JP7283711B2 - モルヒナン誘導体を含む医薬組成物及びその鎮痛剤への使用 - Google Patents
モルヒナン誘導体を含む医薬組成物及びその鎮痛剤への使用 Download PDFInfo
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Description
本願は、2016年10月3日に日本に出願された特願2016-211102に基づき優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この中で、オピオイドδ受容体を選択的に活性化するアゴニストは、オピオイドμ受容体やオピオイドκ受容体の活性化を通じて現れる副作用を有さないかほとんど有さないことが期待されている。
これまでに、オピオイドδ受容体アゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用及び抗不安作用が実証されている(特許文献1~6、非特許文献1~10)。
痛みはヒトの日常において危険回避に役立ち、生体における警告反応として重要である。しかし、病的に起こる痛みは多くの場合有益なものではなく、生活の質(QOL)を低下させる。これらの痛みの治療には、これまで非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)やモルヒネに代表されるオピオイド系鎮痛薬が使用されてきたが、神経障害性疼痛や慢性化した炎症性疼痛、原因不明の線維筋痛症の疼痛などに対しては十分な効果を発揮できない。近年では、α2δリガンドであるプレガバリンや、抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニン・ノルアドレナリン再取込阻害薬(SNRI)などが神経障害性疼痛に対して用いられているが、その効果は限定的で、様々な副作用を惹起したり、副作用のために使用が限定される等の欠点を有している。
したがって、既存薬では充足できない疼痛に対しても有効で、且つ副作用の少ない新たな薬剤を用いた治療の選択肢が強く望まれてきた。
本発明は、一つの側面において、次の一般式(I):
R2はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、
1~6個のハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、
そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、一つの側面において、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む、病態特異的に治療又は予防効果を発揮する、疼痛の治療又は予防用医薬組成物を提供する。
(1)
本発明は、一つの側面において、次の一般式(I):
R2はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、1~6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
(2)
R1がC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルである(1)の上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(3)
R1がシクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルである上記(1)または(2)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(4)
R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである(1)の上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(5)
R1がアリル、フルオロプロピル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル又は2-(アミノスルホニル)エチルである(1)の上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(6)
R2がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5~7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である上記(1)~(5)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(7)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1-オキシドである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(8)
R2がピリジン 1-オキシドである上記(1)~(7)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(9)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-2(1H)-オンである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(10)
R2がピリジン-2(1H)-オン;1-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オン;又は6-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オンである、上記(1)~(6)若しくは(9)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-4(1H)-オンである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(12)
R2がピリジン-4(1H)-オン又は1-C1-6アルキルピリジン-4(1H)-オンである、上記(1)~(6)若しくは(11)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(13)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピリダジン-3(2H)-オンである、上記(1)~(6)の何れか1項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(14)
R2がピリダジン-3(2H)-オンである、上記(1)~(6)若しくは(13)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(15)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピラジン-2(1H)-オンである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(16)
R2がピラジン-2(1H)-オンである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(17)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い4H-ピラン-4-オン又は2H-ピラン-2-オンである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(18)
R2が4H-ピラン-4-オン又は2H-ピラン-2-オンである、上記(1)~(6)若しくは(17)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(19)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いキノリン-2(1H)-オンである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(20)
R2がキノリン-2(1H)-オンである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、上記(1)~(6)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(22)
R2がピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、上記(1)~(6)若しくは(21)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(23)
XがCH2である、上記(1)~(22)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(24)
R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記(1)~(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(25)
R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2~6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシで、R5が水素である、上記(1)~(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(26)
R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素で、R5が水素である、上記(1)~(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(27)
R3がヒドロキシで、R4が水素で、R5が水素である、上記(1)~(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(28)
R3、R4及びR5が全て水素である、上記(1)~(23)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(29)
R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が全て水素である、上記(1)~(28)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
R5、R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が水素で、
R1が水素;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5であるアラルキルで、
R2がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5~7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3及びR4は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2~6であるアシルアミノで、
XがCH2で、
そして、YがC(=O)であり、
但し、R1のC1-6アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;又はアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、
1~6個のハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3及びR4のC6-10アリールオキシのアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い(1)の上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(31)
R1がC1-6アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルである(1)又は(30)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(32)
R1がシクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルである、(1)、(30)または(31)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(33)
R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである、(1)又は(30)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(34)
R1がアリル、フルオロプロピル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル又は2-(アミノスルホニル)エチルである、(1)又は(30)に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(35)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン 1-オキシド、ピリジン-2(1H)-オン、ピリジン-4(1H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オン、ピラジン-2(1H)-オン、4H-ピラン-4-オン、2H-ピラン-2-オン、キノリン-2(1H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである(1)又は(30)~(34)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(36)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1-オキシドである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(37)
R2がピリジン 1-オキシドである、(1)又は(30)~(36)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(38)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-2(1H)-オンである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(39)
R2がピリジン-2(1H)-オン;1-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オン;又は6-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オンである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(40)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-4(1H)-オンである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
R2がピリジン-4(1H)-オン又は1-C1-6アルキルピリジン-4(1H)-オンである、(1)、(30)~(35)又は(40)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(42)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピリダジン-3(2H)-オンである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(43)
R2がピリダジン-3(2H)-オンである、(1)、(30)~(35)又は(42)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(44)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピラジン-2(1H)-オンである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(45)
R2がピラジン-2(1H)-オンである、(1)、(30)~(35)又は(44)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(46)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い、4H-ピラン-4-オン又は2H-ピラン-2-オンである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(47)
R2が4H-ピラン-4-オン又は2H-ピラン-2-オンである、(1)、(30)~(35)又は(46)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(48)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いキノリン-2(1H)-オンである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(49)
R2がキノリン-2(1H)-オンである、(1)、(30)~(35)又は(48)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(50)
R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、(1)又は(30)~(35)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
R2がピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、(1)、(30)~(35)又は(50)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(52)
R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、(1)又は(30)~(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(53)
R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2~6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシである、(1)又は(30)~(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(54)
R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素である、(1)又は(30)~(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(55)
R3がヒドロキシで、R4が水素である、(1)又は(30)~(51)の何れかに記載の
化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
(56)
R3及びR4が水素である、(1)、(30)~(51)の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)キノリン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-2H-ピラン-2-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-4H-ピラン-4-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-4(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-アセトキシ-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-4(3H)-オン及び
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物;または
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン、
5-クロロ-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン及び
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
のいずれかであってもよい。
C1-6アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
C1-10アルキルとしては、上記のC1-6アルキルで例示したものの他、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルとしては、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、3-フルオロプロピル、2,2-ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は3,3,3-トリフルオロプロピル等が挙げられる。
C2-6アルケニルとしては、2-プロペニル又は3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のC3-6シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5であるアラルキルとしては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
C3-6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
C6-10アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は1~5であるヘテロアリールアルキルとしては、(ピリジン-2-イル)メチル、(ピリジン-3-イル)メチル、(ピリジン-4-イル)メチル、(フラン-2-イル)メチル、(フラン-3-イル)メチル、(イミダゾール-2-イル)メチル、(イミダゾール-4-イル)メチル、(イミダゾール-5-イル)メチル、(チアゾール-2-イル)メチル、(チアゾール-4-イル)メチル、(チアゾール-5-イル)メチル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(ピラゾール-1-イル)エチル、2-(チオフェン-2-イル)エチル、又は2-(チオフェン-3-イル)エチル、等が挙げられる。
C1-6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
C1-6アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシ部分の炭素原子数は1~6であるアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシとしては、上記の1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシの他、テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキルとしては、ベンジル等が挙げられる。
C6-10アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
C1-8アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アシル部分の炭素原子数は2~6であるアシルアミノとしては、アセチルアミノ等が挙げられる。
C6-10アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイルとしては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイルとしては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオとしては、メチルチオ等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
R11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって形成してもよい5~7員環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環としては、
(A)ピリジン 1-オキシド、2-メチルピリジン 1-オキシド等の1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1-オキシド、
(B)ピリジン-2(1H)-オン、1-メチルピリジン-2(1H)-オン、1-エチルピリジン-2(1H)-オン、6-メチルピリジン-2(1H)-オン、6-エチルピリジン-2(1H)-オン又は6-トリフルオロメチルピリジン-2(1H)-オン等の1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-2(1H)-オン、
(C)ピリジン-4(1H)-オン、1-メチルピリジン-4(1H)-オン、1-エチルピリジン-4(1H)-オン又は1-(フルオロエチル)ピリジン-4(1H)-オン等の1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-4(1H)-オン、
(D)ピリダジン-3(2H)-オン、2-メチルピリダジン-3(2H)-オン等の1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピリダジン-3(2H)-オン、
(E)ピラジン-2(1H)-オン、1-メチルピラジン-2(1H)-オン等の1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピラジン-2(1H)-オン
(F)4H-ピラン-4-オン、3-メチル-4H-ピラン-4-オン、2H-ピラン-2-オン、5-メチル-2H-ピラン-2-オン等の1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い4H-ピラン-4-オン、2H-ピラン-2-オン
(G)キノリン-2(1H)-オン、6-メチルキノリン-2(1H)-オン、キノリン-1-オキシド、4―メチルキノリン-1-オキシド等の1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いキノリン-2(1H)-オン、キノリン-1-オキシド、
(H)ピリミジン-4(3H)-オン、ピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオン等の1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピリミジン-4(3H)-オン、ピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオン等が挙げられる。
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
また上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性物質に変換され、薬理効果を発揮(活性化)するように化学的に修飾されたプロドラッグであっても良い。
かかるプロドラッグとしては、例えばプロドラッグを構成する基が水酸基に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常の水酸基の保護基が挙げられ、窒素原子に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常のアミノ基の保護基、あるいはカルボン酸部位に導入されるプロドラッグ基、例えばピバロイルオキシメチル(tBu-C(O)O-CH2-)基、メドキソミル(Medoxomil)基、シレキシチル基等が挙げられる。
さらにまた上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
本明細書で使用される略号は以下のとおりである。
略号表
Boc: tert-ブトキシカルボニル
CPM: シクロプロピルメチル
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
HATU: 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-
トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシド
ヘキサフルオロホスフェート
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me: メチル
Ms: メシル
Ph: フェニル
TBS: tert-ブチルジメチルシリル
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
Ts: トシル
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
上記一般式(I)で表される化合物で、R 5 、R 6a 、R 6b 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 が水素である本発明が提供する化合物
本発明が提供する化合物である下記の化合物(I)は、例えば下記の化合物(I-A)から化合物(I)への脱保護反応によって得ることができる。
また、上記化合物(I-A)中のR1a、R2a、R3aあるいはR4aがtert-ブチルジメチルシリル(TBS)基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物(I-A)に対して(3)適当な溶媒に溶解したアンモニアを作用させる方法、あるいは(4)適当な溶媒に溶解した塩化水素を作用させる方法、あるいは(5)THF中、フッ化テトラブチルアンモニウムを作用させるなどの方法により保護基であるTBS基を除去することができ上記化合物(I)へと導くことができる。
R1a、R2a、R3aあるいはR4aがそれぞれその他の保護基で保護された官能基を含む場合には、例えばPeter G.M. Wuts著 「Green‘s Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition; A John Wiley & Son’s, Inc, Pubication)に解説されている一般的な脱保護条件により上記化合物(I-A)を上記化合物(I)に導くことができる。
これらR1a、R2a、R3aおよびR4aが各々、異なる保護基を有しており、それらがそれぞれ異なる条件下で除去される必要がある場合には、各々の保護基の除去に適切な異なった条件を連続して行い、多段階の脱保護反応として上記化合物(I-A)を上記化合物(I)に導く場合もありうる。
また、上記化合物(I-B)とカルボン酸クロリド(R2aCOCl;式中のL1=Cl)あるいはカルボン酸無水物(式中のL1=-OC(O)R2a)を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはピリジンなどの塩基の存在下で作用させることによって上記化合物(I-A)を得ることができる。
R3aが水酸基(OH)である場合には、上図式中のアシル化反応において望むアミド化反応に加え、R3a水酸基に対するアシル化が副反応として進行し、反応系中で上記化合物(I-A)におけるR3a= -OC(O)R2aとなる生成物が一時的に副生するが、反応溶液を2規定アンモニア/メタノール溶液などで処理することにより、後処理過程でR3a=OHへと再変換され、結果的に上記化合物(I-B)における第2級アミンへの選択的なアミド化が進行した上記化合物(I-A)を得ることができる。
その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al, Tetrahedron,61(46),2005,10827-10852.で解説されている縮合反応によっても上記化合物(I-B)および対応するカルボン酸(R2a-COOH)から上記化合物(I-A)を合成することができる。
また、DMFあるいはアルコールなどの極性溶媒中で上記化合物(I-C)に対して、対応するアルキル化剤(R1a-L2: L2はCl,Br,IなどのハロゲンあるいはOMs,OTsなどの適当な脱離基を表す。)を炭酸カリウムなどの塩基存在下で作用させることにより上記化合物(I-A)を合成することができる。
本発明が提供する化合物である上記一般式(I)で表される化合物のその他の化合物についても、上記製造方法、後記実施例に記載の方法、更には上記の特許文献4~6、及び非特許文献1等を組み合わせることにより製造することができる。
よって、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を発揮する医薬組成物に利用可能である。
また、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、hERG(ヒトether-a-go-go関連遺伝子)カリウムチャネルに対し、弱い阻害作用しか示さない。
よって、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトにおける心室再分極の遅延及びQT間隔の延長のリスクが低い医薬組成物に利用可能である。
さらに、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒト肝ミクロソームによる代謝に対して優れた安定性を示す。
よって、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、経口投与用医薬組成物に利用可能である。
また、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ、不安等の動物モデルで脳内に作用して薬効を発揮するから、脳内移行性が良いと考えられる。
本発明が提供する医薬組成物は、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、そのまま、又は薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤(例えば、乳糖、D-マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP))、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca))、希釈剤(例えば、注射用水、生理食塩水)、及び必要な場合は添加剤(例えば、pH調整剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤)と混合して調製されてもよく、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の製剤であり得る。例えば、錠剤とするには、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、賦形剤(例えば、乳糖、D-マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca))、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP))、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク)等と混合して製剤化されてもよい。例えば、注射剤とするには、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を、分散剤(例えば、Tween80等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート)、保存剤(例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン)、等張化剤(例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖)、pH調整剤(例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム)等と混合して製剤化されてもよい。
好ましい実施態様において、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、病的な痛みに対して特異的に治療又は予防効果を発揮することができる。
好ましい実施態様において、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量では、正常時の疼痛閾値に対して影響を与えない。例えば、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量の3倍、10倍、30倍又は100倍の用量で正常時の疼痛閾値に対して影響がない。
好ましい実施態様において、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量では、正常な痛み(例えば、ヒトの日常において危険回避に役立つ痛み)に対して鎮痛効果を発揮しない。例えば、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量の3倍、10倍、30倍又は100倍の用量で正常な痛み(例えば、ヒトの日常において危険回避に役立つ痛み)に対して鎮痛効果を発揮しない。
好ましい実施態様において、上記一般式(I)で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物は、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量では、健常人の疼痛閾値に対して影響を与えない。例えば、病的な痛みに対して治療又は予防効果を発揮する用量の3倍、10倍、30倍又は100倍の用量で健常人の疼痛閾値に対して影響がない。
疼痛にはいろいろな分類があるが、期間や性質の観点からは、急性疼痛と慢性疼痛に分けられる。急性疼痛は、傷害の強さや範囲に対する最も重要な生物学的信号であり、急性疼痛の例には、組織の傷害や炎症等によって放出される発痛物質によって引き起こされ、損傷の治療とともに解除される侵害受容性疼痛が挙げられる。慢性疼痛は、急性疾患の通常の経過あるいは創傷の治癒に要する妥当な時間を超えて持続する痛みであり、慢性疼痛の例には、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛等の神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛が挙げられる。原因の観点からは、疼痛は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛及び心因性疼痛に分けられる。侵害受容性疼痛は、肩関節周囲炎、腱鞘炎、関節リウマチ、頭痛、歯痛、打撲、切り傷等が挙げられる。神経障害性疼痛は、神経が障害されることで起こる痛みであり、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、坐骨神経痛、抗がん剤服用による末梢神経障害に伴う疼痛等の末梢神経障害性疼痛と、脳卒中後疼痛や脊髄損傷後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛等の中枢神経障害性疼痛が挙げられる。心因性疼痛は、不安や社会生活で受けるストレスなど、心理・社会的な要因で起こる痛みである。
例えば、線維筋痛症は、全身の耐え難い慢性疼痛を中核症状としてうつや不安等の感情障害を随伴症状として伴う。本発明が提供する医薬組成物は、線維筋痛症の疼痛の軽減及び/又は緩和に加えて、疼痛に伴う、うつ及び/又は不安の症状の寛解にも有用である。よって、本発明が提供する医薬組成物は、線維筋痛症のうつ及び/又は不安の症状の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
また、本発明が提供する医薬組成物は、パーキンソン病及び過活動膀胱において、その中核症状の治療又は予防に有効であるが、それに加え、これらの疾患に伴う疼痛の治療又は予防にも有効である。よって、本発明が提供する医薬組成物は、パーキンソン病または過活動膀胱に伴う疼痛の治療又は予防用医薬組成物であり得る。
1)
哺乳類対象(例えば、ヒト)における疼痛の治療又は予防方法であって、疼痛の治療又は予防が必要な対象に有効量の一般式(I):
R2はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、1~6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法;
2)
疼痛の治療又は予防に使用するための、一般式(I):
R2はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、1~6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物の使用;
3)
疼痛の治療又は予防用医薬組成物を製造するための、一般式(I):
R2はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、1~6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用;
4)
疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、
R2はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、1~6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む医薬組成物;
5)
疼痛が、神経障害性疼痛(例えば、末梢性神経障害性疼痛又は中枢性神経障害性疼痛)である、上記1)~4)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
6)
疼痛が、糖尿病性神経障害に伴う疼痛である、上記1)~5)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
7)
疼痛が、線維筋痛症に伴う疼痛である、上記1)~5)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
8)
疼痛が、頭痛である、上記1)~4)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
9)
疼痛が、片頭痛である、上記1)~4)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
10)
疼痛が、幻肢痛、断端痛、複合性局所疼痛症候群、ポリニューロパチー、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、HIV感染による疼痛、傍腫瘍性疼痛、舌咽神経痛、後頭神経痛、神経根傷害、神経叢損傷、術後瘢痕症候群、内臓痛、火傷(日焼けを含む)、狭心痛、関節リウマチに伴う痛み、変形性関節症に伴う痛み、頭痛、片頭痛、口腔顔面痛、歯痛、舌痛症、顎関節症に伴う痛み、三叉神経痛、肩痛、椎間板ヘルニアに伴う痛み、変形性頚椎症に伴う痛み、脊柱管狭窄症に伴う痛み、胸郭出口症候群に伴う痛み、腕神経叢引き抜き症候群に伴う痛み、肩手症候群、むち打ち症に伴う痛み、胸痛、腹痛、疝痛、胆石症に伴う痛み、膵炎に伴う痛み、尿路結石症、過敏性腸症候群に伴う痛み、腰背部痛、坐骨神経痛、骨折に伴う痛み、骨粗鬆症に伴う痛み、関節痛、痛風に伴う痛み、馬尾症候群に伴う痛み、強直性脊椎炎症に伴う痛み、筋肉痛、有痛性痙攣、筋筋膜痛症候群、線維筋痛症に伴う疼痛、複合性局所疼痛症候群、閉塞性動脈硬化症に伴う痛み、バージャー病に伴う痛み、レイノー現象に伴う痛み、帯状疱疹後疼痛、カウザルギー、絞扼性神経障害に伴う痛み、手根管症候群に伴う痛み、糖尿病に伴う痛み、ギランバレー症候群に伴う痛み、ハンセン病に伴う痛み、薬物療法に伴う痛み、放射線療法に伴う痛み、脊髄損傷後疼痛、脊髄空洞症に伴う痛み、脳卒中後疼痛(視床痛を含む)、求心路遮断痛、交感神経依存性疼痛、ABC症候群、多発性硬化症、皮膚疾患に伴う痛み、がん性疼痛、手術痛、術後痛、外傷に伴う痛み、壊疽に伴う痛み、身体表現性障害に伴う痛み、身体化障害に伴う痛み、鬱病に伴う痛み、パーキンソン病に伴う痛み、膝関節痛、関節炎に伴う痛み、生理痛、中間痛、陣痛、分娩痛、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、過活動膀胱、膀胱炎、前立腺炎、及び前立腺痛
からなる疼痛及び疾患に伴う疼痛の群より選択される、上記1)~4)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
11)
医薬組成物が、健常人の疼痛閾値に影響を及ぼさない量の式(I)の化合物を含む、上記1)~10)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
12)
医薬組成物が、病的な痛みに対して特異的に治療又は予防効果を発揮する量の式(I)の化合物を含む、1)~11)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
13)
医薬組成物が、その含有量の10倍未満の量では正常な痛みに対して鎮痛効果を発揮しない、1)~12)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
14)
医薬組成物が、0.1~150mg(例えば、1~15mg)の式(I)の化合物を含む、上記1)~13)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
15)
式(I)の化合物において、R1がC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルである、上記1)~14)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
16)
式(I)の化合物において、R1がシクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルである、上記1)~15)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
17)
式(I)の化合物において、R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである、上記1)~14)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
18)
式(I)の化合物において、R1がアリル、フルオロプロピル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル又は2-(アミノスルホニル)エチルである、上記1)~14)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
19)
式(I)の化合物において、R2がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5~7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である、上記1)~18)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
20)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1-オキシドである、上記1)~19)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
21)
式(I)の化合物において、R2がピリジン 1-オキシドである、上記1)~20)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
22)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-2(1H)-オンである、上記1)~19)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
23)
式(I)の化合物において、R2がピリジン-2(1H)-オン;1-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オン;又は6-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オンである、上記1)~19)、22)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
24)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-4(1H)-オンである、上記1)~19)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
25)
式(I)の化合物において、R2がピリジン-4(1H)-オン又は1-C1-6アルキルピリジン-4(1H)-オンである、上記1)~19)及び24)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
26)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピリダジン-3(2H)-オンである、上記1)~19)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
27)
式(I)の化合物において、R2がピリダジン-3(2H)-オンである、上記1)~19)、26)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
28)
式(I)の化合物において、R2がC1-10アルキル及び1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピラジン-2(1H)-オンである、上記1)~19)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
29)
式(I)の化合物において、R2がピラジン-2(1H)-オンである、上記1)~19)、28)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
30)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い4H-ピラン-4-オン又は2H-ピラン-2-オンである、上記1)~19)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
31)
式(I)の化合物において、R2が4H-ピラン-4-オン又は2H-ピラン-2-オンである、上記1)~19)、30)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
32)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いキノリン-2(1H)-オンである、上記1)~19)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
33)
式(I)の化合物において、R2がキノリン-2(1H)-オンである、上記1)~19)、32)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
34)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、上記1)~19)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
35)
式(I)の化合物において、R2がピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、上記1)~19)、34)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
36)
式(I)の化合物において、XがCH2である、上記1)~35)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
37)
式(I)の化合物において、R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記1)~36)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
38)
式(I)の化合物において、R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2~6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシで、R5が水素である、上記1)~36)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
39)
式(I)の化合物において、R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素で、R5が水素である、上記1)~36)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
40)
式(I)の化合物において、R3がヒドロキシで、R4が水素で、R5が水素である、上記1)~36)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
41)
式(I)の化合物において、R3、R4及びR5が全て水素である、上記1)~36)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
42)
式(I)の化合物において、R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が全て水素である、上記1)~41)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
43)
式(I)の化合物において、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が水素で、
R1が水素;C1-6アルキル;C2-6アルケニル;シクロアルキル部分の炭素原子数は3~6で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数は6~10で、アルキレン部分の炭素原子数は1~5であるアラルキルで、
R2がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5~7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3及びR4は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2~6であるアシルアミノで、
XがCH2で、
そして、YがC(=O)であり、
但し、R1のC1-6アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;又はアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、1~6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3及びR4のC6-10アリールオキシのアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い、上記1)~14)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
44)
式(I)の化合物において、R1がC1-6アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルである、上記1)~14)、43)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
45)
式(I)の化合物において、R1がシクロアルキルアルキルであって、シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6であり、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルである、上記1)~14)、43)、44)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
46)
式(I)の化合物において、R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである、上記1)~14)、43)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
47)
式(I)の化合物において、R1がアリル、フルオロプロピル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル又は2-(アミノスルホニル)エチルである、上記1)又は43)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
48)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン 1-オキシド、ピリジン-2(1H)-オン、ピリジン-4(1H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オン、ピラジン-2(1H)-オン、4H-ピラン-4-オン、2H-ピラン-2-オン、キノリン-2(1H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、上記1)~14)、43)~47)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
49)
式(I)の化合物において、R2がC1-10アルキル及び1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン 1-オキシドである、上記1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
50)
式(I)の化合物において、R2がピリジン 1-オキシドである、上記1)~14)、43)~49)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
51)
式(I)の化合物において、R2がC1-10アルキル及び1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-2(1H)-オンである、上記1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
52)
式(I)の化合物において、R2がピリジン-2(1H)-オン;1-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オン;又は6-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オンである、1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
53)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良いピリジン-4(1H)-オンである、上記1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
54)
式(I)の化合物において、R2がピリジン-4(1H)-オン又は1-C1-6アルキルピリジン-4(1H)-オンである、上記1)~14)、43)~48)、53)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
55)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピリダジン-3(2H)-オンである、上記1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
56)
式(I)の化合物において、R2がピリダジン-3(2H)-オンである、上記1)~14)、43)~48)、55)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
57)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いピラジン-2(1H)-オンである、上記1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
58)
式(I)の化合物において、R2がピラジン-2(1H)-オンである、上記1)~14)、43)~48)、57)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
59)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い、4H-ピラン-4-オン又は2H-ピラン-2-オンである、上記1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
60)
式(I)の化合物において、R2が4H-ピラン-4-オン又は2H-ピラン-2-オンである、上記1)~14)、43)~48)、59)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
61)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良いキノリン-2(1H)-オンである、上記1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
62)
式(I)の化合物において、R2がキノリン-2(1H)-オンである、上記1)、43)~48)、61)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
63)
式(I)の化合物において、R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、上記1)~14)、43)~48)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
64)
式(I)の化合物において、R2がピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである、上記1)~14)、43)~48)、63)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
65)
式(I)の化合物において、R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記1)~14)、43)~64)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
66)
式(I)の化合物において、R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2~6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシである、上記1)~14)、43)~64)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
67)
式(I)の化合物において、R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素である、上記1)~14)、43)~64)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
68)
式(I)の化合物において、R3がヒドロキシで、R4が水素である、上記1)~14)、43)~64)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
69)
式(I)の化合物において、R3及びR4が水素である、上記1)~14)、43)~64)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;
70)
式(I)の化合物が、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)キノリン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-2H-ピラン-2-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-4H-ピラン-4-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-4(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-アセトキシ-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-4(3H)-オン及び
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンからなる群から選択される化合物である、上記1)~14)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物;及び
71)医薬組成物が、式(I)の化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含む、上記1)~70)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物。
72)疼痛が、うつ及び/又は不安を伴う疼痛である、上記1)~71)のいずれかの方法、使用又は医薬組成物。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製 ChemDraw ver.14を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
なお、実施例1~34のNMRデータ、質量分析の実測値(ESI+またはESI-)は表1~5に記載した。
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-10-オールの合成
反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム(50mL)に懸濁し、6%アンモニア水溶液(20mL)で洗浄した。水層をクロロホルム(30mL)で2回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物(356mg,100%)を褐色フォームとして得た。
500mLの丸底フラスコへ特許文献WO2013/035833 実施例67の方法で合成した(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(3.58g,9.82mmol)および塩酸ピリジン(87g,753mmol)を加え、200℃で1時間撹拌した。反応後室温に戻し、生成した固体に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて溶解させ、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物(3.30g,96%)を褐色フォームとして得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 4H), 2.55 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 3H), 0.93-1.10 (m, 3H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドールの合成
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.30 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 0.91-1.13 (m, 14H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.16 (s, 6H), 0.08-0.10 (m, 2H).
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシドの合成
反応液へ2規定アンモニア/メタノール溶液(2mL)を加え同温で1時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣を6%アンモニア水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:0%―50%)を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、16g)に供し、表題化合物(18mg,44%)を白色固体として得た。
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシドの合成
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシドの合成
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
50mLの丸底フラスコへ2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(500mg,3.59mmol)を加え、メタノール(5mL)および水(0.8mL)に懸濁させた後、水酸化カリウム(400mg,7.13mmol)を加え100℃で15分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン(2.6mL,41.8mmol)を加え100℃で45分撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に3規定塩酸(20mL)を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥させることで表題化合物(64.9mg,12%)を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.43 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.70 (s, 3H).
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンの合成
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オンの合成
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンの合成
1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸の合成
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.45 (dd, 1H, J = 9.2, 6.9 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 9.2, 1.4 Hz), 3.51 (s, 3H).
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンの合成
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
100mL丸底フラスコへ上記で得られた((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-イル)(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノン(48mg,98μmol)、およびピリジン塩酸塩(2.88g,25mmol)を加え、200℃で10分間、加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、6%アンモニア水に懸濁し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:0%―30%)を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、8g)に供し表題化合物(35mg,75%)を白色固体として得た。
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オンの合成
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オンの合成
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンの合成
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリダジン-3(2H)-オンの合成
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)キノリン-2(1H)-オンの合成
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-2H-ピラン-2-オンの合成
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-4H-ピラン-4-オンの合成
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-4(1H)-オンの合成
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オンの合成
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-アセトキシ-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシドの合成
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
3-オキソ-3,4-ジヒドロピラジン-2-カルボン酸の合成
50mLの丸底フラスコへ3-アミノピラジン-2-カルボン酸(300mg,2.17mmol)および濃硫酸(1.3mL)を加え、氷浴下、濃硫酸(1.6mL)に溶かした亜硝酸ナトリウム(149mg,2.16mmol)を滴下した後、1時間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、激しく撹拌し生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧下、60℃で1時間乾燥させることで表題化合物(166mg,55%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.7 Hz).
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オンの合成
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸の合成
上記で得られた1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸エチル(104mg,533μmol)を50mLの丸底フラスコへ加えエタノール(3mL)に溶解した後、5規定水酸化ナトリウム水溶液(200μL,1.0mmol)を加え、55℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、5規定 塩酸(400μL,2.0mmol)を加え酸性とした後、減圧下で濃縮した。残渣へエタノール(3mL)を加え、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(3mL)に懸濁した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物(48mg,54%)を無色結晶性固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.41 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンの合成
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-4(3H)-オンの合成
100mL丸底フラスコへ上記で得られた固体、メタノール(2mL)、およびアンモニア水溶液を加え室温で3日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をクロロホルムに懸濁後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度:20%)を展開溶媒とした分取TLCに供し、表題化合物(1.7mg,6%)を白色アモルファスとして得た。
1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸の合成
得られた残渣をエチルアミン 塩酸塩(112mg,1.37mmol)とともにメタノール(10mL)に溶解させ、トリエチルアミン(520μL,3.73mmol)を加え室温で16時間撹拌した。反応後減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(濃度勾配 10%-60%)を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g)に供し1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 ベンジル(126mg,2ステップ34%)を淡黄色アモルファスとして得た。
上記で得られた1-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 ベンジルをメタノール(2mL)および酢酸エチル(2mL)に溶解させ、10%パラジウムカーボンを加えた後、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応後不溶物をセライト濾過し得られた溶液を濃縮し、標題化合物(73mg,89%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR(CH3OD,400MHz):δ8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 9.6, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンの合成
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド 塩酸塩の合成
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩の合成
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩の合成
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩の合成
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩の合成
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン 塩酸塩の合成
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボン酸 2,2,2-トリクロロエチルの合成
反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加えた後、クロロホルム(20mLx3)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物(1.04g, >100%)を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。
(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-14-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-3H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボン酸 2,2,2-トリクロロエチルの合成
2,2,2-トリフルオロ-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-14-イル)エタン-1-オンの合成
1H NMR CDCl3,6.96-7.06(m,1H),6.64-6.72(m,1H),6.52-6.58(m,1H),5.90(br s,1H),4.90(d,0.5H,J=6.8Hz),4.34(dd,0.5H,J=6.5,13.8Hz),4.18-4.24(m,0.5H),2.72-3.81(m,8.5H),2.21-2.45(m,1H),1.46-2.00(m,3H),0.99-1.43(m,4H).
3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの合成
500mLのナス型フラスコへ20% ナトリウムエトキシド/エタノール溶液(60mL)および2-(エトキシメチレン)マロン酸エチル(10.5mL,524mmol)を加え室温で10分間撹拌した。得られた混合物へヒドラジン一水和物(5.1mL,104mmol)を加え、80℃で18時間加熱撹拌した後、得られた黄色の懸濁液を0℃に冷却した。激しく撹拌した反応液へ同温にて1N 塩酸(180mL)をゆっくりと加え黄色溶液を得た。得られた溶液へ酢酸エチル(150mL)を加え室温で1時間撹拌した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し表題化合物(2.82g,35%)を黄色結晶(互変異性体の混合物)として得た。質量分析 ES M-H=155
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の合成
1H NMR DMSO-d6,11.91(br s,1H),7.99(s,1H),3.80(s,3H),3.69(s,3H).
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
反応液へエタノールアミン(100μL)およびメタノール(2mL)を加え同温で1時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣をクロロホルム(30mL)に溶解し、6%アンモニア水(10mLx3)で洗浄した。集めた水層をクロロホルム(20mL)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:10%―30%)を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、16g)に供し、6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-14-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン(M+H=514.26)を白色フォーム状物質として得た。
上記で得られた6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-14-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンを100mLのナス型フラスコ中、メタノール(5mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(124mg、3.26mmol)を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し残渣を6%アンモニア水(20mL)に懸濁し、クロロホルム(20mLx2)で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:10%―30%)を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、12g)に供し精製し、6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-14-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンと表題化合物6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの混合物を得た。
得られた上記の混合物を50mLのナスフラスコ中、濃アンモニア水(3mL)に溶解し、ゴム栓を用い封管状態で80℃、18時間加熱撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールおよびクロロホルム(濃度勾配:10%―50%)を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、7g)に供した。得られた粗生成物をメタノール(0.2mL)およびt-ブチルメチルエーテル(3mL)を用いて粉末化し表題化合物(23mg、41%)を得た。
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オンの合成
1H NMR CD3OD
7.69(s,0.7H),7.55(s,0.3H),6.90-6.96(m,1H),6.63(d,0.7H,J=2.8Hz),6.53-6.58(m,1.3H),2.78-5.02(m,8H),3.90(s,3H),3.73(s,2.1H),3.68(s,0.9H),2.53-2.57(m,1H),2.31-2.33 (m,2H),1.90-2.09(m,2H),1.66-1.76(m,1H),1.51-0.78(m,7H),0.45-0.48(m,2H),0.09-0.12(m,2H).
1H NMR DMSO-d6
11.47(s,0.1H),11.37(s,0.9H),9.11(s,1H),8.09(s,0.9H),7.48(s,0.1H),6.94(d,1H,J=8.2Hz),6.60(d,1H,J=2.3Hz),6.54(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),4.33-4.50(m,1H),2.50-4.07(m,12H),2.19-2.34(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.58-1.65(m,1H),0.70-1.43(m,6H),0.38-0.53(m,2H),0.02-0.16(m,2H).
5-クロロ-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
1H NMR DMSO-d6
11.99(br s,1H),9.06(br s,1H),7.68(s,0.7H),7.59(s,0.3H),7.48(d,1H,J=2.3Hz),6.89(d,0.7H,J=8.2Hz),6.85(d,0.3H,J=8.2Hz),6.40-6.56(m,2H),4.25-4.32(m,0.7H),3.93-3.98(m,0.3H),3.78-3.84(m,0.3H),2.11-3.62(m,10.7H),1.68-1.91(m,2H),1.48-1.63(m,1H),0.87-1.46(m,4H),0.50-0.79(m,2H),0.29-0.47(m,2H),0.06-0.12(m,2H).
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオンの合成
1H NMR CD3OD
7.82(s,1H),6.92-6.98(m,1H),6.52-6.65(m,2H),4.53-4.62(m,1H),4.02-4.18(m,1H),3.50-3.80(m,2H),3.42(s,2H),3.37(s,1H),3.33(s,2H),3.31(s,1H),2.81-3.18(m,5H),2.57-2.59(m,1H),2.30-2.38(m,2H),1.93-2.09(m,2H),1.67-1.78(m,1H),1.43-1.59(m,2H),1.10-1.29(m,2H),0.81-0.95(m,2H),0.44-0.53(m,2H),0.08-0.17(m,2H).
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンの合成
WO2013035833記載の実施例67の方法に従い調整した(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール(82mg,0.23mmol)、トリエチルアミン(200μL,1.43mmol)およびHATU(167mg,0.44mmol)を用いて反応を行った後、反応溶液へエタノールアミン(200μL)およびメタノール(1mL)を加え反応を停止後、酢酸エチル(50mL)で希釈した後、6%アンモニア水(50mL)で洗浄した。水層をクロロホルム(30mLx2)で抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル(濃度勾配:10%―50%)を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー(アミノシリカゲル、7g)に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール(0.2mL)に溶解後、t-ブチルメチルエーテル(3mL)を加え粉末化した。得られた粉末を100℃で16時間減圧下乾燥し、表題化合物(87mg,100%)を白色アモルファス状物質として得た。
1H NMR DMSO-d6
7.5(br s,1H),6.97-7.03(m,1H),6.45-6.73(m,4H),4.40-4.45(m,0.7H),3.84-3.89(m,0.3H),3.69(s,3H),3.55-3.62(m,1H),2.95-3.22(m,4H),2.79-2.84(m,2H),2.13-2.62(m,4H),1.79-1.87(m,2H),1.26-1.60(m,3H),0.99-1.14(m,3H),0.70-0.74(m,1H),0.54-0.61(m,1H),0.39-0.40(m,2H),0.00-0.07(m,2H).
オピオイド受容体機能試験
本発明が提供する化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法:Lance Ultra cAMP kit(パーキンエルマー社)を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体(δ、μおよびκ:アクセッション番号とカタログ番号は下記)発現CHO細胞と被験化合物をそれぞれ10μM フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー(1×HBSS,1M HEPES,pH7.4,250mM IBMX(Isobutylmethylxanthine),7.5% BSA)中で30分間反応させた。続けて、キット中のcAMP検出試薬を添加し、1時間後にEnVisionプレートリーダー(パーキンエルマー社)を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬(δ:SNC80、μ:DAMGO、κ:U-69593 )は10-12~10-5Mの濃度範囲で評価を行い、665nmの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、EC50値およびEmax値を算出した。Emax値は各対照薬の最大反応を100%とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
SNC80:
(+)-4-[(α R)-α-((2S,5R)-4-アリル-2,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-3-メトキシベンジル]-N,N-ジエチルベンズアミド
DAMGO:
[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-ol]enkephalin
U-69593:
(+)-(5α,7α,8β)-N-メチル-N-[7-(1-ピロリジニル)-1-オキサスピロ[4.5]デシ-8-イル]ベンゼンアセトアミド
アクセッション番号及びカタログ番号
δ:Catalog No.CT4607,accession No.NM_000911.2
μ:Catalog No.CT4605,accession No.NM_000914
κ:Catalog No.CT4606,accession No.NM_000912
(ChanTest Corporation)
*:最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
表6に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対してはアゴニスト活性を有さないか、またはごく弱いアゴニスト活性しか示さないことが確認された。
マウス高架式十字迷路試験
(試験方法)
試験には5-6週齢のC57BL/6N系雄性マウスを用いた。壁なし走行路(幅6 cm、長さ30 cm)及び壁あり走行路(幅6 cm、長さ30 cm、壁の高さ15 cm)からなる高さ40 cmの十字迷路装置に、マウスを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させた。被験物質は、salineまたは0.005N HCl-salineに溶解し、試験開始30分前に背部皮下に投与した。試験開始時にビデオカメラの録画を開始し、マウスが十字迷路へ侵入した時点を試験開始とし、5分間の探索行動を撮影記録した。映像をもとに、各走行路での滞在時間を求め、壁なし走行路滞在時間率(%)を算出した。
(試験結果)
図1及び2に示すとおり、本実験において、化合物1(実施例1記載の化合物)及び7(実施例7記載の化合物)は、それぞれ3mg/kg及び10mg/kg皮下投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。また、化合物3(実施例3記載の化合物)、9(実施例9記載の化合物)及び10(実施例10記載の化合物)については、壁なし走行路滞在時間率の延長傾向が認められた(図3~5)。
ラット高架式十字迷路試験
本発明が提供する化合物の抗不安作用についてラット高架式十字迷路試験を用いて調べた。
(試験方法)
試験には7-9週齢のWistar系雄性ラットを用いた。壁なし走行路(幅10cm、長さ50cm)及び壁あり走行路(幅10cm、長さ50cm、壁の高さ30cm)からなる高さ50cmの十字迷路装置に、ラットを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させ、5分間の探索行動を観察した。被験物質は4.5%シクロデキストリン水溶液に溶解し、試験開始2時間前に経口投与した。試験データはビデオ画像行動解析ソフトウエア(PanLab社製Smart3.0、PanLab S.L.)を用いて自動解析し、壁なし走行路滞在時間率(%)を算出した。
(試験結果)
図6に示すとおり、本実験において、化合物7(実施例7記載の化合物)、3(実施例3記載の化合物)及び10(実施例10記載の化合物)は、3mg/kg経口投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。
hERG(ヒトether-a-go-go関連遺伝子)カリウムチャネル阻害試験
(試験方法)
試験は、hERGチャネル安定発現CHO細胞(Channelopathy Foundation社より購入)を用いて、Port―a―Patchオートパッチクランプ装置(Nanion Technologies)により行った。hERG電流は、細胞の膜電位を-80 mVに保持後、+20mV 1.5秒間の脱分極パルスに続く-50mV 1.5秒間のテストパルスを10秒に1回の頻度で与え、テストパルスにより誘導されるテール電流により確認した。被験化合物は、細胞外液(137mM NaCl、4mM KCl、1.8mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM D(+)-グルコース、10mM HEPES、pH7.4)に溶解し、5分間、室温にて還流した。阻害率は、化合物適用前の最大テール電流値を100%とした時の化合物適用後のテール電流値の割合から求めた。試験には、テール電流のピーク値300pA以上、テール電流のrun-downが電流初期値の10%未満、リーク電流が200pA未満の細胞を使用した。
表7に試験結果を示す。
表中、化合物1,3,7,9,10はそれぞれ実施例1,3,7,9,10に記載の化合物である。
表7から明らかなように試験化合物は何れも弱い阻害作用しか示さなかった。
一方、WO 2013/35833(特許文献4)記載の化合物には、hERG阻害作用が強い化合物が存在していることが判明した。
比較化合物2:WO 2013/35833の実施例205(化合物267)
代謝安定性試験
(試験方法)
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 (0~60 min) 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間0時間における未変化体残存率を100%とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してlog-linearプロットし、回帰直線(y=100e-kt、k=直線の傾き:消失速度定数)を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスCLint (mL/min/kg) を算出した。
CLint* = k (-min) × 52.5 (mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/kg) / MS protein (mg MS protein/mL)
*: Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10(7): 1093-1095, 1993.
(試験結果)
試験結果を表9に示す。
比較化合物1:WO 2013/35833の実施例93(化合物104)
表9から明らかなように本発明化合物は優れた代謝安定性を有することが明らかになった。一方、WO 2013/35833(特許文献4)記載の化合物には、代謝安定性が悪い化合物が存在していることが判明した。
有痛性糖尿病性神経障害モデルマウスを用いた疼痛試験
(試験方法)
試験には購入時4週齢のICR系雄性マウスを用い、streptozotocin (200 mg/kg) を尾側静脈内投与することで糖尿病を誘発した。Streptozotocin 処置2 週間後、血糖値が 400 mg/dL 以上のものを糖尿病マウスとして実験に用いた。疼痛閾値の測定は、輻射熱刺激装置(Thermal Analgesimeter KN-205E:夏目製作所)を用いて熱刺激をマウス尾部に与え、マウスが尾を払いのけるまでの潜時を測定した(tail-flick法1))。なお、最大刺激時間(cut-off time)は組織障害を起こさない範囲内で15秒とした。反応潜時の測定は、被験物質(実施例7の化合物)投与前、被験物質投与後15分、30分、60分、90分および120分経過した時点で行った。被験物質は4.5%シクロデキストリン水溶液に溶解し、1、 3または10 mg/kg用量で皮下投与した。
1) Dewey, W.L., Harris, L.S., Howes, J.F., Nuite, J.A. (1970) The effect of various neurohumoral modulators on the activity of morphine and the narcotic antagonists in the tail-flick and phenylquinone tests. J. Pharmacol. Exp. Ther. 175: 435-442.
(試験結果)
糖尿病モデルマウスでは、正常マウスと比較して反応潜時が短縮し、痛覚過敏反応が観察された。この糖尿病モデルマウスに被験物質を投与すると、図7および8のように、投与後90分をピークとする用量依存的な反応潜時の延長が観察された。一方、正常マウスに被験物質を投与したところ、いずれの用量においても反応潜時への影響は認められなかった。
すなわち、実施例7の化合物は糖尿病モデルマウスに生じる痛みに対して特異的に鎮痛作用を示し、正常時の疼痛閾値に対しては何ら影響を与えない安全な化合物であることが判明した。
Claims (28)
- 次の一般式(I):
R2はN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、R2はR2の環構成原子である炭素原子を介してYと結合し、
R3、R4及びR5は同一又は異なって、水素;ヒドロキシ;ハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ニトロ;アミノ;C1-8アルキルアミノ;C6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が2~6であるアシルアミノを表し、
R6a及びR6bは同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表すか、又はR6a及びR6bが一緒になって=Oを表し、
R7及びR8は同一又は異なって、水素;フッ素又はヒドロキシを表し、
R9及びR10は同一又は異なって、水素;C1-6アルキル;C6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキル;ヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル又はC2-6アルケニルを表し、
XはO又はCH2を表し、
そして、YはC(=O)を表す。
但し、R1のC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分;並びにヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、1~6個の
ハロゲン;ヒドロキシ;C1-6アルコキシ;C6-10アリールオキシ;C1-6アルカノイル;C1-6アルカノイルオキシ;カルボキシル;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルホニル;アミノスルホニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルスルフィニル;アルキル部分の炭素原子数が1~6であるアルキルチオ;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;アリール部分の炭素原子数が6~10であるアリールカルボニルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
そして、R1のC6-10アリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;R3、R4及びR5のC6-10アリールオキシのアリール部分;及びC6-10アリールアミノのアリール部分;並びにR9及びR10のC6-10アリール;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;アリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアリール部分;及びヘテロアリール部分がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
C1-6アルキル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;ヒドロキシ;アルコキシ部分の炭素原子数が1~6であるアルコキシカルボニル;カルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるアルキルカルバモイル;アルキル部分の炭素原子数は1~6であるジアルキルカルバモイル;ハロゲン;ニトロ;シアノ;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルコキシ;フェニル;N、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール;フェノキシ;アルキルの炭素原子数が1~3であるフェニルアルキル;メチレンジオキシから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良く、
R2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したR1のC6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にR1がC1-10アルキルの場合、NR11R12で置換されていても良く、ここでR11及びR12は同一又は異なって、水素;C1-10アルキル;若しくはアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルであるか、又はR11とR12と、R11及びR12が結合している窒素原子、更に所望により1~2個のヘテロ原子とが一緒になって5~7員環を形成してもよく、そしてまたR1のアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は1~3個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルから選択される少なくとも1個の置換基で置換されていても良い。)
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、正常な感覚的な痛みに対して鎮痛効果を発揮しないことを特徴とする、医薬組成物。 - R1がC1-10アルキル;シクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキル;又はアリール部分の炭素原子数が6~10で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるアラルキルである請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R1がシクロアルキル部分の炭素原子数が3~6で、アルキレン部分の炭素原子数が1~5であるシクロアルキルアルキルである請求項1又は2に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R1がヒドロキシで置換されたC2-6アルキル;1~6個のハロゲンで置換されたC1-6アルキル;又はC1-6アルコキシで置換されたC2-6アルキルである請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組物。
- R1がアリル、フルオロプロピル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(メチルスルホニル)エチル又は2-(アミノスルホニル)エチルである請求項1に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R2がN、O及びSから選択される1~4個のヘテロ原子と少なくとも1つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも1組は2重結合を有し、さらに少なくとも1つのオキソ基で置換されている5~7員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である請求項1~5の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~4個の置換基で置換されていても良い、ピリジン 1-オキシド、ピリジン-2(1H)-オン又はピリジン-4(1H)-オンである請求項1~6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R2が1~3個のフッ素で置換されたC1-10アルキル及び置換されていないC1-10アルキルから選択される1~3個の置換基で置換されていても良い、ピリダジン-3(2H)-オン、ピラジン-2(1H)-オン、4H-ピラン-4-オン、2H-ピラン-2-オン、キノリン-2(1H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである請求項1~6の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R2がピリジン 1-オキシド、ピリジン-2(1H)-オン、1-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オン、6-C1-6アルキルピリジン-2(1H)-オン、ピリジン-4(1H)-オン、1-C1-6アルキルピリジン-4(1H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オン、ピラジン-2(1H)-オン、4H-ピラン-4-オン、2H-ピラン-2-オン、キノリン-2(1H)-オン、ピリミジン-4(3H)-オン又はピリミジン-2,4(1H,3H)―ジオンである請求項1~6若しくは請求項21の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- XがCH2である請求項1~9の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R3及びR4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項1~10の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R3がハロゲン;シアノ;カルバモイル;C1-6アルコキシ;C1-6アルカノイルオキシ;アミノ;又はアシル部分の炭素原子数は2~6であるアシルアミノで、R4が水素又はヒドロキシで、R5が水素である請求項1~10の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R3がヒドロキシ;カルバモイル;又はC1-6アルカノイルオキシで、R4が水素で、R5が水素である請求項1~10の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R3がヒドロキシで、R4が水素で、R5が水素である請求項1~10の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R3、R4及びR5が全て水素である請求項1~10の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- R6a、R6b、R7、R8、R9及びR10が全て水素である請求項1~15の何れか1項に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物。
- 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-4(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリダジン-3(2H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)キノリン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-2H-ピラン-2-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-4H-ピラン-4-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-4(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オン、
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-アセトキシ-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシド、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピラジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン、
5-クロロ-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オン、
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1,3-ジメチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、及び、
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-メトキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、正常な感覚的な痛みに対して鎮痛効果を発揮しないことを特徴とする、医薬組成物。 - 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン 1-オキシドである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、正常な感覚的な痛みに対して鎮痛効果を発揮しないことを特徴とする、医薬組成物。。
- 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、正常な感覚的な痛みに対して鎮痛効果を発揮しないことを特徴とする、医薬組成物。。
- 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)ピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、正常な感覚的な痛みに対して鎮痛効果を発揮しないことを特徴とする、医薬組成物。。
- 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、正常な感覚的な痛みに対して鎮痛効果を発揮しないことを特徴とする、医薬組成物。。
- 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、正常な感覚的な痛みに対して鎮痛効果を発揮しないことを特徴とする、医薬組成物。。
- 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(シクロプロピルメチル)-10-ヒドロキシ-2,3,3a,4,5,6,7,11c-オクタヒドロ-1H-6,11b-(エピミノエタノ)-1,5a-メタノナフト[1,2-e]インドール-3-カルボニル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンである化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含む神経障害性疼痛の治療又は予防用医薬組成物であって、正常な感覚的な痛みに対して鎮痛効果を発揮しないことを特徴とする、医薬組成物。。
- 神経障害性疼痛が、末梢性神経障害性疼痛である、請求項1~23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 神経障害性疼痛が、中枢性神経障害性疼痛である、請求項1~23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 神経障害性疼痛が、慢性神経障害性疼痛である、請求項1~25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 慢性神経障害性疼痛が、糖尿病性神経障害に伴う疼痛である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 1~3回/日の頻度で継続的に投与される、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
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