TWI778933B

TWI778933B - 醫藥及醫藥品

Info

Publication number: TWI778933B
Application number: TW111126713A
Authority: TW
Inventors: 長瀬; 藤井秀明; 斎藤顕宜; 中田恵理子; 廣瀬雅朗; 大井勲; 林田康平
Original assignee: 日商日本化美化股份有限公司
Priority date: 2015-03-17
Filing date: 2016-03-17
Publication date: 2022-09-21
Also published as: AU2020270503B9; MX2021008741A; SG11201707427TA; AU2016234222C1; ES2904511T3; RU2762567C2; AU2020270503B2; AU2016234222B2; MX2017011824A; IL254473A0; DK3272750T3; ZA201706882B; PH12017501655A1; JP2020117533A; US11643411B2; US20210040094A1; JP6692345B2; AU2020270503A1; TW201638089A; KR20230104767A

Abstract

使用以下通式(I)所表示之嗎啡喃衍生物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物作為抗焦慮藥、抗憂鬱藥等。

(式中，R¹表示氫、C_1-10烷基、環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基等；

R²表示以選自N、O及S之1至4個雜原子及至少1個碳原子作為環構成原子，而且鄰接之環構成原子的至少1組具有雙鍵，並進一步經至少1個側氧基取代的雜環；

其中，Y與為R²之環構成原子的碳原子鍵結；

R³、R⁴及R⁵表示氫、羥基等；

R^6a及R^6b表示氫等；

R⁷及R⁸表示氫等；

R⁹及R¹⁰為相同或相異，表示氫等；

X表示O或CH₂；

再者，Y表示C(=O))。

Description

醫藥及醫藥品

本發明係關於具有類鴉片δ受體促效劑作用之嗎啡喃(morphinan)衍生物。

類鴉片(opioid)係結合於類鴉片受體而發揮效果，類鴉片受體存在3個亞型μ、δ、κ。已知3個亞型μ、δ、κ之任一個，其促效劑均具有鎮痛作用。

不過，對類鴉片μ受體親和性高之促效劑一嗎啡，具有強力鎮痛作用，另一方面，具有依存性、藥物濫用性、耐性、呼吸抑制、消化道之運動抑制所造成的便秘、噁心嘔吐、血壓降低、心跳緩慢、咳嗽反射抑制、嗜睡等副作用。

為類鴉片κ受體之選擇性促效劑的依他佐辛(eptazocine)，具有強力鎮痛作用，雖然依存性、耐性、嗜睡、便秘、呼吸抑制為輕度，但可見到發汗、噁心嘔吐、口渴。

另一方面，已知若將類鴉片δ受體活化，可達到鎮痛、抗憂鬱、及抗焦慮效果。例如，已知為類鴉片δ受體之內因性配體的腦啡肽(enkephalin)具有鎮痛作用。又，已知在受體缺損小鼠中，類焦慮及類憂鬱行動增加(非專利文獻1)，腦啡肽-δ受體系統之亢進與情緒調節相關連(非專利文獻2)。再者，在大鼠及小鼠之各種焦慮及憂鬱模型中，由於各種δ受體促效劑之抗憂鬱、抗焦慮類作用會被δ受體拮抗劑拮抗，顯示δ受體之選擇性促效劑在作為抗憂鬱、抗焦慮藥上的有用性(非專利文獻3至7、專利文獻1、專利文獻2)。選擇性活化類鴉片δ受體之促效劑，可期待不具有或幾乎不具有經由類鴉片μ受體或類鴉片κ受體之活化而出現的副作用。

此外，δ受體之活化，暗示對巴金森氏症或阿茲海默症等神經變性疾病、缺血或腦中風、排尿障礙、HIV感染、酒精依存症、糖尿病等有改善效果(非專利文獻8)。迄今，就類鴉片δ促效劑而言，有各種化合物被報導，其鎮痛作用、抗憂鬱作用及抗焦慮作用得到實證(專利文獻1至6、非專利文獻9)。再者，報導SNC80、BW373U86等一部分類鴉片δ促效劑會誘發痙攣(非專利文獻5、6及10)。

就抗憂鬱藥而言，除傳統之三環系抗憂鬱藥及單胺氧化酵素阻礙藥外，開發四環系抗憂鬱藥、三唑并吡啶系抗憂鬱藥，近年則廣用選擇性血清素再攝取阻礙藥(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors：SSRI)或血清素-去甲腎上腺素再攝取阻礙藥(serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor：SNRI)、去甲腎上腺素作動性‧特異性血清素作動性抗憂鬱藥(Nor-adrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant：NaSSA)。然而，任一種抗憂鬱藥在以緩解率觀察之情況，有效性並非確定性地高。又，服用開始後早期之攻擊性亢進，年輕患者的自殺意念，自殺企圖之風險增加等，其有用性受到限制。

就抗焦慮藥而言，雖廣泛使用苯并二氮呯系藥物，然而在此系統之藥物中，由於常用量之依存性、催眠作用、肌肉鬆弛、鎮靜、認知功能降低等有害作用，所以對於高齡者或全身狀態惡化之患者而言，有難以使用等未解決的問題。最近，開發作為抗憂鬱藥之SSRI及SNRI雖亦擴大對各種焦慮障礙的適用性，然而無即效性，且亦出現有害作用。又，巴比妥酸等麻醉藥雖亦有抗焦慮作用，然而作用量與致死量接近，為危險之藥劑。

因此，期望開發經由與現今使用之藥劑相異的作用機制來發揮效果，且副作用及安全性更為改善之抗焦慮藥、抗憂鬱藥。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

專利文獻1：日本特表2006-522775

專利文獻2：WO 2001/046192

專利文獻3：WO 2008/001859

專利文獻4：WO 2013/035833

專利文獻5：WO 2014/021273

專利文獻6：WO 2014/136305

[非專利文獻]

非專利文獻1：Nature Genetics 2000, 25, 195

非專利文獻2：Neuroscience 2005, 135, 305

非專利文獻3：J.Pharmacol. Exp. Ther.2011, 338, 195

非專利文獻4：Trends in Neurosciences 2013, 36, 195

非專利文獻5：Behavioural Brain Research 2011, 223, 271

非專利文獻6：Neuropharmacology, 2013, 67, 485

非專利文獻7：Current Neuropharmacology, 2012, 10, 231

非專利文獻8：Psychopharmacology (Berl) 2013, 228, 1

非專利文獻9：Tetrahedron, 2011, 67, 6682

非專利文獻10：The International Narcotics Research Conference 2014, July 13, 2014

本發明之課題，係提供有效性高，依存性、耐性、呼吸抑制、便秘、噁心嘔吐、血壓降低、心跳緩慢、咳嗽反射抑制、催眠作用、肌肉鬆弛、鎮靜、認知功能降低、發汗、口渴等有害作用少，安全之抗焦慮藥、抗憂鬱藥、鎮痛藥、巴金森氏症治療藥及頻尿、尿失禁治療藥。本發明之課題亦提供可同時達到抗憂鬱作用、抗焦慮作用、鎮痛作用之安全藥劑，對受困於憂鬱、焦慮、疼痛之患者提供福音。再者，本發明之課題，係提供可以一種藥劑同時治療憂鬱、焦慮、疼痛，並能安全地經口服用或藉由注射投予(例如皮下注射)的藥劑。

(1)本發明係關於下列通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，

(式中，R¹表示氫；C_1-10烷基；C_6-10芳基；C_2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5的環烷基烷基；芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5的芳烷基；C_3-6環烷基；或雜芳基部分含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子且伸烷基部分之碳原子數為1至5的雜芳基烷基；

R²表示含有選自N、O及S之1至4個雜原子及至少1個碳原子作為環構成原子，而且鄰接之環構成原子的至少1組具有雙鍵，並進一步經至少1個側氧基取代的雜環，

其中，R²係經由為R²之環構成原子的碳原子與Y鍵結；

R³、R⁴及R⁵為相同或相異，表示氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C_1-6烷氧基；C_6-10芳基氧基；C_1-6烷醯基氧基；硝基；胺基；C_1-8烷基胺基；C_6-10芳基胺基或醯基部分之碳原子數為2至6的醯基胺基；

R^6a及R^6b為相同或相異，表示氫；氟或羥基，或R^6a及R^6b一同表示=O：

R⁷及R⁸為相同或相異，表示氫；氟或羥基；

R⁹及R¹⁰為相同或相異，表示氫；C_1-6烷基；C_6-10芳基；含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子的雜芳基；芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5的芳烷基；雜芳基部分含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子且伸烷基部分之碳原子數為1至5的雜芳基烷基；環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5的環烷基烷基或C_2-6烯基；

X表示O或CH₂；

再者，Y表示C(=O)；

但是，R¹之C_1-10烷基；環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基的伸烷基部分及環烷基部分；芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基的伸烷基部分；以及雜芳基部分含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子且伸烷基部分之碳原子數為1至5之雜芳基烷基的伸烷基部分，可經選自下列者之至少1個取代基取代：1至6個鹵素；羥基；C_1-6烷氧基；C_6-10芳基氧基；C_1-6烷醯基；C_1-6烷醯基氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1至6的烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷硫基；經1至6個鹵素取代之C_1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6至10的芳基羰基；

再者，R¹之C_6-10芳基；芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基的芳基部分；R³、R⁴及R⁵之C_6-10芳基氧基的芳基部分；及C_6-10芳基胺基之芳基部分；以及R⁹及R¹⁰之C_6-10芳基；含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子的雜芳基；芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基的芳基部分；及雜芳基部分含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子且伸烷基部分之碳原子數為1至5之雜芳基烷基的雜芳基部分，可經選自下列者之至少1個取代基取代：C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷醯基氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1至6的烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1至3個鹵素取代之C_1-6烷基；經1至3個鹵素取代之C_1-6烷氧基；苯基；含有選自N、O及 S之1至4個雜原子作為環構成原子的雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1至3的苯基烷基；亞甲基二氧基；

R²之雜環，除了具有側氧基之外，可具有上述R¹之C_6-10芳基可具有的取代基；

再者，在R¹為C_1-10烷基之情況，可經NR¹¹R¹²取代，其中R¹¹及R¹²為相同或相異，為氫；C_1-10烷基；或芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基，或者R¹¹及R¹²與R¹¹及R¹²所鍵結之氮原子，甚至視需要可與1至2個雜原子一起形成5至7員環；

再者，R¹之芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基的伸烷基部分，可經選自苯基或經1至3個鹵素取代之C_1-6烷基中的至少1個取代基取代)。

又，本發明係關於一種醫藥，其係由上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物組成者。

又，本發明係關於一種醫藥組成物，其含有上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，作為有效成分。

又，本發明係關於一種鎮痛劑，其含有上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，作為有效成分。

又，本發明係關於一種抗憂鬱劑，其含有上述通式(I) 所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，作為有效成分。

又，本發明係關於一種抗焦慮劑，其含有上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，作為有效成分。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療憂鬱之方法，其包含投予上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的有效量。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療焦慮之方法，其包含投予上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的有效量。

又，本發明係關於一種疼痛之緩和、預防或治療的方法，其包含投予上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的有效量。

又，本發明係關於上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的使用，其係用於疼痛、憂鬱、焦慮之緩和、預防或治療。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療人類之疼痛、憂鬱、焦慮的方法，其包含將有效量的上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物投予至人類。

又，本發明係關於一種巴金森氏症之治療劑，其含有上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，作為有效成分。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療巴金森氏症之方法，其包含投予上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的有效量。

又，本發明係關於一種上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的使用，其係用於巴金森氏症之緩和、預防或治療。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療人類之巴金森氏症的方法，其包含將有效量的上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物投予至人類。

又，本發明係關於一種頻尿或尿失禁之治療劑，其含有上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，作為有效成分。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療頻尿或尿失禁的方法，其包含投予上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的有效量。

又，本發明係關於上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的使用，其係用於頻尿或尿失禁之緩和、預防或治療。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療人類之頻尿或尿失禁的方法，其包含將有效量之上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物投予至人類。

又，本發明係關於一種青光眼之治療劑，其含有上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，作為有效成分。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療青光眼之方法，其包含投予上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的有效量。

又，本發明係關於上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物的使用，其係用於青光眼之緩和、預防或治療。

又，本發明係關於一種緩和、預防或治療人類之青光眼的方法，其包含將有效量之上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物投予至人類。

為本發明所提供之化合物的通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，由於對類鴉片δ受體具有強力的促效劑活性，且對μ及κ受體未展現活化，或只顯示微弱活化，所以具有藉由類鴉片δ受體之活化所產生的優良抗憂鬱作用、抗焦慮作用、鎮痛作用、巴金森氏症之治療作用、頻尿、尿失禁之治療作用。本發明之化合物，由於對類鴉片μ受體及κ受體未展現活化，或只展現微弱活化，所以不具有依存性、藥物濫用性、耐性、呼吸抑制、消化道之運動抑制所造成的便秘、噁心嘔吐、血壓降低、心跳緩慢、咳嗽反射抑制、嗜睡、發汗、口渴等副作用，或此等副作用非常微弱。又，本發明之化合物，在已檢討之範圍中，對其他受體、通道、酵素無作用，或僅顯示很輕微的作用。因此，可期待本發明之化合物全無痙攣、肌肉鬆弛、鎮靜、認知功能降低等有害作用，或非常微弱。

由於本發明之化合物藉由經口投予或注射投予(例如皮下注射)時，顯示高的血中濃度及腦內移行性，可採用藉由經口之投予或注射之投予而使用。

本發明之化合物，由於在來自肝細胞之微粒體中不易代謝，從藥物代謝之觀點而言為優良。因代謝產物而造成副作用的擔憂亦少。

本發明之化合物，由於對擔任心肌動作電位再極化之鉀離子通道，即Kv11.1(或hERG；human Ether-a-go-go Related Gene)，全然沒有阻礙活性，或只有可忽視之微弱程度，所以從「因QT間隔延長而造成突然死亡的顧慮」之點言之，為安全之藥劑。

本發明之化合物為有效性高之安全藥劑。

本發明之化合物，可藉由單一種藥劑，同時將憂鬱、焦慮、疼痛全部消解。

在第1至6圖中，縱軸表示在無壁行走路徑中之滯留時間之比率，横軸表示受驗藥物及其投予量。

第1圖為展現關於化合物1之小鼠(mouse)高架式十字迷路試驗之結果的圖。

第2圖為展現關於化合物7之小鼠高架式十字迷路試驗之結果的圖。

第3圖為展現關於化合物3之小鼠高架式十字迷路試驗之結果的圖。

第4圖為展現關於化合物9之小鼠高架式十字迷路試驗之結果的圖。

第5圖為展現關於化合物10之小鼠高架式十字迷路試驗之結果的圖。

第6圖為展現關於化合物3、7、10之大鼠(rat)高架式十字迷路試驗之結果的圖。

繼而進一步詳細說明本發明。

上述(1)之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物中，較佳可列舉以下者。

(2)

如(1)之上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R¹係C_1-10烷基；環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5的芳烷基。

(3)

如上述(1)或(2)記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R¹係環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基。

(4)

如(1)之上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R¹係經羥基取代之C_2-6烷基；經1至6個鹵素取代之C_1-6烷基；或經C_1-6烷氧基取代之C_2-6烷基。

(5)

如(1)之上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異性體、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R¹係烯丙基、氟丙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(甲基磺醯基)乙基或2-(胺基磺醯基)乙基。

(6)

如上述(1)至(5)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係含有選自N、O及S之1至4個雜原子及至少1個碳原子作為環構成原子，而且鄰接之環構成原子的至少1組具有雙鍵，並進一步經至少1個側氧基取代的5至7員雜環或該雜環與與苯環稠合而成的雜環。

(7)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶1-氧化物。

(8)

如上述(1)至(7)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡啶1-氧化物。

(9)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10 烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶-2(1H)-酮。

(10)

如上述(1)至(6)或(9)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡啶-2(1H)-酮；1-C_1-6烷基吡啶-2(1H)-酮；或6-C_1-6烷基吡啶-2(1H)-酮。

(11)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶-4(1H)-酮。

(12)

如上述(1)至(6)或(11)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡啶-4(1H)-酮或1-C_1-6烷基吡啶-4(1H)-酮。

(13)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的嗒

-3(2H)-酮。

(14)

如上述(1)至(6)或(13)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係嗒

-3(2H)-酮。

(15)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的吡

-2(1H)-酮。

(16)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡

-2(1H)-酮。

(17)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮。

(18)

如上述(1)至(6)或(17)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮。

(19)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的喹啉-2(1H)-酮。

(20)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異性、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係喹啉-2(1H)-酮。

(21)

如上述(1)至(6)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

(22)

如上述(1)至(6)或(21)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

(23)

如上述(1)至(22)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中X係CH₂。

(24)

如上述(1)至(23)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³及R⁴中，一者為羥基，另一者為氫。

(25)

如上述(1)至(23)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³係鹵素；氰基；胺甲醯基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷醯基氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2至6之醯基胺基，R⁴係氫或羥基，R⁵係氫。

(26)

如上述(1)至(23)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³係羥基；胺甲醯基；或C_1-6烷醯基氧基，R⁴係氫，R⁵係氫。

(27)

如上述(1)至(23)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³係羥基，R⁴係氫，R⁵係氫。

(28)

如上述(1)至(23)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³、R⁴及R⁵全係氫。

(29)

如上述(1)至(28)中任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰全係氫。

(30)

如(1)之上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰係氫；

R¹係氫；C_1-6烷基；C_2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5的環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5的芳烷基；

R²表示含有選自N、O及S之1至4個雜原子及至少1個碳原子作為環構成原子，而且鄰接之環構成原子至少1組具有雙鍵，且經至少1個側氧基取代的5至7員雜環或該雜環與苯環稠合而成的雜環，

其中，R²係經由為R²之環構成原子的碳原子與Y鍵結；

R³及R⁴為相同或相異，為氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C_1-6烷氧基；C_6-10芳基氧基；C_1-6烷醯基氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2至6的醯基胺基；

X為CH₂；

再者，Y為C(=O)；

但是，R¹之C_1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基的伸烷基部分及環烷基部分；或芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基的伸烷基部分，可經選自下列者的至少1個取代基取代：

1至6個鹵素；羥基；C_1-6烷氧基；C_6-10芳基氧基；C_1-6烷醯基；C_1-6烷醯基氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1至6的烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷硫基；經1至6個鹵素取代之C_1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6至10之芳基羰基；

再者，R¹之芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基的芳基部分；R³及R⁴之C_6-10芳基氧基的芳基部分，可經選自下列者的至少1個取代基取代：

C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷醯基氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1至6的烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1至3個鹵素取代之C_1-6烷基；經1至3個鹵素取代之C1-6烷氧基；苯基；含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子的雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1至3的苯基烷基；亞甲基二氧基；

R²之雜環，除了具有側氧基外，尚可具有上述R¹之芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基之芳基部分可具有的取代基，

再者，R¹之芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基的伸烷基部分，可經選自苯基或經1至3個鹵素取代之C_1-6烷基中的至少1個取代基取代。

(31)

如(1)或(30)記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R¹係C_1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5之芳烷基。

(32)

如(1)、(30)或(31)記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R¹係環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基。

(33)

如(1)或(30)記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異性體、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R¹係經羥基取代之C_2-6烷基；經1至6個鹵素取代之C_1-6烷基；或經C_1-6烷氧基取代之C_2-6烷基。

(34)

如(1)或(30)記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R¹係烯丙基、氟丙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(甲基磺醯基)乙基或2-(胺基磺醯基)乙基。

(35)

如(1)或(30)至(34)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡啶1-氧化物、吡啶-2(1H)-酮、吡啶-4(1H)-酮、嗒

-3(2H)-酮、吡

-2(1H)-酮、4H-哌喃-4-酮、2H-哌喃-2-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，此等基可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之取代基取代。

(36)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶1-氧化物。

(37)

如(1)或(30)至(36)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡啶1-氧化物。

(38)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶-2(1H)-酮。

(39)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡啶-2(1H)-酮；1-C_1-6烷基吡啶-2(1H)-酮；或6-C_1-6烷基吡啶-2(1H)-酮。

(40)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶-4(1H)-酮。

(41)

如(1)、(30)至(35)或(40)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡啶-4(1H)-酮或1-C_1-6烷基吡啶-4(1H)-酮。

(42)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的嗒

-3(2H)-酮。

(43)

如(1)、(30)至(35)或(42)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係嗒

-3(2H)-酮。

(44)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的吡

-2(1H)-酮。

(45)

如(1)、(30)至(35)或(44)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係吡

-2(1H)-酮。

(46)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮。

(47)

如(1)、(30)至(35)或(46)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮。

(48)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的喹啉-2(1H)-酮。

(49)

如(1)、(30)至(35)或(48)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係喹啉-2(1H)-酮。

(50)

如(1)或(30)至(35)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

(51)

如(1)、(30)至(35)或(50)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R²係嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4 (1H,3H)-二酮。

(52)

如(1)或(30)至(51)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³及R⁴中，一者為羥基，另一者為氫。

(53)

如(1)或(30)至(51)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³係鹵素；氰基；胺甲醯基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷醯基氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2至6之醯基胺基，R⁴係氫或羥基。

(54)

如(1)或(30)至(51)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³係羥基；胺甲醯基；或C_1-6烷醯基氧基，R⁴係氫。

(55)

如(1)或(30)至(51)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³係羥基，R⁴係氫。

(56)

如(1)、(30)至(51)之任一項記載之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，其中R³及R⁴為氫。

(57)

一種選自下列者之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物：

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物、

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物、

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物、

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮、

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)- 酮、

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嗒

-3(2H)-酮、

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮、

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-2H-哌喃-2-酮、

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-4H-哌喃-4-酮、

2-((1S,3aR,5a,S,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-4(1H)-酮、

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡

-2(1H)-酮、

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-乙醯氧基-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物、

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)- 2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡

-2(1H)-酮、

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮、

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-4(3H)-酮及

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。

(58)

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮、

5-氯-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮及

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮，

在本件說明書中，

就C_1-6烷基而言，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、三級丁基、戊基、新戊基或己基等。

就C_1-10烷基而言，除上述之C_1-6烷基所例示者外，可列舉庚基、辛基等。

就經1至3個鹵素取代之C_1-6烷基而言，可列舉2-氯乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基或3,3,3-三氟丙基等。

就C_2-6烯基而言，可列舉2-丙烯基或3-甲基-2-丁烯基等。

就環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基而言，可列舉經環丙基、環丁基、環戊基或環己基等C_3-6環烷基取代的甲基、乙基等。

就芳基部分之碳原子數為6至10且伸烷基部分之碳原子數為1至5的芳烷基而言，可列舉苄基或苯乙基。

就C_3-6環烷基而言，可列舉環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。

就C_6-10芳基而言，可列舉苯基或萘基等。

就含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子的雜芳基而言，可列舉吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡

基、嗒

基或噻唑基等。

就雜芳基含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子且伸烷基部分之碳原子數為1至5的雜芳基烷基而言，可列舉(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(呋喃-2-基)甲基、(呋喃-3-基)甲基、(咪唑-2-基)甲基、(咪唑-4-基)甲基、咪唑-5-基)甲基、(噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(噻唑-5-基)甲基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡唑-1-基)乙基、2-(噻吩-2-基)乙基、或2-(噻吩-3-基)乙基等。

就C_1-6烷醯基而言，可列舉乙醯基或丙醯基等。

就C_1-6烷氧基而言，可列舉甲氧基、乙氧基或丙氧基等。

就C_1-6烷醯基氧基而言，可列舉乙醯氧基等。

就烷氧基部分之碳原子數為1至6的烷氧基羰基而言，可列舉甲氧基羰基或乙氧基羰基等。

就鹵素而言，可列舉氟、氯、溴或碘等。

就經1至3個鹵素取代之C_1-6烷氧基而言，可列舉氟甲氧基或三氟甲氧基等。

就經1至6個鹵素取代之C_1-6烷氧基而言，除上述之經1至3個鹵素取代之C_1-6烷氧基外，可列舉四氟乙氧基等。

就烷基之碳原子數為1至3的苯基烷基而言，可列舉苄基等。

就C_6-10芳基氧基而言，可列舉苯氧基等。

就C_1-8烷基胺基而言，可列舉甲基胺基、乙基胺基等。

就醯基部分之碳原子數為2至6的醯基胺基而言，可列舉乙醯基胺基等。

就C_6-10芳基胺基而言，可列舉苯基胺基等。

就烷基部分之碳原子數為1至6的烷基胺甲醯基而言，可列舉乙基胺甲醯基等。

就烷基部分之碳原子數為1至6的二烷基胺甲醯基而言，可列舉二乙基胺甲醯基等。

就烷基部分之碳原子數為1至6的烷基磺醯基而言，可列舉甲基磺醯基等。

就烷基部分之碳原子數為1至6的烷基亞磺醯基而言，可列舉甲基亞磺醯基等。

就烷基部分之碳原子數為1至6的烷硫基而言，可列舉甲基硫基等。

就芳基部分之碳原子數為6至10的芳基羰基而言，可列舉苄醯基等。

就R¹¹及R¹²，以及與R¹¹及R¹²所鍵結之氮原子，視需要可進一步與1至2個雜原子一起形成的5至7員環而言，可列舉吡咯啶、哌啶、嗎啉等。

就R²之含有選自N、O及S之1至4個雜原子及至少1個碳原子作為環構成原子，而且鄰接之環構成原子之至少1組具有雙鍵，且經至少1個側氧基取代的雜環而言，可列舉：

(A)吡啶1-氧化物、2-甲基吡啶1-氧化物等可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶1-氧化物，

(B)吡啶-2(1H)-酮、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、1-乙基吡啶-2(1H)-酮、6-甲基吡啶-2(1H)-酮、6-乙基吡啶-2(1H)-酮或6-三氟甲基吡啶-2(1H)-酮等可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶-2(1H)-酮，

(C)吡啶-4(1H)-酮、1-甲基吡啶-4(1H)-酮、1-乙基吡啶-4(1H)-酮或1-(氟乙基)吡啶-4(1H)-酮等可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至4個取代基取代的吡啶-4(1H)-酮，

(D)嗒

-3(2H)-酮、2-甲基嗒

-3(2H)-酮等可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的嗒

-3(2H)-酮，

(E)吡

-2(1H)-酮、1-甲基吡

-2(1H)-酮等可經選自經 1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的吡

-2(1H)-酮，

(F)4H-哌喃-4-酮、3-甲基-4H-哌喃-4-酮、2H-哌喃-2-酮、5-甲基-2H-哌喃-2-酮等可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的4H-哌喃-4-酮、2H-哌喃-2-酮，

(G)喹啉-2(1H)-酮、6-甲基喹啉-2(1H)-酮、喹啉-1-氧化物、4-甲基喹啉-1-氧化物等可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的喹啉-2(1H)-酮、喹啉-1-氧化物，

(H)嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮等可經選自經1至3個氟取代之C_1-10烷基及未經取代之C_1-10烷基中之1至3個取代基取代的嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮等。

就上述通式(I)所表示之化合物之互變異構物而言，可列舉上述R²之含有選自N、O及S之1至4個雜原子及至少1個碳原子作為環構成原子，而且鄰接之環構成原子的至少1組具有雙鍵，並進一步經至少1個側氧基取代之雜環的互變異構物，例如與R²之2-吡啶酮(內醯胺)對應之2-羥基吡啶(內醯亞胺型)。

在上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物中，就藥學上可容許之鹽而言，較佳可列舉酸加成鹽，就酸加成鹽而言，可列舉與鹽酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等有機酸或無機酸之鹽。

在上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物中，就立體異構物而言，可列舉順式、反式異構物、消旋體或光學活性體等。

在上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物中，就溶劑合物而言，可列舉本發明之化合物或其鹽之醫藥上可容許之溶劑合物，亦包含水合物。

又，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，亦可為在體內或到達目標部位後，轉變為藥理活性物質，可發揮藥理效果(活化)，經化學性修飾的前藥(prodrug)。

就該前藥而言，例如在構成前藥之基存在羥基的情況，可列舉低級醯基、低級烷氧基羰基等通常之羥基保護基；在存在氮原子之情況，可列舉低級醯基、低級烷氧基羰基等通常之胺基保護基；或被導入羧酸部位之前藥基，可列舉如三甲基乙醯基氧基甲基(tBu-C(O)O-CH2-)、奧美沙坦酯(Medoxomil)基、昔來西提酯(cilexitil)基等。

再者，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，可經重氫等安定同位素取代。

繼而，將上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物之製造方法展示如下。

本說明書中所使用之簡稱，如以下所示。

[簡稱表]

Boc：三級丁氧基羰基

CPM：環丙基甲基

DMA：N,N-二甲基乙醯胺

DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMSO：二甲基亞碸

HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽

HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑

HOBT：1-羥基苯并三唑

Me：甲基

Ms：甲磺醯基

Ph：苯基

TBS：三級丁基二甲基矽基

THF：四氫呋喃

TLC：薄層層析

Ts：甲苯磺醯基

WSC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽

(製造方法)

上述通式(I)所表示之化合物中，R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰為氫之本發明所提供的化合物

為本發明所提供之化合物的下述化合物(I)，例如可從下述化合物(I-A)，藉由脫保護反應而得到化合物(I)。

[式中，R^1a、R^2a、R^3a及R^4a可藉由脫保護反應，分別轉變為上述通式(I)之R¹、R²、R³及R⁴的任何官能基，又，亦有R^1a為其本身R¹，R^2a為其本身R²，R^3a為其本身R³，R^4a為其本身R⁴的情況；其他記號與前述同義]。

在上述製造方法中，上述化合物(I)可針對上述化合物(I-A)，視需要藉由適當周知之一般脫保護反應，將R^1a轉變為R¹，R^2a轉變為R²，R^3a轉變為R³或R^4a轉變為R⁴而導出。例如上述化合物(I-A)中之R^1a、R^2a、R^3a或R^4a為包含經甲基保護之羥基的情況，可針對上述化合物(I-A)，藉由(1)於二氯甲烷中，使三溴化硼作用之方法，或(2)將上述化合物(I-A)與大量過剩吡啶鹽酸鹽一起於無溶劑中加熱之方法，可除去為保護基之甲基，導出上述化合物(I)。

又，在上述化合物(I-A)中之R^1a、R^2a、R^3a或R^4a包含經三級丁基二甲基矽基(TBS)保護之羥基的情況，針對上述化合物(I-A)，藉由(3)在適當溶劑中使溶解之氨作用的方法，或(4)在適當溶劑中使溶解之氯化氫作用的方法，或(5)在THF中，使氟化四丁基銨作用等的方法，可除去為保護基之TBS基，導出上述化合物(I)。

在R^1a、R^2a、R^3a或R^4a分別包含經其他保護基保護之官能基的情況，依照例如Peter G.M.Wuts著「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis(5th edition；A John Wiley & Son’s,Inc,Pubication)中解說之一般脫保護條件，可將上述化合物(I-A)導出為上述化合物(I)。

在此等R^1a、R^2a、R^3a及R^4a各具有相異的保護基，而必須將彼等於相異條件下除去的情況，有時可在適於各個保護基除去的相異條件下連續進行，以多階段脫保護反應之方式將上述化合物(I-A)導出為上述化合物(I)。

上述化合物(I-A)，可藉由例如以下所示之反應式中對於下述化合物(IB)的一般醯基化反應而得到。

[式中，R^1a、R^2a、R^3a及R^4a，為可藉由脫保護反應分別轉變為上述通式(I)之R¹、R²、R³及R⁴的任何官能基，又，亦有 R^1a為其本身R¹，R^2a為其本身R²，R^3a為其本身R³，又，R^4a為其本身R⁴的情況；L¹表示一般醯基化劑之脫離基；其他記號與前述同義]。

在上述之製造方法中，視需要藉由使HOBT、DMAP等添加劑、三乙基胺、二異丙基乙基胺等鹼存在下，使上述化合物(I-B)、羧酸(R^2aCOOH)及HATU、WSC等縮合劑作用而得到上述化合物(I-A)。

又，藉由使上述化合物(I-B)及羧醯氯(R^2aCOCl；式中L¹=Cl)或羧酸酐(式中L¹=-OC(O)R^2a)，於三乙基胺、二異丙基乙基胺、或吡啶等鹼存在下作用，可得到上述化合物(I-A)。

在R^3a為羥基(OH)之情況，雖然除了上述圖式中醯基化反應所期望的醯胺化反應外，以副反應方式進行對R^3a羥基之醯基化，而在反應系中暫時副產生上述化合物(I-A)中R^3a=-OC(O)R^2a的生成物，然而藉由將反應溶液用2當量濃度氨/甲醇溶液等處理，並在後處理過程中再轉變為R^3a=OH，結果對上述化合物(I-B)中第2級胺進行選擇性醯胺化，得到上述化合物(I-A)。

此外，亦可依照Christian A.G.N.Montalbetti,et al,Tetrahedron,61(46),2005,10827-10852.中解說之縮合反應，從上述化合物(I-B)及對應之羧酸(R^2a-COOH)合成上述化合物(I-A)。

上述化合物(I-B)可使用例如專利文獻WO2013/035833中記載之化合物8(實施例4：R^1a=CPM，X=O，R^3a=OMe， R^4a=H)、化合物33(實施例29：R^1a=Me，X=O，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物67(實施例60：R^1a=CPM，X=O，R^3a=H，R^4a=OH)、化合物77(實施例67：R^1a=CPM，X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物116(實施例101：R^1a=CPM，X=CH₂，R^3a=H，R^4a=OH)、化合物130(實施例106：R^1a=PhCF₂CH₂，X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物185(實施例143：R^1a=TBSOCH₂CH₂，X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物189(實施例144：R^1a=(R)-MeCH(OH)CH₂，X=CH₂，R^3a=OMe，R4a=H)、化合物350(實施例261：R^1a=(S)-MeCH(OH)CH₂，X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物291(實施例224：R^1a=CPM，X=CH₂，R^3a=H，R^4a=OMe)、化合物297(實施例228：R^1a=CPM，X=CH₂，R^3a=H，R^4a=H)、WO2014/136305記載之化合物29(實施例27：R^1a=BocNHCH₂CH₂，X=CH₂，R^3a=OTBS，R^4a=H)、或化合物68(實施例34：R^1a=Boc，X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)，或者亦可依照上述專利文獻記載之方法，藉由將周知之官能基轉變及脫保護反應組合，合成期望之上述化合物(I-A)。

下述化合物(I-A)亦可藉由對例如以下所示之反應式中的下述化合物(I-C)進行一般烷基化反應而得到。

[式中，R^1a、R^2a、R^3a及R^4a係可藉由脫保護反應分別轉變為上述通式(I)之R¹、R²、R³及R⁴的任何官能基，又，亦有R^1a為其本身R¹，R^2a為其本身R²，R^3a為其本身R³，R^4a為其本身R⁴之情況；L²表示一般烷基化反應之脫離基；R^1’a表示可形成R^1’a-CH₂=R^1a之取代基；其他記號與前述同義]。

在上述製造方法中，對於上述化合物(I-C)，視需要可藉由在乙酸等添加劑存在下，使其與對應之醛(R^1’a-CHO；R^1’a表示可形成R^1’a-CH₂=R^1a之取代基)及鈉三乙醯氧基硼氫化物或氰基氫化硼鈉等還原劑於適當溶劑中作用，而合成上述化合物(I-A)。

又，對於上述化合物(I-C)，藉由在DMF或醇類等極性溶劑中，使其與對應之烷基化劑(R^1a-L²：L²表示Cl、Br、I等鹵素或OMs、OTs等適當脫離基)於碳酸鉀等鹼存在下作用，可合成上述化合物(I-A)。

此外，將R^1a基導入上述化合物(I-C)，不限於上述記載之反應，適當採用包含多段反應之一般將烷基導入胺基之週知反應，可將上述化合物(I-C)衍生成上述化合物(I-A)。

上述化合物(I-C)可依照以例如專利文獻WO2013/035833所記載之化合物11(實施例7：R^2a=Ph，X=O，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物81(實施例71：R^2a=Ph，X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物121(實施例104：R^2a=Ph，X=CH₂，R^3a=OTBS，R^4a=H)、化合物149(實施例120：R^2a=2-吡啶基， X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物116(實施例101：R^1a=CPM，X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)、化合物217(實施例163：R^2a=CF₃，X=CH₂，R^3a=OMe，R^4a=H)之合成法為基準的方法，從上述文獻記載的適當起始原料，藉由將周知之官能基轉變及脫保護反應組合而合成。

關於為本發明提供之化合物的上述通式(I)所表示之化合物之外的其他化合物，亦可藉由上述製造方法、後述實施例記載之方法、進一步將上述之專利文獻4至6、非專利文獻11等組合而製造。

上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，在有關對於μ、δ及κ類鴉片受體之功能活性的試驗中，對於類鴉片δ受體顯示優良之作動活性及選擇性(參照實施例40之表6)。

又，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，在小鼠、大鼠高架式十字迷路試驗中，顯著地使無壁行走路徑滯留時間率增加，發揮抗焦慮樣作用(參照實施例41、42之第1至6圖)。再者，高架式十字迷路試驗係依據非專利文獻6所記載之方法進行。

又，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，在嗅球摘出模型(OBX)大鼠之情緒過多反應抑制試驗中，明顯地具有優良的抗憂鬱作用。(實施例44)

又，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，在蛇根鹼(reserpine)誘發性巴金森氏症模型小鼠中，暗示巴金森氏症之治療效果。(實施例45)

又，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，在使用大鼠腦梗塞誘發性過度活動膀胱模型之試驗中，由於排尿間隔及1次排尿量顯示用量依存性增加的傾向，暗示受驗物質具有頻尿改善作用。(實施例46、表8)

再者，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，在如後述實施例43所記載的hERG(人類ether-a-go-go關連基因)鉀通道阻礙試驗中，只展現弱阻礙作用。因此，顯示上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物使人類之心室再極化延遲及QT間隔延長的風險低。

另外，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，顯示用於發揮藥效的充分的中樞移行性，且在使用人類肝微粒體的代謝安定性試驗中，本發明化合物顯示高安定性，顯然為可經口投予之具有抗焦慮作用、抗憂鬱作用、鎮痛作用、抗巴金森氏症作用、頻尿及尿失禁改善作用的化合物。再者，使用人類肝微粒體之代謝安定性評價，可於人類肝微粒體中添加已知量的受驗化合物，培育一定時間後，將化合物量使用LC(液體層析)等定量而評價(實施例47，表9)。

因此，若考慮上述之專利文獻1至6、非專利文獻1至10等，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，可使用於憂鬱或焦慮之治療及預防，可使用作為DSM-5(美國精神醫學會：精神障害之診斷及統計手冊第5版)所記載之抑鬱障礙群、焦慮障礙群、雙極性障礙群、強迫性障礙及相關障礙群、心理傷害及壓力因素相關障礙群等精神疾病的預防及治療藥(抗憂鬱藥、抗焦慮藥等),又，可使用作為尿失禁、心肌缺血、腦缺血、慢性咳嗽、高血壓、巴金森氏症、癲癇等神經變性疾病的預防及治療藥。

又，如IOVS,March 2013,Vol.54,No.3；J.Neurochem.(2009)108,741-754等所記載之類鴉片δ促效劑，被提出適用於青光眼。因此，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，可使用作為青光眼之預防或治療藥。

在本說明書中，憂鬱意指抑鬱感、悲哀感、孤獨感等情緒障礙、活動意願降低、思考遲滯、悲觀之意念，再者合併睡眠障礙、食慾降低等自律神經障礙的狀態。又，在本說明書中，焦慮意指在無可連結之明白確認刺激下，伴隨不安、緊張、心跳過速、呼吸困難等，而感到危險或恐怖的狀態。憂鬱、焦慮包含：上述DSM-5所記載之精神疾病中所見到的憂鬱、焦慮之症狀(例如，雙極性障礙群所見到之憂鬱症狀、於PTSD所見到之憂鬱、焦慮症狀)；雖然比DSM-5中所記載之抑鬱障礙群之症狀輕，但某種程度持續抑鬱的狀態；以及雖然比DSM-5中所記載之焦慮障礙群之症狀輕，但某種程度持續焦慮的狀態。

再者，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，亦可使用作為輔助上述疾病之治療的藥劑。

又，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，可使用作為伴有急性疼痛及慢性疼痛之疾病的疼痛治療，以及關節風濕症、變形性關節炎、伴隨骨腫瘤等強烈疼痛之癌性疼痛、糖尿病性神經障礙性疼痛、帶狀疱疹後神經痛、內臓之疼痛等的預防及治療藥。

較佳而言，上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，可期待作為抗憂鬱藥、抗焦慮藥。

上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，對於人類可藉由如經口投予或非經口投予的適當投予方法投予。又，亦可與其他抗焦慮藥、抗憂鬱藥、鎮痛藥併用。

為了進行製劑化，可藉由製劑技術領域中之通常方法，製造成錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸浮劑、注射劑、栓藥等劑型。

在此等調製中，例如在錠劑之情況，可使用通常之賦形劑、崩散劑、黏合劑、潤滑劑、色素等。其中，就賦形劑而言，可列舉乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、葡萄糖等，就崩散劑而言，可列舉澱粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)等，就潤滑劑而言，可列舉硬脂酸鎂、滑石粉等，就黏合劑而言，可列舉羥基丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)等。注射劑之調製中，可使用溶劑、安定化劑、溶解輔助劑、懸浮劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。

投予量就通常成人而言，為有效成分之上述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或者其藥學上可容許之鹽或彼等之溶劑合物，在注射劑方面，投予0.1μg至1g/日，較佳為0.001至200mg/日，在經口投予方面，投予1μg至10g/日，較佳為0.01至2000mg/日，然而可隨年齡、症狀等而增減。

繼而，列舉參考例、實施例，以更詳細說明本發明，然而本發明並不受此等之限定。實施例化合物及參考例化合物之命名，係使用Cambridgesoft公司製ChemDraw ver.14描繪之構造式，藉由相同軟體裝載的命名演算法轉換成英語名後，進行日語翻譯。

再者，實施例1至34之NMR數據、質量分析之實測值(ESI+或ESI-)係記載於表1至5。

[實施例]

參考例1-1

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇之合成

在300mL之圓底燒瓶中，加入以專利文獻WO2013/035833實施例67之方法所合成的(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚(372mg，1.02mmol)，使其溶解於二氯甲烷(5mL)，於0℃激烈攪拌20分鐘後，添加1.0M三溴化硼/二氯甲烷溶液(5mL，5mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。於0℃將甲醇(10mL)添加於反應溶液中，在同溫攪拌1小時。

將反應溶液於減壓下濃縮，將殘餘物懸浮於氯仿(50mL)，並用6%氨水溶液(20mL)洗淨。將水層用氯仿(30mL)萃取2次，將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮，得到為褐色泡沫體之標題化合物(356mg，100%)。

[另一方法]

在500mL之圓底燒瓶中，加入以專利文獻WO2013/035833實施例67之方法所合成的(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚(3.58g，9.82mmol)及鹽酸吡啶(87g，753mmol)，並於200℃攪拌1小時。反應後回到室溫，在生成之固體中添加飽和碳酸鉀水溶液，使其溶解，用乙酸乙酯及氯仿萃取，將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥。濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮，得到為褐色泡沫體之標題化合物(3.30g，96%)。

¹H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 6.94(d,1H,J=8.2Hz),6.70(dd,1H,J=8.2,2.8Hz),6.50(d,1H,J=2.3Hz),3.73-3.76(m,1H),3.23-3.31(m,2H),3.05-3.12(m,2H),2.77-2.99(m,4H),2.55(dd,1H,J=11.0,5.0Hz),2.31(d,1H,J=6.4Hz),1.91-2.11(m,2H),1.69-1.74(m,1H),1.20-1.45(m,3H),0.93-1.10(m,3H),0.77-0.83(m,1H),0.42-0.51(m,2H),0.05-0.14(m,2H).

參考例1-2

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚之合成

在200mL之圓底燒瓶中加入以參考例1-1之方法所合成的(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(694mg，1.98mmol)，將其溶解於DMF(20mL)，並於室溫添加咪唑(241mg，3.54mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(498mg，3.31mmol)，並在室溫攪拌2小時。由於確認反應溶液中原料殘存，添加咪唑(529mg，7.77mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(503mg，3.34mmol)，並於室溫攪拌18小時。在反應溶液中添加水(150m)，並以乙酸乙酯及己烷之混合溶劑(1：1,100mL)萃取。在水層中添加6%氨水(30mL)，調成鹼性後，用乙酸乙酯及己烷之混合溶劑(1：1,100mL)萃取2次。將收集之有機層於無水硫酸鎂上乾燥後，濾去不溶物並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析(矽凝膠，25g)精製，其中使用甲醇/氯仿(濃度梯度0-50%)繼而包含10%濃氨水之甲醇/氯仿(濃度梯度20-50%)作為溶出溶劑，得到為黄色漿狀物之標題化合物(456mg，50%)，及為原料之(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(265mg，38%)。

¹H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 6.94(d,1H,J=8.2Hz),6.65(d, 1H,J=2.8Hz),6.59(dd,1H,J=8.2,2.8Hz),3.49-3.53(m,1H),3.33(dd,1H,J=8.2,7.8Hz),3.08-3.18(m,2H),2.77-2.96(m,4H),2.71(t,1H,J=7.3Hz),2.51-2.55(m,1H),2.30(d,2H,J=6.4Hz),1.90-2.03(m,2H),1.63-1.68(m,1H),1.35-1.43(m,1H),0.91-1.13(m,14H),0.77-0.83(m,1H),0.42-0.51(m,2H),0.16(s,6H),0.08-0.10(m,2H).

實施例1

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物之合成

在50mL之圓底燒瓶中加入參考例1所合成的(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(31mg，87μmol)、2-羧基吡啶1-氧化物(32mg，0.23mmol)、及HATU(125mg，0.33mmol)，將其懸浮於THF(1.5mL)後，添加三乙基胺(70μL，0.50mmol)及DMA(200μL)，並於室溫攪拌1小時。在反應液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液(2mL)，並於同溫攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮所得到之殘餘物懸浮於6%氨水，並用乙酸乙酯萃取。將收集之有機層用飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鎂上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，16g)，其中以甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-50%)作為溶出溶劑，得到為白色固體之標題化合物(18mg，44%)。

實施例2

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(36mg，0.10mmol)、4-羧基吡啶1-氧化物(42mg，0.30mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(108mg，0.28mmo)進行反應。將反應溶液直接付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)進行精製，其中使用含有甲醇及5%三乙基胺之乙酸乙酯(濃度梯度：10%-50%)作為溶出溶劑。將所得到之漿狀物溶解於甲醇後，添加氯仿及三級丁基甲基醚進行粉末化後濾取，得到為微褐色固體之標題化合物(30mg，62%)。

實施例3

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基- 2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(39mg，0.11mmol)、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(39mg，0.28mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(130mg，0.34mmol)，進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮，將殘餘物直接付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)進行精製，其中使用含有甲醇及5%三乙基胺之乙酸乙酯(濃度梯度：10%-50%)作為溶出溶劑。將所得到之殘餘物從6%氨水粉末化，得到為淡黄色粉末之標題化合物(13mg，25%)。

實施例4

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(34mg，97μmol)、3-羧基吡啶1-氧化物(40mg，0.29mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(125mg，0.33mmol)進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮，並將殘餘物直接付諸於管柱層析(矽凝膠，25g)進行精製，其中使用0.1當量濃度氨/甲醇溶液及氯仿(濃度梯度：0%-50%)作為溶出溶劑。將所得到之漿狀物溶解於甲醇後，添加三級丁基甲基醚進行粉末化後濾取，得到為微褐色不定形物之標題化合物(14mg，31%)。

實施例5

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR, 5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(34mg，96μmol)、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(40mg，0.29mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(132mg，0.35mmol)進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物直接付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)進行精製，其中使用0.1當量濃度氨/甲醇溶液及氯仿(濃度梯度：1%-50%)作為溶出溶劑。為了去除雜質，將所得到之化合物懸浮於氯仿後，用6%氨水洗淨。將水層以氯仿萃取後，將合併之有機層於無水硫酸鈉上乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到為淡黄色粉末之標題化合物(14mg，30%)。

參考例2

1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸之合成

本化合物係依照以WO2006/107254記載之方法為基準的方法合成。

在50mL之圓底燒瓶中添加2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(500mg，3.59mmol)，懸浮於甲醇(5mL)及水(0.8mL)後，添加氫氧化鉀(400mg，7.13mmol)，於100℃攪拌15分鐘。讓反應溶液回到室溫，添加、碘甲烷(2.6mL，41.8mmol)並於100℃攪拌45分鐘後，於減壓下濃縮至溶劑量成為一半。在反應溶液中添加3當量濃度鹽酸(20mL)，並將生成之固體過濾，用水及乙腈洗淨後，使其於減壓下乾燥，得到為白色粉末之標題化合物(64.9mg，12%)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)：δ 8.43(dd,1H,J=6.9,2.3Hz),8.05(dd,1H,J=6.9,2.3Hz),6.65(t,1H,J=6.9Hz),3.70(s,3H).

實施例6

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(30mg，86μmol)、參考例2所合成之1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(29mg，0.19mmol)、二異丙基乙基胺(75μL，0.43mmol)及HATU(72mg，0.19mmol)進行反應。但是，使用二氯甲烷代替THF及DMA，作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以1.4當量濃度氨/甲醇溶液-氯仿(濃度：5%)作為展開溶劑，得到為淡黄色不定形物之標題化合物(26.2mg，63%)。

實施例7

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(66mg，0.19mmol)、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(83mg，0.59mmol)、三乙基胺(150μL，1.10mmol)及HATU(262mg，0.69mmol)進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物直接付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，10g)進行精製，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-30%)作為溶出溶劑。將所得到之漿狀物溶解於甲醇，添加三級丁基甲基醚進行粉末化，得到為褐色固體之標題化合物(83mg，94%)。

實施例8

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(20mg，57μmol)、6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(19mg，0.13mmol)、二異丙基乙基胺(50μL，0.29mmol)及HATU(48mg，0.13mmol)進行反應。但是，使用DMF代替THF及DMA，作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮，將殘餘物付諸於分取TLC進行精製，其中以1.4當量濃度氨/甲醇溶液-氯仿(濃度：10%)作為展開溶劑，為了進一步除去雜質，將所得到之固體懸浮於飽和碳酸鉀水溶液後，以氯仿萃取，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥後，濾去無機物，並將濾液於減壓下濃縮，得到標題化合物。所得到之化合物，為了提供生物活性試驗，依照實施例32使其形成鹽酸鹽。

實施例9

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(30mg，86μmol)、1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(29mg，0.19mmol)、二異丙基乙基胺(75μL，0.43mmol)及HATU(72mg，0.19mmol)進行反應。但是，使用二氯甲烷代替THF及DMA，作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取，將有機層在無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以甲醇及氯仿(濃度：10%)作為展開溶劑，得到為白色不定形物之標題化合物(31.1mg，75%)。

參考例3

1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸之合成

在50mL之圓底燒瓶中添加6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(500mg，3.59mmol)，將其懸浮於甲醇(5mL)及水(0.8mL)後，添加氫氧化鉀(400mg，7.13mmol)並於100℃攪拌15分鐘。讓反應溶液回至室溫，添加碘甲烷(2.6mL，41.8mmol)並於100℃攪拌1小時後，於減壓下濃縮至溶劑量成為一半。在反應溶液中添加3當量濃度鹽酸，並過濾生成的固體，用水及乙腈洗淨後，於減壓下乾燥，得到為白色粉末之標題化合物(339mg，62%)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 7.45(dd,1H,J=9.2,6.9Hz),6.72(dd,1H,J=6.9,1.4Hz),6.59(dd,1H,J=9.2,1.4Hz),3.51(s,3H).

實施例10

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(30mg，86μmol)、以參考例3之方法所合成的1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(29mg,0.9mmol)、二異丙基乙基胺(75μL，0.43mmol)及HATU(72mg，0.19mmol)進行反應。但是，使用二氯甲烷代替THF及DMA，作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以甲醇及氯仿(濃度：10%)作為展開溶劑，得到為白色不定形物之標題化合物(32.7mg，79%)。

實施例11

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(54mg，0.15mmol)、2-用氧基異菸鹼酸(54mg，0.35mmol)、三乙基胺(140μL，1.00mmol)及HATU(195mg， 0.51mmol)進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於氯仿後，以6%氨水洗淨。將水層用氯仿萃取，將合併之有機層於無水硫酸鎂上乾燥後，濾去不溶物，並將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，16g)，其中以含有10%濃氨水之甲醇及氯仿作為溶出溶劑，得到為白色固體之((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮(61mg，82%)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.20(d,0.6H,J=6.0Hz),8.15(d,0.4H,J=5.0Hz),6.88-6.97(m,2H),6.80(s,0.6H),6.74(s,0.4H),6.64(d,0.6H,J=2.8Hz),6.56(dd,0.6H,J=8.2,2.3Hz),6.45-6.51(m,0.8H),4.06-4.16(m,1H),3.92(s,1.8H),3.88(s,1.2H),3.64-3.69(m,0.6H),3.43-3.37(m,2H),3.14-3.17(m,1H),2.97-3.09(m,1H),2.82-2.91(m,2H),2.52-2.56(m,1H),2.29-2.31(m,2H),1.88-2.08(m,2H),1.66-1.80(m,1H),1.42-1.57(m,1.6H),1.02-1.23(m,2.4H),0.75-0.96(m,2H),0.42-0.49(m,2H),0.05-0.14(m,2H).

在100mL圓底燒瓶中添加上述所得到之((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮(48mg，98μmol)、及吡啶鹽酸鹽(2.88g，25mmol)，於200℃加熱攪拌10分鐘。將反應溶液冷卻至室溫後，懸浮於6%氨水，並以乙酸乙酯萃取。將收集之有機層於無水硫酸鎂上乾燥後，濾去不溶物，並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，8g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-30%)作為溶出溶劑，得到為白色固體之標題化合物(35mg，75%)。

實施例12

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(32mg，90μmol)、2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸‧一水合物(35mg，0.20mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(114mg，0.30mmol)進行反應，在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮，並將所得到之殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿與甲醇之5：1混合溶液萃取3次。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以含有10% 濃氨水之甲醇及氯仿(濃度：25%)作為展開溶劑，得到為白色固體之標題化合物(16mg，35%)。

實施例13

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(32mg，90μmol)、4-側氧基-1,4-二氫吡啶-3-羧酸(28mg，0.20mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(114mg，0.30mmol)進行反應，在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取3次。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，以含有10%濃氨水之甲醇及氯仿(濃度：15%)作為展開溶劑，得到為白色固體之標題化合物(19mg，44%)。

實施例14

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基- 2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(32mg，90μmol)、4-側氧基-1,4-二氫吡啶-2-羧酸(28mg，0.20mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(114mg，0.30mmol)進行反應，在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿與甲醇之5：1混合溶液萃取3次。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中含有10%濃氨水之甲醇及氯仿(濃度：15%)作為展開溶劑，得到為白色固體之標題化合物(8mg，20%)。

實施例15

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(32mg，90μmol)、1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-羧酸(31mg，0.20mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(114mg，0.30mmol)進行反應，在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，將其懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取3次。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以甲醇及氯仿(濃度：5%)作為展開溶劑，得到為白色固體之標題化合物(41mg，94%)。

實施例16

-3(2H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(30mg，85.9μmol)、6-側氧基-1,6-二氫嗒

-3-羧酸(31mg，0.22mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(129mg，0.34mmol)進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於6%氨水後，用乙酸乙酯萃取，將有機層於無水硫酸鎂上乾燥。濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，16g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-30%)作為溶出溶劑，得到為白色固體之標題化合物(27mg，66%)。

實施例17

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(33mg，95μmol)、2-側氧基-1,2-二氫喹啉-4-羧酸 (50mg，0.26mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(128mg，0.34mmol)進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於6%氨水後，用乙酸乙酯萃取，並將有機層於無水硫酸鎂上乾燥。濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，16g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-30%)作為溶出溶劑，得到為白色固體之標題化合物(28mg，56%)。

實施例18

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-2H-哌喃-2-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(20mg，57μmol)、2-側氧基-2H-哌喃-5-羧酸(18mg，0.13mmol)、二異丙基乙基胺(50μL，0.29mmol)及HATU(48mg，0.13mmol)進行反應。但是，使用二氯甲烷代替THF及DMA，作為溶劑。反應開始1小時後，在反應溶液中添加1當量濃度鹽酸，然後進一步攪拌。在反應溶液中添加碳酸鉀水溶液，停止反應後，用氯仿萃取，將有機層於硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以甲醇及氯仿(濃度：5%)作為展開溶劑，得到為褐色不定形物之標題化合物(4.0mg，15%)。

實施例19

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-4H-哌喃-4-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(20mg，57μmol)、4-側氧基-4H-哌喃-2-羧酸(18mg，0.13mmol)、二異丙基乙基胺(50μL，0.29mmol)及HATU(48mg，0.13mmol)進行反應。但是，使用二氯甲烷代替THF及DMA，作為溶劑。在反應溶液中添加2當量濃度甲基胺/甲醇溶液(0.3mL，0.6mmol)，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以甲醇及氯仿(濃度：10%)作為展開溶劑，得到為褐色不定形物之標題化合物(4.4mg，16%)。

實施例20

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-4(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(20mg，57μmol)、4-側氧基-4H-哌喃-2-羧酸(18mg，0.13mmol)、二異丙基乙基胺(50μL，0.29mmol)及HATU(48mg，0.13mmol)進行反應。但是，使用二氯甲烷代替THF及DMA，作為溶劑。在反應溶液中添加2當量濃度甲基胺/甲醇溶液(3.0mL，6.0mmol)停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸鉀水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，8g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-10%)作為溶出溶劑，得到為微褐色不定形物之標題化合物(19mg，68%)。

實施例21

-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(20mg，57μmol)、5-側氧基-4,5-二氫吡

-2-羧酸(18mg，0.13mmol)、二異丙基乙基胺(50μL，0.29mmol)及HATU(48mg，0.13mmol)進行反應。但是，使用二氯甲烷代替THF及DMA，作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於碳酸鉀水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：5%-30%)作為溶出溶劑，得到為微褐色不定形物之標題化合物(12.2mg，45%)。

實施例22

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-乙醯氧基-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)- 1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物之合成

在10mL之試管中添加實施例1所合成之2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物(52mg，0.11mmol)，將其懸浮於THF(1mL)後，添加三乙基胺(45μL，0.32mmol)及乙醯氯(15μL，0.21mmol)，並於室溫攪拌1小時。由於確認反應液中原料殘存，再度添加三乙基胺(45μL，0.32mmol)及乙醯氯(15μL，0.21mmol)，並於室溫攪拌1小時。在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，激烈攪拌20分鐘後，將水層分離，並以乙酸乙酯萃取。將收集之有機層於無水硫酸鎂上乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到為黄色不定形物之標題化合物(51mg，89%)。

實施例23

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用以專利文獻WO2013/035833記載之化合物297(實施例228)的方法所調製之(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚(27mg，79μmol)、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(18mg，0.16mmol)、三乙基胺(50μL，0.36mmol)及HATU(70mg，0.18mmol)進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於6%氨水後，用乙酸乙酯萃取，將有機層於無水硫酸鎂上乾燥。濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，8g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-20%)作為溶出溶劑。將所得到之化合物溶解於甲醇，添加三級丁基甲基醚進行粉末化，得到為白色固體之標題化合物(24mg，67%)。

參考例4

3-側氧基-3,4-二氫吡

-2-羧酸之合成

本化合物係依照專利文獻WO2009/033084之方法合成，1H NMR光譜與文獻Syn.Commun.2010. 40(20),2988-2999記載之數據一致。

在50mL之圓底燒瓶中添加3-胺基吡

-2-羧酸(300mg，2.17mmol)及濃硫酸(1.3mL)，冰冷下將溶解於濃硫酸(1.6mL)之亞硝酸鈉(149mg，2.16mmol)滴入後，攪拌1小時。將反應溶液加入冰水中，激烈攪拌，濾取生成之固體。使所得到之固體於減壓，60℃乾燥1小時，得到為淡黄色結晶之標題化合物(166mg，55%)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 7.80(d,1H,J=3.7Hz),7.64(d,1H,J=3.7Hz).

實施例24

-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(20mg，57μmol)、參考例4所合成之3-側氧基-3,4-二氫吡

-2-羧酸(20mg，0.14mmol)進行反應。但是，使用HOAt(17mg，0.13mmol)代替三乙基胺，使用WSC(24mg，0.13mmol)代替HATU，及使用DMF代替THF作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，用氯仿萃取，並以飽和氯化氨水溶液，繼而飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以甲醇及氯仿(濃度：20%)作為展開溶劑，得到為淡黄色不定形物之標題化合物(5.9mg，22%)。

實施例25

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(20mg，57μmol)、2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-羧酸(20mg，0.13mmol)進行反應。但是，使用HOAt(17mg，0.13mmol)代替三乙基胺，使用WSC(24mg，0.13mmol)代替HATU，及使用DMF代替THF作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：5%-30%)作為溶出溶劑。為了除去雜質，使所得到之化合物懸浮於氯仿及氨水後，濾取，得到為微褐色不定形物之標題化合物(2.5mg，9%)。

參考例5

1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸之合成

在30mL之圓底燒瓶中添加6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(129mg，925μmol)及1,1-二乙氧基-N,N-二甲基甲胺(1.5mL)，於100℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫後，於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度0%-20%)作為溶出溶劑，得到為無色油狀物質之1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(104mg，58%)。

將上述所得到之1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸乙酯(104mg，533μmol)加入50mL之圓底燒瓶中，溶解於乙醇(3mL)後，添加5當量濃度氫氧化鈉水溶液(200μL，1.0mmol)，並於55℃攪拌2小時。將反應溶液放冷至室溫後，添加5當量濃度鹽酸(400μL，2.0mmol)，調成酸性後，於減壓下濃縮。在殘餘物中添加乙醇(3mL)，並於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於乙醇(3mL)後，濾去不溶物，並將濾液於減壓下濃縮，得到為無色結晶性固體之標題化合物(48mg，54%)。

¹H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 7.41(dd,1H,J=9.2,6.0Hz),6.65(d,1H,J=6.4Hz),6.53(d,1H,J=8.7Hz),4.06(q,2H,J=6.9Hz),1.17(t,3H,J=6.9Hz).

實施例26

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(32mg，92μmol)、參考例5所合成之1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(33mg，0.19mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(136mg，0.36mmol)進行反應。在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於6%氨水後，用乙酸乙酯萃取，將有機層於無水硫酸鎂上乾燥。濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，8g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-20%)作為溶出溶劑。將所得到之化合物溶解於甲醇，添加三級丁基甲基醚，進行粉末化，得到為白色固體之標題化合物 (35mg，76%)。

實施例27

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-4(3H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚(30mg，65μmol)、6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-4-羧酸(20mg，0.14mmol)進行反應。但是，使用HOAt(19mg，0.14mmol)代替三乙基胺，使用WSC(27mg，0.14mmol)代替HATU，及使用DMF代替THF作為溶劑。將殘餘物懸浮於水後，用乙酸乙酯萃取，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-10%)作為溶出溶劑。

在100mL圓底燒瓶中添加上述所得到之固體、甲醇(2mL)、及氨水溶液，並於室溫攪拌3日。將反應溶液濃縮後，將殘餘物懸浮於氯仿後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以甲醇及氯仿(濃度：20%)作為展開溶劑，得到為白色不定形物之標題化合物(1.7mg，6%)。

參考例6

1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸之合成

在溶解於二氯甲烷(3.3mL)及THF(3.3mL)之2-側氧基-2H-哌喃-5-羧酸(200mg，1.43mmol)及DMAP(17.5mg，143μmol)中，添加WSC(274mg，1.43mmol)及苄醇(148μL，1.43mmol)，於室溫攪拌2小時。在反應溶液中加水，濾去不溶物後，用己烷萃取，並以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將收集之有機層於硫酸鈉上乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。

將所得到之殘餘物溶解於乙胺鹽酸鹽(112mg，1.37mmol)以及甲醇(10mL)，添加三乙基胺(520μL，3.73mmol)並於室溫攪拌16小時。反應後，於減壓下濃縮，在所得到之殘餘物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，及以飽和食鹽水洗淨。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥後，濾去不溶物，並將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析(10g)，其中使用乙酸乙酯及己烷(濃度梯度10%-60%)作為溶出溶劑，得到為淡黄色不定形物之1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸苄酯(126mg，2步驟收率：34%)。

使上述所得到之1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸苄酯溶解於甲醇(2mL)及乙酸乙酯(2mL)中，添加10%鈀/碳後，於氫蒙氣下在室溫攪拌2小時。將反應後之不溶物以矽藻土濾除，並將所得到之溶液濃縮，得到為淡黄色不定形物之標題化合物(73mg，89%)。

¹H NMR(CH3OD,400MHz)：δ 8.43(d,1H,J=2.3Hz),7.95(dd,1H,J=9.6,2.3Hz),6.51(d,1H,J=9.6Hz),4.07(q,2H,J=7.3Hz),1.34(t,3H,J=7.3Hz).

實施例28

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(15mg，43μmol)、參考例6所合成之1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(16mg，94μmol)、二異丙基乙基胺(37μL，0.21mmol)及HATU(36mg，94μmol)進行反應。但是，只使用THF作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)，其中使用甲醇及氯仿(濃度梯度：0%-30%)作為溶出溶劑，得到為白色不定形物之標題化合物(13.3mg，62%)。

實施例29

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽之合成

在50mL之圓底燒瓶中添加實施例1所合成之2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶1-氧化物(79mg，0.17mmol)，溶解於乙醇(2mL)後，添加2當量濃度鹽酸(1mL)並將所得到之溶液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物於減壓下，在80℃乾燥18小時，得到為白色不定形物之標題化合物(85mg，99%)。

實施例30

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成

在50mL之圓底燒瓶中添加實施例3所合成之3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮(44mg，93μmol)，溶解於2當量濃度鹽酸(2mL)，並將所得到之溶液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物於減壓下，100℃，乾燥18小時，得到為黄色固體之標題化合物(40mg，84%)。

實施例31

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成

在10mL之試管中添加實施例6所合成之3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(26mg，54μmol)及乙酸乙酯，使用1當量濃度鹽酸萃取，將水層於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物於減壓下，60℃，乾燥1小時，得到為淡黄色不定形物之標題化合物(23mg，83%)。

實施例32

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成

在10mL之試管中添加實施例8所合成之3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮及乙酸乙酯，使用1當量濃度鹽酸萃取，將水層於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物於減壓下乾燥，得到為淡黄色不定形物之標題化合物(11mg，從實施例8，2步驟39%)。

實施例33

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成

在10mL之試管中添加實施例9所合成之5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(31mg，64μmol)及乙酸乙酯，使用1當量濃度鹽酸萃取，將水層於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物於減壓下，60℃，乾燥2小時，得到為淡黄色不定形物之標題化合物(22mg，67%)。

實施例34

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽之合成

在10mL之試管中添加實施例10所合成之6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(33mg，67μmol)及乙酸乙酯，使用1當量濃度鹽酸萃取，將水層於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物於減壓下，60℃，乾燥2小時，得到為微褐色不定形物之標題化合物(33mg，94%)。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

參考例7-1

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚 -3-羧酸2,2,2-三氯乙酯之合成

在100mL之梨型燒瓶中添加以WO2014136305之實施例34(1)記載之方法所合成之(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-甲氧基-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(972.7mg，2.00mmol)，溶解於二氯甲烷(20mL)。將反應溶液冷卻至0℃後，激烈攪拌同時添加1M三溴化硼/二氯甲烷溶液(6mL)後，升溫至室溫，同時攪拌1小時。

在反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)後，用氯仿(20mLx3)萃取。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到為白色泡沫狀物質之標題化合物(1.04g,>100%)。粗生成物亦可不進行以上之精製，以原樣使用於以下之反應。

參考例7-2

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-14-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯之合成

在100mL之梨型燒瓶中添加參考例7-1所合成之(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(1.04g)，溶解於THF(20mL)。在所得到之溶液中添加三乙基胺(2.79mL，20mmol)及三氟乙酸酐(1.41mL，10mmol)，並於室溫攪拌1小時。將反應溶液於減壓下濃縮。將殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)稀釋後，用乙酸乙酯(30mLx2)萃取。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮，得到為白色泡沫狀物質之標題化合物(1.46g,>100%)。粗生成物亦可不進行以上之精製，以原樣使用於以下之反應。

參考例7-3

2,2,2-三氟-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-14-基)乙-1-酮之合成

在100mL之梨型燒瓶中添加參考例7-2所合成之(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-14-(2,2,2-三氟乙醯基)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(1.46g)，溶解於乙酸(25mL)。在所得到之溶液中添加鋅粉末(1.31g，20mmol)，並於室溫攪拌2小時。

將反應溶液經由矽藻土過濾，將過剩量之鋅粉末餾去。將濾液於減壓下濃縮後，與甲苯共沸。將殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)稀釋後，以氯仿(30mLx3)萃取。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠：16g)，其中使用乙酸乙酯及甲醇(濃度梯度0%至30%)作為溶出溶劑，得到為淡黄色泡沫物質之標題化合物(215mg,3步驟總收率：27%)。

1HNMRCDCl3,6.96-7.06(m,1H),6.64-6.72(m,1H),6.52-6.58(m,1H),5.90(brs,1H),4.90(d,0.5H,J=6.8Hz),4.34(dd,0.5H,J=6.5,13.8Hz),4.18-4.24(m,0.5H),2.72-3.81(m,8.5H),2.21-2.45(m,1H),1.46-2.00(m,3H),0.99-1.43(m,4H).

參考例8-1

3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯之合成

本化合物之合成係依照WO2011/090935記載之方法合成。

在500mL之梨型燒瓶中添加20%乙氧化鈉/乙醇溶液(60mL)及2-(乙氧基亞甲基)丙二酸乙酯(10.5mL，524mmol)，並於室溫攪拌10分鐘。在所得到之混合物中添加吡

一水合物(5.1mL，104mmol)，於80℃加熱攪拌18小時後，將所得到之黄色懸浮液冷卻至0℃。在激烈攪拌之反應液中，於同溫緩慢添加1N鹽酸(180mL)，得到黄色溶液。在所得到之溶液中添加乙酸乙酯(150mL)，並於室溫攪拌1小時。將有機層分離後，將水層用乙酸乙酯(100mLx2)萃取。將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物。將濾液於減壓下濃縮，將所得到之殘餘物使用乙酸乙酯及己烷進行結晶化，得到為黄色結晶(互變異構物之混合物)之標題化合物(2.82g，35%)。質量分析ES M-H=155

參考例8-2

3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸之合成

在50mL之圓底燒瓶中添加3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(200mg，1.28mmol)、碘甲烷(397μL，6.40mmol)及DMF(5mL)，添加氫化鈉(60%，分散於流動石蠟)(256mg，6.40mmol)並於室溫攪拌22小時。冰冷下，在反應溶液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，將收集之有機層於硫酸鈉上乾燥後，濾去不溶物，將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於矽凝膠管柱層析(25g)，其中使用乙酸乙酯及己烷(濃度梯度5%-60%)作為溶出溶劑，得到為白色固體之3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(51mg，22%)。

在50mL之圓底燒瓶中添加上述所得到之3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(51mg，0.279mmol)，使其溶解於乙醇(1mL)後，添加5當量濃度氫氧化鈉水溶液(0.5mL，2.50mmol)，並於室溫攪拌3日。在反應溶液中添加1當量濃度鹽酸(2.7mL)，並將溶液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物溶解於THF，使用矽藻土濾去不溶物，並將濾液於減壓下濃縮，得到為白色粉末之標題化合物(43mg，100%)。

1H NMR DMSO-d6,11.91(br s,1H),7.99(s,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H).

實施例35

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮之合成

在10mL之試管中添加參考例7-3所合成之2,2,2-三氟-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-2,3,3a,4, 5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-14-基)乙-1-酮(54mg，136μmol)、6-側氧基-1,6-二氫吡啶-2-羧酸(67mg，0.48mmol)、及HATU(197mg，0.52mmol)，懸浮於THF(2mL)後，添加三乙基胺(100μL，0.72mmol)及DMA(100μL)，並於室溫攪拌1.5小時。在反應液中添加乙醇胺(100μL)及甲醇(2mL)，並於同溫攪拌1小時。

將反應溶液於減壓下濃縮，將所得到之殘餘物溶解於氯仿(30mL)，並以6%氨水(10mLx3)洗淨。將收集之水層用氯仿(20mL)萃取。將收集之有機層於無水硫酸鎂上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，16g)，其中以甲醇及氯仿(濃度梯度：10%-30%)作為溶出溶劑，得到為白色泡沫物質之6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-14-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮(M+H=514.26)。

於100mL之梨型燒瓶中，將上述所得到之6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-14-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮溶解於甲醇(5mL)，添加氫硼化鈉(124mg，3.26mmol)，並於室溫攪拌2小時。將反應溶液於減壓下濃縮，將殘餘物懸浮於6%氨水(20mL)，用氯仿(20mLx2)洗淨。將水層於減壓下濃縮，將殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，12g)進行精製，其中以甲醇及氯仿(濃度梯度：10%至30%)作為溶出溶劑，得到6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-14-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮與標題化合物6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮的混合物。

於50mL之梨型燒瓶中，將所得到之上述混合物溶解於濃氨水(3mL)，以使用橡膠栓之封管狀態，於80℃加熱攪拌18小時。

將反應混合物於減壓下濃縮，將殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，7g)，其中以甲醇及氯仿(濃度梯度：10%-50%)作為溶出溶劑。將所得到之粗生成物使用甲醇(0.2mL)及三級丁基甲基醚(3mL)進行粉末化，得到標題化合物(23mg，41%)。

1HNMR DMSO-d6,9.08(s,1H),7.53(dd,0.7H,J=6.9,8.7Hz),7.47(dd,0.3H,J=7.3,9.2Hz),6.92(d,0.7H,J=8.2Hz),6.87(d,0.3H,J=7.8Hz),6.39-6.58(m,4H),4.42-4.45(m,0.7H),4.13-4.17(m,0.3H),3.89-3.94(m,0.3H),3.71-3.76(m,0.7H),3.61(d,0.7H,J=11.0Hz),3.45-3.48(m,0.3H),3.15-3.27(m,1H),2.80-3.09(m,5H),2.64-2.73(m,1H),2.13-2.44(m,2H),1.63-1.70(m,1H),1.25-1.59(m,2H),1.12-1.15(d,1H,J=11.0Hz),1.01-1.07(m,1H),0.88-0.94(m,1H),0.66-0.74(m,1H).酚質子1H未被觀測到。

實施例36

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(30mg，86μmol)、3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(29mg，0.19mmol)、二異丙基乙基胺(75μL，0.43mmol)及HATU(72mg，0.19mmol)進行反應。但是，只使用THF(2mL)作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(矽凝膠，10g)進行精製，其中使用甲醇及乙酸乙酯(濃度梯度：0%-30%)作為溶出溶劑，得到為淡黄色不定形物之((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-基)(3-甲氧基-1-甲基 -1H-吡唑-4-基)甲酮(33.3mg，80%)。

1HNMR CD₃OD 7.69(s,0.7H),7.55(s,0.3H),6.90-6.96(m,1H),6.63(d,0.7H,J=2.8Hz),6.53-6.58(m,1.3H),2.78-5.02(m,8H),3.90(s,3H),3.73(s,2.1H),3.68(s,0.9H),2.53-2.57(m,1H),2.31-2.33(m,2H),1.90-2.09(m,2H),1.66-1.76(m,1H),1.51-0.78(m,7H),0.45-0.48(m,2H),0.09-0.12(m,2H).酚質子1H未被觀測到。

在30mL圓底燒瓶中添加上述所得到之((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-1,2,3a,4,5,6,7,11c-八氫-3H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-基)(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(15mg，31μmol)，溶解於二氯甲烷(1mL)，於冰冷下添加1.0M三溴化硼/二氯甲烷溶液(153μL，0.15mmol)，並於室溫攪拌1小時。添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於分取TLC，其中以含有氨水之甲醇及氯仿(濃度：10%)作為展開溶劑，得到為淡黄色不定形物之標題化合物(10.6mg，73%)。

1H NMR DMSO-d6

11.47(s,0.1H),11.37(s,0.9H),9.11(s,1H),8.09(s,0.9H),7.48(s,0.1H),6.94(d,1H,J=8.2Hz),6.60(d,1H,J=2.3Hz),6.54(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),4.33-4.50(m,1H),2.50-4.07(m,12H),2.19-2.34(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.58-1.65(m,1H),0.70-1.43(m,6H),0.38-0.53(m,2H),0.02-0.16(m,2H).

實施例37

5-氯-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(20mg，57μmol)、5-氯-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸(22mg，0.13mmol)、二異丙基乙基胺(50μL，0.29mmol)及HATU(72mg，0.13mmol)進行反應。但是，只使用THF(1mL)作為溶劑。在反應溶液中添加1.4當量濃度氨/甲醇溶液停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉水溶液後，用氯仿萃取，將有機層於硫酸鈉上乾燥，濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將所得到之殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，8g)進行精製，其中使用甲醇及乙酸乙酯(濃度梯度：0%-80%)作為溶出溶劑，得到為褐色不定形物之標題化合物(11.6mg，40%)。

1H NMR DMSO-d6

11.99(br s,1H),9.06(br s,1H),7.68(s,0.7H),7.59(s,0.3H),7.48(d,1H,J=2.3Hz),6.89(d,0.7H,J=8.2Hz),6.85(d,0.3H,J=8.2Hz),6.40 -6.56(m,2H),4.25-4.32(m,0.7H),3.93-3.98(m,0.3H),3.78-3.84(m,0.3H),2.11-3.62(m,10.7H),1.68-1.91(m,2H),1.48-1.63(m,1H),0.87-1.46(m,4H),0.50-0.79(m,2H),0.29-0.47(m,2H),0.06-0.12(m,2H).

實施例38

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成

依照與實施例1同樣之手法，使用(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-10-醇(35mg，98μmol)、1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-羧酸(35mg，0.19mmol)、三乙基胺(70μL，0.50mmol)及HATU(145mg，0.38mmol)進行反應後，在反應溶液中添加2當量濃度氨/甲醇溶液，停止反應後，於減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於6%氨水(20mL)，並用乙酸乙酯(15mLx2)萃取。將收集之有機層以飽和食鹽水(10mL)洗淨後，於無水硫酸鎂上乾燥。濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，10g)進行精製，其中使用甲醇及乙酸乙酯(濃度梯度：0%-30%)作為溶出溶劑。將所得到之糖漿狀物質溶解於甲醇(0.2mL)後，添加三級丁基甲基醚(3mL)進行粉末化後濾取，得到為白色粉末之標題化合物(39mg，76%)。

1H NMR CD₃OD7.82(s,1H),6.92-6.98(m,1H),6.52-6.65(m,2H),4.53-4.62(m,1H),4.02-4.18(m,1H),3.50-3.80(m,2H),3.42(s,2H),3.37(s,1H),3.33(s,2H),3.31(s,1H),2.81-3.18(m,5H),2.57-2.59(m,1H),2.30-2.38(m,2H),1.93-2.09(m,2H),1.67-1.78(m,1H),1.43-1.59(m,2H),1.10-1.29(m,2H),0.81-0.95(m,2H),0.44-0.53(m,2H),0.08-0.17(m,2H).

實施例39

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮之合成

實驗係依照與實施例1同樣之手法進行。使用依照WO2013035833記載之實施例67之方法調製的(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚(82mg，0.23mmol)、三乙基胺(200μL，1.43mmol)及HATU(167mg，0.44mmol)進行反應後，在反應溶液中添加乙醇胺(200μL)及甲醇(1mL)，停止反應後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然後以6%氨水(50mL)洗淨。將水層用氯仿(30mLx2)萃取，將收集之有機層於無水硫酸鈉上乾燥。濾去不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將殘餘物付諸於管柱層析(胺基矽凝膠，7g)進行精製，其中使用甲醇及乙酸乙酯(濃度梯度：10%-50%)作為溶出溶劑。將所得到之糖漿狀物質溶解於甲醇(0.2mL)後，添加三級丁基甲基醚(3mL)進行粉末化。將所得到之粉末於100℃，減壓下乾燥16小時，得到為白色不定形狀物質之標題化合物(87mg，100%)。

1H NMR DMSO-d6

7.5(brs,1H),6.97-7.03(m,1H),6.45-6.73(m,4H),4.40-4.45(m,0.7H),3.84-3.89(m,0.3H),3.69(s,3H),3.55-3.62(m,1H),2.95-3.22(m,4H),2.79-2.84(m,2H),2.13-2.62(m,4H),1.79-1.87(m,2H),1.26-1.60(m,3H),0.99-1.14(m,3H),0.70-0.74(m,1H),0.54-0.61(m,1H),0.39-0.40(m,2H),0.00-0.07(m,2H).

實施例40

類鴉片受體功能試驗

調查本發明所提供之化合物對於μ、δ及κ類鴉片受體之功能活性。

方法：使用Lance Ultra cAMP套組(Perkinelmer公司)，依照規定之方法實施。在促效劑活性之評價中，將各人類類鴉片受體(δ、μ及κ：登錄號及目錄編號如下述)表現CHO細胞及受驗化合物各10μM於磷酸膽鹼(phosphocholine)存在下，在檢定緩衝液(1×HBSS，1M HEPES，pH7.4,250mM IBMX(異丁基甲基黃嘌呤)，7.5% BSA)中反應30分鐘。接著，添加套組中之cAMP檢出試藥，於1小時後使用EnVision微孔板讀數器(PerkinElmer公司)進行時間分解螢光測定。受驗化合物及各對照藥(δ：SNC80、μ：DAMGO、κ：U-69593)在10-12至10-5M之濃度範圍內進行評價，從665nm之螢光值求出受驗化合物之用量反應曲線，算出EC50值及Emax值。Emax值係將各對照藥之最大反應設為100%時，受驗化合物之最大反應之比率。

SNC80：

(+)-4-[(α R)-α-((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌

基)-3-甲氧基苄基]-N,N-二乙基苄醯胺

DAMGO：

[D-Ala²,N-MePhe⁴,Gly-ol]腦素(enkaphalin)

U-69593：

(+)-(5 α,7 α,8 β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯啶基)-1-氧雜螺環[4.5]癸-8-基]苯乙醯胺

登錄號及目錄編號

δ：目錄編號CT4607，登錄號NM

_000911.2

μ：目錄編號CT4605，登錄號NM

_000914

κ：目錄編號CT4606，登錄號NM

_000912

(ChanTest公司)

[表6]

N.C.：由於在最高濃度(10μM)未達到最大反應，所以無法算出ED50值。

＊：由於在最高濃度(10μM)未達到最大反應，所以表示於最高濃度之反應率作為參考值。

如表6所示，確認本發明之化合物對於類鴉片δ受體具有強力的促效劑活性，且對於μ及κ受體不具有促效劑活性或只有十分弱的促效劑活性。

實施例41

小鼠高架式十字迷路試驗

(試驗方法)

在試驗中使用5-6週齡之C57BL/6N系雄性小鼠。在由無壁行走路徑(寬6cm、長30cm)及有壁行走路徑(寬6cm、長30cm、壁之高度15cm)所構成之高40cm之十字迷路裝置中，將小鼠安置在朝向有壁行走路徑側，使其自發性地侵入十字迷路。受驗物質，係溶解於食鹽水或0.005N HCl-食鹽水中，於試驗開始30分鐘前投予至背部皮下。於試驗開始時，開始進行攝影機的錄影，以小鼠侵入十字迷路的時點作為試驗開始，以攝影記錄5分鐘的探索行動。於攝影的同時，求出在各行走路徑中之滯留時間，並算出於無壁行走路徑之滯留時間率(%)。

(試驗結果)

如第1及2圖所示，在本實驗中，將化合物1(實施例1記載之化合物)及7(實施例7記載之化合物)各以3mg/kg及1mg/kg皮下投予時，可使在無壁行走路徑的滯留時間有意義地增加，確認展現抗焦慮樣作用。又，關於化合物3(實施例3記載之化合物)、9(實施例9記載之化合物)及10(實施例10記載之化合物)，確認在無壁行走路徑之滯留時間率有延長傾向(第3至5圖)

實施例42

大鼠高架式十字迷路試驗

關於本發明所提供之化合物之抗焦慮作用，使用大鼠高架式十字迷路試驗進行調查。

(試驗方法)

在試驗中使用7至9週齡之維斯塔爾(Wistar)系雄性大鼠。在由無壁行走路徑(寬10cm、長50cm)及有壁行走路徑(寬10cm、長50cm、壁之高度30cm)所構成之高50cm之十字迷路裝置中，將小鼠安置在朝向有壁行走路徑側，使其自發性地侵入十字迷路，觀察5分鐘的探索行動。將受驗物質溶解於4.5%環糊精水溶液中，於試驗開始2小時前經口投予。試驗數據係使用錄影影像行動解析軟體(PanLab社製Smart3.0、PanLab S．L．)進行自動解析，算出在無壁行走路徑中之滯留時間率(%)。

(試驗結果)

如第6圖所示，在本實驗中，化合物7(實施例7記載之化合物)、3(實施例3記載之化合物)及10(實施例10記載之化合物)，以3mg/kg經口投予時，可使在無壁行走路徑的滯留時間有意義地增加，確認展現抗焦慮樣作用。

實施例43

hERG(人類ether-a-go-go關連基因)鉀通道阻礙試驗

(試驗方法)

試驗係使用hERG通道安定表現CHO細胞(從 Channelopathy Foundation公司購入)，藉由Port-a-Patch自動膜片鉗裝置(Nanion Technologies)來進行。hERG電流，係藉由將細胞之膜電位保持於-80mV後，以10秒1回合之頻率賦予+20mV 1.5秒之脫分極脈衝接著-50mV 1.5秒之測試脈衝，而藉由測試脈衝所誘導之尾電流來確認。將受驗化合物溶解於細胞外液(137mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl₂、1mM MgCl₂、10mM D(+)-葡萄糖、10mM HEPES、pH7.4)，於室溫回流5分鐘。阻礙率，係在將化合物應用前之最大尾電流值當作100%時，化合物應用後之尾電流值之比率。在試驗中，使用尾電流之峰值300pA以上、尾電流之下降(run-down)小於電流初期值之10%、漏電流小於200pA的細胞。

(試驗結果)

將試驗結果示於表7。

表中，化合物1、3、7、9、10各為在實施例1、3、7、9、10中記載之化合物。

如表7所明示，試驗化合物皆只有展現微弱的阻礙作用。

另一方面，判明在WO 2013/35833(專利文獻4)記載之化合物中，存在hERG阻礙作用強的化合物。

[表7]

比較化合物1：WO 2013/35833之實施例93(化合物104)

比較化合物2：WO 2013/35833之實施例205(化合物267)

實施例44

在嗅球摘出模型(OBX)大鼠中情緒過多反應抑制試驗

(試驗方法)

依照齋藤等人之方法(Saitoh A,Yamada M,Yamada M,Takahashi K,Yamaguchi K,Murasawa H,Nakatani A,Tatsumi Y,Hirose N,Kamei J：在嗅球摘出大鼠模型中，δ-類鴉片受體促效劑SNC80([(+)-4-[(α R)-α-[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(2-丙烯基)-1-哌

基]-(3-甲氧基苯基)甲基]-N,N-二乙基苄醯胺)之抗抑鬱劑樣作用(Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80((+)-4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl]-(3-methoxy phenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide)in an olfactory bulbectomized rat model.)Brain Res.2008 1208：160-169.]，OBX大鼠係藉由於摘出大鼠嗅球部位之手術後，進行隔離飼育而製作。情緒過多反應性之評價，係於術後第14日之分群之前，及於投予第1、4、7、10、14日之投予2小時之後，依照五味田等人製作之情緒過多反應性評價基準[五味田等人：7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1,5-苯并二氮呯-2,4-(3H,5H：)-二酮(Clobazam)之行為藥理學及腦波學研究(7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4-(3H,5H：)-dione(Clobazam)之行動藥理學性及腦波學性研究)，日藥理誌82,267(1983)]進行評價。藥物，1日1次，連續14日投予至皮下。再者，使用為選擇性血清素再攝取阻礙藥之氟西汀(fluoxetine)作為陽性對照藥。又，在溶劑中使用1%環糊精(CD)。

(試驗結果)

藉由投予0.1mg/kg之受驗物質(上述實施例7記載之化合物)，從投予第4日起，與溶劑投予群相較，可使OBX大鼠之情緒過多反應性顯著地降低，在投予第7日則可使其回復至與偽手術群大鼠相同程度之水平。藉由投予1mg/kg之受驗物質，從投予第1日起，與溶劑投予群相較，可使OBX大鼠之情緒過多反應性顯著地降低，在投予第7日則可使其回復至與偽手術群大鼠相同程度之水平。又，此等效果持續至第14日。另一方面，藉由投予10mg/kg之氟西汀，於投予第14日與溶劑投予群相比，可使OBX大鼠之情緒過多反應性顯著地降低。

從以上之檢討暗示受驗物質，與SSRI不同，單次投予後有展示抗憂鬱樣作用的可能性。再者，暗示在受驗物質之抗憂鬱樣作用方面，沒有產生耐性之可能性。

實施例45

蛇根鹼(reserpine)誘發性巴金森氏症模型小鼠

(試驗方法)

取得ICR系雄性小鼠(5週齡：日本SLC)，於馴化期(5-12日)後使用。

PD模型之製作係參考Hille等人之報告(Exp Neurol.2001,172：189)而製作。於試驗開始18-24小時之前，藉由腹腔內處置蛇根鹼(5mg/kg)而製作。試驗，係藉由於當日皮下投予受驗化合物後，立即置入自發運動活性籠子並測定60分鐘之移動距離而實施。

(試驗結果)

由於藉著投予10mg/kg之受驗物質(上述實施例7記載之化合物)，展現探索行動之顯著增加作用，又，雖不顯著(P=0.16)但展現上下運動之增加傾向，所以暗示受驗物質有巴金森氏症之治療效果。

實施例46

使用大鼠腦梗塞誘發性過度活動膀胱模型的評價

(試驗方法)

使用8週齡之SD系雄性大鼠，在以異氟醚吸入麻醉下製作過渡性中大腦動脈閉塞模型。翌日，再次於異氟醚吸入麻醉下小切開頸部，將投予用之導管留置於頸靜脈中，導入背部。又，進行膀胱內壓測定手術，將插入膀胱內之套管之另一端導入背部，並接續於Cebell。

腦缺血手術後4日之後，實施在無麻醉無拘束下之膀胱內壓測定。膀胱內壓，於安定期間測定後，靜脈內投予載劑(vehicle)，測定約30分鐘之受驗物質投予前值。之後，以約30分鐘間隔，從低劑量依序累積靜脈內投予受驗物質，測定約30分鐘之各投予後值。在投予前測定中，採用被判斷為頻尿(排尿間隔為10分鐘以下)的動物，算出各時點之靜止時壓力、排尿時壓力、排尿間隔及1次排尿量。

(試驗結果)

將測定結果示於表8中。

如表8所明示，受驗物質(上述實施例7記載之化合物)，於任一用量下均未影響靜止時壓力及排尿時壓力。另一方面，由於排尿間隔及1次排尿量展現用量依存性增加之傾向，所以暗示受驗物質具有頻尿改善作用。

[表8]

平均值±標準偏差(S.E.)(n=5)

實施例47

代謝安定性試驗

(試驗方法)

使人類肝微粒體與受驗物質反應一定時間(0至60分鐘)，測定反應試料中之受驗物質之未變化體殘存量，並求出殘存率。將於反應時間0小時之未變化體殘存率設定為100%，將培育後之殘存率對時間作對數-直線圖，求出迴歸直線(y=100e^-kt、k=直線之斜率：消失速度常數)，使用以下之公式算出代謝清除率CL_int(毫升/分鐘/公斤)。

CL_int*=k(-分鐘)×52.5(毫克MS蛋白質/公克肝)×26(公克肝/公斤)/MS蛋白質(毫克MS蛋白質/毫升)

*：Davies,B.and Morris,T.：Physiological parameters in laboratory animals and humans.Pharm.Res.,10(7)：1093-1095,1993

(試驗結果)

將試驗結果示於表9中。

[表9]

比較化合物1：WO 2013/35833之實施例93(化合物104)

如表9所明示，本發明化合物顯然具有優異的代謝安定性。另一方面，關於WO 2013/35833(專利文獻4)記載之化合物，已判明存在代謝安定性不良的化合物。

該代表圖無元件符號及其代表之意義。

Claims

一種醫藥，係由下列通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物組成者，

式中，R¹表示氫；或環烷基部分之碳原子數為3至6，伸烷基部分之碳原子數為1至5的環烷基烷基；

R²表示可具有取代基之吡啶環，並進一步經至少1個側氧基取代，

其中，R²係經由為R²之環構成原子的碳原子與Y鍵結；

R³表示氫；羥基；C_1-6烷氧基；或C_1-6烷醯基氧基；

R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰表示氫：

X表示CH₂；

再者，Y表示C(=O)；

但是，做為R¹之環烷基部分之碳原子數為3至6且伸烷基部分之碳原子數為1至5之環烷基烷基的伸烷基部分及環烷基部分，可經選自下列者之至少1個取代基取代：1至6個鹵素；羥基；C_1-6烷氧基；C_6-10芳基氧基；C_1-6烷醯基；C_1-6烷醯基氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1至6的烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基胺甲醯基；各個烷基部分之碳原子數為1至6的二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷硫基；經1至6個鹵素取代之C_1-6烷氧基；以及芳基部分之碳原子數為6至10的芳基羰基；

做為R²之雜環，除了具有側氧基之外，可具有下列者做為取代基：C_1-6烷基；C_1-6烷氧基；C_1-6烷醯基氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1至6的烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1至6的烷基胺甲醯基；各個烷基部分之碳原子數為1至6的二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1至3個鹵素取代之C_1-6烷基；經1至3個鹵素取代之C_1-6烷氧基；苯基；含有選自N、O及S之1至4個雜原子作為環構成原子的雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1至3的苯基烷基；以及亞甲基二氧基。
一種醫藥組成物，係含有申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物，作為有效成分。
一種鎮痛劑，係含有申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物，作為有效成分。
一種抗憂鬱劑，係含有申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物，作為有效成分。
一種抗焦慮劑，係含有申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物，作為有效成分。
一種申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物的用途，係用以製備用於疼痛之緩和、預防或者治療的醫藥組成物。
一種申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物的用途，係用以製備用於焦慮之緩和、預防或者治療的醫藥組成物。
一種申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物的用途，係用以製備用於憂鬱之緩和、預防或者治療的醫藥組成物。
一種巴金森氏症之治療劑，係含有申請專利範圍第1 項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物，作為有效成分。
一種申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物的用途，係用以製備用於巴金森氏症之緩和、預防或者治療的醫藥組成物。
一種頻尿或尿失禁之治療劑，係含有申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物，作為有效成分。
一種申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物的用途，係用以製備用於頻尿或尿失禁之緩和、預防或者治療的醫藥組成物。
一種青光眼之治療劑，係含有申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物，作為有效成分。
一種申請專利範圍第1項中所記載之通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上可容許之鹽或彼等之水合物的用途，係用以製備用於青光眼之緩和、預防或者治療的醫藥組成物。