JP7375076B2 - モルヒナン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
オピオイドは、オピオイド受容体に結合して効果を発揮し、オピオイド受容体には、μ、δ、κの３つのサブタイプが存在する。μ、δ、κの３つのサブタイプのいずれも、そのアゴニストが鎮痛作用を有することが知られている。
しかし、オピオイドμ受容体に対する親和性の高いアゴニストであるモルヒネは、強力な鎮痛作用を有する一方で、依存性、薬物乱用、耐性、呼吸抑制、消化管の運動抑制による便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、眠気、等の副作用がある。
オピオイドκ受容体の選択的なアゴニストであるエプタゾシンは、強い鎮痛作用を有するが、依存性、耐性、眠気、便秘、呼吸抑制は軽度ではあるが、発汗、悪心嘔吐、口渇が認められる。
一方、オピオイドδ受容体を活性化すると、鎮痛、抗うつ、及び抗不安効果をもたらすことが知られている。例えば、オピオイドδ受容体の内因性リガンドであるエンケファリンは鎮痛作用を有することが知られている。また、受容体欠損マウスにおいて不安様およびうつ様行動の増加が起きること（非特許文献１）、エンケファリン-δ受容体システムの亢進が情動調節に関与することが知られている（非特許文献２）。さらにラットやマウスの各種不安およびうつモデルにおいて様々なδ受容体アゴニストの抗うつ・抗不安様作用がδ受容体アンタゴニストによって拮抗されることから、δ受容体の選択的なアゴニストの抗うつ・抗不安薬としての有用性が示されている（非特許文献３～７、特許文献１、特許文献２）。オピオイドδ受容体を選択的に活性化するアゴニストは、オピオイドμ受容体やオピオイドκ受容体の活性化を通じて現れる副作用を有さないかほとんど有さないことが期待されている。
その他、δ受容体の活性化は、パーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患、虚血や脳卒中、排尿障害、HIV感染、アルコール依存症、糖尿病などに対する改善効果が示唆されている（非特許文献８）。これまでに、オピオイドδアゴニストとしては、様々な化合物が報告されており、その鎮痛作用、抗うつ作用及び抗不安作用が実証されている（特許文献１～６、非特許文献９）。なお、ＳＮＣ８０、ＢＷ３７３Ｕ８６などの一部のオピオイドδアゴニストは痙攣を誘発することが報告されている（非特許文献５、６及び１０）。
抗うつ薬としては、古典的な三環系抗うつ薬及びモノアミン酸化酵素阻害薬に加えて、四環系抗うつ薬、トリアゾロピリジン系抗うつ薬が開発され、近年は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors：SSRI）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor：SNRI）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant：NaSSA）が繁用されている。しかしながら、いずれの抗うつ薬も寛解率で見た場合の有効性は決して高くない。また、服用開始後早期における攻撃性の亢進や、若年齢患者で自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するなど、その有用性は限定的である。
抗不安薬としては、ベンゾジアゼピン系薬物が広く用いられるが、この系統の薬物には常用量における依存性、催眠作用、筋弛緩、鎮静、認知機能低下などの有害作用のため、高齢者や全身状態の悪い患者には使用しにくいなどの未解決の問題がある。最近では、抗うつ薬として開発されたSSRIやSNRIが種々の不安障害にも適応を拡大しているが、即効性はなく、有害作用も出現する。また、バルビツール酸などの麻酔薬にも抗不安作用はあるが、作用量と致死量が近いので危険な薬剤である。
よって、現在使用されている薬剤とは異なる作用機序で効果を発揮し、副作用及び安全性がより改善された抗不安薬、抗うつ薬の開発が望まれている。
特表2006-522775 WO 2001/046192 WO 2008/001859 WO 2013/035833 WO 2014/021273 WO 2014/136305
Nature Genetics 2000,25,195 Neuroscience 2005,135,305 J.Pharmacol.Exp.Ther.2011,338,195 Trends in Neurosciences 2013,36,195 Behavioural Brain Research 2011,223,271 Neuropharmacology,2013,67,485 Current Neuropharmacology,2012,10,231 Psychopharmacology (Berl) 2013,228,1 Tetrahedron,2011,67,6682 The International Narcotics Research Conference 2014, July 13,2014
本発明の課題は、有効性が高く、依存性、耐性、呼吸抑制、便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、催眠作用、筋弛緩、鎮静、認知機能低下、発汗、口渇などの有害作用が少なく、安全な、抗不安薬、抗うつ薬、鎮痛薬、パーキンソン病治療薬及び頻尿・尿失禁治療薬を提供することである。本発明の課題は、抗うつ作用、抗不安作用、鎮痛作用を同時に奏することも可能な安全な薬剤を提供し、うつ、不安、痛みに囚われた患者に福音を提供することである。そして、本発明の課題は、うつ、不安、痛みを一薬剤で同時に治療することができ、安全で経口服用または注射による投与（例えば皮下注射）可能な薬剤を提供することにある。
（１）本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure 0007375076000001
（式中、Ｒ1は水素；Ｃ1-10アルキル；Ｃ6-10アリール；Ｃ2-6アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
Ｒ2はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ2はＲ2の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリールオキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ1-8アルキルアミノ；Ｃ6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
Ｒ6a及びＲ6bは同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ6a及びＲ6bが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって、水素；フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ9及びＲ10は同一又は異なって、水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ6-10アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；ヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル又はＣ2-6アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ2を表し、
そして、ＹはＣ（＝Ｏ）を表す。
但し、Ｒ1のＣ1-10アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリールオキシ；Ｃ1-6アルカノイル；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ1のＣ6-10アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ3、Ｒ4及びＲ5のＣ6-10アリールオキシのアリール部分；及びＣ6-10アリールアミノのアリール部分；並びにＲ9及びＲ10のＣ6-10アリール；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；及びヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、
Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ1のＣ6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
更にＲ1がＣ1-10アルキルの場合、ＮＲ11Ｒ12で置換されていても良く、ここでＲ11及びＲ12は同一又は異なって、水素；Ｃ1-10アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ11とＲ12と、Ｒ11及びＲ12が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、
そしてまたＲ1のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含むうつを緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む不安を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む痛みの緩和、予防又は治療の方法に関する。
また、本発明は、痛み、うつ、不安の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
また、本発明は、ヒトにおける痛み、うつ、不安を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するパーキンソン病の治療剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含むパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、パーキンソン病の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
また、本発明は、ヒトにおけるパーキンソン病を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する頻尿又は尿失禁の治療剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、頻尿又は尿失禁の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
また、本発明は、ヒトにおける頻尿又は尿失禁を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する緑内障の治療剤に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを含む緑内障を緩和、予防又は治療する方法に関する。
また、本発明は、緑内障の緩和、予防又は治療のための、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する
また、本発明は、ヒトにおける緑内障を緩和、予防又は治療する方法であって、前記方法が有効量の上記一般式（Ｉ）で表される 化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物をヒトに投与することを含む方法に関する。
本発明が提供する化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対しては活性化を示さないか、またはごく弱い活性化しか示さないので、オピオイドδ受容体の活性化による優れた抗うつ作用、抗不安作用、鎮痛作用、パーキンソン病の治療作用、頻尿・尿失禁の治療作用を有する。本発明の化合物は、オピオイドμ受容体及びκ受容体に対しては活性化を示さないか、またはごく弱い活性化しか示さないので、依存性、薬物乱用、耐性、呼吸抑制、消化管の運動抑制による便秘、悪心嘔吐、血圧低下、除脈、咳嗽反射抑制、眠気、発汗、口渇などの副作用を有さないか、非常に弱い。また、本発明の化合物は、検討した限り、他の受容体、チャンネル、酵素に対しては作用しないか、ごく僅かな作用しか示さない。したがって、本発明の化合物は、痙攣、筋弛緩、鎮静、認知機能低下などの有害作用が全くないか非常に弱いことが期待できる。
本発明の化合物は、経口投与または注射による投与（例えば皮下注射）によって高い血中濃度及び脳内移行性を示すので、経口投与または注射による投与によって使用することができる。
本発明の化合物は、肝細胞由来のミクロソーム中で代謝されにくいので、薬物代謝の観点から優れる。代謝産物による副作用の懸念も少ない。
本発明の化合物は、心筋活動電位の再分極を担うカリウムイオンチャンネルであるKv11.1（又はｈＥＲＧ；human Ether-a-go-go Related Gene）に対する阻害活性を全く有さないか、無視できる程度に弱いので、QT間隔の延長による突然死の懸念という点で、安全な薬剤である。
本発明の化合物は、有効性が高く安全な薬剤である。
本発明の化合物は、一つの薬剤で、うつ、不安、痛みのすべてを同時に解消することができる。
図１は化合物１に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図２は化合物７に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図３は化合物３に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図４は化合物９に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図５は化合物１０に関するマウス高架式十字迷路試験の結果を示す図である。 図６は化合物３，７，１０に関するラット高架式十字迷路試験の結果を示す図である。
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記（１）の一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物うち、好ましくは次のものが挙げられる。
（２）
Ｒ1がＣ1-10アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ1がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである上記（１）または（２）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ1がヒドロキシで置換されたＣ2-6アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル；又はＣ1-6アルコキシで置換されたＣ2-6アルキルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ1がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－３－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ2がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である上記（１）～（５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン １－オキシドである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
Ｒ2がピリジン １－オキシドである上記（１）～（７）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｒ2がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ1-6アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ1-6アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（９）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである
、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ2がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ1-6アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れか１項記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
Ｒ2がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｒ2がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１８）
Ｒ2が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、上記（１）～（６）若しくは（１７）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）
Ｒ2がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記（１）～（６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）
Ｒ2がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、上記（１）～（６）若しくは（２１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）
ＸがＣＨ2である、上記（１）～（２２）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）
Ｒ3及びＲ4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２５）
Ｒ3がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ4が水素又はヒドロキシで、Ｒ5が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２６）
Ｒ3がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ1-6アルカノイルオキシで、Ｒ4が水素で、Ｒ5が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２７）
Ｒ3がヒドロキシで、Ｒ4が水素で、Ｒ5が水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が全て水素である、上記（１）～（２３）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２９）
Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が全て水素である、上記（１）～（２８）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３０）
Ｒ5、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が水素で、
Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
Ｒ2がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ2はＲ2の環構成原子である炭素原子を介してＹと結合し、
Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリールオキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
ＸがＣＨ2で、
そして、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、
但し、Ｒ1のＣ1-6アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、
１～６個のハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリールオキシ；Ｃ1-6アルカノイル；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ1のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ3及びＲ4のＣ6-10アリールオキシのアリール部分は、
Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
Ｒ2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ1のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
更にＲ1のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い（１）の上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３１）
Ｒ1がＣ1-6アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３２）
Ｒ1がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、（１）、（３０）または（３１）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３３）
Ｒ1がヒドロキシで置換されたＣ2-6アルキル；１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル；又はＣ1-6アルコキシで置換されたＣ2-6アルキルである、（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３４）
Ｒ1がアリル、フルオロプロピル、２－(ピリジン－3－イル)エチル、２－（メチルスルホニル）エチル又は２－（アミノスルホニル）エチルである、（１）又は（３０）に記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３５）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン １－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである（１）又は（３０）～（３４）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３６）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン １－オキシドである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３７）
Ｒ2がピリジン １－オキシドである、（１）又は（３０）～（３６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３８）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３９）
Ｒ2がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ1-6アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ1-6アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４０）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４１）
Ｒ2がピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－Ｃ1-6アルキルピリジン－４（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４０）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４２）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４３）
Ｒ2がピリダジン－３（２Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４２）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４４）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４５）
Ｒ2がピラジン－２（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４４）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４６）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４７）
Ｒ2が４Ｈ－ピラン－４－オン又は２Ｈ－ピラン－２－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４６）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４８）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４９）
Ｒ2がキノリン－２（１Ｈ）－オンである、（１）、（３０）～（３５）又は（４８）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５０）
Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、（１）又は（３０）～（３５）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５１）
Ｒ2がピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、（１）、（３０）～（３５）又は（５０）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５２）
Ｒ3及びＲ4のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５３）
Ｒ3がハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、Ｒ4が水素又はヒドロキシである、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５４）
Ｒ3がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ1-6アルカノイルオキシで、Ｒ4が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５５）
Ｒ3がヒドロキシで、Ｒ4が水素である、（１）又は（３０）～（５１）の何れかに記載の
化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５６）
Ｒ3及びＲ4が水素である、（１）、（３０）～（５１）の何れかに記載の化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５７）
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシド、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシド、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシド、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシド、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５８）
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オン、
５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンから選択される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
本件明細書において、
Ｃ1-6アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
Ｃ1-10アルキルとしては、上記のＣ1-6アルキルで例示したものの他、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルとしては、２－クロロエチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ2-6アルケニルとしては、２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ3-6シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルとしては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ3-6シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ6-10アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリールとしては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるヘテロアリールアルキルとしては、（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、（フラン－２－イル）メチル、（フラン－３－イル）メチル、（イミダゾール－２－イル）メチル、（イミダゾール－４－イル）メチル、（イミダゾール－５－イル）メチル、（チアゾール－２－イル）メチル、（チアゾール－４－イル）メチル、（チアゾール－５－イル）メチル、２－（ピリジン－２－イル）エチル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（ピラゾール－１－イル）エチル、２－（チオフェン－２－イル）エチル、又は２－（チオフェン－３－イル）エチル、等が挙げられる。
Ｃ1-6アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ1-6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ1-6アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシ部分の炭素原子数は１～６であるアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等が挙げられる。
１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシとしては、上記の１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシの他、テトラフルオロエトキシ等が挙げられる。
アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキルとしては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ6-10アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ1-8アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノとしては、アセチルアミノ等が挙げられる。
Ｃ6-10アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイルとしては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイルとしては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニルとしては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニルとしては、メチルスルフィニル等が挙げられる。
アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオとしては、メチルチオ等が挙げられる。
アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
Ｒ11とＲ12と、Ｒ11及びＲ12が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって形成してもよい５～７員環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
Ｒ2のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し
、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環としては、
（Ａ）ピリジン １－オキシド、２－メチルピリジン １－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン １－オキシド、
（Ｂ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、６－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オン又は６－トリフルオロメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オン、
（Ｃ）ピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オン、１－エチルピリジン－４（１Ｈ）－オン又は１－（フルオロエチル）ピリジン－４（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－４（１Ｈ）－オン、
（Ｄ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、２－メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリダジン－３（２Ｈ）－オン、
（Ｅ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン、１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピラジン－２（１Ｈ）－オン
（Ｆ）４Ｈ－ピラン－４－オン、３－メチル－４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、５－メチル－２Ｈ－ピラン－２－オン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良い４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン
（Ｇ）キノリン－２（１Ｈ）－オン、６－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、４―メチルキノリン－１－オキシド等の１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いキノリン－２（１Ｈ）－オン、キノリン－１－オキシド、
（Ｈ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等の１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されていても良いピリミジン－４（３Ｈ）－オン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオン等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の互変異性体としては、上記Ｒ2のＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環における互変異性体が挙げられ、例えばＲ2の２－ピリドン(ラクタム)と対応する２－ヒドロキシピリジン（ラクチム型）が該当する。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、薬学的に許容される塩としては、好ましくは酸付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、立体異性体としてはシス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物において、溶媒和物としては、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物で、水和物も含む。
また上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性物質に変換され、薬理効果を発揮（活性化）するように化学的に修飾されたプロドラッグであっても良い。
かかるプロドラッグとしては、例えばプロドラッグを構成する基が水酸基に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常の水酸基の保護基が挙げられ、窒素原子に存在する場合、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の通常のアミノ基の保護基、あるいはカルボン酸部位に導入されるプロドラッグ基、例えばピバロイルオキシメチル（ｔBu－C(O)O－CH2－）基、メドキソミル(Medoxomil)基、シレキシチル基等が挙げられる。
さらにまた上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、重水素などの安定同位体で置換されていても良い。
次に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の製造方法を次に示す。
本明細書で使用される略号は以下のとおりである。
略号表
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＰＭ： シクロプロピルメチル
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ： Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ： １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－
トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ： １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ： １-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｍｅ： メチル
Ｍｓ： メシル
Ｐｈ： フェニル
ＴＢＳ： ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ： トシル
ＷＳＣ： １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（製造方法）
上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｒ 5 、Ｒ 6a 、Ｒ 6b 、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 9 及びＲ 10 が水素である本発明が提供する化合物
本発明が提供する化合物である下記の化合物（Ｉ）は、例えば下記の化合物（Ｉ－Ａ）から化合物（Ｉ）への脱保護反応によって得ることができる。
Figure 0007375076000002
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ1aはそれ自体がＲ1であり、Ｒ2aはそれ自体がＲ2であり、Ｒ3aはそれ自体がＲ3であり、また、Ｒ4aはそれ自体がＲ4である場合もありうる。その他の記号は前記と同義とする。］
上記の製造方法において、上記化合物（Ｉ）は上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して必要に応じて適当な公知の一般的な脱保護反応によりＲ1aをＲ1に変換、Ｒ2aをＲ2に変換、Ｒ3aをＲ3に変換あるいはＲ4aをＲ4に変換することにより導くことができる。例えば上記化合物（Ｉ－Ａ）中のＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3aあるいはＲ4aがメチル基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して、（１）ジクロロメタン中、三臭化ホウ素を作用させる方法、あるいは（２）上記化合物（Ｉ－Ａ）を大過剰のピリジン塩酸塩とともに無溶媒中で加熱する方法によって保護基であるメチル基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
また、上記化合物（Ｉ－Ａ）中のＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3aあるいはＲ4aがｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基で保護された水酸基を含む場合には、上記化合物（Ｉ－Ａ）に対して（３）適当な溶媒に溶解したアンモニアを作用させる方法、あるいは（４）適当な溶媒に溶解した塩化水素を作用させる方法、あるいは（５）ＴＨＦ中、フッ化テトラブチルアンモニウムを作用させるなどの方法により保護基であるＴＢＳ基を除去することができ上記化合物（Ｉ）へと導くことができる。
Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aあるいはＲ4aがそれぞれその他の保護基で保護された官能基を含む場合には、例えばＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ著 「Green‘s Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition; A John Wiley & Son’s, Inc, Pubication）に解説されている一般的な脱保護条件により上記化合物（Ｉ－Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導くことができる。
これらＲ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aが各々、異なる保護基を有しており、それらがそれぞれ異なる条件下で除去される必要がある場合には、各々の保護基の除去に適切な異なった条件を連続して行い、多段階の脱保護反応として上記化合物（Ｉ－Ａ）を上記化合物（Ｉ）に導く場合もありうる。
上記化合物（Ｉ－Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ－Ｂ）に対する一般的なアシル化反応によって得ることができる。
Figure 0007375076000003
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ1aはそれ自体がＲ1であり、Ｒ2aはそれ自体がＲ2であり、Ｒ3aはそれ自体がＲ3であり、また、Ｒ4aはそれ自体がＲ4である場合もありうる。Ｌ1は一般的なアシル化剤の脱離基を表す。その他の記号は前記と同義とする。］
上記の製造方法において、必要に応じてＨＯＢＴ、ＤＭＡＰなどの添加剤、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で上記化合物（Ｉ－Ｂ）、カルボン酸（Ｒ2aＣＯＯＨ）およびＨＡＴＵ、ＷＳＣなどの縮合剤を作用させることによって上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
また、上記化合物（Ｉ－Ｂ）とカルボン酸クロリド（Ｒ2aＣＯＣｌ；式中のＬ1＝Ｃｌ）あるいはカルボン酸無水物（式中のＬ1＝－ＯＣ（Ｏ）Ｒ2a）を、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはピリジンなどの塩基の存在下で作用させることによって上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
Ｒ3aが水酸基（ＯＨ）である場合には、上図式中のアシル化反応において望むアミド化反応に加え、Ｒ3a水酸基に対するアシル化が副反応として進行し、反応系中で上記化合物（Ｉ－Ａ）におけるＲ3a＝ －ＯＣ（Ｏ）Ｒ2aとなる生成物が一時的に副生するが、反応溶液を２規定アンモニア／メタノール溶液などで処理することにより、後処理過程でＲ3a＝ＯＨへと再変換され、結果的に上記化合物（Ｉ－Ｂ）における第２級アミンへの選択的なアミド化が進行した上記化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
その他にもChristian A.G.N. Montalbetti, et al, Tetrahedron,61(46),2005,10827-10852.で解説されている縮合反応によっても上記化合物（Ｉ－Ｂ）および対応するカルボン酸（Ｒ2a－ＣＯＯＨ）から上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
上記化合物（Ｉ－Ｂ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物８（実施例４：Ｒ1a＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物３３（実施例２９：Ｒ1a＝Ｍｅ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物６７（実施例６０：Ｒ1a＝ＣＰＭ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ3a＝Ｈ，Ｒ4a＝ＯＨ）、化合物７７（実施例６７：Ｒ1a＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ1a＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝Ｈ，Ｒ4a＝ＯＨ）、化合物１３０（実施例１０６：Ｒ1a＝ＰｈＣＦ2ＣＨ2，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物１８５（実施例１４３：Ｒ1a＝ＴＢＳＯＣＨ2ＣＨ2，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物１８９（実施例１４４：Ｒ1a＝（Ｒ）－ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物３５０（実施例２６１：Ｒ1a＝（Ｓ）－ＭｅＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物２９１（実施例２２４：Ｒ1a＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝Ｈ，Ｒ4a＝ＯＭｅ）、化合物２９７（実施例２２８：Ｒ1a＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝Ｈ，Ｒ4a＝Ｈ）、ＷＯ2014/136305に記載の化合物２９（実施例２７：Ｒ1a＝ＢｏｃＮＨＣＨ2ＣＨ2，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＴＢＳ，Ｒ4a＝Ｈ）、あるいは化合物６８（実施例３４：Ｒ1a＝Ｂｏｃ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）を使用するか、あるいは、上記特許文献記載の方法により公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより、望む上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
下記化合物（Ｉ－Ａ）は、例えば以下に示す反応式中の下記化合物（Ｉ－Ｃ）に対する一般的なアルキル化反応によっても得ることができる。
Figure 0007375076000004
［式中、式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a及びＲ4aは、脱保護反応によってそれぞれ上記一般式（Ｉ）のＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4へ変換可能な任意の官能基であり、また、Ｒ1aはそれ自体がＲ1であり、Ｒ2aはそれ自体がＲ2であり、Ｒ3aはそれ自体がＲ3であり、また、Ｒ4aはそれ自体がＲ4である場合もありうる。Ｌ2は一般的なアルキル化反応の脱離基を表す。Ｒ1'aはＲ1'a－ＣＨ2＝Ｒ1aとなるような置換基を表す。その他の記号は前記と同義とする。］
上記製造方法において、上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対して、必要に応じて酢酸などの添加剤の存在下、対応するアルデヒド（Ｒ1'a－ＣＨＯ；Ｒ1'aはＲ1'a－ＣＨ2＝Ｒ1aとなるような置換基を表す。）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリドあるいはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を適切な溶媒中で作用させることにより上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
また、ＤＭＦあるいはアルコールなどの極性溶媒中で上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対して、対応するアルキル化剤（Ｒ1a－Ｌ2： Ｌ2はＣｌ，Ｂｒ，ＩなどのハロゲンあるいはＯＭｓ，ＯＴｓなどの適当な脱離基を表す。）を炭酸カリウムなどの塩基存在下で作用させることにより上記化合物（Ｉ－Ａ）を合成することができる。
その他にも上記化合物（Ｉ－Ｃ）に対するＲ1a基の導入は上記に記載する反応に限ることなく、多段階反応を含む公知の一般的なアミノ基に対するアルキル基の導入反応を適用し上記化合物（Ｉ－Ｃ）を上記化合物（Ｉ－Ａ）に導くことができる。
上記化合物（Ｉ－Ｃ）は、例えば特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物１１（実施例７：Ｒ2a＝Ｐｈ，Ｘ＝Ｏ，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物８１（実施例７１：Ｒ2a＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物１２１（実施例１０４：Ｒ2a＝Ｐｈ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＴＢＳ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物１４９（実施例１２０：Ｒ2a＝２－ｐｙｒｉｄｉｌ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物１１６（実施例１０１：Ｒ1a＝ＣＰＭ，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）、化合物２１７（実施例１６３：Ｒ2a＝ＣＦ3，Ｘ＝ＣＨ2，Ｒ3a＝ＯＭｅ，Ｒ4a＝Ｈ）の合成法に準じた方法に従って、上記の文献記載の適切な出発原料から公知の官能基変換および脱保護反応を組み合わせることにより合成することができる。
本発明が提供する化合物である上記一般式（Ｉ）で表される化合物のその他の化合物についても、上記製造方法、後記実施例に記載の方法、更には上記の特許文献４～６、非特許文献１１等を組み合わせることにより製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、μ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性に関する試験において、オピオイドδ受容体に対して優れた作動活性及び選択性を示した（実施例４０の表６参照）。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、マウス、ラット高架式十字迷路試験において有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を発揮した（実施例４１，４２の図１～６参照）。なお、高架式十字迷路試験は、非特許文献６に記載の方法に準じて行った。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、嗅球摘出モデル（OBX）ラットにおける情動過多反応抑制試験において優れた抗うつ作用を有することが明らかになった。（実施例４４）
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、Reserpine 誘発パーキンソン病モデルマウスにおいてパーキンソン病の治療効果が示唆された。（実施例４５）
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しく はその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ラット脳梗塞誘発過活動膀胱モデルを用いた試験において、排尿間隔及び1回排尿量は用量依存的に増加する傾向を示したことから、被験物質の頻尿改善作用が示唆された。(実施例４６、表８)
更に、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、後記実施例４３に記載したとおり、ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験において、弱い阻害作用しか示さなかった。このことから、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトにおける心室再分極の遅延及びＱＴ間隔の延長のリスクが低いことが示された。
加えて、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物には、薬効を発揮するために十分な中枢移行性を示し、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験において、発明化合物は高い安定性を示すことが明らかとなり、経口投与が可能な抗不安作用、抗うつ作用、鎮痛作用、抗パーキンソン作用、頻尿・尿失禁改善作用を有する化合物であることが明らかとなった。なお、ヒト肝ミクロソームを用いた代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームに既知量の被験化合物を添加し、一定時間インキュベートした後、化合物量をLC（液体クロマトグラフィー）等を用い定量することで評価することができる。（実施例４７，表９）
従って、上述した特許文献１～６、非特許文献１～１０等を考慮すると上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、うつ又は不安の治療及び予防に用いることができ、DSM-5（アメリカ精神医学会：精神障害の診断と統計マニュアル 第５版）に記載される、抑うつ障害群、不安障害群、双極性障害群、強迫性障害および関連障害群、心的外傷およびストレス因関連障害群等に含まれる精神疾患の予防及び治療薬（抗うつ薬、抗不安薬等）として、また、尿失禁、心筋虚血、脳虚血、慢性咳嗽、高血圧、パーキンソン病、てんかん等の神経変性疾患の予防及び治療薬として用いることができる。
また、IOVS, March 2013, Vol. 54, No. 3； J. Neurochem. (2009) 108, 741－754等に記載されている様にオピオイドδアゴニストは緑内障への適用が提案されている。従って、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、緑内障の予防又は治療薬として用いることができる。
本明細書において、うつとは、抑うつ感、悲哀感、孤独感などの気分障害、活動意欲の低下、思考の渋滞、悲観的観念、さらに睡眠の障害、食欲の低下などの自律神経の障害をあわせもつ状態であり得る。また、本明細書において、不安とは、明らかに確認しうる刺激に結びつかないのに、不穏、緊張、頻脈、呼吸困難などを伴って、危険や恐怖を感じる状態であり得る。うつ、不安には、上記DSM-5に記載される精神疾患に見られる、うつ、不安の症状（例えば、双極性障害群に見られるうつ症状、PTSDに見られるうつ、不安症状）、DSM-5において記載される抑うつ障害群より症状が軽いもののある程度持続する抑うつ的状態、及びDSM-5において記載される不安障害群より症状が軽い状態がある程度持続する状態が含まれる。
さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、上記疾患の治療を補助する薬剤として使用してもよい。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
好ましくは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、抗うつ薬、抗不安薬として期待される。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の抗不安薬、抗うつ薬、鎮痛薬と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、注射剤においては、０．１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．０１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例化合物および参考例化合物の命名はケンブリッジソフト社製 ＣｈｅｍＤｒａｗ ｖｅｒ．１４を用いて描画した構造式を同ソフトウェア搭載の命名アルゴリズムによって英語名として変換した後に日本語翻訳した。
なお、実施例１～３４のＮＭＲデータ、質量分析の実測値（ＥＳＩ＋またはＥＳＩ－）は表１～５に記載した。
参考例１－１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オールの合成
Figure 0007375076000005
３００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３ 実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３７２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃で２０分間激しく撹拌した後、１．０Ｍ 三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液へメタノール（１０ｍＬ）を０℃で加え、同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）に懸濁し、６％アンモニア水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３５６ｍｇ，１００％）を褐色フォームとして得た。
[別法]
５００ｍＬの丸底フラスコへ特許文献ＷＯ２０１３／０３５８３３ 実施例６７の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３．５８ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）および塩酸ピリジン（８７ｇ，７５３ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１時間撹拌した。反応後室温に戻し、生成した固体に飽和炭酸カリウム水溶液を加えて溶解させ、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（３．３０ｇ，９６％）を褐色フォームとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.70 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 3.73-3.76 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 2.77-2.99 (m, 4H), 2.55 (dd, 1H, J = 11.0, 5.0 Hz), 2.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.20-1.45 (m, 3H), 0.93-1.10 (m, 3H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
参考例１－２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドールの合成
Figure 0007375076000006
２００ｍLの丸底フラスコへ参考例１－１の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（６９４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温でイミダゾール（２４１ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４９８ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液中に原料の残存が確認されたため、イミダゾール（５２９ｍｇ，７．７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（５０３ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液へ水（１５０ｍ）を加え酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，１００ｍＬ）で抽出した。水層へ６％アンモニア水（３０ｍＬ）を加え塩基性とした後、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，１００ｍＬ）で２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール／クロロホルム（濃度勾配 ０－５０％）次いで１０％の濃アンモニア水を含んだメタノール／クロロホルム（濃度勾配 ２０－５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ）で精製し表題化合物（４５６ｍｇ，５０％）を黄色シロップとして、また、原料の（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２６５ｍｇ，３８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ6.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 8.2, 2.8 Hz), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H, J = 8.2, 7.8 Hz), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.77-2.96 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.30 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 0.91-1.13 (m, 14H), 0.77-0.83 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.16 (s, 6H), 0.08-0.10 (m, 2H).
実施例１
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシドの合成
Figure 0007375076000007
５０ｍＬの丸底フラスコへ参考例１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３１ｍｇ，８７μｍｏｌ）、２－カルボキシピリジン １－オキシド（３２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁した後トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２００μＬ）を加え室温で１時間撹拌した。
反応液へ２規定アンモニア／メタノール溶液（２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣を６％アンモニア水に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、表題化合物（１８ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
実施例２
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシドの合成
Figure 0007375076000008
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、４－カルボキシピリジン １－オキシド（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０，５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０８ｍｇ，０．２８ｍｍｏ）を用いて反応を行った。反応溶液を直接メタノールおよび５％のトリエチルアミンを含有した酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解後、クロロホルムおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化後、濾取し表題化合物（３０ｍｇ，６２％）を微褐色固体として得た。
実施例３
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000009
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（３９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し残渣を直接メタノールおよび５％のトリエチルアミンを含有した酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製した。得られた残渣を６％アンモニア水から粉末化し表題化合物（１３ｍｇ，２５％）を淡黄色粉末として得た。
実施例４
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシドの合成
Figure 0007375076000010
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３４ｍｇ，９７μｍｏｌ）、３－カルボキシピリジン １－オキシド（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し残渣を直接０．１規定アンモニア／メタノール溶液およびクロロホルム（濃度勾配：０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５g）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化した後、濾取し表題化合物（１４ｍｇ，３１％）を微褐色アモルファスとして得た。
実施例５
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000011
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３４ｍｇ，９６μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を直接０．１規定アンモニア／メタノール溶液およびクロロホルム（濃度勾配：１％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０g）に供し精製した。不純物を取り除くために得られた化合物をクロロホルムに懸濁後、６％アンモニア水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（１４ｍｇ，３０％）を淡黄色粉末として得た。
参考例２
１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 0007375076000012
本化合物はＷＯ２００６／１０７２５４記載の方法に準じた方法で合成した。
５０ｍＬの丸底フラスコへ２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（４００ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１５分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン（２．６ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４５分撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に３規定塩酸（２０ｍＬ）を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥させることで表題化合物（６４．９ｍｇ，１２％）を白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ8.43 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 8.05 (dd, 1H, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 3.70 (s, 3H).
実施例６
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000013
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、参考例２で合成した１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１．４規定アンモニア／メタノール溶液－クロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（２６．２ｍｇ，６３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例７
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000014
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（６６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（８３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を直接メタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１０g）に供し精製した。得られたシロップをメタノールに溶解しｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（８３ｍｇ，９４％）を褐色固体として得た。
実施例８
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000015
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦとＤＭＡの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し、残渣を１．４規定アンモニア／メタノール溶液－クロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し精製した後、さらに不純物を取り除くために得られた固体を飽和炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、無機物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮し表題化合物を得た。得られた化合物は生物活性試験に提供するために実施例３２に従い塩酸塩とした。
実施例９
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000016
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（３１．１ｍｇ，７５％）を白色アモルファスとして得た。
参考例３
１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007375076000017
５０ｍＬの丸底フラスコへ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（５ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に懸濁させた後、水酸化カリウム（４００ｍｇ，７．１３ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１５分撹拌した。反応溶液を室温に戻し、ヨードメタン（２．６ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１時間撹拌した後、減圧下、溶媒量が半分になるまで濃縮した。反応溶液に３規定塩酸を加え生じた固体を濾過し、水およびアセトニトリルで洗浄した後、減圧下乾燥し表題化合物（３３９ｍｇ，６２％）を白色粉末として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.45 (dd, 1H, J = 9.2, 6.9 Hz), 6.72 (dd, 1H, J = 6.9, 1.4 Hz), 6.59 (dd, 1H, J = 9.2, 1.4 Hz), 3.51 (s, 3H).
実施例１０
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000018
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、参考例３の方法で合成した１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（３２．７ｍｇ，７９％）を白色アモルファスとして得た。
実施例１１
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000019
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２－メトキシイソニコチン酸（５４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４０μＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣をクロロホルムに懸濁後、６％アンモニア水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルムを溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン（６１ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ8.20 (d, 0.6H, J = 6.0 Hz), 8.15 (d, 0.4H, J = 5.0 Hz), 6.88-6.97 (m, 2H), 6.80 (s, 0.6H), 6.74 (s, 0.4H), 6.64 (d, 0.6H, J = 2.8 Hz), 6.56 (dd, 0.6H, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.45-6.51 (m, 0.8H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.2H), 3.64-3.69 (m, 0.6H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.97-3.09 (m, 1H), 2.82-2.91 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.42-1.57 (m, 1.6H), 1.02-1.23 (m, 2.4H), 0.75-0.96 (m, 2H), 0.42-0.49 (m, 2H), 0.05-0.14 (m, 2H).
１００ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン（４８ｍｇ，９８μｍｏｌ）、およびピリジン塩酸塩（２．８８ｇ，２５ｍｍｏｌ）を加え、２００℃で１０分間、加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、６％アンモニア水に懸濁し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８g）に供し表題化合物（３５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。
実施例１２
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007375076000020
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸・一水和物（３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮し得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムとメタノールの５：１混合溶液で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：２５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１６ｍｇ，３５％）を白色固体として得た。
実施例１３
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000021
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１９ｍｇ，４４％）を白色固体として得た。
実施例１４
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000022
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（２８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムとメタノールの５：１混合溶液で３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を１０％の濃アンモニア水を含有したメタノールおよびクロロホルム（濃度：１５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（８ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
実施例１５
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000023
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９０μｍｏｌ）、１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボン酸（３１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用いて反応を行い、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、クロロホルムで３回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４１ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。
実施例１６
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000024
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８５．９μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６g）に供し表題化合物（２７ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
実施例１７
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000025
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３３ｍｇ，９５μｍｏｌ）、２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－カルボン酸（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６g）に供し表題化合物（２８ｍｇ，５６％）を白色固体として得た。
実施例１８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－２Ｈ－ピラン－２－オンの合成
Figure 0007375076000026
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応開始１時間後に反応溶液へ１規定塩酸を加えさらに撹拌した。反応溶液へ炭酸カリウム水溶液を加え反応を停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：５％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４．０ｍｇ，１５％）を褐色アモルファスとして得た。
実施例１９
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－４Ｈ－ピラン－４－オンの合成
Figure 0007375076000027
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ２規定メチルアミン／メタノール溶液（０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（４．４ｍｇ，１６％）を褐色アモルファスとして得た。
実施例２０
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000028
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液への２規定メチルアミン／メタノール溶液（３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供し、表題化合物（１９ｍｇ，６８％）を微褐色アモルファスとして得た。
実施例２１
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000029
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦおよびＤＭＡの替わりにジクロロメタンを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：５％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し、表題化合物（１２．２ｍｇ，４５％）を微褐色アモルファスとして得た。
実施例２２
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－アセトキシ－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシドの合成
Figure 0007375076000030
１０ｍＬの試験管へ実施例１で合成した２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシド（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁した後、トリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液中に原料の残存が確認されたため再びトリエチルアミン（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え２０分間激しく撹拌した後、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（５１ｍｇ，８９％）を黄色アモルファスとして得た。
実施例２３
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000031
実施例１と同様の手法に従い、特許文献ＷＯ2013/035833に記載の化合物２９７（実施例２２８）の方法で調整した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（２７ｍｇ，７９μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供した。得られた化合物をメタノールに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（２４ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。
参考例４
３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007375076000032
本化合物は特許文献ＷＯ２００９／０３３０８４の方法で合成し１Ｈ ＮＭＲスペクトルは文献 Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０．４０（２０）．２９８８－２９９９記載のデータと一致した。
５０ｍＬの丸底フラスコへ３－アミノピラジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１．３ｍＬ）を加え、氷浴下、濃硫酸（１．６ｍＬ）に溶かした亜硝酸ナトリウム（１４９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を滴下した後、１時間撹拌した。反応溶液を氷水に加え、激しく撹拌し生じた固体を濾取した。得られた固体を減圧下、６０℃で１時間乾燥させることで表題化合物（１６６ｍｇ，５５％）を淡黄色結晶として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 3.7 Hz).
実施例２４
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピラジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000033
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、参考例４で合成した３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、クロロホルムで抽出し、飽和塩化アンモニア水溶液ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：２０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（５．９ｍｇ，２２％）を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例２５
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007375076000034
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、２，６－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：５％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供した。不純物を取り除くために得られた化合物をクロロホルムおよびアンモニア水に懸濁させた後濾取し表題化合物（２．５ｍｇ，９％）を微褐色アモルファスとして得た。
参考例５
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007375076000035
３０ｍＬの丸底フラスコへ６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（１２９ｍｇ，９２５μｍｏｌ）および１，１－ジエトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．５ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配 ０％－２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，５８％）を無色油状物質として得た。
上記で得られた１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸エチル（１０４ｍｇ，５３３μｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコへ加えエタノール（３ｍＬ）に溶解した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、５規定 塩酸（４００μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え酸性とした後、減圧下で濃縮した。残渣へエタノール（３ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（３ｍＬ）に懸濁した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮し表題化合物（４８ｍｇ，５４％）を無色結晶性固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ7.41 (dd, 1H, J = 9.2, 6.0 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.06 (q, 2H, J = 6.9Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.9 Hz).
実施例２６
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000036
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３２ｍｇ，９２μｍｏｌ）、参考例５で合成した１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―２０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供した。得られた化合物をメタノールに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え粉末化し表題化合物（３５ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。
実施例２７
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000037
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（３０ｍｇ，６５μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、トリエチルアミンの替わりにＨＯＡｔ（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵの替わりにＷＳＣ（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、および溶媒としてＴＨＦの替わりにＤＭＦを用いた。残渣を水に懸濁後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―１０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供した。
１００ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた固体、メタノール（２ｍＬ）、およびアンモニア水溶液を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をクロロホルムに懸濁後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度：２０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１．７ｍｇ，６％）を白色アモルファスとして得た。
参考例６
１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 0007375076000038
ジクロロメタン（３．３ｍＬ）およびＴＨＦ（３．３ｍＬ）に溶解させた２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸（２００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７．５ｍｇ，１４３μｍｏｌ）に対し、ＷＳＣ（２７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１４８μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液へ水を加え不溶物を濾別後、ヘキサンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。
得られた残渣をエチルアミン 塩酸塩（１１２ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）とともにメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５２０μＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応後減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（濃度勾配 １０％－６０％）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）に供し１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸 ベンジル（１２６ｍｇ，２ステップ３４％）を淡黄色アモルファスとして得た。
上記で得られた１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸 ベンジルをメタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウムカーボンを加えた後、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応後不溶物をセライト濾過し得られた溶液を濃縮し、標題化合物（７３ｍｇ，８９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＨ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ8.43 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 9.6, 2.3 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.07 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
実施例２８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－エチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000039
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（１５ｍｇ，４３μｍｏｌ）、参考例６で合成した１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（１６ｍｇ，９４μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３６ｍｇ，９４μｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦのみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し表題化合物（１３．３ｍｇ，６２％）を白色アモルファスとして得た。
実施例２９
２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシド 塩酸塩の合成
Figure 0007375076000040
５０ｍＬの丸底フラスコへ実施例１で合成した２－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン １－オキシド（７９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（２ｍＬ）に溶解した後、2規定塩酸（１ｍＬ）を加え得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、８０℃で１８時間乾燥し表題化合物（８５ｍｇ，９９％）を白色アモルファスとして得た。
実施例３０
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン 塩酸塩の合成
Figure 0007375076000041
５０ｍＬの丸底フラスコへ実施例３で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４４ｍｇ，９３μｍｏｌ）を加え2規定塩酸（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、１００℃で１８時間乾燥し表題化合物（４０ｍｇ，８４％）を黄色固体として得た。
実施例３１
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン 塩酸塩の合成
Figure 0007375076000042
１０ｍＬの試験管へ実施例６で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，５４μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で１時間乾燥し表題化合物（２３ｍｇ，８３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例３２
３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン 塩酸塩の合成
Figure 0007375076000043
１０ｍＬの試験管へ実施例８で合成した３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンおよび酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下乾燥し表題化合物（１１ｍｇ，実施例８から２工程 ３９％）を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例３３
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン 塩酸塩の合成
Figure 0007375076000044
１０ｍＬの試験管へ実施例９で合成した５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３１ｍｇ，６４μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物（２２ｍｇ，６７％）を淡黄色アモルファスとして得た。
実施例３４
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン 塩酸塩の合成
Figure 0007375076000045
１０ｍＬの試験管へ実施例１０で合成した６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３３ｍｇ，６７μｍｏｌ）および酢酸エチルを加え、１規定塩酸を用いて抽出し、水層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を減圧下、６０℃で２時間乾燥し表題化合物（３３ｍｇ，９４％）を微褐色アモルファスとして得た。
Figure 0007375076000046
Figure 0007375076000047
Figure 0007375076000048
Figure 0007375076000049
Figure 0007375076000050
参考例７―１
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸 ２，２，２－トリクロロエチルの合成
Figure 0007375076000051
１００ｍＬのナス型フラスコへＷＯ２０１４１３６３０５、実施例３４（１）記載の方法で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（９７２．７ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解した。反応溶液を０℃に冷却した後、激しく撹拌しながら１Ｍ 三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（６ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温しながら１時間撹拌した。
反応溶液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．０４ｇ, ＞１００％）を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。
参考例７－２
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸 ２，２，２－トリクロロエチルの合成
Figure 0007375076000052
１００ｍＬのナス型フラスコへ参考例７－１で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（１．０４ｇ）を加え、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へトリエチルアミン（２．７９ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１．４１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．４６ｇ, ＞１００％）を白色フォーム状物質として得た。粗生成物はこれ以上の精製を行うことなくこのまま次の反応に用いた。
参考例７－３
２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル）エタン－１－オンの合成
Figure 0007375076000053
１００ｍＬのナス型フラスコへ参考例７－２で合成した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸 ２，２，２－トリクロロエチル（１．４６ｇ）を加え、酢酸（２５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液へ亜鉛粉末（１．３１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過し過剰量の亜鉛粉末を留去した。濾液を減圧下濃縮した後、トルエンと共沸した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した後、クロロホルム（３０ｍＬｘ３）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびメタノール（濃度勾配 ０％－３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル：１６ｇ）に供し、表題化合物（２１５ｍｇ, ３工程 通算収率２７％）を淡黄色フォーム状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3，６．９６－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．５，１３．８Ｈｚ），４．１８－４．２４（ｍ，０．５Ｈ），２．７２－３．８１（ｍ，８．５Ｈ），２．２１－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６－２．００（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．４３（ｍ，４Ｈ）．
参考例８－１
３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure 0007375076000054
本化合物の合成はＷＯ２０１１／０９０９３５記載の方法に従って合成した。
５００ｍＬのナス型フラスコへ２０％ ナトリウムエトキシド／エタノール溶液（６０ｍＬ）および２－（エトキシメチレン）マロン酸エチル（１０．５ｍＬ，５２４ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間撹拌した。得られた混合物へヒドラジン一水和物（５．１ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した後、得られた黄色の懸濁液を０℃に冷却した。激しく撹拌した反応液へ同温にて１Ｎ 塩酸（１８０ｍＬ）をゆっくりと加え黄色溶液を得た。得られた溶液へ酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（１００ｍＬx２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて結晶化し表題化合物（２．８２ｇ，３５％）を黄色結晶（互変異性体の混合物）として得た。質量分析 ＥＳ Ｍ－Ｈ＝１５５
参考例８－２
３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成
Figure 0007375076000055
５０ｍＬの丸底フラスコへ３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３９７μＬ，６．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散）（２５６ｍｇ，６．４０ｍｍｏｌ）を加え室温で２２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（濃度勾配 ５％－６０％）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ）に供し３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１ｍｇ，２２％）を白色固体として得た。
５０ｍＬの丸底フラスコへ上記で得られた３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（１ｍＬ）に溶解させた後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で３日間撹拌した。反応溶液に１規定塩酸（２．７ｍＬ）を加え溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦに溶かし、セライトを用いて不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮することで標題化合物（４３ｍｇ，１００％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６，１１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．
実施例３５
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000056
１０ｍLの試験管へ参考例７－３で合成した２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル）エタン－１－オン（５４ｍｇ，１３６μｍｏｌ）、６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸（６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９７ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁した後トリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１００μＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。
反応液へエタノールアミン（１００μＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を加え同温で１時間撹拌した。
反応溶液を減圧下、濃縮し得られた残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、６％アンモニア水（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。集めた水層をクロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―３０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１６ｇ）に供し、６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｍ＋Ｈ＝５１４．２６）を白色フォーム状物質として得た。
上記で得られた６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを１００ｍＬのナス型フラスコ中、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下、濃縮し残渣を６％アンモニア水（２０ｍＬ）に懸濁し、クロロホルム（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―３０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１２ｇ）に供し精製し、６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンと表題化合物６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの混合物を得た。
得られた上記の混合物を５０ｍＬのナスフラスコ中、濃アンモニア水（３ｍＬ）に溶解し、ゴム栓を用い封管状態で８０℃、１８時間加熱撹拌した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールおよびクロロホルム（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒としたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、７ｇ）に供した。得られた粗生成物をメタノール（０．２ｍＬ）およびｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を用いて粉末化し表題化合物（２３ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ6，９．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．３，９．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３９－６．５８（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，０．３Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，０．３Ｈ），３．７１－３．７６（ｍ，０．７Ｈ），３．６１（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４５－３．４８（ｍ，０．３Ｈ），３．１５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．０１－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．７４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６
４－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１－メチル－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オンの合成
Figure 0007375076000057
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３０ｍｇ，８６μｍｏｌ）、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７５μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦ（２ｍＬ）のみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ）に供し精製し（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（３３．３ｍｇ，８０％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤ
７．６９（ｓ，０．７Ｈ），７．５５（ｓ，０．３Ｈ），６．９０－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５３－６．５８（ｍ，１．３Ｈ），２．７８－５．０２（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２．１Ｈ），３．６８（ｓ，０．９Ｈ），２．５３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．３３ （ｍ，２Ｈ），１．９０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５１－０．７８（ｍ，７Ｈ），０．４５－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．０９－０．１２（ｍ，２Ｈ）．
３０ｍＬ丸底フラスコへ上記で得られた（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル）（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン（１５ｍｇ，３１μｍｏｌ）を加え、塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下１．０Ｍ 三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液（１５３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をアンモニア水含有メタノールおよびクロロホルム（濃度：１０％）を展開溶媒とした分取ＴＬＣに供し、表題化合物（１０．６ｍｇ，７３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ6
１１．４７（ｓ，０．１Ｈ），１１．３７（ｓ，０．９Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，０．９Ｈ），７．４８（ｓ，０．１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），４．３３－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０－４．０７（ｍ，１２Ｈ），２．１９－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．６５（ｍ，１Ｈ），０．７０－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．３８－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０２－０．１６（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７
５－クロロ－３－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000058
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（２０ｍｇ，５７μｍｏｌ）、５－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（２２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った。但し、溶媒としてＴＨＦ（１ｍＬ）のみを用いた。反応溶液へ１．４規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を飽和重曹水に懸濁後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し不溶物を濾別後、濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％－８０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、８ｇ）に供し精製し標題化合物（１１．６ｍｇ，４０％）を褐色アモルファスとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ6
１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，０．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８９（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，０．３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４０－６．５６（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，０．７Ｈ），３．９３－３．９８（ｍ，０．３Ｈ），３．７８－３．８４（ｍ，０．３Ｈ），２．１１－３．６２（ｍ，１０．７Ｈ），１．６８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．６３（ｍ，１Ｈ），０．８７－１．４６（ｍ，４Ｈ），０．５０－０．７９（ｍ，２Ｈ），０．２９－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．０６－０．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３８
５－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）－１，３－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007375076000059
実施例１と同様の手法に従い、（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－オール（３５ｍｇ，９８μｍｏｌ）、１，３―ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４―テトラヒドロピリミジン－５－カルボン酸（３５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、反応溶液へ２規定アンモニア／メタノール溶液を加え反応を停止後、減圧下、濃縮した。残渣を６％アンモニア水（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：０％―３０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、１０g）に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、ｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え粉末化した後、濾取し表題化合物（３９ｍｇ，７６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤ3ＯＤ
７．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．６５（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．８１－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．５７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．０８－０．１７（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９
６－（（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007375076000060
実験は実施例１と同様の手法に従い行った。
ＷＯ２０１３０３５８３３記載の実施例６７の方法に従い調整した（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（８２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて反応を行った後、反応溶液へエタノールアミン（２００μＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え反応を停止後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、６％アンモニア水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をクロロホルム（３０ｍＬｘ２）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールおよび酢酸エチル（濃度勾配：１０％―５０％）を溶出溶媒に用いたカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、７ｇ）に供し精製した。得られたシロップ状物質をメタノール（０．２ｍＬ）に溶解後、ｔ－ブチルメチルエーテル（３ｍＬ）を加え粉末化した。得られた粉末を１００℃で１６時間減圧下乾燥し、表題化合物（８７ｍｇ，１００％）を白色アモルファス状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ6
７．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９７－７．０３(ｍ，１Ｈ），６．４５－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．４０－４．４５（ｍ，０．７Ｈ），３．８４－３．８９（ｍ，０．３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．６０（ｍ，３Ｈ），０．９９－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．７０－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．００－０．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例４０
オピオイド受容体機能試験
本発明が提供する化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ：アクセッション番号とカタログ番号は下記）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％ ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ－６９５９３ ）は１０-12～１０-5Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ50値およびＥmax値を算出した。Ｅmax値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
ＳＮＣ８０：
（＋）－４－［（α Ｒ）－α－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２，５－ジメチル－１－ピペラジニル）－３－メトキシベンジル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ－Ａｌａ2，Ｎ－ＭｅＰｈｅ4，Ｇｌｙ－ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ－６９５９３：
（＋）－（５α，７α，８β）－Ｎ－メチル－Ｎ－［７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デシ－８－イル］ベンゼンアセトアミド
アクセッション番号及びカタログ番号
δ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
Figure 0007375076000061
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＤ50値は算出しなかった。
*：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
表６に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有し、かつμ及びκ受容体に対してはアゴニスト活性を有さないか、またはごく弱いアゴニスト活性しか示さないことが確認された。
実施例４１
マウス高架式十字迷路試験
（試験方法）
試験には５－６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｎ系雄性マウスを用いた。壁なし走行路（幅６ ｃｍ、長さ３０ ｃｍ）及び壁あり走行路（幅６ ｃｍ、長さ３０ ｃｍ、壁の高さ１５ ｃｍ）からなる高さ４０ ｃｍの十字迷路装置に、マウスを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させた。被験物質は、ｓａｌｉｎｅまたは０．００５Ｎ ＨＣｌ－ｓａｌｉｎｅに溶解し、試験開始３０分前に背部皮下に投与した。試験開始時にビデオカメラの録画を開始し、マウスが十字迷路へ侵入した時点を試験開始とし、５分間の探索行動を撮影記録した。映像をもとに、各走行路での滞在時間を求め、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。
（試験結果）
図１及び２に示すとおり、本実験において、化合物１（実施例１記載の化合物）及び７（実施例７記載の化合物）は、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ皮下投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。また、化合物３（実施例３記載の化合物）、９（実施例９記載の化合物）及び１０（実施例１０記載の化合物）については、壁なし走行路滞在時間率の延長傾向が認められた（図３～５）
実施例４２
ラット高架式十字迷路試験
本発明が提供する化合物の抗不安作用についてラット高架式十字迷路試験を用いて調べた。
（試験方法）
試験には７－９週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。壁なし走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ）及び壁あり走行路（幅１０ｃｍ、長さ５０ｃｍ、壁の高さ３０ｃｍ）からなる高さ５０ｃｍの十字迷路装置に、ラットを壁あり走行路側に向けて置き、自発的に十字迷路に侵入させ、５分間の探索行動を観察した。被験物質は４.５％シクロデキストリン水溶液に溶解し、試験開始２時間前に経口投与した。試験データはビデオ画像行動解析ソフトウエア（ＰａｎＬａｂ社製Ｓｍａｒｔ３．０、ＰａｎＬａｂ Ｓ．Ｌ．）を用いて自動解析し、壁なし走行路滞在時間率（％）を算出した。
（試験結果）
図６に示すとおり、本実験において、化合物７（実施例７記載の化合物）、３（実施例３記載の化合物）及び１０（実施例１０記載の化合物）は、３ｍｇ／ｋｇ経口投与で有意に壁なし走行路滞在時間率を増加させ、抗不安様作用を示すことが確認された。
実施例４３
ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子）カリウムチャネル阻害試験
（試験方法）
試験は、ｈＥＲＧチャネル安定発現ＣＨＯ細胞（Ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ社より購入）を用いて、Ｐｏｒｔ―ａ―Ｐａｔｃｈオートパッチクランプ装置（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）により行った。ｈＥＲＧ電流は、細胞の膜電位を－８０ mVに保持後、＋２０ｍＶ １．５秒間の脱分極パルスに続く－５０ｍＶ １．５秒間のテストパルスを１０秒に１回の頻度で与え、テストパルスにより誘導されるテール電流により確認した。被験化合物は、細胞外液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭ Ｄ（＋）－グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に溶解し、５分間、室温にて還流した。阻害率は、化合物適用前の最大テール電流値を１００％とした時の化合物適用後のテール電流値の割合から求めた。試験には、テール電流のピーク値３００ｐＡ以上、テール電流のｒｕｎ－ｄｏｗｎが電流初期値の１０％未満、リーク電流が２００ｐＡ未満の細胞を使用した。
（試験結果）
表７に試験結果を示す。
表中、化合物１，３，７，９，１０はそれぞれ実施例１，３，７，９，１０に記載の化合物である。
表７から明らかなように試験化合物は何れも弱い阻害作用しか示さなかった。
一方、ＷＯ ２０１３／３５８３３（特許文献４）記載の化合物には、ｈＥＲＧ阻害作用が強い化合物が存在していることが判明した。
Figure 0007375076000062
比較化合物１：ＷＯ ２０１３／３５８３３の実施例９３（化合物１０４）
比較化合物２：ＷＯ ２０１３／３５８３３の実施例２０５（化合物２６７
実施例４４
嗅球摘出モデル（OBX）ラットにおける情動過多反応抑制試験
(試験方法)
斎藤らの方法（Saitoh A, Yamada M, Yamada M, Takahashi K, Yamaguchi K, Murasawa H, Nakatani A, Tatsumi Y, Hirose N, Kamei J: Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80 ([(+)-4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl] -(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide) in an olfactory bulbectomized rat model. Brain Res. 2008 1208:160-169.]に従い、OBXラットは、ラット嗅球部位を摘出術後、隔離飼育をすることにより作製した。情動過多反応性の評価は、術後14日目の群分け前、および投与1、4、7、10、14日目の投与2時間後に、五味田らの作製した情動過多反応性評価基準（五味田ら: 7-Chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1, 5-benzodiazepine-2, 4-(3H, 5H:)-dione (Clobazam) の行動薬理学的ならびに脳波学的研究 日薬理誌 82,267 (1983)）に従って評価した。薬物は、1日1回、皮下に14日間連続投与した。なお、陽性対照薬として選択的セロトニン再取込阻害薬（SSRI）であるフルオキセチンを用いた。また、溶媒には1%シクロデキストリン（CD）を用いた。
(試験結果)
被験物質（上記実施例７記載の化合物）0.1 mg/kg投与で、OBXラットの情動過多反応性を、投与4日目から溶媒投与群と比較して有意に低下させ、投与7日目には偽手術群ラットと同程度のレベルにまで回復させた。被験物質 1 mg/kg投与では、OBXラットの情動過多反応性を、投与1日目から溶媒投与群と比較して有意に低下させ、投与4日目には偽手術群ラットと同程度のレベルにまで回復させた。また、これらの効果は14日目まで持続した。一方、フルオキセチン10 mg/kg投与では、OBXラットの情動過多反応性を、投与14日目に溶媒投与群と比較して有意に低下させた。
以上の検討から被験物質は、SSRIと異なり単回投与から抗うつ様作用を示す可能性が示唆された。さらに、被験物質の抗うつ様作用には、耐性を生じない可能性が示唆された。
実施例４５
Reserpine 誘発パーキンソン病モデルマウス
(試験方法)
ICR系雄性マウス(5週齢：日本SLC)を入手し、馴化期間（5-12日間）を設けた後に使用した。
PDモデルの作製は Hille らの報告（Exp Neurol. 2001, 172:189）を参考に作製した。試験開始 18-24 時間前にレセルピン（5 mg/kg）を腹腔内処置することにより作製した。試験は、当日被験化合物を皮下投与し、直ちに自発運動活性ケージに入れて６０分間の移動距離を測定することで実施した。
(試験結果)
被験物質（上記実施例７記載の化合物）10 mg/kg投与で、探索行動の有意な増加作用を示し、また有意ではない（P=0.16）ものの立上り行動の増加傾向を示したことから、被験物質はパーキンソン病の治療効果が示唆された。
実施例４６
ラット脳梗塞誘発過活動膀胱モデルを用いた評価
(試験方法)
8週齢のSD系雄性ラットを用い、イソフルラン吸入麻酔下で一過性中大脳動脈閉塞モデルを作製した。翌日、再びイソフルラン吸入麻酔下にて頸部を小切開し、頸静脈に投与用のカテーテルを留置し、背部へ導いた。また、シストメトリー手術を行い、膀胱内に挿入したカニューレの他端を背部へ導き、シーベルに接続した。
脳虚血手術から4日後、無麻酔無拘束下でのシストメトリー測定を実施した。膀胱内圧は安定期間測定後、媒体を静脈内投与し、被験物質投与前値を約30分間測定した。その後、約30分間隔で被験物質を低用量より順に累積静脈内投与し、各投与後値を約30分間測定した。投与前測定において、頻尿（排尿間隔が10分以下）と判断された動物を採用し、各時点の静止時圧、排尿時圧、排尿間隔および1回排尿量を算出した。
(試験結果)
測定結果を表８に示す。
表８から明らかなように被験物質（上記実施例７記載の化合物）は、いずれの用量においても静止時圧及び排尿時圧には影響を与えなかった。一方、排尿間隔及び1回排尿量は用量依存的に増加する傾向を示したことから、被験物質の頻尿改善作用が示唆された。
Figure 0007375076000063
Mean ± S.E. (n=5)
実施例４７
代謝安定性試験
(試験方法)
ヒト肝ミクロソームと被験物質を一定時間 (0～60 min) 反応させ、反応試料中の被験物質の未変化体残存量を測定し、残存率を求めた。反応時間0時間における未変化体残存率を100%とし、インキュベーション後の残存率を時間に対してlog-linearプロットし、回帰直線（y=100e-kt、k＝直線の傾き：消失速度定数）を求め、以下の式を用いて代謝クリアランスCLint (mL/min/kg) を算出した。
CLint* = k (-min) × 52.5 (mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/kg) / MS protein (mg MS protein/mL)
*: Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10(7): 1093-1095, 1993.
（試験結果）
試験結果を表９に示す。
Figure 0007375076000064
比較化合物１：ＷＯ ２０１３／３５８３３の実施例９３（化合物１０４）
表９から明らかなように本発明化合物は優れた代謝安定性を有することが明らかになった。一方、ＷＯ ２０１３／３５８３３（特許文献４）記載の化合物には、代謝安定性が悪い化合物が存在していることが判明した。
図１～６において、縦軸は壁無し走行路での滞在時間の割合を示し、横軸は被験薬物とその投与量を示す。

Claims (13)

  1. 次の一般式（Ｉ）：
    Figure 0007375076000065
     （式中、Ｒ1は水素；Ｃ1-10アルキル；Ｃ6-10アリール；Ｃ2-6アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；又はヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルを表し、
    Ｒ2はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されているヘテロ環を表し、
    ここで、Ｒ2はＲ2の環構成原子である炭素原子を介してＣ（＝Ｏ）と結合し、
    Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリールオキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ1-8アルキルアミノ；Ｃ6-10アリールアミノ又はアシル部分の炭素原子数が２～６であるアシルアミノを表し、
    ＸはＯ又はＣＨ2を表す。
    但し、Ｒ1のＣ1-10アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分；並びにヘテロアリール部分がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は、１～６個の
    ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリールオキシ；Ｃ1-6アルカノイル；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    そして、Ｒ1のＣ6-10アリール；アリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；並びにＲ3及びＲ4のＣ6-10アリールオキシのアリール部分；及びＣ6-10アリールアミノのアリール部分は、
    Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    Ｒ2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ1のＣ6-10アリールが有していても良い置換基を有していても良く、
    更にＲ1がＣ1-10アルキルの場合、ＮＲ11Ｒ12で置換されていても良く、ここでＲ11及びＲ12は同一又は異なって、水素；Ｃ1-10アルキル；若しくはアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルであるか、又はＲ11とＲ12と、Ｒ11及びＲ12が結合している窒素原子、更に所望により１～２個のヘテロ原子とが一緒になって５～７員環を形成してもよく、そしてまたＲ1のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
    で表される化合物の製造方法であって、
    一般式（Ｉ－Ｂ）：
    Figure 0007375076000066
     （式中、Ｒ1a、Ｒ3a及びＲ4aは、脱保護反応によってそれぞれＲ1、Ｒ3及びＲ4へ変換可能な任意の官能基を表すか、または、Ｒ1aはそれ自体がＲ1であり、Ｒ3aはそれ自体がＲ3であり、Ｒ4aはそれ自体がＲ4である。）
    で表される化合物を、
    （１）縮合剤、添加剤及び塩基の存在下、Ｒ2a-ＣＯＯＨ（式中、Ｒ2aは、脱保護反応によってＲ2へ変換可能な任意の官能基を表す。）と反応させること、
    または、
    （２）塩基の存在下、Ｒ2a-ＣＯＬ1（式中、Ｒ2aは、脱保護反応によってＲ2へ変換可能な任意の官能基を表し、Ｌ1は、一般的なアシル化剤の脱離基を表す。）と反応させること、を特徴とする一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法。
  2. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    Ｒ1が水素；Ｃ1-6アルキル；Ｃ2-6アルケニル；シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５であるアラルキルで、
    Ｒ2がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環を表し、
    ここで、Ｒ2はＲ2の環構成原子である炭素原子を介してＣ（＝Ｏ）と結合し、
    Ｒ3及びＲ4は同一又は異なって、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；カルバモイル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリールオキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；アミノ；又はアシル部分の炭素原子数は２～６であるアシルアミノで、
    そして、ＸがＣＨ2であり、
    但し、Ｒ1のＣ1-6アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルのアルキレン部分及びシクロアルキル部分；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、１～６個の
    ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ6-10アリールオキシ；Ｃ1-6アルカノイル；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；カルボキシル；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルホニル；アミノスルホニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルスルフィニル；アルキル部分の炭素原子数が１～６であるアルキルチオ；１～６個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；アリール部分の炭素原子数が６～１０であるアリールカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    そして、Ｒ1のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分；Ｒ3及びＲ4のＣ6-10アリールオキシのアリール部分は、
    Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルコキシ；Ｃ1-6アルカノイルオキシ；ヒドロキシ；アルコキシ部分の炭素原子数が１～６であるアルコキシカルボニル；カルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるアルキルカルバモイル；アルキル部分の炭素原子数は１～６であるジアルキルカルバモイル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル；１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルコキシ；フェニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール；フェノキシ；アルキルの炭素原子数が１～３であるフェニルアルキル；メチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
    Ｒ2のヘテロ環は、オキソ基の他、上述したＲ1のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアリール部分が有していても良い置換基を有していても良く、
    更にＲ1のアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルのアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い化合物である、請求項１に記載の製造方法。
  3. Ｒ1がＣ1-10アルキル；シクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキル；又はアリール部分の炭素原子数が６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるアラルキルである、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. Ｒ1がシクロアルキル部分の炭素原子数が３～６で、アルキレン部分の炭素原子数が１～５であるシクロアルキルアルキルである、請求項１～３の何れか１項に記載の製造方法。
  5. Ｒ1がシクロプロピルメチルである、請求項４に記載の製造方法。
  6. Ｒ2がＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子と少なくとも１つの炭素原子を環構成原子として含み、そして隣接する環構成原子の少なくとも１組は２重結合を有し、さらに少なくとも１つのオキソ基で置換されている５～７員のヘテロ環又は該ヘテロ環にベンゼン環が縮合したヘテロ環である、請求項１～５の何れか１項に記載の製造方法。
  7. Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される置換基で置換されていても良いピリジン １－オキシド、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリジン－４（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピラジン－２（１Ｈ）－オン、４Ｈ－ピラン－４－オン、２Ｈ－ピラン－２－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン又はピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）―ジオンである、請求項１又は請求項１～６の何れか１項に記載の製造方法。
  8. Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン １－オキシドである、請求項１～７の何れか１項に記載の製造方法。
  9. Ｒ2がピリジン １－オキシドである、請求項１～８の何れか１項に記載の製造方法。
  10. Ｒ2が１～３個のフッ素で置換されたＣ1-10アルキル及び置換されていないＣ1-10アルキルから選択される１～４個の置換基で置換されていても良いピリジン－２（１Ｈ）－オンである、請求項１～７の何れか１項に記載の製造方法。
  11. Ｒ2がピリジン－２（１Ｈ）－オン；１－Ｃ1-6アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オン；又は６－Ｃ1-6アルキルピリジン－２（１Ｈ）－オンである、請求項１～７若しくは請求項１０の何れか１項に記載の製造方法。
  12. Ｒ3がヒドロキシ；カルバモイル；又はＣ1-6アルカノイルオキシで、Ｒ4が水素である、請求項１～１１の何れか１項に記載の製造方法。
  13. Ｒ3がヒドロキシで、Ｒ4が水素である、請求項１～１２の何れか１項に記載の製造方法。
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