MHz，CD3OD/CDCl3)δ-104.9，-128.1。
实施例16
(S)-N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure GPA00001132942000981
步骤A：制备(S)-3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：根据实施例1的步骤I中所述的操作制备。使用4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(0.30g，0.612mmol)、(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.69g，18.4mmol)、1，10-菲咯啉(0.110g，0.612mmol)、CuI(0.116g，0.612mmol)和在Al2O3上的KF(0.444g，3.06mmol，40％Wt)得到粗产物。通过用3％MeOH/DCM洗脱的制备型TLC(3×1mm)纯化粗产物，以得到标题化合物(60mg，17％)。LRMS(APCI pos)m/e 564.3(M+1)。
步骤B：制备(S)-3-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：根据实施例1的步骤J中所述的操作制备。使用2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(54mg，0.234mmol)、EDCI(122mg，0.64mmol)和HOBt-H2O(98mg，0.64mmol)、(S)-3-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g，0.106mmol)、Et3N(0.089mL，0.64mmol)得到粗产物。通过用1％MeOH/DCM洗脱的色谱法(5g Isolute)纯化粗产物，以得到标题化合物(24mg，29％)。LRMS(APCI pos)m/e 780.7(M+1)。
步骤C：制备(S)-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：根据实施例1的步骤K中所述的操作制备。将(S)-3-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.024g，0.031mmol)和TFA(2.5mL，31.0mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室温搅拌18小时。反应混合物通过在减压下与甲苯共沸进行浓缩，并使粗品在DCM和10％Na2CO3(水溶液)之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到产物，其为游离碱(18mg，86％)。LRMS(APCI pos)m/e 670.7(M+1)。
步骤D：制备(S)-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：将(S)-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(18mg，0.026mmol)添加至小的圆底烧瓶并溶解在THF(2mL)中。将甲醛(5.9μL，0.079mmol)、乙酸(d1.049；0.76μL，0.013mmol)和NaBH(OAc)3(16.84mg，0.079mmol)依次添加至烧瓶。在室温搅拌内容物30分钟。使反应混合物在水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以得到粗产物(18mg，90％纯度，88％)。LRMS(APCIpos)m/e 694.2(M+1)。
步骤E：制备(S)-N-(3-氟-4-(3-(1-甲基哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：根据实施例1的步骤L中所述的操作制备。使用(S)-N-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-甲基哌啶-3-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(18mg，0.026mmol)和过量很多的TFA(3-5mL)得到粗物质。通过用90/10/1DCM/MeOH/NH4OH洗脱的制备型TLC纯化粗物质。将产物作为游离碱(3.8mg)回收并根据实施例1的步骤L转化成HCl盐(4.8mg 2HCl，29％)。LRMS(APCI pos)m/e 574.2(M+1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001132942001001
12.65(s，1H)，11.68(s，1H)，8.39(d，1H)，8.25(dd，2H)，8.03(dd，1H)，7.68(m，2H)，7.55(d，1H)，7.40(m，3H)，6.25(d，1H)，4.78(m，1H)，2.98(d，2H)，2.15(s，3H)，2.08(m，2H)，1.77(m，2H)，1.4(m，2H)。
实施例17
N-(3-氟-4-(3-(顺式-3-羟基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基) 苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure GPA00001132942001002
步骤A：制备顺式-3，4-二羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：使250mL的圆底烧瓶装有5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.0g，27.29mmol)、氧化锇(VIII)(13.87mL，1.36mmol)、4-甲基吗啉4-氧化物(5.5g，40.93mmol)和丙酮(100mL)。在室温搅拌反应混合物，直到LC-MS显示原料已耗尽(72小时)。然后使反应混合物在EtOAc(300mL)和水(200mL)之间分配。分离各相，并用EtOAc(3×300mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到粗产物。使用硅胶色谱法(EtOAc/己烷，1/4至1/0，v/v)纯化粗产物，以得到目标产物(5.89g，99％)。m/e 118(M-99)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(m，1H)，3.76(m，1H)，3.54(m，2H)，3.44(m，1H)，3.29(m，1H)，1.81(m，1H)，1.68(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤B：制备顺式-4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：使100mL的圆底烧瓶装有4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(300.0mg，0.612mmol；如在实施例1的步骤E中所述制备)、顺式-3，4-二羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.99g，18.36mmol)、碘化亚铜(I)(116.5mg，0.612mmol)、1，10-菲咯啉(110.27mg，0.612mmol)、氟化钾(622.1mg，4.28mmol)和甲苯(5mL)。在室温搅拌反应混合物，直到LC-MS显示原料已耗尽(48小时)。然后，使反应混合物在EtOAc(300mL)和水(200mL)之间分配。分离各相，并用EtOAc(3×200mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物。使用硅胶色谱法(EtOAc/己烷，1/1至1/0，v/v)纯化粗产物，以得到不纯产物(0.20g，56.5％)，其含有其它的异构体。LRMS(APCIpos)：m/e 580.2(M+1)。
步骤C：制备顺式-4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯：使100mL的圆底烧瓶装有顺式-4-(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.20g，0.346mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(0.12g，0.519mmol；如在实施例1的步骤H中所述制备)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(0.1g，0.519mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(0.08g，0.519mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.31ml，1.73mmol)和DCM(1.5mL)。在室温搅拌反应混合物，直到LC-MS显示原料已耗尽(过夜)。然后，使反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。分离各相，并用EtOAc(3×100mL)萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，以得到粗产物。使用硅胶色谱法(DCM/MeOH，100/1至50/1，v/v)纯化粗产物，以得到不纯产物(126mg，46％)，其含有其它的异构体。LRMS(APCI pos)：m/e 796.6(M+1)。
步骤D：制备N-(3-氟-4-(3-(顺式-3-羟基哌啶-4-基氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：使100mL的圆底烧瓶装有顺式-4-(4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(126.3mg，0.16mmol)和2，2，2-三氟乙酸(3.62g，31.74mmol)。在60℃搅拌反应混合物，直到LC-MS显示原料已耗尽(48小时)。然后，在减压下去除CF3COOH。使用硅胶色谱法(DCM/在MeOH中的7MNH3，100/1至10/1，v/v)纯化残留物，以得到目标产物(7.2mg，7.9％)。LRMS(APCI pos)：＞90％纯度，254nm，m/e 576.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3.)δ8.34(d，1H)，8.30(d，1H)，8.22(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.67(m，2H)，7.46(m，1H)，7.35(d，1H)，7.25-7.36(m，2H)，6.25(d，1H)，5.09(m，1H)，4.17(m，1H)，3.12(m，2H)，2.93(m，1H)，2.76(m，1H)，2.19(m，1H)，1.91(m，1H)。
实施例18
制备N-(4-(3-(1-乙基哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐
步骤A：制备4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁酯：使用在J.Med.Chem.1993，36，3261中所述的方法制备。一边搅拌，一边用H2S气体鼓泡通过4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，5mmol)在异丙醇(10mL)中的混合物10分钟。使混合物在室温搅拌18小时。然后，通过鼓泡N210分钟将反应混合物脱气。将NaBH4(285mg，7.53mmol)小心地添加至混合物，并将混合物加热至80℃，保持2小时。在冷却至室温后，浓缩混合物。在乙醚(20mL)和水(20mL)之间分配粗品。分离各相，并用乙醚(2×10mL)再次萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过用10％EtOAc/己烷(1L)洗脱的BiotageFlash 40纯化粗品。得到产物，其为粘稠油状物(345mg，31％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(m，2H)，2.94(m，1H)，2.87(m，2H)，1.95(m，2H)，1.49(m，2H)，1.46(s，9H)。
步骤B：制备4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：一边搅拌，一边将CuI(7.6mg，0.040mmol)和1，10-菲咯啉(11mg，0.060mmol)添加至4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁酯(109mg，0.50mmol)和4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(49mg，0.100mmol；如在实施例1的步骤E中所述制备)在甲苯(0.2mL)中的混合物，接着添加在Al2O3上的KF(73mg，0.50mmol)。在100℃搅拌混合物2小时。反应已达到＞95％的转化率。将粗反应混合物直接加载至制备型TLC板(0.5mm厚度，Rf＝0.18)并用1∶1 EtOAc/己烷洗脱。目标产物与脱碘副产物共同洗脱。将该混合物不在该步进行进一步纯化即用于以下步骤。LRMS(ESI+)：检测到m/z 480，580(M+1)。
步骤C：制备4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-甲酰氨基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：在室温，一边搅拌，一边将EDCI(40mg，0.21mmol)添加至2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(24mg，0.10mmol；如在实施例1的步骤H中所述制备)、HOBt-水合物(32mg，0.21mmol)和三乙胺(0.029ml，0.21mmol)在DCM(0.2mL)中的混合物。在室温搅拌反应混合物15分钟。然后添加4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.035mmol)。将所得的溶液在室温搅拌18小时。反应仅达到50％的转化率，所以向第二个小瓶添加上面的活化酸试剂：EDCI(40mg，0.21mmol，2当量)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸(24mg，0.10mmol，2当量)、HOBt-水合物(32mg，0.21mmol，2当量)、三乙胺(0.029mL，0.21mmol，2当量)和DCM(0.5mL)。搅拌混合物15分钟，并添加最初的反应混合物。在室温持续搅拌2小时。LCMS表明，苯胺原料完全转化。将整个反应混合物加载至制备型TLC板(0.5mm厚度，Rf＝0.18)并用1∶1 EtOAc/己烷洗脱。目标产物和脱碘副产物继续共同洗脱。将该混合物不在该步进行进一步纯化即用于以下步骤。LRMS(ESI+)：检测到m/z796(M+1)。
步骤D：制备N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺双-三氟乙酸盐：将4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-(2-氟-4-(1-(4-氟苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-5-甲酰氨基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(28mg，0.035mmol)和三氟乙酸(1mL)的混合物在室温搅拌5分钟。然后，混合物通过与甲苯(3×5mL)共沸进行真空浓缩。将该混合物不进行后处理或纯化即用于还原胺化。LRMS(ESI+)：检测到m/z 696(M+1)。
步骤E：制备N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-乙基哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺：一边搅拌，一边将三乙酰氧基硼氢化钠(11mg，0.054mmol)添加至N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺双-三氟乙酸盐(33mg，0.0357mmol)和乙醛(2mg，0.05mmol)在DCM(0.5mL)中的混合物。在室温搅拌反应混合物2小时。LCMS显示，反应混合物已转化。添加水(5mL)，并用DCM(3×5mL)萃取水相。将有机层合并并干燥(Na2SO4)。将产物浓缩并通过用在CHCl3中的10％MeOH洗脱的制备型TLC(0.5mm厚度，Rf＝0.30)纯化。得到产物，其为蜡状固体(22mg，85％)。LRMS(ESI+)：检测到m/z724(M+1)。
步骤F：制备N-(4-(3-(1-乙基哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺二盐酸盐：将N-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-乙基哌啶-4-基硫基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(22mg，0.030mmol)在三氟乙酸(0.2mL)中的混合物加热至80℃，并保持18小时，然后通过与甲苯(3×5mL)共沸进行真空浓缩。残留物在EtOAc(5mL)和饱和NaHCO3(水溶液，5mL)之间分配。分离各相，并用EtOAc(3×5mL)再次萃取水相。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品通过用20％MeOH/DCM洗脱的制备型TLC纯化。将产物用在乙醚(0.5mL)中的2N HCl酸化并通过与EtOH(3×5mL)共沸进行浓缩。得到产物，其为固体(4mg，19％)。LRMS(ESI+)：检测到m/z 604(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3，游离碱)δ11.88(m，1H)，8.44(m，1H)，8.36(m，1H)，8.28(m，1H)，8.00(m，1H)，7.63(m，2H)，7.43(m，1H)，7.26(m，3H)，6.29(m，1H)，3.78(m，1H)，3.08(m，2H)，2.64(m，2H)，2.32(m，3H)，1.97(m，2H)，1.22(m，3H)。
实施例19
制备2-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3- 氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺
Figure GPA00001132942001041
步骤A：制备2-氨基-N-(4-氟苯基)烟酰胺：使圆底烧瓶装有HOBT-H2O(20.37g，133.0mmol)、EDCI(25.50g，133.0mmol)、2-氨基烟酸(12.25g，88.69mmol)和DMF(750mL)。在搅拌30分钟之后，添加Hunig′s碱(30.90mL，177.4mmol)，接着添加4-氟苯胺(10.65mL，110.9mmol)。在搅拌18小时之后，将反应混合物倒入水(2L)中，形成沉淀物。在30分钟之后，将沉淀物过滤并干燥。LRMS观察到M+1(231.9)。
步骤B：制备2-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺：使圆底烧瓶装有碳酸铯(11.1g，34.1mmol)、4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(5.00g，24.4mmol)、2-氨基-N-(4-氟苯基)烟酰胺(7.61g，32.9mmol)和二噁烷(250mL)。在用氮气脱气10分钟之后，添加Xanphos(0.564g，0.975mmol)和Pd2dba3(0.670g，0.732mmol)。将反应混合物加热至90℃，并保持48小时。然后将反应混合物冷却至室温，用水(300mL)稀释并用EtOAc(300mL)萃取。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过用二氯甲烷/MeOH(3％)洗脱的硅胶色谱法纯化，接着合并并浓缩含产物的级分，得到产物(8.50g，93％)。LRMS观察到M+1(365.0)。
步骤C：制备2-(3-氟-4-羟基苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺：使圆底烧瓶装有2-(3-氟-4-甲氧基苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(8.00g，22.5mmol)和二氯甲烷(75mL)。在冷却至0℃之后，历经5分钟滴加BBr3(10.9mL，115mmol)。在添加BBr3后，形成沉淀物。在2小时之后，通过用移液管吸取到含搅拌着的饱和NaHCO3(20mL)和水(150mL)的烧瓶中将反应混合物缓慢淬灭。用EtOAc(2×300mL)萃取混合物。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。分离出产物(6.25g，73％)。LRMS观察到M-1(339.9)。
步骤D：制备4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶：将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(3.00g，11.75mmol；根据实施例1的步骤B的操作制备)以固体形式一次性添加至磷酰三氯(3.227mL，35.26mmol)在二氯乙烷(60mL)中的溶液。将反应混合物在N2下以回流状态搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，然后缓慢倒入冰水中。缓慢添加饱和NaHCO3，直到反应混合物呈中性(用pH试纸检测)，然后用CH2Cl2萃取反应混合物(添加少量甲醇以帮助分辨层)。用CH2Cl2(2X)再次萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，其为油。通过用10∶1己烷/EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物。得到目标产物(1.056g，47％)，其为结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure GPA00001132942001051
8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.32(m，2H)，7.13(d，J＝5.1Hz，1H)，6.83(m，2H)，5.64(s，2H)，3.76(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 274，276(M+，Cl模式)。
步骤E：制备4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶：将4-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.51g，5.50mmol)溶解在纯的TFA(8.48mL，110mmol)中，并将反应混合物在75℃搅拌2小时。然后，将反应混合物浓缩成油，并添加MeOH，以得到稠的沉淀物，过滤该沉淀物并用MeOH洗涤。将含目标产物的滤液浓缩成油，并真空干燥过夜，得到蜡状固体。在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配粗固体。分离各相，并用EtOAc(1X)再次萃取水层。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到目标产物(0.845g，100％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure GPA00001132942001061
11.93(br s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.21(m，1H)。LRMS(APCI pos)m/e 154，156(M+，Cl模式)。
步骤F：制备4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶：将氢氧化钾薄片(0.931g，16.6mmol)添加至4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.849g，5.53mmol)在DMF(25mL)中的溶液，接着添加I2(2.53g，9.95mmol)。在50℃搅拌反应混合物1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液淬灭，直到暗色(dark color)消失，形成沉淀物。将所得的悬浮液用H2O稀释，过滤并用H2O洗涤，以得到固体。将该固体用CH2Cl2/MeOH溶解，浓缩并真空干燥过夜，以得到目标产物(1.41g，91％)，其为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001132942001062
8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)。LRMS(APCIpos)m/e 280，282(M+，Cl模式)。
步骤G：制备4-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶：将K2CO3(1.30g，9.38mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.766mL，5.63mmol)添加至4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.31g，4.688mmol)在DMF(40mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜，得到两种区域异构产物(比率为5.5∶1，用LC-MS测定)。在EtOAc和H2O之间分配混合物。分离各相，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到固体。用硅胶色谱法(用3∶1己烷/EtOAc洗脱，并由于溶解性差，用10∶1∶1CH2Cl2/MeOH/THF负载)纯化粗产物。得到希望的N1-区域异构产物(1.256g，67％)，其为结晶固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure GPA00001132942001063
8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36(d，J＝5.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.55(s，2H)，3.66(s，3H)。LRMS(APCI pos)m/e 400，402(M+，Cl模式)。未分离出不希望的N2-区域异构体4-氯-3-碘-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
步骤H：制备2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺：使100mL可密封管装有1-(4-甲氧基苄基)-4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.250g，0.626mmol)、2-(3-氟-4-羟基苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(0.427g，1.25mmol)、碳酸铯(0.408g，1.25mmol)和1-溴苯(6.26mL，0.626mmol)，加热至160℃并保持18小时。在冷却至室温后，浓缩反应混合物得到固体。用EtOAc(100mL)溶解固体并用盐水(2×100mL)洗涤。用硅胶色谱法(用4∶1己烷/EtOAc洗脱)纯化粗物质。合并含产物的级分，并分离出产物(0.35g，71％)。LRMS观察到M-1(704.9)。
步骤I：制备4-((4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：使可密封管装有2-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(0.50g，0.71mmol)、4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.58g，21.3mmol)、CuI(0.054g，0.28mmol)、1，10-菲咯啉(0.051g，0.28mmol)和甲苯(15mL)。然后添加在Al2O3上的KF(0.52g，3.5mmol)，将反应混合物加热至110℃，并保持3天。此时添加另外的CuI(0.054g，0.28mmol)和1，10-菲咯啉(0.051g，0.28mmol)。又将反应混合物搅拌24小时，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成粗产物，用硅胶色谱法(用EtOAc/己烷4∶1洗脱)纯化该粗产物。分离出产物，425mg，25％纯度(含过量的醇)(25％收率)。LRMS观察到M+1(579.0)(碎片)。
步骤J：制备2-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺：使烧瓶装有4-((4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基氨基甲酰基)吡啶-2-基氨基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(425mg，0.134mmol)和DCM(10mL)。然后添加HCl(5mL，2N，在Et2O中)。在72小时后，将反应混合物用Na2CO3(20mL)中和并用EtOAc萃取。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到粗产物，将该粗产物加载至含DCM的小硅胶柱。首先用DCM洗脱不纯物。然后用DCM/MeOH∶NH3 7N(97∶3)洗脱产物。合并含产物的级分并浓缩成油(50mg，97％纯度，52％收率)，其在高真空下固化。LRMS观察到M+1(692.2)。
步骤K：制备2-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺：使反应瓶依次装有2-(3-氟-4-(1-(4-甲氧基苄基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(50.0mg，0.0723mmol)、在DCM(3mL)中的乙醛(6.37mg，0.145mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(30.6mg，0.145mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用水(5mL)处理，用DCM(3×10mL)萃取，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗产物，用制备型TLC(20cm x 20cm的板，1.0mm厚度)(用在DCM中的5％MeOH洗脱)纯化该粗产物。以Rf0.5分离出产物(28mg，50％纯度，27％收率)，其为目标产物和双还原胺化产物的混合物。LRMS观察到M+1(720.2)。
步骤L：制备2-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺：使10mL可密封瓶装有2-(4-(3-((1-乙基哌啶-4-基)甲氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基)-N-(4-氟苯基)烟酰胺(44mg，0.031mmol)和TFA(3mL)，加热至75℃并保持18小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过倒入饱和Na2CO3(20mL)中进行中和。将混合物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用C-18反相硅胶色谱法(用二氯甲烷洗脱)纯化粗产物。合并含产物的级分并浓缩。将产物悬浮在氯仿中并通过添加3滴2N HCl(在Et2O中)制成HCl盐。在浓缩后，分离出产物，其为固体(8.5mg，85％纯度，39％收率)。LRMS观察到M+1(600.1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)
Figure GPA00001132942001081
10.53(s，1H)，8.42(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04(m，2H)，7.91(m，1H)，7.55(m，2H)，7.29(m，2H)，7.13(m，3H)，6.84(m，1H)，6.25(m，1H)，4.25(m，2H)，2.99(m，2H)，2.44(m，2H)，1.98(m，7H)，0.88(t，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-116.7(1F)，-127.7(1F)。
遵循上面的操作制备了表1中的以下化合物。
表1
Figure GPA00001132942001091
Figure GPA00001132942001111
  甲酰胺   7.95(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.24(m，1H)，6.25(d，1H)，4.97(m，1H)，3.97(s，3H)，3.16(m，2H)，2.77(m，2H)，2.14(m，2H)，1.77(m，2H)
上述说明书被认为仅仅是本发明原理的示例性说明。此外，多种修饰和改变对于本领域技术人员都是显而易见的，因此并不希望将本发明限于如上所述的确切结构和方法。据此，应当认为所有的适合变型和等价体都落入以下权利要求所限定的本发明范围内。
当在该说明书和以下权利要求中使用时，词语“包括”、“包含”、“含有”意图表示所述特征、整体、组分或者步骤的存在，并不排除一种或者多种其它特征、整体、组分、步骤或者其组合的存在或者添加。

Claims (70)

1.选自式Ia和Ib的化合物或其可药用盐：
其中：
X为O、S或NR10；
W为O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
R1为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(＝O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11，或者
R1为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)nC3-C12碳环基、-(CR14R15)nC2-C20杂环基、-(CR14R15)nC6-C20芳基或-(CR14R15)nC1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：R10、F、Cl、Br、I、CN、CF3、氧代、-OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)n-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、-(C1-C6烷基)OH、-(CH2)nCH(OH)(CH2)mOH、C1-C6氟代烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、-(CR14R15)nC2-C20杂环基、C6-C20芳基、-(CR14R15)nC6-C20芳基、C1-C20杂芳基、-(CR14R15)tNR10R11、-NR10(CR10R11)nCHR10R11、-(CR14R15)-NR12C(＝O)(CR14R15)NR10R11、-(CR14R15)tNR10R11、-C(＝Y)(CR10R11)n-OR10和-C(＝Y)(CR10R11)n-NR10R11，或者
R1为-NRxRy；
R2为H、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-(CH2)nOR10、-(CH2)nNR10R11、杂芳基和杂环基；
R3为C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、OH、C1-C12烷基、-NR10R11和-(CR14R15)n-芳基；
R4为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R11、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；
R10、R11和R12独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、ORa、-NRaRb、C3-C12碳环基、-(CR14R15)nC2-C20杂环基、-(CR14R15)nC6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、-SO2Rc、CN、ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，
或者R10和R11与它们连接的氮一起任选地形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的任选地含一个或多个选自N、O或S的另外的环原子的C3-C20杂环，其中所述杂环任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：氧代、-(CH2)nORa、-NRaRb、CF3、F、Cl、Br、I、SO2Ra、C(＝O)Ra、-NR10C(＝Y)R11、-C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，
或者R10和R12与它们连接的原子一起形成任选地与苯环稠合的氧代取代的C3-C20杂环；
R13为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(CR14R15)n-环烷基、-(CR14R15)n-杂环基、-(CR14R15)n-芳基、-(CR14R15)n-杂芳基、-(CR14R15)n-O-(CR14R15)m-芳基、-(CR14R15)n-OR10、-(CR14R15)n-NR10R11、-(CR14R15)n-NR10C(＝O)R11或-(CR14R15)n-NR10(SO2Me)-R11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基和杂芳基部分任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、氧代、SO2Rc、CN、ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br和I；
R14和R15各自独立地为H、C1-C12烷基或-(CH2)t-芳基，
或者R14和R15与它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的C3-C12碳环，
或者R10和R15与它们连接的原子一起形成氧代取代的饱和的或部分不饱和的单环或二环C1-C20杂环，该C1-C20杂环任选地还取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、ORa、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基和芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br和I，
或者R14不存在，以及R10和R15与它们连接的原子一起形成具有一个或多个杂原子的C1-C20杂芳环；
Ra和Rb独立地为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个烷基；
Rc为C1-C12烷基或C6-C20芳基，其中所述烷基和芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、ORa和-C(＝O)NRaRb；
Rx为H或C1-C6烷基；
Ry为(i)-(C1-C6烷基)NRjRk，其中Rj和Rk独立地为H或C1-C6烷基；(ii)任选地取代有OH或-OC(＝O)CF3的C5-C6环烷基；或者(iii)5-6元杂环，该5-6元杂环具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子并任选地取代有卤素、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)OH、-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)或C1-C6氟代烷基；
Y、Y1和Y2独立地为O或S；
t为1、2、3、4、5或6；以及
n和m独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-C6烷基或H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X为O。
4.如权利要求2所述的化合物，其中X为NR10。
5.如权利要求4所述的化合物，其中X为以下结构：
6.如权利要求3所述的化合物，其中R1为
(i)苯基，该苯基任选地取代有卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)(C3-C6环烷基)、-C(＝O)O(C1-C6烷基)、-CH2-杂芳基(其中所述杂芳基为具有2-3个环氮原子的5元环)、-CH2-hetCyc(其中hetCyc为6元环，该6元环具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地取代有C1-C6烷基)、-C(＝O)NH(CH2)2-hetCyc(其中的hetCyc为6元环，该6元环具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子)、-SO2NH(C1-C6烷基)、-NMeOMe、-C(＝O)NRhRi或NRhRi，其中Rh和Ri独立地为H或C1-C6烷基，或者
(ii)5-6元杂芳基，该5-6元杂芳基具有选自N和O的环杂原子且任选地取代有-C(＝O)NH(C1-C6烷基)或-CH2-hetCyc，其中hetCyc为任选地取代有C1-C6烷基的6元氮杂环，例如哌嗪基团。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001132941900051
Figure FPA00001132941900061
8.如权利要求3所述的化合物，其中R1为5元杂芳基，该5元杂芳基具有至少一个N杂原子且任选地取代有C1-C6烷基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure FPA00001132941900062
10.如权利要求3所述的化合物，其中R1为-C(＝O)NR10R11或-(CR14R15)tNR10R11。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure FPA00001132941900063
12.如权利要求3所述的化合物，其中R1为C1-C12烷基或C3-C12碳环基，所述C1-C12烷基或C3-C12碳环基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：-OR10、-NR10R11、-NR10(CR10R11)nCHR10R11、杂环基和杂芳基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R1为甲基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、
Figure FPA00001132941900064
Figure FPA00001132941900071
Figure FPA00001132941900081
14.如权利要求3所述的化合物，其中R1为5-6元杂芳环，该5-6元杂芳环具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：R10、Br、hetCyc和-CH2-hetCyc，其中hetCyc为6元杂环，该6元杂环具有环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子，其中hetCyc任选地取代有C1-C6烷基或-(C1-C6烷基)OH。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R1选自以下结构：
Figure FPA00001132941900082
16.如权利要求3所述的化合物，其中R1为饱和的或部分不饱和的5-10元单环或二环杂环，其中所述的环具有1或2个独立地选自N和O的环原子且任选地取代有R10、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤素、OR10、-C(＝O)R10、-C(＝O)(CR10R11)n-OR10、-C(＝O)(CR10R11)n-NR10R11、-(C1-C6烷基)OH、C1-C6氟代烷基、-NR10R11或-CH2NR10R11，其中R10和R11独立地为H、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)OH、hetCyc或-CH2hetCyc，其中hetCyc为具有1或2个环氮原子的5-6元环。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R1为：
Figure FPA00001132941900091
Figure FPA00001132941900101
18.如权利要求3所述的化合物，其中R1为NRxRy。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R1为：
Figure FPA00001132941900102
20.如权利要求3所述的化合物，其中R1为-(CR14R15)tNR10R11。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R1为以下结构：
Figure FPA00001132941900103
22.如权利要求3所述的化合物，其中：R3为
Figure FPA00001132941900111
Z4、Z5、Z6和Z7独立地为CR4a或N，以及Z4、Z5、Z6和Z7中的0、1或2个为N，其中当Z4和Z5或者Z6和Z7为CR4a时，则Z4和Z5或者Z6和Z7任选地形成饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的碳环或杂环；
R4a各自独立地为H、F、Cl、Br、CF3、CN、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R11、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2NR10R11、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-C(＝O)NR12(CR14R15)tNR10R11、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；以及
R5为F、Cl、Br、I、CN、CF3、OR10、SR10、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-NR10R11、-NR10C(＝Y)R13、-NR10C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)R10R11、-NR12C(＝O)C(＝O)ORa、-NR12SO2R10、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)NR10R11、-NR12C(＝Y1)NR10C(＝Y2)(CR14R15)nR11、-NR12C(＝Y1)(CR14R15)nC(＝Y2)(CR14R15)mR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、-NR10R10和-(CR14R15)n-芳基。
23.如权利要求22所述的化合物，其中R3选自以下结构及其取代形式：
Figure FPA00001132941900121
24.如权利要求23所述的化合物，其中R3选自以下结构：
Figure FPA00001132941900122
25.如权利要求22所述的化合物，其中R3为
Figure FPA00001132941900123
以及
R4a各自独立地为H、F、Cl、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或CN。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R3选自以下结构：
Figure FPA00001132941900124
Figure FPA00001132941900131
27.如权利要求22所述的化合物，其中R3为
Figure FPA00001132941900132
28.如权利要求22所述的化合物，其中R5为
Figure FPA00001132941900133
29.如权利要求28所述的化合物，其中R11为任选地取代有F的芳基。
30.如权利要求28所述的化合物，其中R14和R15与它们连接的原子一起形成任选地取代的碳环。
31.如权利要求28所述的化合物，其中R15和R10与它们连接的原子一起形成氧代取代的5、6或7元单环或二环杂环。
32.如权利要求28所述的化合物，其中R5为
Figure FPA00001132941900134
Figure FPA00001132941900141
33.如权利要求28所述的化合物，其中R14不存在，以及R10和R15与它们连接的原子一起形成具有1或2个环氮原子的氧代取代的6元杂芳环。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure FPA00001132941900142
其中Rd为F、Cl、Br、I、-SO2Rc、CN、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基。
35.如权利要求22所述的化合物，其中R5具有以下结构：
Figure FPA00001132941900151
其中R14a和R15a为H，或者R14和R15与它们连接的原子一起形成环亚丙基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R10为苯基或-CH2-苯基，所述苯基或-CH2-苯基任选地取代有卤素。
37.如权利要求36所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure FPA00001132941900152
38.如权利要求22所述的化合物，其中R5具有以下结构：
Figure FPA00001132941900153
其中R11为任选地取代有卤素的苯基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure FPA00001132941900154
40.如权利要求22所述的化合物，其中R5具有以下结构：
Figure FPA00001132941900155
其中R13为：
(i)C1-C6烷基；
(ii)-(CR14R15)-O-(CH2)m-苯基，其中所述苯基任选地取代有卤素，R14和R15独立地为H或甲基，以及m为0或1；
(iii)-ORa，其中R1为C1-C6烷基或苯基；
(iv)-(C1-C3烷基)-苯基；
(v)-(C1-C2烷基)-hetAr，其中hetAr为具有1或2个环氮原子的6元杂芳环；R13的具体实例为-(C1-C2烷基)-吡啶基；
(vi)5-6元杂芳环，该5-6元杂芳环具有1至2个独立地选自N、O和S的环原子且任选地取代有1或2个独立地选自-NH-苯基、吗啉基、苯基和C1-C6烷基的基团；
(vii)苯基，该苯基任选地取代有1或2个独立地选自CN、F、-O-苯基、-N(C1-C6烷基)2和-NHC(＝O)(C1-C6烷基)的基团；
(viii)-CH2-N(C1-C4烷基)SO2Ra或-CH2-N(CH2Ph)SO2Ra，其中Ra为C1-C6烷基、苯基或5元杂芳环，该5元杂芳环具有1或2个独立地选自N和O的环杂原子且任选地取代有C1-C6烷基；
(ix)-(CH2)n-hetCyc，其中n为0或1，以及hetCyc为饱和的或部分饱和的6元杂环，该6元杂环具有环氮原子且任选地取代有氧代、-C(＝O)(C1-C6烷基)、-SO2-(C1-C6烷基)、-SO2-苯基或-C(＝O)O(C1-C6烷基)；
(x)C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选地取代有(C3-C6)环烷基或-O-(C1-C6烷基)；
(xi)-CH2N(C1-C6烷基)C(＝O)苯基；或者
(xii)-(CR14R15)hetAr。
41.如权利要求40所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure FPA00001132941900171
Figure FPA00001132941900181
42.如权利要求22所述的化合物，其中R5为
Figure FPA00001132941900182
其中R11为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地取代有C1-C6烷基。
43.如权利要求42所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure FPA00001132941900183
44.如权利要求42所述的化合物，其中R10和R12与它们连接的原子一起形成氧代取代的6元杂环，其中所述杂环任选地与苯环稠合。
45.如权利要求44所述的化合物，其中R5选自以下结构：
46.如权利要求22所述的化合物，其中R5为-NR12SO2R10，其中R10为苯基，该苯基任选地取代有卤素、-O-(C1-C6烷基)或-C(＝O)NH(C1-C6烷基)。
47.如权利要求46所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure FPA00001132941900192
48.如权利要求22所述的化合物，其中R5为-NR12C(＝O)C(＝O)NR10R11。
49.如权利要求48所述的化合物，其中R5为
Figure FPA00001132941900193
50.如权利要求22所述的化合物，其中R5为-NR12C(＝O)C(＝O)ORa。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R5为
Figure FPA00001132941900201
52.如权利要求22所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure FPA00001132941900202
其中R20为烷基、环烷基、芳基或杂芳基，以及R21和R22独立地选自H或烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选地取代有一个或多个独立地选自以下的基团：F、Cl、Br、I、烷基和C3-C6环烷基。
53.如权利要求52所述的化合物，其中R5选自以下结构：
Figure FPA00001132941900203
其中：
Rd为F、Cl、Br、I、-SO2Rc、CN、ORa、-NRaRb、-C(＝O)NRaRb、CRaC(＝O)Rb、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；以及
Re独立地为H或C1-C4烷基。
54.如权利要求22所述的化合物，其中R5为NR10R11，其中R10为H且R11为hetAr，其中hetAr为取代或未取代的5-6元杂芳基，该5-6元杂芳基具有至少一个环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子，并且hetAr任选地取代有1或2个独立地选自以下的基团：C1-C6烷基和-C(＝O)NRaRb。
55.如权利要求54所述的化合物，其中R5为
56.如在权利要求1中定义且在实施例1-18中命名的式1化合物。
57.药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和可药用载体。
58.如权利要求57所述的组合物，其还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自：抗增殖药、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
59.治疗患者中的选自以下的疾病或病症的方法：癌症、中风、糖尿病、肝大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维化、病毒疾病、自身免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性病症、炎症、神经性障碍、与激素相关的疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性障碍、破坏性骨障碍、增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱发的血小板聚集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化作用的病理性免疫病症和CNS病症，所述方法包括向所述患者给药权利要求1的化合物。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述疾病为癌症。
61.如权利要求1中所定义的化合物在制备治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病的药物中的用途。
62.如权利要求1所述的化合物用于治疗癌症的用途。
63.抑制或调节受体酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括使所述受体酪氨酸激酶与有效抑制量的如权利要求1所述的化合物接触。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述激酶为c-Met。
65.抑制或调节哺乳动物中的激酶活性的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
66.如权利要求1所述的化合物，其中W为O。
67.如权利要求3所述的化合物，其中R1为-CH2CH2CH2N(CH3)2或-CH2CH2CH2NH2。
68.如权利要求16所述的化合物，其中R1为饱和的6-元单环杂环，其中所述的环具有1或2个独立地选自N和O的环原子且任选地取代有-C(＝O)(CR10R11)n-NR10R11。
69.如权利要求68所述的化合物，其中所述杂环为哌啶环，该哌啶环任选地取代有-C(＝O)(CR10R11)n-NR10R11，其中n为1，以及R10和R11为H或C1-C3烷基。
70.如权利要求69所述的化合物，其中R1选自：
Figure FPA00001132941900221
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