WO2014021273A1 - モルヒナン誘導体 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a morphinan derivative having an opioid ⁇ receptor agonistic action.
- ⁇ , ⁇ , and ⁇ Three types of opioid receptors, ⁇ , ⁇ , and ⁇ , are known, and morphine that exhibits a strong affinity for ⁇ receptors has long been used as an analgesic.
- analgesic action of morphine is powerful, it is known to cause adverse events such as dependence formation, respiratory depression, and constipation through the ⁇ receptor.
- ⁇ receptors also have analgesic effects, but ⁇ receptor agonists are known not to participate in adverse events seen in morphine. Therefore, it is considered that an agonist selective for the ⁇ receptor may be an analgesic superior to morphine, and research on its creation has been actively conducted.
- Non-patent document 1 Non-patent document 2, Non-patent document 3, Non-patent document 4, Non-patent document 5
- ⁇ receptor agonist has yet been approved as a therapeutic or prophylactic agent.
- Patent Document 1 the following formula (A),
- the compound has a higher affinity for the mu receptor than for the delta receptor.
- the present inventors have prepared morphinan derivatives represented by the following general formulas (I), (III) and (IV), tautomers, stereoisomers, or pharmaceuticals thereof. Studies have been conducted on pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, as well as analgesics, anxiolytics and antidepressants containing these as active ingredients.
- the compound represented by the above formula (C) is compared with the morphinan derivatives represented by the following general formulas (I), (III) and (IV), the compound represented by the above formula (C) represents nitrogen.
- the 5-membered ring moiety to be contained has a hydroxy group, but the morphinan derivatives represented by the following general formulas (I), (III) and (IV) do not have this.
- the hydroxy group is not a mere substituent but forms a special partial structure called a hemiaminal structure together with the 6-position carbon atom and the nitrogen atom bonded thereto.
- the present inventors also disclosed Non-Patent Document 7 (Abstracts of 30th Medicinal Chemistry Symposium 1P-61 November 1, 2012) and Non-Patent Document 8 (Abstracts of the 38th Symposium on Progress in Reactions and Synthesis). 2P-10 October 15, 2012), the following general formula (D)
- R represents cyclopropylmethyl, methyl, isobutyl, and allyl.
- this invention compound represented by postscript general formula (IV) has the difference mentioned above with the compound represented by the said general formula (D), and also the compound represented by the said general formula (D)
- the corresponding moiety is a benzyl group, etc., whereas the 5-membered nitrogen atom containing the nitrogen atom is substituted with a benzoyl group.
- the part corresponding to the substituent R in the compound represented by the general formula (D) is also different from aminoalkyl, and both are completely different compounds in structure.
- Patent Document 3 WO 2013/035833
- Non-Patent Document 9 International Narcotic Research Conference 2013
- the nitrogen-containing 5-membered ring has a cyclic amide structure.
- a 5-membered ring containing nitrogen does not have such a structure.
- the compound of the present invention represented by the general formula (IV) described later differs from the compounds described in Patent Document 3 and Non-Patent Document 9 in addition to the above-described differences, and the substituent in the compound represented by the general formula (D) It is a completely different compound in terms of the structure in which the part corresponding to R is aminoalkyl.
- the present inventors have found that morphinan derivatives represented by the following general formulas (I), (III) and (IV), tautomers, stereoisomers, or pharmaceuticals thereof
- the present invention has been completed by finding that a commercially acceptable salt or a solvate thereof has excellent opioid ⁇ agonist activity and opioid ⁇ selectivity. That is, the present invention provides the following general formula (I),
- R 1 is hydrogen, C 1-8 alkyl, C 6-10 aryl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, The alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), C 3-6 cycloalkyl or heteroarylalkyl (Heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), or the following general formula (II )
- R 10 and R 11 are the same or different and are hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl, cycloalkylalkyl (of the cycloalkyl moiety).
- the number of carbon atoms is 3 to 6, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or hetero Represents arylalkyl (heteroaryl contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), or R 10 represents Along with R 11 , a 4- to 7-membered ring together with an N atom to which R 10 is bonded (in addition to the N atom to which R 10 is bonded as a ring constituent atom, a hetero atom selected from N, O, and S May be included), and R 12 is hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl portion has 3 to 6 carbon atoms, and the al
- Aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or heteroarylalkyl (the heteroaryl is selected from N, O and S) Represents 4 to 4 heteroatoms as ring atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), or R 12 together with R 10 together with the N atom to which R 10 is bonded
- a 4- to 7-membered ring (which may contain a heteroatom selected from N, O and S in addition to the N atom to which R 10 is bonded as a ring-constituting atom);
- m and n are the same or different and represent an integer of 0 to 3 (both m and n are not 0);
- R 2 contains hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl, heteroaryl (1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members.
- Aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), heteroarylalkyl (heteroaryl is selected from 1 to 4 selected from N, O and S) A hetero atom is included as a ring-constituting atom, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.), Cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
- R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyloxy, nitro, amino, C 1 -8 represents alkylamino, aralkylamino (aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or acylamino (acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms); R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, fluorine or hydroxy, R 8 and R 9 are the same or different and represent hydrogen, fluorine or hydroxy, or R 8 and R 9 together represent ⁇ O, X represents O or CH 2, Y represents C ⁇ O, C
- C 1-6 alkyl, cycloalkylalkyl of R 1 , R 2 , and R 12 (wherein the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms)
- the alkyl moiety as well as the aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) have 1 to 6 halogen, hydroxy, cyano, C 1-6 At least one substituent selected from alkoxy, C 6-10 aryloxy, C 1-6 alkanoyl, C 1-6 alkanoyloxy, carboxyl and alkoxycarbonyl (wherein the alkoxy moiety has 1 to 6 carbon atoms); May be replaced, (Ii) R 1 aryl and aralkyl (aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) aryl moiety, R 2
- R 1a is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 2-6 alkenyl, cycloalkylalkyl (the number of carbon atoms in the cycloalkyl moiety is 3 to 6, and the number of carbon atoms in the alkylene moiety) Is 1 to 5.
- aralkyl the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms
- C 3-6 cycloalkyl or heteroarylalkyl heteroaryl is N, 1 to 4 heteroatoms selected from O and S are included as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
- R 2a includes hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl, heteroaryl (1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members.
- Aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), heteroarylalkyl (heteroaryl is selected from 1 to 4 selected from N, O and S) A hetero atom is included as a ring-constituting atom, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.), Cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
- C 1-6 alkyl C 1-6 alkyl, aralkyl (aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), heteroarylalkyl (heteroaryl is selected from N, O and S 1 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms, alkylene part having 1 to 5 carbon atoms), cycloalkylalkyl (cycloalkyl part having 3 to 6 carbon atoms, alkylene part having carbon atoms Represents 1 to 5).
- alkylene and cycloalkyl moieties of C 1-6 alkyl and cycloalkylalkyl of R 1a and R 2a (wherein the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms).
- the aryl and aralkyl of R 1a the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms
- the aryl moiety of R 2a heteroaryl (N, O and S 1 to 4 heteroatoms selected from as a ring-constituting atom)
- an aryl moiety of aralkyl the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the
- Le includes N, 1 to 4 hetero atoms selected from O and S as a ring-constituting atom, the heteroaryl portion of the number of carbon atoms in the alkenyl part is 2 ⁇ 6.), R 3a , R 4a and R 5a
- the aryl part of C 6-10 aryloxy and the aryl part of aralkylamino are C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyloxy, hydroxy, alkoxycarbonyl (the number of carbon atoms of the alkoxy moiety is 1 6)), carbamoyl, alkylcarbamoyl (the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms), dialkylcarbamoyl (the alkyl part has 1 to 6 carbon atoms), halogen, nitro, cyano, 1 to 3 C 1-6 alkyl substituted by halogen, 1 to 3 halogen atom-substituted C 1-6 alkoxy,
- R 2b contains hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl, heteroaryl (1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members. ), Aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), heteroarylalkyl (heteroaryl is selected from 1 to 4 selected from N, O and S) A hetero atom is included as a ring-constituting atom, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.), Cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms.
- the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or heteroarylalkyl (the heteroaryl is N 1 to 4 heteroatoms selected from O and S as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), or R 10b together with R 11b or R 12b turned, heteroatoms as 4- to 7-membered ring (ring-constituting atom together with the N atom to which R 10b is bound, is selected in addition to the N atom to which R 10b is attached, N, O, from S May comprise.) May be formed, X b represents O or CH 2, m b and n b are the same or different, 0-2 of an integer (both m b and n b is never called 0).
- C 1-6 alkyl of R 2b , R 10b , R 11b and R 12b, a 4-7 membered ring formed by R 10b and R 11b , and a 4-7 membered ring formed by R 10b and R 12b May be substituted with a hydroxy group
- R 2b C 6-10 aryl and aralkyl aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms
- aryl moiety N, O and S 1 to 4 heteroatoms selected from as a ring member
- heteroarylalkyl heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members
- the heteroaryl moiety in the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyloxy, hydroxy, alkoxycarbonyl (the alkoxy moiety has 1 carbon atom) -6),
- the present invention also provides a pharmaceutically acceptable salt of the morphinan derivative represented by the above general formulas (I), (III) and (IV), a tautomer, a stereoisomer, or a solvate thereof.
- the present invention also relates to morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III) and (IV), tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or their
- the present invention relates to a pharmaceutical comprising a solvate.
- the present invention also relates to morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III) and (IV), tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or their
- the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a solvate as an active ingredient.
- the present invention also relates to morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III) and (IV), tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or their
- the present invention relates to an analgesic containing a solvate as an active ingredient.
- the present invention also relates to morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III) and (IV), tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or their
- the present invention relates to an anxiolytic drug containing a solvate as an active ingredient.
- the present invention relates to morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III) and (IV), tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or their It is related with the antidepressant containing the solvate of this as an active ingredient.
- morphinan derivatives represented by the above general formula (I) tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, preferably the following are mentioned. It is done. (1) A morphinan derivative represented by the above general formula (I), wherein Y is C ⁇ O, C ( ⁇ O) O, C ( ⁇ O) NR 13 or a bond, a tautomer, a stereoisomer of the compound, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. (2) A morphinan derivative represented by the above general formula (I), wherein Y is a bond, a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
- R 1 is C 1-6 alkyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), aralkyl (the aryl moiety has 6 to 6 carbon atoms) 10 and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or a group represented by the general formula (II), or a morphinan derivative represented by the above general formula (I) or the above (1) to (3)
- R 1 is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy, C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy;
- R 2 is C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, heteroaryl (including 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members), aralkyl (carbon atom of aryl moiety) The number is from 6 to 10, and the alkylene moiety has from 1 to 5 carbon atoms) or heteroarylalkyl (wherein heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, The number of carbon atoms of the alkylene moiety is 1 to 5.)
- R 2 is C 1-6 alkyl, aralkyl (aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or heteroarylalkyl (heteroaryl is selected from N, O and S) Or a morphinan derivative represented by the above general formula (I), which contains 1 to 4 heteroatoms as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or (1) to (10 ) Morphinan derivatives, tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or solvates thereof.
- R 2 may be substituted aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or heteroarylalkyl (heteroaryl is N, O and S
- R 3 is hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyloxy, amino or acylamino (acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms), and R 4 and R 5 are hydrogen
- R 1a is C 1-6 alkyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or aralkyl (the aryl moiety has 6 to 6 carbon atoms).
- R 1a is C 1-6 alkyl, cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or aralkyl (the aryl moiety has 6 to 6 carbon atoms).
- R 1a is C 2-6 alkyl substituted with hydroxy, C 1-6 alkyl substituted with 1-6 halogens, or C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy.
- Y a is C ⁇ O, C ( ⁇ O) O, C ( ⁇ O) NR 13a or a morphinan derivative represented by the above general formula (III) or a morphinan described in (18) or (19) above Derivatives, tautomers, stereoisomers, or pharmaceutically acceptable salts of the compounds, or solvates thereof.
- R 2a is C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, heteroaryl (including 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members), aralkyl (carbon atom of aryl moiety) The number is from 6 to 10, and the alkylene moiety has from 1 to 5 carbon atoms) or heteroarylalkyl (wherein heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, The morphinan derivative according to (21) above, wherein the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound or a solvate thereof .
- R 2a is C 1-6 alkyl, aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or heteroarylalkyl (heteroaryl is selected from N, O and S)
- X a is morphinan derivatives of morphinan derivative or the (18) to (23) described represented by the general formula (III) is CH 2, a tautomer, stereoisomer, or a pharmaceutically Acceptable salts or solvates thereof.
- R 3a is halogen, cyano, carbamoyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyloxy, amino or acylamino (acyl moiety has 2 to 6 carbon atoms)
- R 4 is hydrogen or hydroxy
- R 5 is The morphinan derivative represented by the above general formula (III) which is hydrogen or the morphinan derivative described in the above (18) to (24), the tautomer, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt of the compound Or a solvate thereof.
- R 6a , R 7a , R 8a and R 9a are all hydrogen, the morphinan derivative represented by the above general formula (III) or the morphinan derivative described in the above (18) to (28), a tautomer of the compound, A stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
- the morphinan derivatives represented by the above general formula (IV) tautomers, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof of the compounds, the following are preferable. It is done.
- R 10b , R 11b and R 12b are the same or different and are hydrogen, C 1-6 alkyl or cycloalkylalkyl (the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms. ), A morphinan derivative represented by the above general formula (IV), a tautomer, stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt of the compound, or a solvate thereof.
- R 10b is taken together with R 11b or R 12b to form a 4- to 7-membered ring together with the N atom to which R 10b is bonded (in addition to the N atom to which R 10b is bonded as a ring atom, N, O, S
- R 10b is taken together with R 12b and is a 4- to 7-membered ring together with the N atom to which R 10b is bonded (in addition to the N atom to which R 10b is bonded as a ring constituent atom, selected from N, O, and S
- n b is morphinan derivatives of morphinan derivative or the (30) - (32) described represented by the general formula (IV) is 1, a tautomer, stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable Salts or solvates thereof.
- R 2b may have a substituent, aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) or heteroarylalkyl (heteroaryl is N, O and S Or a morphinan derivative represented by the above general formula (IV), wherein 1 to 4 heteroatoms selected from the above are included as ring-constituting atoms, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms, or (30) to (34)
- C 1-8 alkyl includes methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl or octyl.
- C 1-6 alkyl includes methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
- C 1-6 alkyl substituted with 1 to 3 halogens includes 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 2,2-difluoroethyl, trifluoromethyl or 3,3,3-trimethyl
- Examples include fluoropropyl.
- Examples of C 2-6 alkenyl include 2-propenyl and 3-methyl-2-butenyl.
- C 2-6 alkynyl includes butynyl and the like.
- Cycloalkylalkyl (wherein the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) is substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl Methyl, ethyl and the like.
- Aralkyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) includes a benzyl group or a phenethyl group.
- C 3-6 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
- C 6-10 aryl includes phenyl or naphthyl.
- Heteroaryl (containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members) is pyridyl, furyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl having 5 to 10 ring members And monocyclic heteroaryl such as quinolyl, indolyl and the like.
- Heteroarylalkyl (heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) (Pyridin-2-yl) methyl, (pyridin-3-yl) methyl, (pyridin-4-yl) methyl, 2- (pyridin-2-yl) ethyl, 2- (pyridin-) having 5 to 10 atoms 3-yl) ethyl, 2- (pyridin-4-yl) ethyl, (furan-2-yl) methyl, (furan-3-yl) methyl, (imidazol-2-yl) methyl, (imidazol-4-yl) ) Methyl, (imidazol-5-yl) methyl, (thiazol-2-yl) methyl, (thiazol-4-yl) methyl or (thiazol-5-yl) methyl, (thiophen-2-yl) Meth
- Arylalkenyl (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms) includes 2-propenyl or 3-methyl-2-butenyl substituted with phenyl or naphthyl, etc. Is mentioned.
- Heteroarylalkenyl (heteroaryl includes 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as ring members, and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms) is pyridyl, furyl, imidazolyl or And 2-propenyl or 3-methyl-2-butenyl substituted with thiazolyl.
- Cycloalkylalkenyl (wherein the cycloalkyl moiety has 3 to 6 carbon atoms and the alkenyl moiety has 2 to 6 carbon atoms) is substituted with C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl 2-propenyl or 3-methyl-2-butenyl, etc.
- C 4-6 cycloalkenyl include cyclobutenyl and cyclopentenyl.
- cycloalkenylalkyl examples include methyl, ethyl and the like substituted with cyclobutenyl or cyclopentenyl.
- Cycloalkenylalkenyl includes 2-propenyl or 3-methyl-2 substituted with cyclobutenyl, cyclopentenyl, or the like -Butenyl.
- Examples of C 2-6 alkyl substituted with hydroxy include 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, and the like.
- Examples of C 2-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy include 2-methoxyethyl and the like.
- Examples of C 1-6 alkanoyl include acetyl and propionyl.
- Examples of C 1-6 alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy and the like.
- Examples of C 1-6 alkanoyloxy include acetoxy and the like.
- Examples of alkoxycarbonyl (the number of carbon atoms in the alkoxy moiety is 1 to 6) include methoxycarbonyl and ethoxycarbonyl.
- Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine and the like.
- Examples of C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 halogens include fluoromethoxy and trifluoromethoxy.
- Examples of phenylalkyl (the alkyl has 1 to 3 carbon atoms) include benzyl and phenethyl.
- Examples of C 6-10 aryloxy include phenoxy.
- Examples of C 1-8 alkylamino include methylamino and ethylamino.
- Examples of aralkylamino (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms and the alkylene moiety has 1 to 5 carbon atoms) include benzylamino and the like.
- Examples of acylamino include acetylamino and the like.
- Examples of the alkylcarbamoyl include ethylcarbamoyl and the like.
- Examples of the dialkylcarbamoyl include diethylcarbamoyl and the like.
- Examples of alkylsulfonyl include methylsulfonyl and the like.
- Examples of arylcarbonyl include benzoyl and the like.
- R 10 and R 11 are combined with an N atom, or R 12 and R 10 are combined with an N atom, and further include a heteroatom selected from N, O, and S. 4 to 7-membered ring, and in the above general formula (IV), R 10b and R 11b and N atom are combined, or R 12b and R 10b and N atom are combined, and N, O,
- Examples of the 4- to 7-membered ring which may contain a heteroatom selected from S include a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a piperazine ring and a morpholine ring.
- R 14 , R 15 and an N atom are combined, and a 4- to 7-membered ring which may contain a heteroatom selected from N, O and S;
- R 14a , R 15a and the N atom are combined, and further a 4- to 7-membered ring which may contain a heteroatom selected from N, O and S, and in the above general formula (IV),
- the 4- to 7-membered ring in which R 14b and R 15b are combined with an N atom and may further contain a heteroatom selected from N, O and S includes a pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring or morpholine ring Etc.
- acid addition salts include organic compounds such as fumarate, oxalate, methanesulfonate, camphorsulfonate, and the like. Examples thereof include salts with acids or salts with inorganic acids such as hydrochlorides and sulfates.
- a carboxyl group is present in the structural formula of the morphinan derivative represented by the general formula (I)
- sodium salts and the like can be mentioned.
- the morphinan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes cis, trans isomers, racemates, optically active substances, and the like. These hydrates and solvates are also included in the morphinan derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R 30 represents C 1-6 alkoxy
- L represents a halogen atom, a leaving group such as p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or trichloromethanesulfonyloxy
- X and R 2 are the same as defined above.
- Compound (b) is synthesized by reducing compound (a) in the first step with a borane-THF complex or the like in a solvent such as tetrahydrofuran (THF).
- the starting material (a) is synthesized by a known method (Tetrahedron, 2011, 67, 6682, etc.) and a method analogous thereto.
- Compound (c) is synthesized by reacting the second step compound (b) with bromobenzene in a solvent such as pyridine in the presence of a catalyst such as copper powder and a base such as potassium carbonate.
- Third Step Compound (d) is synthesized by Birch reduction of compound (c). The reaction is performed using, for example, sodium silica gel stage I and ethylenediamine as reagents in a solvent such as THF.
- Fourth step Compound (e) is obtained by catalytic reduction of compound (d) using palladium-carbon as a catalyst.
- R 2 is aryl or heteroaryl
- a cross-coupling reaction with a halogenated aryl or a halogenated heteroaryl is used.
- a base such as sodium t-butoxide or cesium carbonate
- a palladium catalyst such as palladium acetate
- 2,2′-bis (diphenylphosphino) The reaction is carried out using phosphorus ligands such as -1,1'-binaphthyl, 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene .
- First step Conversion of compound (i) to compound (j) is performed by tetrazolylation of the hydroxy group using 5-chloro-1-phenyl-1H-tetrazole.
- Compound (i) is synthesized by a known method (Tetrahedron, 2011, 67, 6682, etc.) and a method analogous thereto.
- Second step Compound (k) is obtained by catalytic reduction of compound (j) using palladium-carbon as a catalyst.
- the compound (l) of the present invention is prepared by the method (first, fourth, fifth and sixth steps) described in the above production method I following a known rearrangement reaction (Tetrahedron, 2011, 67, 6682, etc.). ) And a method analogous thereto, from compound (k).
- the conversion from the second step compound (m) to the inventive compound (n) is performed by any of the following methods. ⁇ Normal N-alkylation reaction using alkyl halides, etc. ⁇ Reductive amination reaction with aldehydes ⁇ Reaction with epoxides (applicable when R 1a group has a hydroxy group at ⁇ -position) (2) Method B:
- R 1c represents R 1 excluding cyclopropylmethyl and the general formula (II)
- R 31 and R 41 differently represent hydrogen or C 1-6 alkoxy
- Troc represents 2,2,2 -Represents trichloroethoxycarbonyl
- L represents a leaving group such as a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or trichloromethanesulfonyloxy
- X and R 2 are as defined above.
- the compound (e-1) is obtained by catalytic reduction of the first step compound (d-1).
- Step 1 As the catalyst in the reaction, palladium-carbon, palladium hydroxide or the like is used, and as the solvent, ethanol, acetic acid or the like is used.
- Compound (d-1) as a starting material is synthesized by the methods described in Production Methods I and II and methods analogous thereto.
- Second Step Compound (e-2) is obtained by reacting compound (e-1) with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as dichloromethane.
- Third Step Compound (e-3) is synthesized from compound (e-2) using any of the methods described in the first step of Method A above.
- Fourth Step Compound (e-4) is obtained by reacting compound (e-3) with trifluoroacetic anhydride in the presence of a base such as triethylamine or pyridine in a solvent such as dichloromethane.
- Fifth Step Compound (e-5) is obtained by treating compound (e-4) with zinc powder in a solvent such as ethanol or acetic acid.
- Sixth Step and Seventh Step Compounds (e-6) and (e-7) are synthesized using the methods described in the fifth and sixth steps of Production Method I, respectively.
- the eighth step compound (m-1) is obtained by subjecting the compound (e) to hydrolysis by a base such as potassium hydroxide in a solvent such as ethanol or treatment with sodium borohydride or the like in a solvent such as methanol. Synthesized from -7).
- Ninth step Compound (n) is synthesized from compound (m-1) using the method described in the second step of Method A.
- R 1c represents cyclopropylmethyl and R 1 excluding the general formula (II)
- R 31 and R 41 are different from each other and represent hydrogen or C 1-6 alkoxy
- L is a halogen atom
- X and R 2 are as defined above.
- First Step Compound (m-4) is synthesized by reacting compound (e-8) with an alkanethiol such as 1-dodecanethiol in the presence of a base such as potassium t-butoxide in a solvent such as DMF. .
- Second Step Inventive compound (n-1) is synthesized from compound (m-4) using any of the methods described in the second step of Method A above.
- R 1 is different from R 1 , R 3 and R 4 other than the general formula (II), and is hydrogen or C 1-6 alkoxy
- R 5 , R 6 , R 7, R 8 and R 9 are hydrogen
- the compound (p) of the present invention in which Y 1 is C ⁇ O, C ( ⁇ O) O or C ( ⁇ O) NR 13 is obtained by reacting compound (o) with compound (o) in the presence of a base such as triethylamine or sodium hydride. It can be synthesized by reacting q-2), (q-3) or (q-4).
- Inventive compound (s) is synthesized by acylating compound (r) in a solvent such as pyridine.
- a solvent such as pyridine.
- the acylating agent an acid chloride or an acid anhydride is used, and the compound (r) is synthesized by the method described in Method D of Production Method I and III.
- R 1d represents the R 1 other than the general formula (II), and R 2 , X and Y are the same as above.
- the conversion from the first step compound (r) to the compound (t) is carried out by trifluoromethanesulfonylation of the hydroxy group using N-phenyl-bis (trifluoromethanesulfonimide) or trifluoromethanesulfonic anhydride or the like.
- R 1d represents the R 1 other than the general formula (II), and R 2 , X and Y are the same as above.
- the inventive compound (w) is obtained in two steps from the compound (t) (first step: introduction of a cyano group under a palladium catalyst, second step: conversion of the cyano group to a first amide). It is synthesized through. In the second step, instead of the method described in the above scheme, a normal hydrolysis reaction may be used.
- R 3 amino, acylamino:
- the inventive compound (z) is prepared in three steps from the compound (t) (first step: cross-coupling reaction between triflate (t) and benzophenone imine under a palladium catalyst, second step: imine ( x) hydrolysis, third step: acylation to an amino group with acid chloride or the like).
- R 1 is the general formula (II)
- Y is a bond
- R 3 and R 4 are the same or different, hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 6 When -10 aryloxy, cyano or carbamoyl
- R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen :
- R 34 and R 44 are the same or different and each represents hydrogen, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, cyano or carbamoyl;
- PG represents a protecting group such as a t-butoxycarbonyl group (Boc group),
- L 1 represents a leaving group such as a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy group,
- R 12c represents R 12 excluding a hydroxy group, R 2 , R 10 , X, m, and n are the same as described above.
- the first step compound (m-5) is synthesized from compound (e-9) by the method described in the eighth step of method B of production method III.
- the second step compound (n-2) is synthesized from the compound (m-5) by any of the following methods.
- sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, or the like is used as the reducing agent, and the solvent is appropriately selected depending on the type of the reducing agent.
- the protecting group of the third step compound (n-2) is a t-butoxycarbonyl (Boc) group
- the compound of the invention (n-2) is reacted with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
- the compound (e-9) which is the starting material of production method VI is synthesized by any one of production method I, production method III, method C, the following method E or F, or a method analogous thereto.
- R 12c represents R 12 excluding a hydroxy group
- PG represents a protecting group such as a Boc group
- R 2 , R 10 , X, m, and n are the same as described above.
- Compounds (n-4) and (n-5) are respectively synthesized by the methods described in the second and third steps of production method VI or methods analogous thereto.
- R 1 is the general formula (II)
- Y is a bond
- R 2 is aryl or heteroaryl
- R 3 and R 4 are the same or different, hydrogen
- R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are hydrogen
- R 21 represents aryl or heteroaryl
- R 31 and R 41 are the same or different and represent hydrogen or C 1-6 alkoxy
- R 35 and R 45 differ and represent hydrogen or hydroxy
- PG represents Represents a protecting group such as a Boc group
- L 2 represents a leaving group such as a halogen atom, p-toluenesulfonyloxy group
- R 12c represents R 12 excluding a hydroxy group
- R 10 , X, m, and n are the same as described above.
- the first step compound (n-6) is synthesized from compound (m-6) according to the method described in the second step of production method VI.
- the starting material compound (m-6) is synthesized by a combination of the methods described above.
- the second step compound (n-7) is synthesized from the compound (n-6) by any of the following methods.
- Method a A method of reacting compound (q-7) with a heteroaryl halide in the presence of a base such as sodium t-butoxide or sodium hydride in a solvent such as toluene, DMF or acetonitrile.
- Method b Bases such as sodium t-butoxide and sodium hydride, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 1,1′-bis (diphenylphosphine) in solvents such as toluene, DMF and dioxane In the presence of a ligand such as fino) ferrocene, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, and a palladium catalyst such as palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakistriphenylphosphine palladium, etc.
- a ligand such as fino) ferrocene
- 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and a palladium catalyst such as palladium acetate, tris (dibenzyliden
- R 31 and R 41 of the compound (n-7) when one of R 31 and R 41 of the compound (n-7) is an alkoxy group and the other is hydrogen, a method in which boron tribromide or the like is allowed to act in dichloromethane, or potassium t-butoxide in DMF or the like By a method in which an alkanethiol such as 1-dodecanethiol is allowed to act in the presence of a base, it can be converted into the invention compound (n-8) in which one of R 31 and R 41 is a hydroxy group and the other is hydrogen.
- R 11c is C 1-6 represents alkyl, C 3-6 cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aralkyl
- R 12c represents the R 12 excluding a hydroxy group
- R 2, R 3, R 4 , R 10 , X, m and n are the same as above.
- Compound (n-10) is synthesized by reductive amination reaction of compound (n-9) with aldehydes or ketones.
- the reducing agent in the reaction sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or the like is used, and the starting compound (n-9) is synthesized by a combination of the synthesis methods already described.
- R 12c represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aralkyl, and R 10 , R 11 , R 2 , R 3 , R 4 , X, m, n is the same as above.
- compound (n-11) is obtained by N-alkylation reaction of compound (m-7) and halide (q-8), followed by reaction with amine (q-9).
- (N-12) is obtained.
- the starting material compound (m-7) is synthesized by a combination of the methods already described.
- PG represents a protecting group such as a Boc group
- R 10 , R 2 , R 3 , R 4 , X, and m are the same as described above.
- compound (n-13) is obtained by the reaction of compound (m-7) and epoxide (q-10), and the protective group PG of this compound is shown in the third step of production method VI.
- the compound of the present invention (n-14) is obtained by removal using a method such as the above.
- Other compounds included in the general formulas (I), (III), and (IV) can also be produced by a combination of the above synthesis methods and the methods described in Examples below. Next, the results of pharmacological experiments will be described.
- the morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III), and (IV) or pharmacologically acceptable salts thereof are used in the opioid receptor function test. It was revealed that it has an excellent ⁇ receptor agonistic action. Furthermore, as described in Table 14 of Example 89 described later, the morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III), and (IV) or pharmacologically acceptable salts thereof are present in the opioid ⁇ receptor. It became clear to have selective affinity for it.
- the morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III), and (IV) or pharmacologically acceptable salts thereof are used for pain therapy, rheumatoid arthritis, deformation in diseases accompanied by acute pain and chronic pain. It can be used as a prophylactic and therapeutic agent for osteoarthritis, cancer pain accompanied by strong pain such as bone tumor, diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, visceral pain and the like.
- the morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III), and (IV) or pharmacologically acceptable salts thereof are depression, panic disorder, anxiety disorder, stress disorder (PTSD, acute stress).
- a therapeutic agent for mental disorders accompanied by anxiety such as (disability)
- it can be used as a preventive and therapeutic agent for urinary incontinence, myocardial ischemia, hypertension, Parkinson's disease and other motor dysfunctions.
- the morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III) and (IV) or pharmacologically acceptable salts thereof can be administered to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration. Can be administered. It can also be used in combination with other analgesics.
- it can be produced into a dosage form such as a tablet, granule, powder, capsule, suspension, injection, suppository and the like by a conventional method in the technical field of formulation.
- excipients for example, in the case of tablets, usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
- excipient lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca), etc., as the lubricant, magnesium stearate,
- binders include talc and the like, and hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
- Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
- the morphinan derivative represented by the above general formulas (I), (III), and (IV) or a pharmacologically acceptable salt thereof is an active ingredient.
- 0.1 ⁇ g to 1 g / day, preferably 0.001 to 200 mg / day, for oral administration 1 ⁇ g to 10 g / day, preferably 0.01 to 2000 mg / day, but may vary depending on age, symptoms, etc. be able to.
- a reference example and an example are given and the present invention is explained still in detail, the present invention is not limited to these.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 6M hydrochloric acid (200 mL) was added, and the mixture was refluxed for 1 hr. After cooling to room temperature, the reaction solution was adjusted to pH 11 with potassium carbonate and extracted three times with chloroform. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 1 (8.84 g, 94%) as a white amorphous.
- iodosobenzene (440 mg, 2.0 mmol) was added to a solution of compound 4 (147 mg, 0.40 mmol) in dichloromethane (4 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
- a 10% aqueous sodium thiosulfate solution (12 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
- Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
- N-isopropenylation of compound 9 was performed by the method described in Example 2 (1) using 3-chloro-2-methyl-1-propene.
- the obtained product (36 mg, 0.083 mmol) was dissolved in isopropanol (10 mL), palladium-carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred at 25 psi under hydrogen pressure of 15 psi for 12 hours. After the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound 21 (35 mg, 97%) as a white solid.
- diethyl azodicarboxylate (2.2 M toluene solution, 16.8 mL, 37.0 mmol) was added to a solution of compound 33 (5.00 g, 9.26 mmol) in toluene (50 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes. Stir.
- the reaction solution was returned to room temperature, concentrated under reduced pressure, dissolved in ethanol (50 mL), pyridine hydrochloride (10 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 2M hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 2, and the mixture was washed 3 times with diethyl ether.
- the aqueous layer was made basic with a 6% aqueous ammonia solution and extracted three times with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain Compound 34 (2.14 g, 47%) as a white amorphous.
- trifluoroacetic anhydride (804 ⁇ L, 5.78 mmol) was added to a solution of compound 34 (1.40 g, 2.89 mmol) in dichloromethane (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in acetic acid (15 mL), zinc dust (1.89 g, 28.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
- the reaction mixture was filtered through celite, concentrated under reduced pressure, and saturated aqueous potassium carbonate solution was added to adjust to pH 12. Thereafter, the mixture was extracted with chloroform three times.
- the title compound 80 was synthesized according to the method described in Example 2 using Compound 79 and methyl iodide. This compound was treated with a 0.5 M mesylic acid / ethyl acetate solution to obtain a mesylate salt.
- reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 81 (10 mg, 28%).
- Compound 82 was synthesized from compound 81 by the method described in Example 1 (2), followed by hydrochloric acid chloride.
- reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 81 (10 mg, 28%).
- Compound 84 was synthesized from compound 83 according to the method of Example 1 (2), followed by hydrochloric acid chloride.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography, the product was dissolved in acetic acid (20 mL), zinc (1.00 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated. Thereafter, water was added, the pH was adjusted to 11 with potassium carbonate, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound 86 (564 mg, 70%) as a white amorphous.
- Example 62 to 66 The compounds of Examples 62 to 66 were synthesized according to the method described in Example 2, using Compound 92 and the corresponding alkylating agent (halide, mesylate, etc.).
- the obtained crude product was dissolved in dichloromethane (1 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
- the reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethyl acetate.
- the organic layer was washed with an aqueous potassium carbonate solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
- the resulting crude product was purified by preparative TLC to give the title compound 102, followed by mesylation (42 mg, 66%).
- the title compound 111 was obtained using the compound 110 and 2-bromoethanol in the same manner as described in Example 21 (DMF was used as the reaction solvent).
- N- (t-butoxycarbonyl) -L-prolinal 129 mg, 0.645 mmol
- sodium triacetoxyborohydride 137 mg, 0
- a solution of compound 39 70 mg, 0.216 mmol
- dichloromethane 2 mL
- .646 mmol was added and stirred at room temperature for 15 hours.
- To the reaction solution was added 6% aqueous ammonia, and the mixture was stirred for 1 hour, extracted three times with chloroform, the extracts were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the title compound 125 was obtained from the compound 124 according to the method described in Example 1 (2).
- the cAMP detection reagent in the kit was added, and after 1 hour, time-resolved fluorescence measurement was performed using an EnVision plate reader (Perkin Elmer).
- the test compound and each control drug ( ⁇ : SNC80, ⁇ : DAMGO, ⁇ : U-69593) were evaluated in a concentration range of 10 ⁇ 12 to 10 ⁇ 5 M, and a dose-response curve of the test compound was calculated from the fluorescence value at 665 nm.
- the EC 50 value and the E max value were calculated.
- the E max value was determined by the ratio of the maximum response of the test compound when the maximum response of each control drug was 100%.
- [ 3 H] DAMGO ( ⁇ opioid receptor), [ 3 H] DPDPE ( ⁇ opioid receptor), and [ 3 H] U69,593 ( ⁇ opioid receptor) were used as radioligands for each opioid receptor.
- the murine cerebral membrane fraction was used for the assay of ⁇ and ⁇ receptors, and the guinea pig cerebellar membrane fraction was used for the assay of ⁇ receptor.
- ⁇ : DAMGO, ⁇ : DPDPE, and ⁇ : U69,593 were each used at 1 ⁇ M.
- Each receptor membrane fraction is reacted with the radioligand and various concentrations of the specimen for a predetermined time.
- the amount of radioactivity remaining on the filter is measured with a liquid scintillation counter, and the binding inhibition rate of the test compound ( IC 50 value) was calculated.
- DAMGO [D-Ala 2 , N-MePhe 4 , Gly-ol] enkephalin
- DPDPE [D-Pen 2 , D-Pen 5 ] enkephalin
- the compounds of the present invention showed selective affinity for the opioid ⁇ receptor.
- the morphinan derivatives represented by the above general formulas (I), (III) and (IV), tautomers, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts of the compounds or solvates thereof are analgesic. It can be used as an active ingredient of drugs, anxiolytics or antidepressants.
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Abstract
次の一般式（Ｉ）、（式中、Ｒ１はシクロアルキルアルキル、アラルキル等を表し、 Ｒ２はアラルキル、ヘテロアリールアルキル等を表し、 Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素、ヒドロキシ等を表し、 Ｒ６及びＲ７は水素等を表し、 Ｒ８及びＲ９は水素等を表し、 ＸはＯ又はＣＨ２を表し、 そしてＹは結合手等を表し） で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を鎮痛薬、抗うつ薬、抗不安薬として用いる。
Description
本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。
オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。また、δ受容体アゴニストは抗不安薬や抗うつ薬になる可能性があることも報告されている（非特許文献１、非特許文献２，非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。また、δ受容体アゴニストは抗不安薬や抗うつ薬になる可能性があることも報告されている（非特許文献１、非特許文献２，非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、
で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。
一方、本発明者らは、モルヒナン骨格の４位と６位をメチレンジオキシ構造を介して環化させた次式（Ｂ）で表される化合物が、δ作動活性を有することを見いだし特許出願を行った。（特許文献２）
一方、本発明者らは、モルヒナン骨格の４位と６位をメチレンジオキシ構造を介して環化させた次式（Ｂ）で表される化合物が、δ作動活性を有することを見いだし特許出願を行った。（特許文献２）
また、本発明者らは、非特許文献６に、次式（Ｃ）、
で表わされる化合物に関する報告を行っているが、この化合物はδ受容体よりもμ受容体に対する親和性が高かった。
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２０１１，３３８，１９５．
Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１３，３６，１９５．
Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１１，２２３，２７１．
Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，６７，４８５
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，１０，２３１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１１，６７，６６８２
優れたオピオイドδ作動活性、オピオイドδ選択性を有し、副作用が軽減された化合物の提供が望まれている。
上記課題を解決するため、本発明者らは、下記の一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛薬、抗不安薬、抗うつ薬に関する鋭意研究を行った。
上記の式（Ｃ）で表される化合物と後記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体を比較すると、上記の式（Ｃ）で表される化合物は窒素を含む５員環部分がヒドロキシ基を有するが、後記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体ではこれを有していない。
なお、前記のヒドロキシ基は単なる置換基ではなく、６位炭素原子及びそれに結合している窒素原子と一緒になってヘミアミナール構造という特殊な部分構造を形成している。
また本発明者らは、非特許文献７（第３０回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集１Ｐ－６１ 平成２４年１１月１日）及び非特許文献８（第３８回反応と合成の進歩シンポジウム講演要旨集２Ｐ－１０ 平成２４年１０月１５日）に次の一般式（Ｄ）
上記の式（Ｃ）で表される化合物と後記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体を比較すると、上記の式（Ｃ）で表される化合物は窒素を含む５員環部分がヒドロキシ基を有するが、後記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体ではこれを有していない。
なお、前記のヒドロキシ基は単なる置換基ではなく、６位炭素原子及びそれに結合している窒素原子と一緒になってヘミアミナール構造という特殊な部分構造を形成している。
また本発明者らは、非特許文献７（第３０回メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集１Ｐ－６１ 平成２４年１１月１日）及び非特許文献８（第３８回反応と合成の進歩シンポジウム講演要旨集２Ｐ－１０ 平成２４年１０月１５日）に次の一般式（Ｄ）
（式中、Ｒはシクロプロピルメチル、メチル、イソブチル、アリルを表す。）
で表わされる化合物に関する報告を行っている。
後記一般式（Ｉ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される本発明化合物においては、窒素を含む５員環は環状アミド構造を有するが 前記一般式（Ｄ）で表される化合物では、窒素を含む５員環はかかる構造を有さない。
なお、後記一般式（ＩＶ）で表される本発明化合物は上記一般式（Ｄ）で表される化合物とは、前述した相違を有することに加え、上記一般式（Ｄ）で表される化合物において、窒素原子を含む５員環の窒素原子がベンゾイル基で置換されているのに対し、後記一般式（ＩＶ）で表される本発明化合物においては該当部分がベンジル基等であり、更に上記一般式（Ｄ）で表される化合物における置換基Ｒに相当する部分がアミノアルキルであることも相違し、両者は構造上全く異なる化合物である。
また、本発明者らは、上記一般式（Ｄ）で表される化合物を含むモルヒナン誘導体に関する特許出願（特許文献３：ＷＯ ２０１３／０３５８３３）並びに文献発表（非特許文献９：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｒｃｏｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２０１３ 要旨集 ２０１３年７月１４日）を行っているが、後記一般式（Ｉ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される本発明化合物においては、窒素を含む５員環は環状アミド構造を有するが 特許文献３及び非特許文献９記載の化合物は、窒素を含む５員環はかかる構造を有さない。
また、後記一般式（ＩＶ）で表される本発明化合物は特許文献３及び非特許文献９記載の化合物とは、前述した相違の他、前記一般式（Ｄ）で表される化合物における置換基Ｒに相当する部分がアミノアルキルであることも相違する構造上、全く異なる化合物である。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が優れたオピオイドδ作動活性、オピオイドδ選択性を有することを見いだし本発明を完成した。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
で表わされる化合物に関する報告を行っている。
後記一般式（Ｉ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される本発明化合物においては、窒素を含む５員環は環状アミド構造を有するが 前記一般式（Ｄ）で表される化合物では、窒素を含む５員環はかかる構造を有さない。
なお、後記一般式（ＩＶ）で表される本発明化合物は上記一般式（Ｄ）で表される化合物とは、前述した相違を有することに加え、上記一般式（Ｄ）で表される化合物において、窒素原子を含む５員環の窒素原子がベンゾイル基で置換されているのに対し、後記一般式（ＩＶ）で表される本発明化合物においては該当部分がベンジル基等であり、更に上記一般式（Ｄ）で表される化合物における置換基Ｒに相当する部分がアミノアルキルであることも相違し、両者は構造上全く異なる化合物である。
また、本発明者らは、上記一般式（Ｄ）で表される化合物を含むモルヒナン誘導体に関する特許出願（特許文献３：ＷＯ ２０１３／０３５８３３）並びに文献発表（非特許文献９：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｒｃｏｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ２０１３ 要旨集 ２０１３年７月１４日）を行っているが、後記一般式（Ｉ），（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される本発明化合物においては、窒素を含む５員環は環状アミド構造を有するが 特許文献３及び非特許文献９記載の化合物は、窒素を含む５員環はかかる構造を有さない。
また、後記一般式（ＩＶ）で表される本発明化合物は特許文献３及び非特許文献９記載の化合物とは、前述した相違の他、前記一般式（Ｄ）で表される化合物における置換基Ｒに相当する部分がアミノアルキルであることも相違する構造上、全く異なる化合物である。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物が優れたオピオイドδ作動活性、オピオイドδ選択性を有することを見いだし本発明を完成した。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ３－６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、又は次の一般式（ＩＩ）
で表される基を表し、
ここで、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、或いは、Ｒ１０がＲ１１と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、或いは、Ｒ１２がＲ１０と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ｍ及びｎは同一又は異なって、０～３の整数を表し（ｍ及びｎの両方が０ということはない）、
Ｒ２は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ２－６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、Ｃ４－６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）を表し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ８及びＲ９が一緒になって＝Ｏを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そしてＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３又は結合手を表し、ここで、Ｒ１３は水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表す。
但し、
（ｉ）
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ6－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）
Ｒ１のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、Ｒ２のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のヘテロアリール部分、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分及びアラルキルアミノのアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１４Ｒ１５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良く、
（ｉｉｉ）
Ｒ１及びＲ２のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｖ）
そして、Ｒ１０及びＲ１１のＣ１－６アルキル、Ｒ１０とＲ１１で形成される４～７員環、並びにＲ１０とＲ１２で形成される４～７員環はヒドロキシ基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＩＩ）、
ここで、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、或いは、Ｒ１０がＲ１１と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、或いは、Ｒ１２がＲ１０と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ｍ及びｎは同一又は異なって、０～３の整数を表し（ｍ及びｎの両方が０ということはない）、
Ｒ２は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ２－６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、Ｃ４－６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）を表し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ８及びＲ９が一緒になって＝Ｏを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そしてＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３又は結合手を表し、ここで、Ｒ１３は水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表す。
但し、
（ｉ）
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ6－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）
Ｒ１のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、Ｒ２のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のヘテロアリール部分、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分及びアラルキルアミノのアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１４Ｒ１５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良く、
（ｉｉｉ）
Ｒ１及びＲ２のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｖ）
そして、Ｒ１０及びＲ１１のＣ１－６アルキル、Ｒ１０とＲ１１で形成される４～７員環、並びにＲ１０とＲ１２で形成される４～７員環はヒドロキシ基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＩＩ）、
（式中、Ｒ１ａは水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ２－６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ３－６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表し、
Ｒ２ａは水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ２－６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、Ｃ４－６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）を表し、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
Ｒ６ａ及びＲ７ａは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ８ａ及びＲ９ａは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ８ａ及びＲ９ａが一緒になって＝Ｏを表し、
ＸａはＯ又はＣＨ２を表し、
そしてＹａはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３ａ又は結合手を表し、ここで、Ｒ１３ａは水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表す。
但し、Ｒ１ａ及びＲ２ａのＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１ａのアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、Ｒ２ａのアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のヘテロアリール部分、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａのＣ６－１０アリールオキシのアリール部分及びアラルキルアミノのアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１４ａＲ１５ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１４ａ及びＲ１５ａは各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ１４ａとＲ１５ａが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良く、
更にＲ１ａ及びＲ２ａのアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＶ）、
Ｒ２ａは水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ２－６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、Ｃ４－６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）を表し、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
Ｒ６ａ及びＲ７ａは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ８ａ及びＲ９ａは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ８ａ及びＲ９ａが一緒になって＝Ｏを表し、
ＸａはＯ又はＣＨ２を表し、
そしてＹａはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３ａ又は結合手を表し、ここで、Ｒ１３ａは水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表す。
但し、Ｒ１ａ及びＲ２ａのＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１ａのアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、Ｒ２ａのアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のヘテロアリール部分、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａのＣ６－１０アリールオキシのアリール部分及びアラルキルアミノのアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１４ａＲ１５ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１４ａ及びＲ１５ａは各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ１４ａとＲ１５ａが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良く、
更にＲ１ａ及びＲ２ａのアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、次の一般式（ＩＶ）、
Ｒ２ｂは水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ２－６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、Ｃ４－６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）を表し、
Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ又はＣ１－６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂは同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、或いは、Ｒ１０ｂがＲ１１ｂ又はＲ１２ｂと一緒になって、Ｒ１０ｂが結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０ｂが結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ＸｂはＯ又はＣＨ２を表し、
ｍｂ及びｎｂは同一又は異なって、０～２の整数を表す（ｍｂ及びｎｂの両方が０ということはない）。
但し、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂのＣ１－６アルキル、Ｒ１０ｂとＲ１１ｂで形成される４～７員環、並びにＲ１０ｂとＲ１２ｂで形成される４～７員環はヒドロキシ基で置換されていても良く、
そして、 Ｒ２ｂのＣ６－１０アリール、及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１４ｂＲ１５ｂから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１４ｂ及びＲ１５ｂは各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、或いはＲ１４ｂとＲ１５ｂが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体の薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬に関する。
次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３又は結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
Ｙが結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が全て水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）若しくは（２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又は一般式（ＩＩ）で表される基である、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ１０がＲ１２と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ１２がヒドロキシ基である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
ｍとｎの合計が１～３の整数である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（６）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
ｎが１である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（７）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｒ１２がヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（３）、（７）及び（８）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ２がＣ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ２がＣ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ２が置換基を有しても良いアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
ＸがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）で、Ｒ４及びＲ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｒ３がヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ４及びＲ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４及びＲ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１８）
Ｒ１ａがＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
Ｒ１ａがヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）
ＹａがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａ又は結合手である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）、（１９）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）
Ｙａが結合手である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）
Ｒ２ａがＣ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記（２１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）
Ｒ２ａがＣ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記（２１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）
ＸａがＣＨ２である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２５）
Ｒ３ａ及びＲ４ａのうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２６）
Ｒ３ａがハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）で、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２７）
Ｒ３ａがヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ４ａ及びＲ５ａが水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａが全て水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２９）
Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａが全て水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２８）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（３０）
Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂが同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３１）
Ｒ１０ｂがＲ１１ｂ又はＲ１２ｂと一緒になって、Ｒ１０ｂが結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０ｂが結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３２）
Ｒ１０ｂがＲ１２ｂと一緒になって、Ｒ１０ｂが結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０ｂが結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３３）
ｍｂとｎｂの合計が１～３の整数である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３４）
ｎｂが１である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３５）
Ｒ２ｂが置換基を有しても良いアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３６）
ＸｂがＣＨ２である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３５）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３７）
Ｒ４ｂが水素で、Ｒ３ｂが水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３６）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３８）
Ｒ４ｂが水素で、Ｒ３ｂがヒドロキシである上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３６）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３又は結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２）
Ｙが結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３）
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が全て水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）若しくは（２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又は一般式（ＩＩ）で表される基である、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ１０がＲ１２と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ１２がヒドロキシ基である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（７）
ｍとｎの合計が１～３の整数である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（６）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（８）
ｎが１である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（７）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｒ１２がヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（３）、（７）及び（８）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｒ２がＣ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｒ２がＣ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ２が置換基を有しても良いアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１４）
ＸがＣＨ２である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）で、Ｒ４及びＲ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｒ３がヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ４及びＲ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）
Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４及びＲ５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）～（１４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１８）
Ｒ１ａがＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）
Ｒ１ａがヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２０）
ＹａがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａ又は結合手である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）、（１９）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）
Ｙａが結合手である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２０）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）
Ｒ２ａがＣ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記（２１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）
Ｒ２ａがＣ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記（２１）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）
ＸａがＣＨ２である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２３）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２５）
Ｒ３ａ及びＲ４ａのうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２６）
Ｒ３ａがハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）で、Ｒ４が水素又はヒドロキシで、Ｒ５が水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２７）
Ｒ３ａがヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ４ａ及びＲ５ａが水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａが全て水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２９）
Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａが全て水素である上記一般式（ＩＩＩ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１８）～（２８）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（３０）
Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂが同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３１）
Ｒ１０ｂがＲ１１ｂ又はＲ１２ｂと一緒になって、Ｒ１０ｂが結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０ｂが結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３２）
Ｒ１０ｂがＲ１２ｂと一緒になって、Ｒ１０ｂが結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０ｂが結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３３）
ｍｂとｎｂの合計が１～３の整数である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３４）
ｎｂが１である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３２）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３５）
Ｒ２ｂが置換基を有しても良いアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３４）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３６）
ＸｂがＣＨ２である上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３５）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３７）
Ｒ４ｂが水素で、Ｒ３ｂが水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３６）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（３８）
Ｒ４ｂが水素で、Ｒ３ｂがヒドロキシである上記一般式（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（３０）～（３６）記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
本件特許において、
Ｃ１－８アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルとしては、２－クロロエチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ２－６アルケニルとしては、２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
Ｃ２－６アルキニルとしては、ブチニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６－１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、環構成原子数が５～１０のピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル等の単環式ヘテロアリール、キノリル、インドリル等の２環式ヘテロアリールが挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、ヘテロアリールの環構成原子数が５～１０の（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、２－（ピリジン－２－イル）エチル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（ピリジン－４－イル）エチル、（フラン－２－イル）メチル、（フラン－３－イル）メチル、（イミダゾール－２－イル）メチル、（イミダゾール－４－イル）メチル、（イミダゾール－５－イル）メチル、（チアゾール－２－イル）メチル、（チアゾール－４－イル）メチル又は（チアゾール－５－イル）メチル、（チオフェン２－イル）メチル、２－（チオフェン－２－イル）エチル等の単環式ヘテロアリールアルキル、（キノリン－３－イル）メチル、（インドール－３－イル）メチル等の２環式ヘテロアリールアルキルが挙げられる。
アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）としては、フェニル又はナフチル等で置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
Ｃ４－６シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニルが挙げられる。
ヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキルとしては、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシー２－メチルプロピル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルとしては、２－メトキシエチル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１－６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）としては、ベンジル又はフェネチル等が挙げられる。
Ｃ６－１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ１－８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、ベンジルアミノ等が挙げられる。
アシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）としては、アセチルアミノ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキルスルホニル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１０とＲ１１とＮ原子が一緒になり、又はＲ１２とＲ１０とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環、並び上記一般式（ＩＶ）において、Ｒ１０ｂとＲ１１ｂとＮ原子が一緒になり、又はＲ１２ｂとＲ１０ｂとＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環としては、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環等が挙げられる。
そして、上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１４とＲ１５とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環、上記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１４ａとＲ１５ａとＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環並びに上記一般式（ＩＶ）において、Ｒ１４ｂとＲ１５ｂとＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環としては、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される塩のうち、酸付加塩としては、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸との塩又は塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩が挙げられる。また、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体の構造式中にカルボキシル基が存在する場合には、ナトリウム塩等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
Ｃ１－８アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルとしては、２－クロロエチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、２，２－ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ２－６アルケニルとしては、２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
Ｃ２－６アルキニルとしては、ブチニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ３－６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ６－１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、環構成原子数が５～１０のピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル等の単環式ヘテロアリール、キノリル、インドリル等の２環式ヘテロアリールが挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、ヘテロアリールの環構成原子数が５～１０の（ピリジン－２－イル）メチル、（ピリジン－３－イル）メチル、（ピリジン－４－イル）メチル、２－（ピリジン－２－イル）エチル、２－（ピリジン－３－イル）エチル、２－（ピリジン－４－イル）エチル、（フラン－２－イル）メチル、（フラン－３－イル）メチル、（イミダゾール－２－イル）メチル、（イミダゾール－４－イル）メチル、（イミダゾール－５－イル）メチル、（チアゾール－２－イル）メチル、（チアゾール－４－イル）メチル又は（チアゾール－５－イル）メチル、（チオフェン２－イル）メチル、２－（チオフェン－２－イル）エチル等の単環式ヘテロアリールアルキル、（キノリン－３－イル）メチル、（インドール－３－イル）メチル等の２環式ヘテロアリールアルキルが挙げられる。
アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）としては、フェニル又はナフチル等で置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ３－６シクロアルキルで置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニル等が挙げられる。
Ｃ４－６シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された２－プロペニル又は３－メチル－２－ブテニルが挙げられる。
ヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキルとしては、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシー２－メチルプロピル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルとしては、２－メトキシエチル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ１－６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ１－６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）としては、ベンジル又はフェネチル等が挙げられる。
Ｃ６－１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ１－８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）としては、ベンジルアミノ等が挙げられる。
アシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）としては、アセチルアミノ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキルスルホニル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）としては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
上記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１０とＲ１１とＮ原子が一緒になり、又はＲ１２とＲ１０とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環、並び上記一般式（ＩＶ）において、Ｒ１０ｂとＲ１１ｂとＮ原子が一緒になり、又はＲ１２ｂとＲ１０ｂとＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環としては、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環等が挙げられる。
そして、上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１４とＲ１５とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環、上記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１４ａとＲ１５ａとＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環並びに上記一般式（ＩＶ）において、Ｒ１４ｂとＲ１５ｂとＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員環としては、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される塩のうち、酸付加塩としては、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸との塩又は塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩が挙げられる。また、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体の構造式中にカルボキシル基が存在する場合には、ナトリウム塩等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。
次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩の製造方法を次に示す。
（製造法Ｉ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ がシクロプロピルメチル、Ｙが結合手、Ｒ ３ がＣ １－６ アルコキシ又はヒドロキシ，Ｒ ４ ，Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素の場合：
（式中、Ｒ３０はＣ１－６アルコキシ、Ｌはハロゲン原子、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリクロロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、そして、Ｘ及びＲ２は前記と同じ。）
第一工程
化合物（ａ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中、ボラン－ＴＨＦ錯体等で還元することにより、化合物（ｂ）が合成される。出発原料（ａ）は公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２など）及びそれらに準じる方法により合成される。
第二工程
化合物（ｂ）にピリジン等の溶媒中、銅粉等の触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下にブロモベンゼンを反応させることにより化合物（ｃ）が合成される。
第三工程
化合物（ｃ）のバーチ還元によって化合物（ｄ）が合成される。該反応は、例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、ナトリウム シルカゲル ステージＩ及びエチレンジアミンを試薬として使用し行われる。
第四工程
パラジウム－炭素を触媒とした化合物（ｄ）の接触還元等によって化合物（ｅ）が得られる。
第五工程
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中、化合物（ｅ）をヨードソベンゼン等で酸化することにより化合物（ｆ）が得られる。
第六工程
一般式（Ｉ）のＲ３がＣ１－６アルコキシである本発明化合物（ｇ）は、化合物（ｆ）のＮ－アルキル化又はＮ－アリール化反応によって得られる。Ｒ２がアルキル又はアラルキルの場合には、水素化ナトリウム等の塩基存在下でのハロゲン化アルキル又はハロゲン化アラルキル等とのアルキル化反応が用いられる。また、Ｒ２がアリール又はヘテロアリールの場合には、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール等とのクロスカップリング反応が用いられる。この場合、ナトリウムｔ－ブトキシドや炭酸セシウム等の塩基、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒、及び２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等のリンリガンドを用いて反応は実施される。
第七工程
一般式（Ｉ）のＲ３がヒドロキシである本発明化合物（ｈ）は、化合物（ｇ）にジクロロメタン中で三臭化ホウ素等を作用させる方法、又は化合物（ｇ）にＤＭＦ中でカリウムｔ－ブトキシド等の塩基存在下に１－ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法により、合成される。
（製造法ＩＩ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ がシクロプロピルメチル、Ｙが結合手、Ｒ ４ がヒドロキシ、Ｒ ３ 、Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素の場合：
（式中、Ｒ２及びＸは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｉ）から化合物（ｊ）への変換は、５－クロロ－１－フェニル－１Ｈ－テトラゾールを用いるヒドロキシ基のテトラゾリル化によって行われる。尚、化合物（i）は公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２など）及びそれらに準じる方法により合成される。
第二工程
パラジウム－炭素を触媒とした化合物（ｊ）の接触還元等によって化合物（ｋ）が得られる。
第三工程以降
本発明化合物（ｌ）は、公知の転位反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１１，６７，６６８２など）に続き、上記製造法Ｉに記載した方法（第一、第四、第五および第六工程）及びそれらに準ずる方法を用いて、化合物（ｋ）から合成される。
（製造法ＩＩＩ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ がシクロプロピルメチル及び前記一般式（ＩＩ）を除く前記Ｒ １ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ が異なって水素、ヒドロキシ又はＣ １－６ アルコキシ、Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素、Ｙが結合手の場合：
上述の化合物は、下記のＡ～Ｄ法のいずれか又はそれに準ずる方法によって合成される。
（１）Ａ法：
（式中、Ｒ１ｃはシクロプロピルメチル及び前記一般式（ＩＩ）を除く前記Ｒ１を表し、Ｒ３１、Ｒ４１は異なって水素又はＣ１－６アルコキシを表し、Ｘ及びＲ２は前記と同じ。）
第一工程
上記の製造法Ｉ又はＩＩに記載した方法、あるいはそれに準ずる方法によって合成される化合物（ｇ－１）を出発原料として、以下のいずれかの方法を用いて化合物（ｍ）が合成される。
・クロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる脱Ｎ－アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）。
・アゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，２５，８２９など）。
第二工程
化合物（ｍ）から発明化合物（ｎ）への変換は、以下の方法のいずれかによって行われる。
・ハロゲン化アルキル等を用いる通常のＮ－アルキル化反応
・アルデヒド類との還元的アミノ化反応
・エポキシド類との反応（Ｒ１ａ基のβ位にヒドロキシ基を有する場合に適用される）
（２）Ｂ法：
（式中、Ｒ１ｃはシクロプロピルメチル及び前記一般式（ＩＩ）を除く前記Ｒ１を表し、Ｒ３１、Ｒ４１は異なって水素又はＣ１－６アルコキシを表し、Ｔｒｏｃは２，２，２－トリクロロエトキシカルボニルを表し、Ｌはハロゲン原子、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリクロロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、そして、Ｘ及びＲ２は前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｄ－１）の接触還元等により化合物（ｅ－１）が得られる。該反応における触媒としてはパラジウム－炭素、水酸化パラジウム等が用いられ、溶媒としてはエタノール、酢酸等が用いられる。出発原料である化合物（ｄ－１）は製造法Ｉ及びＩＩに記載の方法及びそれらに準じる方法により合成される。
第二工程
ジクロロメタン等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下に化合物（ｅ－１）にクロロギ酸２，２，２－トリクロロエチルを反応させることにより、化合物（ｅ－２）が得られる。
第三工程
前記Ａ法の第一工程に記載した方法のいずれかを用いて、化合物（ｅ－３）は化合物（ｅ－２）から合成される。
第四工程
ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミンやピリジン等の塩基存在下に化合物（ｅ－３）に無水トリフルオロ酢酸を反応させることにより、化合物（ｅ－４）が得られる。
第五工程
エタノール、酢酸等の溶媒中、化合物（ｅ－４）を亜鉛粉末で処理することにより化合物（ｅ－５）が得られる。
第六工程及び第七工程
化合物（ｅ－６）及び（ｅ－７）は、それぞれ製造法Ｉの第五及び第六工程に記載した方法を用いて合成される。
第八工程
化合物（ｍ－１）は、エタノール等の溶媒中での水酸化カリウム等の塩基による加水分解反応、またはメタノール等の溶媒中での水素化ホウ素ナトリウム等での処理により、化合物（ｅ－７）から合成される。
第九工程
化合物（ｎ）は、Ａ法の第二工程に記載した方法を用いて化合物（ｍ－１）から合成される。
（３）Ｃ法：
（式中、Ｒ１ｃはシクロプロピルメチル及び前記一般式（ＩＩ）を除く前記Ｒ１を表し、Ｒ３１、Ｒ４１は異なって水素又はＣ１－６アルコキシを表し、Ｌはハロゲン原子、ｐ-トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリクロロメタンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、そして、Ｘ及びＲ２は前記と同じ。）
Ｃ法において、化合物（ｍ－２）、（ｍ－３）及び（ｎ）は、それぞれＢ法の第八工程に記載の方法、Ａ法の第二工程に記載の方法、製造法Ｉの第六工程に記載した方法を用いて合成される。
（４）Ｄ法：
（式中、Ｒ１ｃはシクロプロピルメチル及び前記一般式（ＩＩ）を除く前記Ｒ１、Ｒ３０はＣ１－６アルコキシを表し、Ｘ及びＲ２は前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｍ－４）は、ＤＭＦ等の溶媒中カリウムｔ－ブトキシド等の塩基存在下、化合物（ｅ―８）に１－ドデカンチオール等のアルカンチオールを反応させることにより、合成される。
第二工程
前記の方法Ａの第二工程に記載した方法のいずれかを用いて、発明化合物（ｎ－１）は化合物（ｍ－４）から合成される。
（製造法ＩＶ）
上記一般式（Ｉ）で表わされるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ が前記一般式（ＩＩ）以外の前記Ｒ １ 、 Ｒ ３ 及びＲ ４ が異なって水素又はＣ １－６ アルコキシ、Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素、ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ １３ の場合：
（式中、Ｒ１ｄは前記一般式（ＩＩ）以外の前記Ｒ１、Ｒ３１及びＲ４１は異なって、水素又はＣ１－６アルコキシを表し、Ｙ１はＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３を表し、Ｒ２、Ｒ１３及びＸは前記と同じ。）
Ｙ１が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３である本発明化合物（ｐ）は、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物（ｏ）に化合物（ｑ－２）、（ｑ－３）又は（ｑ－４）を反応させることにより、それぞれ合成することができる。出発原料である化合物（ｏ）は、上記の製造法Ｉ及びＩＩＩのＣ法に記載した方法、又はそれらに準ずる方法によって合成される。
（製造法Ｖ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ が前記一般式（ＩＩ）以外の前記Ｒ １ 、Ｒ ３ がＣ １－６ アルカノイルオキシ、水素、シアノ、ＣＯＮＨ ２ 、アミノ又はアシルアミノ、Ｒ ４ 、Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素の場合：
上記の化合物は以下の反応スキームに例示する方法のいずれか、又はそれらに準じる方法等によってそれぞれ合成される。
（１）Ｒ３＝Ｃ１－６アルカノイルオキシの場合：
（式中Ｒ１ｄは前記一般式（ＩＩ）以外の前記Ｒ１、Ｒ３２はＣ１－６アルカノイルオキシを表し、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）
発明化合物（ｓ）は、ピリジン等の溶媒中、化合物（ｒ）をアシル化することによって合成される。アシル化剤としては酸クロリド又は酸無水物が用いられ、化合物（ｒ）は前記製造法Ｉ及びＩＩＩのＤ法に記載した方法等によって合成される。
（２）Ｒ３＝水素の場合：
（式中、Ｒ１ｄは前記一般式（ＩＩ）以外の前記Ｒ１を表し、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｒ）から化合物（ｔ）への変換は、Ｎ-フェニル－ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)又は無水トリフルオロメタンスルホン酸等を用いる、ヒドロキシ基のトリフルオロメタンスルホニル化によって行われる。
第二工程
発明化合物（ｕ）は、化合物（ｔ）のパラジウム触媒下での還元反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，２３５９．に記載された方法等）によって合成される。
（３）Ｒ３＝シアノ、ＣＯＮＨ２の場合：
（式中、Ｒ１ｄは前記一般式（ＩＩ）以外の前記Ｒ１を表し、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）
上記スキームで示されるように、発明化合物（ｗ）は化合物（ｔ）から２段階（第一工程：パラジウム触媒下でのシアノ基の導入、第二工程：シアノ基の第１アミドへの変換）を経て合成される。第二工程では、上記スキームに記載された方法に代えて、通常の加水分解反応を用いてもよい。
（４）Ｒ３＝アミノ、アシルアミノの場合：
（式中、Ｒ１ｄは前記一般式（ＩＩ）以外の前記Ｒ１、Ｒ３３はＣ１－６アシルアミノを表し、Ｒ２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）
上記スキームで示されるように、発明化合物（ｚ）は化合物（ｔ）から３段階（第一工程：パラジウム触媒下でトリフラート（ｔ）とベンゾフェノンイミンとのクロスカップリング反応、第二工程：イミン（ｘ）の加水分解、第三工程：酸クロリド等によるアミノ基へのアシル化）を経て合成される。
（製造法ＶＩ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ が前記一般式（ＩＩ）、Ｙが結合手、Ｒ ３ 及びＲ ４ が同一または異なって、水素、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ ６－１０ アリールオキシ、シアノ又はカルバモイル、Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素の場合：
（式中、Ｒ３４及びＲ４４は同一又は異なって水素、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、シアノ又はカルバモイルを表し、
ＰＧはｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等の保護基を表し、
Ｌ１はハロゲン原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、
Ｒ１２ｃはヒドロキシ基を除く前記Ｒ１２を表し、
そして、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｍ－５）は、製造法ＩＩＩの方法Ｂの第八工程に記載した方法等によって化合物（ｅ－９）から合成される。
第二工程
化合物（ｎ－２）は、下記のいずれかの方法によって化合物（ｍ－５）から合成される。
・アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下に、化合物（ｑ―５）を用いて化合物（ｍ－５）をアルキル化する方法。
・化合物（ｍ－５）と化合物（ｑ―６）との間で還元的アミノ化反応を行う方法。この場合、還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、溶媒は還元剤の種類によって適宜選択される。
第三工程
化合物（ｎ－２）の保護基がｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基の場合は、化合物（ｎ－２）にトリフルオロ酢酸や塩酸等の酸を作用させることにより、発明化合物（ｎ－３）へと導くことができる。
尚、製造法ＶＩの出発原料である化合物（ｅ－９）は、製造法Ｉ、製造法ＩＩＩの方法Ｃ、下記のＥ法又はＦ法のいずれか、若しくはそれらに準じる方法によって合成される。
（１）Ｅ法（化合物（ｅ－９）において、Ｒ３４＝シアノ又はＣＯＮＨ２、Ｒ４４＝水素の場合）
（式中、Ｒ２及びＸは前記と同じ。）
製造法Ｖの（３）に記載した方法と同様にして、トリフラート（ｅ－１１）を経由して化合物（ｅ－１２）及び（ｅ－１３）は合成される。
（２）Ｆ法（化合物（ｅ－９）において、Ｒ３４及びＲ４４＝水素の場合）
製造法Ｖの（３）に記載した方法と同様にして、トリフラート（ｅ－１１）を経由して化合物（ｅ－１２）及び（ｅ－１３）は合成される。
（２）Ｆ法（化合物（ｅ－９）において、Ｒ３４及びＲ４４＝水素の場合）
（式中、Ｒ２及びＸは前記と同じ。）
製造法Ｖの（２）に記載した方法と同様にして、化合物（ｅ－１４）は化合物（ｅ－１１）から合成される。
（製造法ＶＩＩ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ が前記一般式（ＩＩ）、Ｙが結合手、Ｒ ３ がヒドロキシ、Ｒ ４ ，Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素の場合：
（式中、Ｒ１２ｃはヒドロキシ基を除く前記Ｒ１２を表し、ＰＧはＢｏｃ基等の保護基を表し、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
化合物（ｎ－４）及び（ｎ－５）は、製造法ＶＩの第二工程及び第三工程に記載した方法、又はそれらに準じる方法によってそれぞれ合成される。
（製造法ＶＩＩＩ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ が前記一般式（ＩＩ）、Ｙが結合手、Ｒ ２ がアリール又はヘテロアリール、Ｒ ３ 及びＲ ４ が同一又は異なって、水素、Ｃ １－６ アルコキシ又はヒドロキシ、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素の場合
（式中、Ｒ２１はアリール又はヘテロアリールを表し、Ｒ３１及びＲ４１は同一又は異なって水素又はＣ１－６アルコキシを表し、Ｒ３５及びＲ４５は異なって水素又はヒドロキシを表し、ＰＧはＢｏｃ基等の保護基を表し、
Ｌ２はハロゲン原子、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、
Ｒ１２ｃはヒドロキシ基を除く前記Ｒ１２を表し、
そして、Ｒ１０、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
第一工程
化合物（ｎ－６）は化合物（ｍ－６）から製造法ＶＩの第二工程に記載した方法にしたがって合成される。出発原料である化合物（ｍ－６）は、既に述べた方法の組み合わせによって合成される。
第二工程
化合物（ｎ－７）は、下記のいずれかの方法によって化合物（ｎ－６）から合成される。
方法ａ：
トルエン、ＤＭＦ及びアセトニトリル等の溶媒中、ナトリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基存在下に化合物（ｑ－７）とハロゲン化ヘテロアリール等を反応させる方法。
方法ｂ：
トルエン、ＤＭＦ及びジオキサン等の溶媒中、ナトリウムｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等のリガンド、及び酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒の存在下に、化合物（ｎ－６）とハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール等とのクロスカップリング反応を実施する方法。
第三工程
化合物（ｎ－６）の発明化合物（ｎ－７）への変換は、製造法ＶＩの第三工程に記載した方法により行われる。また、化合物（ｎ－７）のＲ３１、Ｒ４１の一方がアルコキシ基で他方が水素である場合、ジクロロメタン中で三臭化ホウ素等作用をさせる方法、又はＤＭＦ中でカリウムｔ－ブトキシド等の塩基存在下に１－ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法により、Ｒ３１、Ｒ４１の一方がヒドロキシ基で他方が水素である発明化合物（ｎ－８）へと変換することができる。
（製造法ＩＸ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ １ が前記一般式（ＩＩ）、Ｙが結合手、Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素の場合
の場合：
製造法ＩＸの化合物は下記のＧ法又はＨ法のいずれかの方法によって合成される。
（１）Ｇ法
（式中、Ｒ１１ｃはＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルを表し、Ｒ１２ｃはヒドロキシ基を除く前記Ｒ１２を表し、そして、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
化合物（ｎ－１０）は、化合物（ｎ－９）とアルデヒド類又はケトン類との還元的アミノ化反応によって合成される。該反応における還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、出発原料である化合物（ｎ－９）は既に述べた合成方法の組み合わせによって合成される。
（２）Ｈ法
化合物（ｎ－１０）は、化合物（ｎ－９）とアルデヒド類又はケトン類との還元的アミノ化反応によって合成される。該反応における還元剤としては水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、出発原料である化合物（ｎ－９）は既に述べた合成方法の組み合わせによって合成される。
（２）Ｈ法
（式中、Ｒ１２ｃは水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルを表し、そしてＲ１０、Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同じ。）
上記製造法において、化合物（ｍ－７）とハロゲン化物（ｑ－８）とのＮ－アルキル化反応によって化合物（ｎ－１１）が得られ、続くアミン（ｑ－９）との反応によって発明化合物（ｎ－１２）が得られる。また、出発原料である化合物（ｍ－７）は、既に述べた方法の組み合わせによって合成される。
（製造法Ｘ）
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体のＲ １ が前記一般式（ＩＩ）、Ｙが結合手、Ｒ ５ ，Ｒ ６ ，Ｒ ７ ，Ｒ ８ 及びＲ ９ が水素であって、記一般式（ＩＩ）におけるＲ １２ がヒドロキシで、ｎが１の場合：
（式中、ＰＧはＢｏｃ基等の保護基を表し、Ｒ１０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ｍは前記と同じ。）
上記製造法において、化合物（ｍ－７）とエポキシド（ｑ－１０）との反応によって化合物（ｎ－１３）が得られ、この化合物の保護基ＰＧを製造法ＶＩの第三工程で示した方法等を用いて除去することにより発明化合物（ｎ－１４）が得られる。
一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ），（ＩＶ）に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。
次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例８８の表１３に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、オピオイド受容体機能試験において、優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
さらに後記実施例８９の表１４に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を有することが明らかになった。
従って、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療薬として用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療薬として用いることができる。
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛薬と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ），（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を、注射剤においては、０．１μｇ～１ｇ／日、好ましくは０．００１～２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ～１０ｇ／日、好ましくは０．０１～２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（参考例１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－１１－オール（１）の合成
アルゴン雰囲気下、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－３ａ，１１－ジヒドロキシ－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（イミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン［ＷＯ２０１２／１０２３６０に記載の化合物４］（１０．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ボラン－ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え１時間還流した。室温まで冷却後、反応液を炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１（８．８４ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０２－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．７０（ｍ，３Ｈ），０．９０－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８，１Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）４．９１－４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．３１（ｍ，５Ｈ）．
（参考例２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール（２）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０２－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．７０（ｍ，３Ｈ），０．９０－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８，１Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）４．９１－４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．３１（ｍ，５Ｈ）．
（参考例２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール（２）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物１（８．８４ｇ，１９ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、ブロモベンゼン（９８．５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）及び銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応液にブロモベンゼン（４．９２ｇ，４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）及び銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２４時間還流した。室温まで冷却後、反応液をセライトろ過し、濾液を水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黒色油状物として表題化合物２（１０．１ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．００－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．７８（ｍ，３Ｈ），０．８６－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．９３（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３２（ｍ，７Ｈ）．
（参考例３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール（３）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．００－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．７８（ｍ，３Ｈ），０．８６－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．９３（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３２（ｍ，７Ｈ）．
（参考例３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール（３）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物２（９１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、エチレンジアミン（３３３μＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムシリカゲル（ステージＩ）（９００ｍｇ）を１時間ごと５回にわけて加えた。室温で５時間撹拌後、反応液を氷冷下水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物３（６８ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．００－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８７－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８８－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール（４）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．００－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８７－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８８－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール（４）の合成
化合物３（１．８３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（１．１２ｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で１５時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として表題化合物４（１．２７ｇ，８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．００－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．０８（ｍ，１Ｈ）．
（参考例５）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１１－オール（５）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．００－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９９－７．０８（ｍ，１Ｈ）．
（参考例５）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１１－オール（５）の合成
参考例１に記載した方法に従い、（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－３ａ，１１－ジヒドロキシ－１０－メトキシ－１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（イミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン［ＷＯ２０１２／１０２３６０に記載の化合物３８］を用いて表題化合物５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．００（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（参考例６）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（６）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８４－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．００（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（参考例６）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１１－フェノキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（６）の合成
参考例２に記載した方法に従い、化合物５を用いて表題化合物６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０－３．２４（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．７３－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３４（ｍ，７Ｈ）．
（参考例７）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（７）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０－３．２４（ｍ，６Ｈ），３．５５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．７３－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３４（ｍ，７Ｈ）．
（参考例７）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（７）の合成
参考例３に記載した方法に従い、化合物６を用いて表題化合物７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例８）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（８）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１－３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例８）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール（８）の合成
参考例４に記載した方法に従い、化合物７から表題化合物８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７８－３．００（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０６－０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７８－３．００（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９）
アルゴン雰囲気下、化合物４（１４７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ヨードソベンゼン（４４０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分撹拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え室温で５分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物９（８２．７ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０）
アルゴン雰囲気下、化合物９（１１７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（１．００ｍｏｌ／Ｌ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。その後、氷冷下２５％アンモニア水（５ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層をあわせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物１０（７８．７ｍｇ，７０％）を得た。さらに、この化合物を１５％塩化水素／メタノール溶液で処理し、塩酸塩を得た。
化合物１０（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ ０．０８－０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１）
化合物１０（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ ０．０８－０．２４（ｍ，２Ｈ），０．４５－０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１）
アルゴン雰囲気下、化合物９（２３７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（２９７μＬ，２．５ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（１２４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１１（２２１ｍｇ，７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８２－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．４２（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８２－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．４２（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２）
実施例１（２）に記載した方法に従い、化合物１１（１９．５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物１２（７．５ｍｇ，４０％）及びその塩酸塩を得た。
化合物１２（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０６－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６６－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３５（ｍ，５Ｈ）
（実施例３及び４）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－９－クロロ－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１３）及び（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１１－クロロ－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１４）の合成
化合物１２（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０６－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６６－１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３５（ｍ，５Ｈ）
（実施例３及び４）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－９－クロロ－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１３）及び（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１１－クロロ－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１４）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物１２（３７．４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ塩酸（２ｍＬ）及びヨードソベンゼン（１８．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物１３（１４．２ｍｇ，３５％）および１４（９．４ｍｇ，２３％）を、それぞれ無色油状物として得た。さらにそれぞれを塩酸塩とした。
化合物１３（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６６－１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．３８（ｍ，５Ｈ）
化合物１４（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８２－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３７（ｍ，５Ｈ）
（実施例５）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１６）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－イル トリフルオロメタンスルホネート（１５）
化合物１３（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６６－１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．３８（ｍ，５Ｈ）
化合物１４（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０２－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５９（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．８２－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９１－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３７（ｍ，５Ｈ）
（実施例５）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１６）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－１０－イル トリフルオロメタンスルホネート（１５）
アルゴン雰囲気下、化合物１２（７７．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７１．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１．５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１５（５８．４ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６２（ｍ，３Ｈ），０．８４－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３８（ｍ，６Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４４－０．６２（ｍ，３Ｈ），０．８４－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３８（ｍ，６Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１６）
アルゴン雰囲気下、化合物１５（２９．４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２４．０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物１６（１５．０ｍｇ，６８％）およびその塩酸塩を得た。
化合物１６（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．６９（ｍ，３Ｈ），０．８９－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１９）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１７）
化合物１６（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．６９（ｍ，３Ｈ），０．８９－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１９）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１７）
実施例１（１）に記載した方法に従い、化合物８（３６．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物１７（１０．４ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１８）
実施例２（１）に記載した方法に従って、化合物１７（３１．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物１８（２１．２ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．７１（ｍ，１Ｈ），０．７６－０．９２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９４－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１９）
実施例１（２）に記載した方法に従い、化合物１８（２１．２ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物１９（１６．３ｍｇ，７９％）及びその塩酸塩を得た。
化合物１９（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－アリル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２０）の合成
化合物１９（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．９２（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－アリル－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２０）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物１７（２５．４ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、臭化アリル（１７０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）及び６０％水素化ナトリウム（４０．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２８時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファス（１７．６ｍｇ）を得た。
次に、実施例１（２）に記載した方法に従って、この化合物の脱メチル化を行い、表題化合物２０（１１．０ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．２１（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．２０（ｍ，２Ｈ），５．６６－５．７９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２２）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－３－イソブチル－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２１）
次に、実施例１（２）に記載した方法に従って、この化合物の脱メチル化を行い、表題化合物２０（１１．０ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３－０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．９１（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．２１（ｍ，５Ｈ），３．３２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７－５．２０（ｍ，２Ｈ），５．６６－５．７９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２２）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－３－イソブチル－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２１）
３－クロロ－２－メチル－１－プロペンを用い、実施例２（１）に記載した方法によって化合物９のＮ－イソプロペニル化を行った。得られた生成物（３６ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム－炭素（１０ｍｇ）を加えて１５ｐｓｉの水素圧下２５℃で１２時間撹拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮して表題化合物２１（３５ｍｇ，９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０６－０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３９－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．８０－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－３－イソブチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２２）
実施例１（２）に記載した方法に従って、化合物２１から化合物２２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．３０－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．４８（ｍ，４Ｈ），４．００－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２３）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．３０－０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５８－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．４８（ｍ，４Ｈ），４．００－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（２３）の合成
出発原料として化合物９及び１－クロロ－３－メチル－２－ブテンを用い、実施例８と同様にして表題化合物２３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４１－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１０～１８）
実施例２に記載した方法又はそれに準じる方法に従って、化合物４及び対応するアルキル化剤（ハロゲン化物、メシレート等）を用いて実施例１０～１８の化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４１－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例１０～１８）
実施例２に記載した方法又はそれに準じる方法に従って、化合物４及び対応するアルキル化剤（ハロゲン化物、メシレート等）を用いて実施例１０～１８の化合物を合成した。
（実施例１９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３８）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチル（３３）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３８）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチル（３３）
アルゴン雰囲気下、化合物８（１．００ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷後、炭酸カリウム（７６８ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（４０６μＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３３（１．３９ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４－６．７２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチル（３４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０－０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４－６．７２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－３－カルボン酸２，２，２－トリクロロエチル（３４）
アルゴン雰囲気下、化合物３３（５．００ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（２．２Ｍトルエン溶液，１６．８ｍＬ，３７．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３０分撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧濃縮後、エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（１０ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｍ塩酸を加えてｐＨ約２とし、ジエチルエーテルで３回洗浄した。水層を６％アンモニア水溶液で塩基性とし、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物３４（２．１４ｇ，４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），３．００－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｍ，１．５Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（３）２，２，２－トリフルオロ－１－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］エタン－１－オン（３５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０－０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），３．００－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｍ，１．５Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（３）２，２，２－トリフルオロ－１－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］エタン－１－オン（３５）
アルゴン雰囲気下、化合物３４（１．４０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（８０４μＬ，５．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（１．８９ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト濾過後、減圧濃縮し、飽和炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ１２とした。その後クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色油状物として化合物３５（１．０２ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．０２－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８２－２．００（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７０－３．００（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３５－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３－６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．０２－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８２－２．００（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．７０－３．００（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３５－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３－６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３６）
アルゴン雰囲気下、化合物３５（６４１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ヨードソベンゼン（１．０４ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物３６（６３１ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８０－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６８－２．９８（ｍ，２．５Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．７６（ｍ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．００－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（５）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８０－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．８０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６８－２．９８（ｍ，２．５Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．７６（ｍ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．００－６．３５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ）），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．
（５）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３７）
アルゴン雰囲気下、化合物３６（３８２ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１８２ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。その後反応液にベンジルブロミド（３２３μＬ，２．７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（３３．６ｍｇ，０．０９０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物３７（４０１ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６３－０．７７（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．８６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６７－２．９３（ｍ，１．５Ｈ），３．０２－３．１７（ｍ，２．５Ｈ），３．５２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．８０（ｍ，１．５Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１９－７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（６）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３８）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６３－０．７７（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．８６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），２．６７－２．９３（ｍ，１．５Ｈ），３．０２－３．１７（ｍ，２．５Ｈ），３．５２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．８０（ｍ，１．５Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１９－７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（６）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３８）
アルゴン雰囲気下、化合物３７（４２．１ｍｇ，０．０８２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、カリウムｔ－ブトキシド（９２．６ｍｇ，０．８２５ｍｍｏｌ）及びドデカンチオール（２９７μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応液に氷冷下２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えて酸性化後、ヘキサンで２回洗浄した。次に水層に炭酸カリウムを加えてｐＨ１２とし、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として化合物３８（３０．１ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６１－０．７７（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．７７（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２０）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（４１）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６１－０．７７（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．７７（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２０）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（４１）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（３９）
化合物３６（５００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１０％水酸化カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物３９（３８０ｍｇ，９８％）の粗体を得た。
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１４－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（４０）
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１４－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（４０）
アルゴン雰囲気下、化合物３９（３８．７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（２２．３μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして化合物４０（３７．４ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７２－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（４１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７２－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（４１）
化合物４０を用い、実施例２に記載した方法に従って表題化合物４１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６０－０．７７（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３－３．１５（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－エチル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（４２）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６０－０．７７（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８３－３．１５（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－エチル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（４２）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物３８（３２ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（２４．２μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１３．４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え，クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物４２（１４．６ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６１－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．８２－３．１３（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２２～４６）
実施例２１に記載した方法に従い、化合物３８及び対応するアルキル化剤（ハロゲン化物、メシレート等）を用いて実施例２２～４６の化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６１－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．８２－３．１３（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２２～４６）
実施例２１に記載した方法に従い、化合物３８及び対応するアルキル化剤（ハロゲン化物、メシレート等）を用いて実施例２２～４６の化合物を合成した。
（実施例４７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（６８）の合成
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（６８）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物３８（２４．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－プロピレンオキシド（２０．０μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物６８（２６．２ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－３．０１（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．４１（ｍ，５Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
（実施例４８～５３）
実施例４７に記載した方法に従い、化合物３８及び対応するエポキシドを用いて実施例４８～５３の化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－３．０１（ｍ，５Ｈ），３．１８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．４１（ｍ，５Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．
（実施例４８～５３）
実施例４７に記載した方法に従い、化合物３８及び対応するエポキシドを用いて実施例４８～５３の化合物を合成した。
（実施例５４）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－（２－ヒドロキシフェネチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（７５）の合成
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－（２－ヒドロキシフェネチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（７５）の合成
実施例１９（６）に記載した方法に従い、化合物５２から表題化合物７５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．９５－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．８４－３．０３（ｍ，５Ｈ），３．０７－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３７（ｍ，５Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．
（実施例５５及び５６）
実施例５４に記載した方法に従い、化合物５３及び５４から化合物７６及び７７をそれぞれ合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２－０．５８（ｍ，１Ｈ），０．９５－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝４．９，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．８４－３．０３（ｍ，５Ｈ），３．０７－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３７（ｍ，５Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．
（実施例５５及び５６）
実施例５４に記載した方法に従い、化合物５３及び５４から化合物７６及び７７をそれぞれ合成した。
（実施例５７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－アリル－１０－ヒドロキシ－１４－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（７８）の合成
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－アリル－１０－ヒドロキシ－１４－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（７８）の合成
化合物４０を用い、実施例７に記載した方法によって表題化合物７８を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６７－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．１９（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．７９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８０）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（７９）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６７－０．８５（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９８－３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．１９（ｍ，２Ｈ），５．６７－５．７９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８０）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（７９）
アルゴン雰囲気下、化合物３９（３８０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液にブチルアルデヒド（３１４μＬ，３．５１ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７４４ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に６％アンモニア水を加えて１時間攪拌し、クロロホルムで３回抽出後、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物７９（３５０ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６７－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－１．７６（ｍ，７Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．００（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６７－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－１．７６（ｍ，７Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．００（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－メチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８０）
化合物７９及びヨウ化メチルを用い、実施例２に記載した方法に従って表題化合物８０を合成した。また、この化合物を０．５Ｍメシル酸／酢酸エチル溶液で処理し、メシル酸塩を得た。
化合物８０（メシル酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７２－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５５－２．００（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．０５－３．５０（ｍ，９Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－フェニル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８２）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－メトキシ－３－フェニル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８１）
化合物８０（メシル酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７２－０．８６（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５５－２．００（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．０５－３．５０（ｍ，９Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例５９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－フェニル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８２）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－メトキシ－３－フェニル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８１）
アルゴン雰囲気下、化合物７９（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７ｍｇ，０．００７７ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（１７μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ－ブトキシド（２３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物８１（１０ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６７－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．５３（ｍ，７Ｈ），１．６０－１．９２（ｍ，３Ｈ），２．００－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．７６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－フェニル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６７－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．５３（ｍ，７Ｈ），１．６０－１．９２（ｍ，３Ｈ），２．００－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．８８－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．７６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－フェニル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８２）
実施例１（２）に記載した方法によって化合物８１から化合物８２を合成し、続いて塩酸塩化した。
化合物８２（塩酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７３－０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．６８－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．４７－４．７０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例６０）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８４）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－メトキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８３）
化合物８２（塩酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７３－０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５２－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．６８－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．４７－４．７０（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例６０）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８４）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－メトキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８３）
アルゴン雰囲気下、化合物７９（３０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ，０．００７８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、２－クロロピロジン（１５μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物８１（１０ｍｇ，２８％）を得た。
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８４）
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（８４）
実施例１（２）の方法に従って化合物８３から化合物８４を合成し、続いて塩酸塩化した。
化合物８４（塩酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ １．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．７．４０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．８８－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
（実施例６１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９３）の合成
（１）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル］（フェニル）メタノン（８５）
化合物８４（塩酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ １．００－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８８－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．４５－３．６０（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．７．４０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．８８－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
（実施例６１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９３）の合成
（１）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル］（フェニル）メタノン（８５）
アルゴン雰囲気下、化合物４（１．２７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、無水安息香酸（１．１７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７２３μＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物８５（１．３４ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０１－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．７９（ｍ，２．３Ｈ），０．８３－１．０４（ｍ，１．７Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，０．７Ｈ），１．６９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８６（ｍ，０．３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），３．００－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．７５（ｍ，１．７Ｈ），３．７１（ｓ，０．９Ｈ），３．８０（ｓ，２．１Ｈ），３．８２－３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３１（ｍ，０．６Ｈ），４．９１－５．０５（ｍ，１．４Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６３－６．７２（ｍ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３１－７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル］（フェニル）メタノン（８６）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０１－０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．７９（ｍ，２．３Ｈ），０．８３－１．０４（ｍ，１．７Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，０．７Ｈ），１．６９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８６（ｍ，０．３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），３．００－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．７５（ｍ，１．７Ｈ），３．７１（ｓ，０．９Ｈ），３．８０（ｓ，２．１Ｈ），３．８２－３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３１（ｍ，０．６Ｈ），４．９１－５．０５（ｍ，１．４Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６３－６．７２（ｍ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３１－７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－３Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－３－イル］（フェニル）メタノン（８６）
アルゴン雰囲気下、化合物８５（９０５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の１，１，２，２－テトラクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５３１ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸２，２，２－トリクロロエチル（５１７μＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え１５０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけクロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１．００ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮した。その後、水を加え、炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残留物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色アモルファスとして表題化合物８６（５６４ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６５－１．２９（ｍ，２．３Ｈ），１．４７－１．５９（ｍ，０．７Ｈ），１．６３－１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．９Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７２（ｓ，０．９Ｈ），３．８１（ｓ，２．１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．３４（ｍ，０．６Ｈ），４．８８－５．０１（ｍ，１．４Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６６－６．７２（ｍ，０．３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０－７．５４（ｍ，５Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール（８７）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６５－１．２９（ｍ，２．３Ｈ），１．４７－１．５９（ｍ，０．７Ｈ），１．６３－１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．９Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７２（ｓ，０．９Ｈ），３．８１（ｓ，２．１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．３４（ｍ，０．６Ｈ），４．８８－５．０１（ｍ，１．４Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６６－６．７２（ｍ，０．３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０－７．５４（ｍ，５Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール（８７）
水素化アルミニウムリチウム(９９ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ)のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、化合物８６（３７０ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。１５℃で１時間撹拌後、氷冷下、反応液に酢酸エチル（５ｍＬ)及び飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌した。析出した不溶固体を濾別後、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物８７（２９０ｍｇ，８１％）を得た。
（４）１－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（８８）
（４）１－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（８８）
アルゴン雰囲気下、化合物８７（２９０ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（２９１ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（２２６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して表題化合物８８（３３０ｍｇ，９２％）を得た。
（５）２，２，２－トリフルオロ－１－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］エタン－１－オン（８９）
（５）２，２，２－トリフルオロ－１－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］エタン－１－オン（８９）
化合物８８（３３０ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム－炭素（３３ｍｇ）を加えて１５ｐｓｉの水素圧下４０℃で１９時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濾液を濃縮して表題化合物８９（２８０ｍｇ）の粗体を得た。
（６）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９０）
（６）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９０）
化合物８９の上記粗体を用い、実施例１９（４）に記載した方法によって表題化合物９０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５－０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．９８（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１３．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１４．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，０．５５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．４２（ｍ，１．４５Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５５Ｈ）），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），６．７７－６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５５Ｈ）．
（７）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５－０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．９８（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１３．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．１５（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１４．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．２０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，０．５５Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．４２（ｍ，１．４５Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５５Ｈ）），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），６．７７－６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４５Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５５Ｈ）．
（７）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９１）
化合物９０を用い、実施例２０（１）に記載した方法によって表題化合物９１を得た。
（８）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９２）
（８）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９２）
化合物９１を用い、実施例５８（１）に記載した方法によって表題化合物９２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６５－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
（９）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６５－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８２－２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
（９）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－ブチル－１０－ヒドロキシ－３－イソペンチル－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９３）
化合物９２を用いて実施例９に記載した方法によって表題化合物９３を得、続いてメシル酸塩化した。
化合物９３（メシル酸塩）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．８４－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１６（ｍ，２Ｈ）．４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例６２～６６）
実施例２に記載した方法に従い、化合物９２及び対応するアルキル化剤（ハロゲン化物、メシレート等）を用いて実施例６２～６６の化合物を合成した。
化合物９３（メシル酸塩）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．８４－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１６（ｍ，２Ｈ）．４．６２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例６２～６６）
実施例２に記載した方法に従い、化合物９２及び対応するアルキル化剤（ハロゲン化物、メシレート等）を用いて実施例６２～６６の化合物を合成した。
（実施例６７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－（ベンジルアミノ）－１４－（シクロプロピルメチル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－エポキシナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（９９）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物１５（２９．４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、２，２′－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１′－ビナフタレン（１２．４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８．９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（５４．６μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、 クロホホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、無色油状物として表題化合物９９（１２．１ｍｇ，４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．７５（ｍ，３Ｈ），０．８２－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．８８（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．３８（ｍ，１０Ｈ）．
（実施例６８）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（２－アミノエチル）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０１）の合成
（１）［２－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］エチル］カルバミン酸ｔ－ブチル（１００）
アルゴン雰囲気下、化合物３８（２５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（２６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２．３ｍｇ，０．００６２ｍｍｏｌ）及び２－（ｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロミド（４２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１００（２２．０ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６０－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８６－３．０２（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（２－アミノエチル）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６０－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．８６－３．０２（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－６．４０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（２－アミノエチル）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０１）
アルゴン雰囲気下、化合物１００（２２．０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物１０１（１５．５ｍｇ，８６％）を得た。また、実施例５８（２）に記載した方法により、表題化合物の二メシル酸塩を得た。
化合物１０１（二メシル酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６５－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７７－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．７７－３．８８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例６９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－［２－（メチルアミノ）エチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０２）の合成
化合物１０１（二メシル酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６５－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７７－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．７７－３．８８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例６９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－［２－（メチルアミノ）エチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０２）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物３８（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、２－（Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－メチルアミノ）アセトアルデヒド（５２μＬ，０．３ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に６％アンモニア水を加え１時間攪拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製して表題化合物１０２を得、続いてメシル酸塩化した（４２ｍｇ，６６％）。
化合物１０２（二メシル酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６５－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．８０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９０－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，５Ｈ）
（実施例７０）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０３）
化合物１０２（二メシル酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６５－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．８０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．９０－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，５Ｈ）
（実施例７０）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０３）
アルゴン雰囲気下、化合物１０２（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ），塩化亜鉛（７ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。氷浴下、反応液に６％アンモニア水加え、室温で１時間撹拌後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製して表題化合物１０３を得、続いてメシル酸塩化した（１２ｍｇ，４１％）。
化合物１０３（二メシル酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６５－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．１５－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４５－４．００（ｍ，７Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－（３－モルホリノプロピル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０５）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（３－クロロプロピル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０４）
化合物１０３（二メシル酸塩） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６５－０．８０（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．７５－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．１５－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４５－４．００（ｍ，７Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７１）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－（３－モルホリノプロピル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０５）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（３－クロロプロピル）－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０４）
アルゴン雰囲気下、化合物３８（１６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（６７．２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－クロロプロパン（３９６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物１０４（９３．２ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６３－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ， Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３３（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－（３－モルホリノプロピル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０５）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６３－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ， Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，４Ｈ），３．０３－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３３（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－（３－モルホリノプロピル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１０５）
アルゴン雰囲気下、化合物１０４（２３．９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４３．６μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして化合物１０５（２４．９ｍｇ，９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６０－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．５６（ｍ，９Ｈ），２．８２－２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３３（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７２～７５）
化合物３８を用い、表１１に記載した方法に従って実施例７２～７５の化合物（フリー塩基及びそのメシル酸塩）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．６０－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．５６（ｍ，９Ｈ），２．８２－２．９５（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７８（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．３３（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７２～７５）
化合物３８を用い、表１１に記載した方法に従って実施例７２～７５の化合物（フリー塩基及びそのメシル酸塩）を得た。
表中の合成法
方法ａ：実施例６８（１）及び（２）に記載の方法
方法ｂ：実施例６９に記載の方法
方法ｃ：実施例７０に記載の方法
方法ｄ：実施例７１に記載の方法
（実施例７６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１３）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１０）
方法ａ：実施例６８（１）及び（２）に記載の方法
方法ｂ：実施例６９に記載の方法
方法ｃ：実施例７０に記載の方法
方法ｄ：実施例７１に記載の方法
（実施例７６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１３）の合成
（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１０）
化合物３７を用いて、実施例２０（１）に記載した方法によって表題化合物１１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５４－０．７６（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．８６（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８１－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（２－ヒドロキシエチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５４－０．７６（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．８６（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８１－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１４－（２－ヒドロキシエチル）－１０－メトキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１１）
化合物１１０及び２－ブロモエタノールを用い、実施例２１に記載した方法と同様にして表題化合物１１１を得た（反応溶媒としてＤＭＦを使用した）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．３３－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．９５－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１６－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８２－３．０１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．７１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－１４－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．３３－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．９５－１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１６－１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８２－３．０１（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．７１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－１４－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１２）
アルゴン雰囲気下、メタンスルホニルクロリド（４８．５μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（８７．３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応液に化合物１１１（２４．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え，室温で１時間撹拌した。次に、反応液にピロリジン（３０８μＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として化合物１１２（２５．３ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５３－０．７１（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．８５（ｍ，５Ｈ）， ２．０８（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４２－２．７２（ｍ，９Ｈ），２．９１－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１３）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５３－０．７１（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．８５（ｍ，５Ｈ）， ２．０８（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４２－２．７２（ｍ，９Ｈ），２．９１－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（４）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１４－［２－（ピロリジン－１－イル）エチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１１３）
化合物１１１を用い、実施例１（２）に記載した方法によって表題化合物１１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５６－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．９２－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．７２（ｍ，８Ｈ），２．７６－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９８－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７７～８１）
化合物１０４を用い、実施例７１に記載した方法に従って実施例７７～８１の化合物（フリー塩基及びそのメシル酸塩）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５６－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．９２－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．９０（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．７２（ｍ，８Ｈ），２．７６－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９８－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．３５（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７７～８１）
化合物１０４を用い、実施例７１に記載した方法に従って実施例７７～８１の化合物（フリー塩基及びそのメシル酸塩）を得た。
（実施例８２）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１４－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２１）の合成
（１）（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１１９）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１４－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２１）の合成
（１）（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１１９）
アルゴン雰囲気下、化合物３９（７０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＮ－（ｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリナール（１２９ｍｇ，０．６４５ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１３７ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に６％アンモニア水を加えて１時間攪拌し、クロロホルムで３回抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１１９（１００ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７４－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．００（ｍ，１８Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－２－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１２０）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７４－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．００（ｍ，１８Ｈ），２．００－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（２）（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－メトキシ－２－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（１２０）
化合物１１９及び２-ブロモピリジンを用い、実施例５９に記載した方法によって表題化合物１２０を得た。
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１４－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２１）
（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－３－（ピリジン－２－イル）－１４－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２１）
化合物１２０を実施例６８（２）と同様にしてトリフルオロ酢酸で処理し、続いて得られた生成物を実施例１（２）と同様にして三臭化ホウ素で処理することより、表題化合物１２１を得た。
化合物１２１（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８２－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．９１（ｍ，１１Ｈ），４．１４－４．３５（ｍ，２Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８３）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メチル］－３－（ピリジン－２－イル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２２）の合成
化合物１２１（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８２－０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．７５－２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．９１（ｍ，１１Ｈ），４．１４－４．３５（ｍ，２Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８３）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１０－ヒドロキシ－１４－［［（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル］メチル］－３－（ピリジン－２－イル）－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２２）の合成
実施例７０に記載した方法に従い、化合物１２１から表題化合物１２２を得た。
化合物１２２（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．０３－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８１－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．００（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２０－４．３０（ｍ，１３Ｈ），４．９８－５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８４）
Ｎ－［２－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４-イル］エチル］メタンスルホンアミド（１２５）の合成
（１）［２－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］エチル］カルバミン酸ｔ－ブチル（１２３）
化合物１２２（フリー塩基） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．０３－１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８１－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．００（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２０－４．３０（ｍ，１３Ｈ），４．９８－５．１０（ｍ，１Ｈ），６．６２－６．８８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例８４）
Ｎ－［２－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４-イル］エチル］メタンスルホンアミド（１２５）の合成
（１）［２－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４－イル］エチル］カルバミン酸ｔ－ブチル（１２３）
実施例６８（１）に記載した方法に従って、化合物１１０から表題化合物１２３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５５－０．７２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．８９（ｍ，３Ｈ），２．００－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．８７－３．３５（ｍ，８Ｈ），３．６６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）．
（２）Ｎ－［２－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４-イル］エチル］メタンスルホンアミド（１２４）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５５－０．７２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５９－１．８９（ｍ，３Ｈ），２．００－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．８７－３．３５（ｍ，８Ｈ），３．６６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）．
（２）Ｎ－［２－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－メトキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４-イル］エチル］メタンスルホンアミド（１２４）
アルゴン雰囲気下、化合物１２３（３７．２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮後、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１０．３μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４６．５μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１２４（２４．５ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５５－０．７４（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８７－３．３１（ｍ，８Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３６（ｍ，５Ｈ）．
（３）Ｎ－［２－［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－２－オキソ－２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃＨ－オクタヒドロ－１Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－１４-イル］エチル］メタンスルホンアミド（１２５）
実施例１（２）に記載した方法に従って、化合物１２４から表題化合物１２５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５８－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．８６－３．２６（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８５）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２６ａ及び１２６ｂ）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．５８－０．７８（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．８３（ｍ，３Ｈ），２．０４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．８６－３．２６（ｍ，８Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８５）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２６ａ及び１２６ｂ）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物３８（４８．１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、Ｎ－（２－オキシラニルメチル）カルバミン酸ｔ－ブチル（３１．２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにて精製して化合物１２６のＮ－Ｂｏｃ保護体（一方のジアステレアマー：３２．７ｍｇ，４８％、もう一方のジアステレアマー：３１．７ｍｇ，４６％）を得た。。
次に、実施例６８（２）と同様の手法で上記化合物をそれぞれ脱Ｂｏｃ化することにより、表題化合物（一方のジアステレアマー１２６ａ及びもう一方のジアステレアマー１２６ｂ）を得た。また、化合物１２６ａ及び１２６ｂを１５％塩化水素／メタノールで処理し、それぞれの塩酸塩を得た。
化合物１２６ａ（二塩酸塩）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６４－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ，６Ｈ），３．４８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
化合物１２６ｂ（二塩酸塩）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６４－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ， １Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２０－３．５５（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル］－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２７）の合成
次に、実施例６８（２）と同様の手法で上記化合物をそれぞれ脱Ｂｏｃ化することにより、表題化合物（一方のジアステレアマー１２６ａ及びもう一方のジアステレアマー１２６ｂ）を得た。また、化合物１２６ａ及び１２６ｂを１５％塩化水素／メタノールで処理し、それぞれの塩酸塩を得た。
化合物１２６ａ（二塩酸塩）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６４－０．８２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．３０（ｍ，６Ｈ），３．４８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
化合物１２６ｂ（二塩酸塩）１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．６４－０．８１（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１４．０Ｈｚ， １Ｈ），２．８７（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２０－３．５５（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３９（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８６）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル］－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２７）の合成
アルゴン雰囲気下、化合物３８（２４．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－（＋）－３－Ｂｏｃ－２，２－ジメチルオキサゾリジン－４－カルボキシアルデヒド（３８．９μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３８．１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に６％アンモニア水（５ｍL）を加え室温で３０分撹拌後、得られた混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 残留物にメタノール（１ｍL）及び６Ｍ塩酸（１ｍL）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして化合物１２７（２８．７ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３－０．６０（ｍ，１Ｈ），０．９４－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７５－３．０３（ｍ，６Ｈ），３．１３－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル］－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２８）の合成
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３－０．６０（ｍ，１Ｈ），０．９４－１．０２（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７５－３．０３（ｍ，６Ｈ），３．１３－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３８（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８７）
（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）－１４－［（２Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピル］－３－ベンジル－１０－ヒドロキシ－１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ－オクタヒドロ－２Ｈ－６，１１ｂ－（エピミノエタノ）－１，５ａ－メタノナフト［１，２－ｅ］インドール－２－オン（１２８）の合成
化合物３８及び（Ｓ）－（＋）－３－Ｂｏｃ－２，２－ジメチルオキサゾリジン－４－カルボキシアルデヒドを用いて、実施例８６に記載した方法によって表題化合物１２８を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ：δ ０．４４－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－３．０６（ｍ，６Ｈ），３．１６－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８８）
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ：アクセッション番号とカタログ番号は下記）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％ ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ－６９５９３ ）は１０－１２～１０－５Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
ＳＮＣ８０：
（＋）－４－［（α Ｒ）－α－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２，５－ジメチル－１－ピペラジニル）－３－メトキシベンジル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ－Ａｌａ２，Ｎ－ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ－ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ－６９５９３：
（＋）－（５α，７α，８β）－Ｎ－メチル－Ｎ－［７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デシ－８－イル］ベンゼンアセトアミド
アクセッション番号及びカタログ番号
δ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ：δ ０．４４－０．５９（ｍ，１Ｈ），０．９３－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－３．０６（ｍ，６Ｈ），３．１６－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．４０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８８）
オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ｋｉｔ（パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各ヒトオピオイド受容体（δ、μおよびκ：アクセッション番号とカタログ番号は下記）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％ ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。被験化合物および各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ－６９５９３ ）は１０－１２～１０－５Ｍの濃度範囲で評価を行い、６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ５０値およびＥｍａｘ値を算出した。Ｅｍａｘ値は各対照薬の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
ＳＮＣ８０：
（＋）－４－［（α Ｒ）－α－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アリル－２，５－ジメチル－１－ピペラジニル）－３－メトキシベンジル］－Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ－Ａｌａ２，Ｎ－ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ－ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
Ｕ－６９５９３：
（＋）－（５α，７α，８β）－Ｎ－メチル－Ｎ－［７－（１－ピロリジニル）－１－オキサスピロ［４．５］デシ－８－イル］ベンゼンアセトアミド
アクセッション番号及びカタログ番号
δ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０７，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１１．２
μ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０５，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１４
κ：Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．ＣＴ４６０６，ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０００９１２
（ＣｈａｎＴｅｓｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＣ５０値は算出しなかった。
ａ：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
表１３に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。
（実施例８９）
オピオイド受容体結合試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法：既報（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１ ２７６：１５４０９―１５４１４．）に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）、［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ：ＤＡＭＧＯ、δ：ＤＰＤＰＥ、κ：Ｕ６９，５９３をそれぞれ１μＭで用いた。各受容体膜画分と放射性リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ５０値から下式を用いて算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
また、オピオイド受容体におけるδ－受容体選択性は、μまたはκに対するＫｉ値とδに対するＫｉ値との比（μ／δまたはκ／δ）を算出して求めた。
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ－Ａｌａ２，Ｎ－ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ－ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
ＤＰＤＰＥ：
［Ｄ－Ｐｅｎ２，Ｄ－Ｐｅｎ５］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
ａ：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。
表１３に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。
（実施例８９）
オピオイド受容体結合試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する結合親和性を調べた。
方法：既報（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１ ２７６：１５４０９―１５４１４．）に準じてマウス大脳およびモルモット小脳膜画分を調製した。各オピオイド受容体に対する放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ（μオピオイド受容体）、［３Ｈ］ＤＰＤＰＥ（δオピオイド受容体）、［３Ｈ］Ｕ６９，５９３（κオピオイド受容体）を用いた。μおよびδ受容体のアッセイはマウス大脳膜画分、κ受容体のアッセイはモルモット小脳膜画分を用いた。非特異的結合は、μ：ＤＡＭＧＯ、δ：ＤＰＤＰＥ、κ：Ｕ６９，５９３をそれぞれ１μＭで用いた。各受容体膜画分と放射性リガンド及び各種濃度の検体を所定の時間反応させ、Ｂ／Ｆ分離後、液体シンチレーションカウンターにてフィルター上に残存する放射能量を測定し、被験化合物の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出した。Ｋｉ値は、得られたＩＣ５０値から下式を用いて算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
Ｌ：用いた放射性リガンドの濃度
Ｋｄ：放射性リガンドのＫｄ値
また、オピオイド受容体におけるδ－受容体選択性は、μまたはκに対するＫｉ値とδに対するＫｉ値との比（μ／δまたはκ／δ）を算出して求めた。
ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ－Ａｌａ２，Ｎ－ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ－ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
ＤＰＤＰＥ：
［Ｄ－Ｐｅｎ２，Ｄ－Ｐｅｎ５］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ
表１４に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して選択的な親和性を示した。
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は鎮痛薬、抗不安薬又は抗うつ薬の有効成分として使用できる。
Claims (47)
- 次の一般式（Ｉ）、
ここで、Ｒ１０及びＲ１１は同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、或いは、Ｒ１０がＲ１１と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
Ｒ１２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、或いは、Ｒ１２がＲ１０と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ｍ及びｎは同一又は異なって、０～３の整数を表し（ｍ及びｎの両方が０ということはない）、
Ｒ２は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ２－６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、Ｃ４－６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）を表し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ８及びＲ９は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ８及びＲ９が一緒になって＝Ｏを表し、
ＸはＯ又はＣＨ２を表し、
そしてＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３又は結合手を表し、ここで、Ｒ１３は水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表す。
但し、
（ｉ）
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１２のＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ6－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｉ）
Ｒ１のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、Ｒ２のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のヘテロアリール部分、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のＣ６－１０アリールオキシのアリール部分及びアラルキルアミノのアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１４Ｒ１５から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１４及びＲ１５は各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ１４とＲ１５が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良く、
（ｉｉｉ）
Ｒ１及びＲ２のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
（ｉｖ）
そして、Ｒ１０及びＲ１１のＣ１－６アルキル、Ｒ１０とＲ１１で形成される４～７員環、並びにＲ１０とＲ１２で形成される４～７員環はヒドロキシ基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３又は結合手である請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｙが結合手である請求項１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が全て水素である請求項１～３記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ１がＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又は一般式（ＩＩ）で表される基である請求項１～４記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ１０がＲ１２と一緒になって、Ｒ１０が結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する請求項１～４記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ１２がヒドロキシ基である請求項１～４記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ｍとｎの合計が１～３の整数である請求項１～７記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ｎが１である請求項１～７記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ１がヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである請求項１～５記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ１２がヒドロキシで置換されたＣ１－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ１－６アルキルである請求項１～４、８及び９記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ２がＣ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項１～１１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ２がＣ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項１～１１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ２が置換基を有しても良いアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項１～１１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ＸがＣＨ２である請求項１～１４記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ３が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）で、Ｒ４及びＲ５が水素である請求項１～１５記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ３がヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ４及びＲ５が水素である請求項１～１５記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ３がヒドロキシで、Ｒ４及びＲ５が水素である請求項１～１５記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
- 次の一般式（III）、
Ｒ２ａは水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、Ｃ２－６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）、Ｃ４－６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４～６で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）を表し、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１－８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）を表し、
Ｒ６ａ及びＲ７ａは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ８ａ及びＲ９ａは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ８ａ及びＲ９ａが一緒になって＝Ｏを表し、
ＸａはＯ又はＣＨ２を表し、
そしてＹａはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１３ａ又は結合手を表し、ここで、Ｒ１３ａは水素、Ｃ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表す。
但し、Ｒ１ａ及びＲ２ａのＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、１～６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ、Ｃ１－６アルカノイル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ１ａのアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、Ｒ２ａのアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２～６。）のヘテロアリール部分、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａのＣ６－１０アリールオキシのアリール部分及びアラルキルアミノのアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１４ａＲ１５ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１４ａ及びＲ１５ａは各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、又はＲ１４ａとＲ１５ａが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良く、
更にＲ１ａ及びＲ２ａのアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Ｒ１ａがＣ１－６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項１９記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ１ａがヒドロキシで置換されたＣ２－６アルキル、１～６個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシで置換されたＣ２－６アルキルである請求項１９記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ＹａがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａ又は結合手である請求項１９～２１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｙａが結合手である請求項１９～２１記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ２ａがＣ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項２３記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ２ａがＣ１－６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項２３記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ＸａがＣＨ２である請求項１９～２５記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ３ａ及びＲ４ａのうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項１９～２６記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ３ａがハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２～６）で、Ｒ４ａが水素又はヒドロキシで、Ｒ５ａが水素である請求項１９～２６記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ３ａがヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ４ａ及びＲ５ａが水素である請求項１９～２６記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａが全て水素である請求項１９～２６記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ及びＲ９ａが全て水素である請求項１９～３０記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 次の一般式（ＩＶ）、
Ｒ３ｂ及びＲ４ｂは同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ６－１０アリールオキシ又はＣ１－６アルカノイルオキシを表し、
Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂは同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）を表すか、或いは、Ｒ１０ｂがＲ１１ｂ又はＲ１２ｂと一緒になって、Ｒ１０ｂが結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０ｂが結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成しても良く、
ＸｂはＯ又はＣＨ２を表し、
ｍｂ及びｎｂは同一又は異なって、０～２の整数を表す（ｍｂ及びｎｂの両方が０ということはない）。
但し、Ｒ２ｂ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂのＣ１－６アルキル、Ｒ１０ｂとＲ１１ｂで形成される４～７員環、並びにＲ１０ｂとＲ１２ｂで形成される４～７員環はヒドロキシ基で置換されていても良く、
そして、 Ｒ２ｂのＣ６－１０アリール、及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のアリール部分、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）及びヘテロアリーアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１～６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のハロゲンで置換されたＣ１－６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１～３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ１４ｂＲ１５ｂから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ１４ｂ及びＲ１５ｂは各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１～６。）を表すか、或いはＲ１４ｂとＲ１５ｂが、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４～７員の環を形成しても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂが同一又は異なって、水素、Ｃ１－６アルキル又はシクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３～６で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項３２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ１０ｂがＲ１１ｂ又はＲ１２ｂと一緒になって、Ｒ１０ｂが結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０ｂが結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する請求項３２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ１０ｂがＲ１２ｂと一緒になって、Ｒ１０ｂが結合するＮ原子と共に４～７員環（環構成原子として、Ｒ１０ｂが結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い。）を形成する請求項３２記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ｍｂとｎｂの合計が１～３の整数である請求項３２～３５記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ｎｂが１である請求項３２～３５記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ２ｂが置換基を有しても良いアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６～１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１～５。）である請求項３２～３７記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ＸｂがＣＨ２である請求項３２～３８記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ４ｂが水素で、Ｒ３ｂが水素、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルカノイルオキシ、又はカルバモイルである請求項３２～３９記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ｒ４ｂが水素で、Ｒ３ｂがヒドロキシである請求項３２～３９記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物
- 塩が酸付加塩である請求項１～４１記載のモルヒナン誘導体の薬学的に許容される塩、その互変異性体、立体異性体、又はそれらの溶媒和物。
- 請求項１～４１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物からなる医薬。
- 請求項１～４１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項１～４１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する鎮痛薬。
- 請求項１～４１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗不安薬。
- 請求項１～４１のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する抗うつ薬。
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