KR20230152039A

KR20230152039A - 스트레스 관련 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물

Info

Publication number: KR20230152039A
Application number: KR1020237030265A
Authority: KR
Inventors: 아키요시 사이토; 다이스케 야마다; 에리코 나카타
Original assignee: 갓코호우징 도쿄리카다이가쿠; 닛뽕 케미파 가부시키가이샤
Priority date: 2021-02-26
Filing date: 2022-02-25
Publication date: 2023-11-02
Also published as: CA3211977A1; EP4299074A1; IL305423A; AU2022225712A1; TW202302096A; WO2022181763A1; JPWO2022181763A1

Abstract

본 발명은, 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 포함하고, 바람직하게는, 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제공한다.

Description

스트레스 관련 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물

본 발명은, 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 포함하는, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것이다.

본원은, 2021년 2월 26일에, 일본에 출원된 일본 특허출원 2021-030974호, 및 2021년 7월 15일에, 일본에 출원된 일본 특허출원 2021-117338호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.

오피오이드는, 오피오이드 수용체에 결합하여 효과를 발휘하고, 오피오이드 수용체에는, μ, δ, κ 의 3 가지 서브 타입이 존재한다. μ, δ, κ 의 3 가지 서브 타입 모두, 그 아고니스트가 진통 작용을 갖는 것이 알려져 있다.

이 중, 오피오이드 δ 수용체를 선택적으로 활성화하는 아고니스트는, 오피오이드 μ 수용체나 오피오이드 κ 수용체의 활성화를 통해서 나타나는 부작용을 갖지 않거나 거의 갖지 않는 것이 기대되고 있다.

지금까지, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트로는, 여러 화합물이 보고되어 있고, 그 진통 작용, 항우울 작용 및 항불안 작용이 실증되어 있다 (특허문헌 1 ∼ 6, 비특허문헌 1 ∼ 3).

그런데, 공포 기억의 형성은, 위험이나 위협을 회피하기 위한 방어 반응이며, 모든 동물에 갖춰져 있는 본능적 행동이다. 공포 기억은, 한 번 획득되면 장기간에 걸쳐서 유지되지만, 더 이상 공포를 느낄 필요가 없는 것을 새롭게 학습하면, 공포 기억의 소거가 일어난다. 예를 들어, 심적 외상 후 스트레스 장애 (PTSD 로 약칭하는 경우가 있다) 는, 공포 체험에 의해 형성된 공포 기억이, 더 이상 공포를 느낄 필요가 없음에도 불구하고 소거되지 않는 질환이며, 공포 기억 제어의 이상이 그 발증이나 병태에 관련되어 있다고 생각되고 있다. PTSD 는, 플래시백 혹은 악몽이나 반복되는 재체험 증상, 상기 (想起) 자극의 회피, 정신 활동의 저하로 인한 정신 마비 증상, 또는 초조 혹은 불면 등의 과각성 증상 등이 주증상이다. 종래, PTSD 의 약물 요법으로는, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약 (SSRI 로 약칭하는 경우가 있다), 또는 세로토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약 (SNRI 로 약칭하는 경우가 있다) 등의 항우울약이 제 1 선택약이며, 비정형 항정신병약, 또는 벤조디아제핀계 약제 등이 제 2 선택약으로 되어 있지만, 모두 대증 요법이며, 공포 신경 회로에 선택성이 있는 약제는 실용화되어 있지 않다.

한편, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트의 불안 또는 공포 기억의 소거 촉진 작용에 대해서는, 이미 SNC80 및 KNT-127 에 대해 보고되어 있다 (비특허문헌 4, 5). 동물 모델로서 문맥적 공포 조건 부여 시험이 이용되고, 상기 화합물은 불안 또는 공포 기억의 소거에 의한 항불안 작용을 나타내기는 하지만, 불안 또는 공포 기억의 소거 학습을 촉진하는 작용은 KNT-127 에서만 인정되고 있다. 또, 오피오이드 κ 수용체 (KOR 로 약칭하는 경우가 있다) 에서는, 스트레스가 많은 상황에서, 내인성 펩티드인 다이노르핀이 방출되어, KOR 활성화가 혐오 기억의 형성과 소거에 기여하는 것이 시사되어 있다 (비특허문헌 6).

그러나, PTSD 등의 치료에서는, 인지 행동 요법도 실시되지만, 치료 효과는 불충분하고, 예후도 나쁘기 때문에, 새로운 치료 방법이 요구되고 있다.

일본 공표특허공보 2006-522775호 국제 공개 제2001/046192호 국제 공개 제2008/001859호 국제 공개 제2013/035833호 국제 공개 제2014/021273호 국제 공개 제2014/136305호

Tetrahedron, 2011, 67, 6682-6668 European Journal of Pharmacology 276 (1995) 131-135 European Journal of Pharmacology 322 (1997) 27-30 Neuropharmacology, 160 (2019) 107792 Journal of Pharmacological Sciences 139 (3) (2019) 174-179 Journal of Neuroscience 32 (27) (2012) 9335-9343

본 발명의 과제는, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방에 유용한 의약을 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해서 예의 검토를 실시한 결과, 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 포함하고, 바람직하게는, 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 나아가 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는 의약 조성물이, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방에 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 이하의 양태를 포함한다.

[1]

선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 포함하는, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[2]

상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, [1] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[3]

상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, [1] 또는 [2] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[4]

상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 또는 적응 장애인, [1] ∼ [3] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[5]

상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애 또는 심적 외상 후 스트레스 장애인, [1] ∼ [4] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[6]

심적 외상 후 스트레스 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상의 억제 작용, 심적 외상적 사건에 관련되는 자극의 지속적 회피의 억제 작용, 또는 심적 외상적 사건에 관련된 인지와 기분의 음성의 변화의 억제 작용을 갖는, [4] 또는 [5] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[7]

심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상이,

이하의 (1) ∼ (5) 의 적어도 하나의 증상인, [6] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 :

(1) 심적 외상적 사건의 반복적, 불수의적, 및 침입적이고 고통스러운 기억 ;

(2) 꿈의 내용과 감정 또는 그 어느 것이 심적 외상적 사건에 관련되어 있는, 반복적이고 고통스러운 꿈 ;

(3) 심적 외상적 사건이 다시 일어나고 있는 것처럼 느끼는, 또는 그와 같이 행동하는 해리 증상 ;

(4) 심적 외상적 사건의 측면을 상징하는 또는 그와 유사한, 내적 또는 외적인 계기에 폭로되었을 때의 강렬한 또는 천연되는 심리적 고통 ; 및

(5) 심적 외상적 사건의 측면을 상징하는 또는 그와 유사한, 내적 또는 외적인 계기에 대한 현저한 생리학적 반응 ;

[8]

플래시백을 억제하는, [1] ∼ [7] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[9]

심적 외상에 관한 사건이나, 관련된 사건을 회피하는 것을 억제하는, [1] ∼ [8] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[10]

심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용, 및/또는 심적 외상적 사건의 기억의 재고정화의 저해 작용을 갖는, [1] ∼ [9] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[11]

상기 심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용이, 심적 외상적 사건의 기억의 소거 학습의 촉진 작용인, [10] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[12]

공포 기억으로부터의 공포감을 완화하는, [1] ∼ [11] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[13]

상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 다음의 일반식 (I) :

[화학식 1]

(식 중, R¹ 은 수소 ; C_1-10알킬 ; C_6-10아릴 ; C_2-6알케닐 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ; C_3-6시클로알킬 ; 또는 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬을 나타내고,

R² 는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 나아가 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드를 나타내고,

여기서, R² 는 R² 의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 Y 와 결합하고,

R³, R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_6-10아릴옥시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 니트로 ; 아미노 ; C_1-8알킬아미노 ; C_6-10아릴아미노 또는 아실 부분의 탄소 원자수가 2 ∼ 6 인 아실아미노를 나타내고,

R^6a 및 R^6b 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내거나, 또는 R^6a 및 R^6b 가 하나로 되어 =O 를 나타내고,

R⁷ 및 R⁸ 은 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내고,

R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-6알킬 ; C_6-10아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ; 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 또는 C_2-6알케닐을 나타내고,

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

단, R¹ 의 C_1-10알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분 ; 그리고 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6알콕시 ; C_6-10아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

그리고, R¹ 의 C_6-10아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; R³, R⁴ 및 R⁵ 의 C_6-10아릴옥시의 아릴 부분 ; 및 C_6-10아릴아미노의 아릴 부분 ; 그리고 R⁹ 및 R¹⁰ 의 C_6-10아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; 및 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은,

C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 C_6-10아릴이 갖고 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되고, 또, R² 의 피리딘1-옥사이드는, 상기 서술한 R¹ 의 C_6-10아릴이 갖고 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되고,

또한 R¹ 이 C_1-10알킬인 경우, NR¹¹R¹² 로 치환되어 있어도 되고, 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-10알킬 ; 혹은 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬이거나, 또는 R¹¹ 과 R¹² 와, R¹¹ 및 R¹² 가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나로 되어 5 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, 그리고 또 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.)

로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물인, [1] ∼ [12] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[14]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 C_1-10알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 화합물인, [13] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[15]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, [13] 또는 [14] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[16]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 또는 C_1-6알콕시로 치환된 C_2-6알킬인 화합물인, [13] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[17]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 화합물인, [13] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[18]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 혹은 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드인 화합물인, [13] ∼ [17] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[19]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘1-옥사이드인 화합물인, [13] ∼ [18] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[20]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘1-옥사이드인 화합물인, [13] ∼ [19] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[21]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[22]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘-2(1H)-온 ; 1-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온 ; 또는 6-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 및 [21] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[23]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[24]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6알킬피리딘-4(1H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 및 [23] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[25]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[26]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리다진-3(2H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 및 [25] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[27]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 C_1-10알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[28]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피라진-2(1H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 및 [27] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[29]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[30]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 및 [29] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[31]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[32]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물인, [13] ∼ [18] 및 [31] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[33]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물인, [13] ∼ [18] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[34]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물인, [13] ∼ [18] 및 [33] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[35]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, X 가 CH₂ 인 화합물인, [13] ∼ [34] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[36]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가운데, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인 화합물인, [13] ∼ [35] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[37]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, [13] ∼ [35] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[38]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, [13] ∼ [35] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[39]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, [13] ∼ [35] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[40]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³, R⁴ 및 R⁵ 가 모두 수소인 화합물인, [13] ∼ [35] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[41]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 모두 수소인 화합물인, [13] ∼ [40] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[42]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 수소이고,

R¹ 이 수소 ; C_1-6알킬 ; C_2-6알케닐 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수는 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬이고,

R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 혹은 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_6-10아릴옥시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고,

X 가 CH₂ 이고,

그리고, Y 가 C(=O) 이며,

단, R¹ 의 C_1-6알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6알콕시 ; C_6-10아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

그리고, R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; R³ 및 R⁴ 의 C_6-10아릴옥시의 아릴 부분은,

R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분이 갖고 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되고, 또, R² 의 피리딘1-옥사이드는, 상기 서술한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분이 갖고 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되고,

또한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물인, [13] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[43]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 C_1-6알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 화합물인, [13] 또는 [42] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[44]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬알킬로서, 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이며, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, [13], [42], 또는 [43] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[45]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 또는 C_1-6알콕시로 치환된 C_2-6알킬인 화합물인, [13] 또는 [42] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[46]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 화합물인, [13] 또는 [42] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[47]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘1-옥사이드, 피리딘-2(1H)-온, 피리딘-4(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피라진-2(1H)-온, 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [46] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[48]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 C_1-10알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘1-옥사이드인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[49]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘1-옥사이드인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [48] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[50]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 C_1-10알킬 및 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[51]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘-2(1H)-온 ; 1-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온 ; 또는 6-C_1-6알킬피리딘-2(1H)-온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[52]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[53]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘-4(1H)-온 또는 1-C_1-6알킬피리딘-4(1H)-온인 화합물인, [13], [42] ∼ [47] 및 [52] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[54]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[55]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리다진-3(2H)-온인 화합물인, [13], [42] ∼ [47] 및 [54] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[56]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[57]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피라진-2(1H)-온인 화합물인, [13], [42] ∼ [47] 및 [56] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[58]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[59]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물인, [13], [42] ∼ [47] 및 [58] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[60]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[61]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물인, [13], [42] ∼ [47] 및 [60] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[62]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는, 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [47] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[63]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물인, [13], [42] ∼ [47] 및 [62] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[64]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가운데, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [63] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[65]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [63] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[66]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [63] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[67]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [63] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[68]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가 수소인 화합물인, [13] 및 [42] ∼ [63] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[69]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, 다음의 일반식 (II) :

[화학식 2]

(식 중, R¹ 이 수소 ; C_1-6알킬 ; 또는 시클로알킬 부분의 탄소 원자수는 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬이고,

R² 가 1 또는 2 개의 질소 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 수소 또는 하이드록시 ; 또는 C_1-6알콕시이고,

Y 가 C(=O) 이며,

단, R¹ 의 C_1-6알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; 및 C_1-6알콕시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,

그리고, R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에,

C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기를 갖고 있어도 되고,

또, R² 의 피리딘1-옥사이드는,

C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 화합물인, [13] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[70]

상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬알킬로서, 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이며, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, [69] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[71]

상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R² 가,

식 (III) :

[화학식 3]

; 식 (IV) :

[화학식 4]

; 식 (V) :

[화학식 5]

; 또는 식 (VI) :

[화학식 6]

(식 III ∼ VI 에 있어서, R^a 는 수소 또는 C_1-6알킬이고, 화살표의 위치에서 Y 와 결합한다) 인 화합물인, [69] 또는 [70] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[72]

상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시인 화합물인, [69] ∼ [71] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[73]

상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R⁴ 가 수소인 화합물인, [69] ∼ [72] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[74]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리다진-3(2H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-2H-피란-2-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-4H-피란-4-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-4(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-아세톡시-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-4(3H)-온 및

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, [13] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

[75]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-3 H-피라졸-3-온,

5-클로로-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1, 3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, [13] 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ; 또는

[76]

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드 ;

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 ;

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 ;

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 ;

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, [13] 및 [69] ∼ [73] 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물.

또, 본 발명은, 이하의 측면을 갖는다.

＜1＞

＜2＞

상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, ＜1＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜3＞

상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, ＜1＞ 또는 ＜2＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜4＞

상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 또는 적응 장애인, ＜1＞ ∼ ＜3＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜5＞

상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애 또는 심적 외상 후 스트레스 장애인, ＜1＞ ∼ ＜4＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜6＞

심적 외상 후 스트레스 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상의 억제 작용, 심적 외상적 사건에 관련되는 자극의 지속적 회피의 억제 작용, 또는 심적 외상적 사건에 관련된 인지와 기분의 음성의 변화의 억제 작용을 갖는, ＜4＞ 또는 ＜5＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜7＞

이하의 (1) ∼ (5) 의 적어도 하나의 증상인, ＜6＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 :

＜8＞

플래시백을 억제하는, ＜1＞ ∼ ＜7＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜9＞

심적 외상에 관한 사건이나, 관련되는 일을 회피하는 것을 억제하는, ＜1＞ ∼ ＜8＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜10＞

심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용, 및/또는 심적 외상적 사건의 기억의 재고정화의 저해 작용을 갖는, ＜1＞ ∼ ＜9＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜11＞

상기 심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용이, 심적 외상적 사건의 기억의 소거 학습의 촉진 작용인, ＜10＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜12＞

공포 기억으로부터의 공포감을 완화하는, ＜1＞ ∼ ＜11＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜13＞

[화학식 7]

R² 는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드를 나타내고,

X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,

그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.

로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염인, ＜1＞ ∼ ＜12＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜14＞

X 가 CH₂ 이고,

그리고, Y 가 C(=O) 이며,

또한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물인, ＜13＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜15＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 C_1-6알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 화합물인, ＜13＞ 또는 ＜14＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜16＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜15＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜17＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 또는 C_1-6알콕시로 치환된 C_2-6알킬인 화합물인, ＜13＞ 또는 ＜14＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜18＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 화합물인, ＜13＞ 또는 ＜14＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜19＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 혹은 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜18＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜20＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘1-옥사이드인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜19＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜21＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리딘-2(1H)-온인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜19＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜22＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리딘-4(1H)-온인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜19＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜23＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리다진-3(2H)-온인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜19＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜24＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피라진-2(1H)-온인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜19＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜25＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜19＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜26＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜19＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜27＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜19＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜28＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, X 가 CH₂ 인 화합물인, ＜13＞ 및 ＜15＞ ∼ ＜27＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜29＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가운데, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인 화합물인, ＜13＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜30＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, ＜13＞ 및 ＜15＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜31＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, ＜13＞ 및 ＜15＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜32＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, ＜13＞ 및 ＜15＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜33＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³, R⁴ 및 R⁵ 가 모두 수소인 화합물인, ＜13＞ 및 ＜15＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜34＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 모두 수소인 화합물인, ＜13＞ 및 ＜15＞ ∼ ＜33＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜35＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시인 화합물인, ＜14＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜36＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소인 화합물인, ＜14＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜37＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소인, ＜14＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜38＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가 수소인 화합물인, ＜14＞ ∼ ＜28＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜39＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, 다음의 일반식 (II) :

[화학식 8]

Y 가 C(=O) 이며,

그리고, R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에,

또, R² 의 피리딘1-옥사이드는,

C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 화합물인, ＜13＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜40＞

상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬알킬로서, 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이며, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, ＜39＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜41＞

상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R² 가,

식 (III) :

[화학식 9]

; 식 (IV) :

[화학식 10]

; 식 (V) :

[화학식 11]

; 또는 식 (VI) :

[화학식 12]

(식 III ∼ VI 에 있어서, R^a 는 수소 또는 C_1-6알킬이고, 화살표의 위치에서 Y 와 결합한다) 인 화합물인, ＜39＞ 또는 ＜40＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜42＞

상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시인 화합물인, ＜39＞ ∼ ＜41＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜43＞

상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R⁴ 가 수소인 화합물인, ＜39＞ ∼ ＜42＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ;

＜44＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, ＜13＞ 에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물 ; 또는

＜45＞

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, ＜13＞ 및 ＜39＞ ∼ ＜43＞ 의 어느 한 항에 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물.

본 발명에 의해, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방에 유용한 의약이 제공된다.

도 1 은, 실시예 7 의 화합물에 관한 정동 조절의 작용 기전에 관한 시험의 결과를 나타내는 도면이다.
도 2 는, 실시예 7 의 화합물에 의한 공포 기억의 재고정화에 대한 영향을 나타내는 도면이다.
도 3 은, 실시예 7 의 화합물에 의한 공포 기억의 재고정화에 대한 영향을 나타내는 도면이다.

다음으로 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서,

「오피오이드 δ 수용체 아고니스트」란, 오피오이드 δ 수용체와 결합함으로써, 내재성의 리간드와 동일 또는 유사한 생체 응답 반응을 일으키는 물질을 의미한다.

「선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트」란, 오피오이드 μ 수용체 아고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 아고니스트 작용과 비교하여, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용이 상대적으로 강한 물질을 의미한다. 그 중에서도, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 오피오이드 μ 수용체 아고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 아고니스트 작용이 매우 약하거나, 이들 작용을 갖지 않는 물질이 바람직하다. 나아가서는, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 오피오이드 μ 수용체 아고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 아고니스트 작용을 갖지 않고, 또한 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는 물질인 것이 바람직하다. 나아가서는, 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용을 갖고, 오피오이드 μ 수용체 아고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 아고니스트 작용을 갖지 않고, 또한 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는 물질인 것이 바람직하다. 여기서,「오피오이드 μ 수용체 안타고니스트」또는「오피오이드 κ 수용체 안타고니스트」란, 오피오이드 μ 수용체 또는 오피오이드 κ 수용체에 결합하지만, 내재성의 리간드와는 상이하고, 생체 응답 반응을 일으키지 않고, 또 그 결합에 의해, 본래 결합해야 할 내재성의 리간드와 수용체의 결합을 저해하여, 내재성의 리간드의 생체 응답 반응을 일으키지 않는 물질을 의미한다.

「스트레스 관련 장애」란, 급성 또는 만성의 심리 사회적 스트레스가 주된 요인이 되어 생기는 정신 장애이며, 예를 들어, 급성 스트레스 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 또는 적응 장애를 들 수 있다. 여기서,「급성 스트레스 장애 (급성 스트레스 반응이라고도 한다)」,「심적 외상 후 스트레스 장애」또는「적응 장애」의 증상 및 진단 기준은,「미국 정신의학회 : 진단 및 정신 장애의 통계 매뉴얼, 제5판」(DSM-5 로 약칭하는 경우가 있다) 에 준할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 심적 외상 후 스트레스 장애 (PTSD 로 약칭하는 경우가 있다) 는, 이하의 A ∼ H 의 항목과 대비하여 진단될 수 있다.

A. 실제로 또는 하마터면 죽는, 중증을 입는, 성적 폭력을 받는 사건에 대한, 이하의 어느 하나 (또는 그 이상) 의 형태에 의한 폭로 :

(1) 심적 외상적 사건을 직접 체험한다.

(2) 타인에게 일어난 사건을 직접 목격한다.

(3) 근친자 또는 친한 친구에게 일어난 심적 외상적 사건을 듣는다. 가족 또는 친구가 실제로 죽은 사건 또는 하마터면 죽을 뻔했던 사건의 경우, 그것은 폭력적인 것 또는 우발적인 것이어야 한다.

(4) 심적 외상적 사건의 강한 불쾌감을 안는 세부에 대해, 반복 또는 극단적으로 폭로되는 체험을 한다 (예 : 사체를 수집하는 긴급 대응 요원, 아동 학대의 상세에 대해 반복 폭로되는 경관).

B. 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된, 이하의 어느 하나 (또는 그 이상) 의 침입 증상의 존재 :

(1) 심적 외상적 사건의 반복적, 불수의적, 및 침입적이고 고통스러운 기억

(2) 꿈의 내용과 감정 또는 그 어느 것이 심적 외상적 사건에 관련되어 있는, 반복적이고 고통스러운 꿈

(3) 심적 외상적 사건이 다시 일어나고 있는 것처럼 느끼거나, 또는 그와 같이 행동하는 해리 증상 (예 : 플래시백) (이와 같은 반응은 하나의 연속체로서 발생하고, 매우 극단적인 경우에는 현실의 상황에 대한 인식을 완전하게 상실하는 형태로 나타난다).

(4) 심적 외상적 사건의 측면을 상징하거나 또는 그와 유사한, 내적 또는 외적인 계기에 폭로되었을 때의 강렬한 또는 천연되는 심리적 고통

(5) 심적 외상적 사건의 측면을 상징하거나 또는 그와 유사한, 내적 또는 외적인 계기에 대한 현저한 생리학적 반응

C. 심적 외상적 사건에 관련되는 자극의 지속적 회피. 심적 외상적 사건의 후에 시작하고, 이하의 어느 하나 또는 양방으로 나타난다.

(1) 심적 외상적 사건에 대한, 또는 밀접하게 관련되는 고통스러운 기억, 사고, 또는 감정의 회피, 또는 회피하고자 하는 노력

(2) 심적 외상적 사건에 대한, 또는 밀접하게 관련되는 고통스러운 기억, 사고, 또는 감정을 불러일으키는 것에 결부되는 것 (사람, 장소, 회화, 행동, 물건, 상황) 의 회피, 또는 회피하고자 하는 노력

D. 심적 외상적 사건에 관련된 인지와 기분의 음성의 변화. 심적 외상적 사건의 후에 발현 또는 악화되고, 이하의 어느 둘 (또는 그 이상) 로 나타난다.

(1) 심적 외상적 사건의 중요한 측면의 상기 불능 (통상은 해리성 건망에 의한 것이며, 두부 외상이나 알코올, 또는 약물 등 다른 요인에 의한 것은 아니다)

(2) 자기 자신이나 다른 사람, 세계에 대한 지속적이고 과잉된 부정적 신념이나 예상 (예 :「내가 나쁘다」,「아무도 신용할 수 없다」,「세계는 철저하게 위험하다」,「나의 전 신경계는 영구히 파괴되었다」)

(3) 자기 자신이나 다른 사람에 대한 비난으로 이어지는, 심적 외상적 사건의 원인이나 결과에 대한 지속적으로 비뚤어진 인식

(4) 지속적인 음성의 감정 상태 (예 : 공포, 전율, 분노, 죄악감, 또는 수치)

(5) 중요한 활동에 대한 관심 또는 참가의 현저한 감퇴

(6) 다른 사람으로부터 고립되어 있거나, 또는 소원해져 있는 감각

(7) 양성의 정동을 체험하는 것을 지속적으로 할 수 없는 것 (예 : 행복이나 만족, 애정을 느끼지 못하는 것)

E. 심적 외상적 사건과 관련한, 각성도와 반응성의 현저한 변화. 심적 외상적 사건의 후에 발현 또는 악화되고, 이하의 어느 둘 (또는 그 이상) 로 나타난다.

(1) 사람이나 물건에 대한 언어적 또는 신체적인 공격성으로 통상 나타나는, (거의 도발이 없는 가운데) 초조함과 심한 분노

(2) 무모한 또는 자기 파괴적인 행동

(3) 과도한 경계심

(4) 과잉된 경악 반응

(5) 집중 곤란

(6) 수면 장애 (예 : 입면이나 수면 유지의 곤란, 또는 얕은 잠)

F. 장애 (기준 B, C, D 및 E) 의 지속이 1 개월 이상

G. 그 장애는, 임상적으로 의미가 있는 고통, 또는 사회적, 직업적, 또는 다른 중요한 영역에 있어서의 기능의 장애를 일으키고 있다.

H. 그 장애는, 물질 (예 : 의약품 또는 알코올) 또는 다른 의학적 질환의 생리학적 작용에 의한 것은 아니다.

급성 스트레스 장애는 일과성의 질환이며, 그 임상 증상은, 심적 외상 후 스트레스 장애와 기본적으로 같지만, 1 개월 이상은 지속되지 않는다.

예를 들어, 급성 스트레스 장애로 진단되기 위해서는, 외상적 사건에 직접적 또는 간접적으로 폭로된 적이 있고, 또한 이하 1) ∼ 14) :

1) 반복적, 불수의적, 및 침입적이고 고통을 가져오는 외상적 사건에 관한 기억

2) 반복적이고 고통을 가져오는 외상적 사건에 관한 꿈

3) 외상적 사건이 다시 일어나고 있는 것처럼 느끼는 해리 반응 (예를 들어, 플래시백)

4) 사건을 떠올릴 때 (예를 들어, 그 기념일에 의해, 사건 발생시에 들은 것과 유사한 소리에 의해) 에 생기는 강한 심리적 또는 생리학적 고통

5) 양성 감정 (예를 들어, 행복감, 만족감, 애정) 을 경험할 수 없는 상태의 지속

6) 현실감의 변용 (예를 들어, 멍함, 시간의 흐름이 느리게 느끼지는, 사물에 대한 시점의 변화)

7) 외상적 사건의 중요한 부분의 상기 불능

8) 외상적 사건과 관련되는 고통스러운 기억, 사고, 또는 감정을 회피하고자 하는 노력

9) 외상적 사건에 관련되는 것을 상기시키는 외적인 대상 (사람, 장소, 회화, 활동, 물건, 상황) 을 회피하고자 하는 노력

10) 수면 장애

11) 이노성 또는 분노의 폭발

12) 과도한 경계심

13) 집중 곤란

14) 과잉된 경악 반응

중 9 가지 이상이 3 일간 이상 1 개월까지 관찰되고,

또한, 증상이 현저한 고통을 일으키고 있거나, 또는 사회적 혹은 직업적 기능을 현저하게 장애하고 있고, 또한 물질 또는 다른 신체 질환의 생리학적 작용이 원인은 아닌 것이 필요하다.

적응 장애는, 생활속에서 생기는 다양한 스트레스에 잘 대처할 수 없고, 억울이나 불안감 등의 정신 증상이 나타나 일상생활에 지장을 초래하는 질환이다.

예를 들어, 적응 장애로 진단되기 위해서는, 이하의 A ∼ E :

A. 확실한 스트레스 요인 때문에, 스트레스가 시작되고 3 개월 이내에 증상이 출현한다

B. 증상은 이하 중 적어도 어느 하나의 증거가 있다

·그 스트레스 요인과 균형이 맞지 않는 정도의 증상, 고통

·사회적, 직업적 등의 생활에 중요한 영역의 기능에 중대한 장애를 초래하고 있다

C. 다른 정신 질환으로는 설명할 수 없다

D. 그 증상은 정상의 사별 반응으로는 설명할 수 없다

E. 스트레스 요인이나 그 결과가 일단 종결되면, 증상은 6 개월 이상 지속되는 경우는 없다

의 모두를 만족시킬 필요가 있다.

본 발명에 관련된 의약 조성물은, 상기 B 의 증상의 억제에 유용할 수 있다.

본 발명에 관련된 의약 조성물은, 플래시백을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 관련된 의약 조성물을 급성 스트레스 장애나 심적 외상 후 스트레스 장애의 환자에게 투여함으로써, 플래시백이 억제된다.

본 발명에 관련된 의약 조성물은, 심적 외상에 관한 사건이나, 관련되는 일을 회피하는 것을 억제할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 관련된 의약 조성물을 급성 스트레스 장애나 심적 외상 후 스트레스 장애의 환자에게 투여함으로써, 환자가, 심적 외상에 관한 사건이나, 관련되는 일을 회피하고자 하는 경향이 억제된다.

본 발명의 하나의 측면은, 심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용, 또는 심적 외상적 사건의 기억의 재고정화의 저해 작용을 갖는, 상기 기재된 치료 또는 예방용 의약 조성물이다. 여기서, 심적 외상적 사건의 기억의 재고정화란, 소거 학습과 마찬가지로, 심적 외상적 사건에 재폭로시킴으로써, 한 번 형성된 심적 외상적 사건의 기억이 안정화 또는 강화되는 프로세스를 의미한다.

본 명세서에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을, 정지 또는 감속시키는 것, 및 그것을 위한 행위 혹은 수단을 포함하고, 또, 상기 증상, 상태 또는 질환을 개선하는 것, 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단을 포함하는 개념이다. 상기「증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행」은,「병적인」또는「비정상인」증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행, 및「건강한」또는「정상인」상태로부터,「병적인」또는「비정상인」증상, 상태 또는 질환에 대한 악화 또는 진행을 포함한다. 1 개의 실시양태에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을, 정지 또는 감속시키는 것, 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단이다. 다른 실시양태에 있어서,「억제」란, 증상, 상태 또는 질환의 악화 또는 진행을, 정지 또는 감속시키는 것이다. 여기서,「개선」이란,「병적인」또는「비정상인」증상, 상태 또는 질환을,「건강한」또는「정상인」상태에 가깝게 하는 것 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단, 및「건강한」또는「정상인」상태로 하는 것 또는 그것을 위한 행위 혹은 수단을 포함하는 개념이다. 따라서, 하나의 실시양태에 있어서,「개선」이란,「병적인」또는「비정상인」증상 또는 상태의 지표가 되는 수치가, 상기「개선」에 따라서, 작아지거나, 또는 커져, 정상적인 값에 가까워지거나, 또는 정상인 값이 되는 것을 포함한다. 본 명세서에 있어서,「완화」란, 상기「개선」을 포함하는 개념일 수 있다.

본 명세서에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「비정상인」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해시키는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단을 포함하고,「병적인」또는「비정상인」증상, 상태 또는 질환의 악화를「억제」하는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단을 포함하고, 또,「개선」을 포함하는 개념이다. 1 개의 실시양태에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「비정상인」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해시키는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단이다. 다른 실시양태에 있어서,「치료」란,「병적인」또는「비정상인」증상, 상태 또는 질환을, 소실, 완치, 치유 또는 관해시키는 것이다.

본 명세서에 있어서,「예방」이란,「병적인」또는「비정상인」증상, 상태 또는 질환의 발증을 미연에 방지하는 것, 및 그것을 위한 행위 또는 수단을 포함하는 개념이다.

본 명세서에 있어서,

C_1-6알킬로는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸 혹은 헥실 등을 들 수 있다.

C_1-10알킬로는, 상기 C_1-6알킬로 예시한 것 외에, 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있다.

1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬로는, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필 등을 들 수 있다.

C_2-6알케닐로는, 2-프로페닐 또는 3-메틸-2-부테닐 등을 들 수 있다.

시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등의 C_3-6시클로알킬로 치환된 메틸, 에틸 등을 들 수 있다.

아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬로는, 벤질기 또는 페네틸기를 들 수 있다.

C_3-6시클로알킬로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 들 수 있다.

C_6-10아릴로는, 페닐 또는 나프틸 등을 들 수 있다.

N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴로는, 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴 등을 들 수 있다.

헤테로아릴은 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬로는, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, (푸란-2-일)메틸, (푸란-3-일)메틸, (이미다졸-2-일)메틸, (이미다졸-4-일)메틸, (이미다졸-5-일)메틸, (티아졸-2-일)메틸, (티아졸-4-일)메틸, (티아졸-5-일)메틸, 2-(피리딘-2-일)에틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(피라졸-1-일)에틸, 2-(티오펜-2-일)에틸, 또는 2-(티오펜-3-일)에틸 등을 들 수 있다.

C_1-6 알카노일로는, 아세틸 또는 프로피오닐 등을 들 수 있다.

C_1-6알콕시로는, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 등을 들 수 있다.

C_1-6알카노일옥시로는, 아세톡시 등을 들 수 있다.

알콕시 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐로는, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 등을 들 수 있다.

할로겐으로는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 등을 들 수 있다.

1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시로는, 플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시 등을 들 수 있다.

1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시로는, 상기 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 외에, 테트라플루오로에톡시 등을 들 수 있다.

알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬로는, 벤질 등을 들 수 있다.

C_6-10아릴옥시로는, 페녹시 등을 들 수 있다.

C_1-8알킬아미노로는, 메틸아미노, 에틸아미노 등을 들 수 있다.

아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노로는, 아세틸아미노 등을 들 수 있다.

C_6-10아릴아미노로는, 페닐아미노 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일로는, 에틸카르바모일 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일로는, 디에틸카르바모일 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐로는, 메틸술포닐 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐로는, 메틸술피닐 등을 들 수 있다.

알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오로는, 메틸티오 등을 들 수 있다.

아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐로는, 벤조일 등을 들 수 있다.

R¹¹ 과 R¹² 와, R¹¹ 및 R¹² 가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나로 되어 형성되어도 되는 5 ∼ 7 원 고리로는, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 등을 들 수 있다.

R² 의 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드로는,

(A) 피리딘1-옥사이드, 2-메틸피리딘1-옥사이드 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘1-옥사이드,

(B) 피리딘-2(1H)-온, 1-메틸피리딘-2(1H)-온, 1-에틸피리딘-2(1H)-온, 6-메틸피리딘-2(1H)-온, 6-에틸피리딘-2(1H)-온 또는 6-트리플루오로메틸피리딘-2(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-2(1H)-온,

(C) 피리딘-4(1H)-온, 1-메틸피리딘-4(1H)-온, 1-에틸피리딘-4(1H)-온 또는 1-(플루오로에틸)피리딘-4(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딘-4(1H)-온,

(D) 피리다진-3(2H)-온, 2-메틸피리다진-3(2H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리다진-3(2H)-온,

(E) 피라진-2(1H)-온, 1-메틸피라진-2(1H)-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피라진-2(1H)-온,

(F) 4H-피란-4-온, 3-메틸-4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온, 5-메틸-2H-피란-2-온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 4H-피란-4-온, 2H-피란-2-온,

(G) 퀴놀린-2(1H)-온, 6-메틸퀴놀린-2(1H)-온, 퀴놀린-1-옥사이드, 4-메틸퀴놀린-1-옥사이드 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 퀴놀린-2(1H)-온, 퀴놀린-1-옥사이드,

(H) 피리미딘-4(3H)-온, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 등의 1 ∼ 3 개의 불소로 치환된 C_1-10알킬 및 치환되어 있지 않은 C_1-10알킬에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리미딘-4(3H)-온, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 호변 이성체로는, 상기 R² 의 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리에 있어서의 호변 이성체를 들 수 있고, 예를 들어 R² 의 2-피리돈 (락탐) 과 대응하는 2-하이드록시피리딘 (락팀형) 이 해당된다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 약학적으로 허용되는 염으로는, 바람직하게는 산부가염을 들 수 있고, 산부가염으로는, 염산염, 황산염, 푸마르산, 옥살산염, 메탄술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기산 또는 무기산과의 염을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 입체 이성체로는 시스, 트랜스 이성체, 라세미체나 광학 활성체 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에 있어서, 용매화물로는, 본 발명의 화합물 또는 그 염의 의약상 허용되는 용매화물로, 수화물도 포함한다.

또 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에는, 체내 혹은 목표 부위에 도달하고 나서 약리 활성 물질로 변환되어, 약리 효과를 발휘 (활성화) 하도록 화학적으로 수식된 프로드러그여도 된다.

이러한 프로드러그로는, 예를 들어 프로드러그를 구성하는 기가 수산기에 존재하는 경우, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기 등의 통상적인 수산기의 보호기를 들 수 있고, 질소 원자에 존재하는 경우, 저급 아실기, 저급 알콕시카르보닐기 등의 통상적인 아미노기의 보호기, 혹은 카르복실산 부위에 도입되는 프로드러그기, 예를 들어 피발로일옥시메틸 (tBu-C(O)O-CH₂-) 기, 메독소밀 (Medoxomil) 기, 실렉시틸기 등을 들 수 있다.

나아가 또 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물에는, 중수소 등의 안정 동위체로 치환되어 있어도 된다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 예를 들어, 국제 공개 제2018/052114호, 또는 그 자체 공지된 방법에 따라서, 제조할 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, μ 및 κ 오피오이드 수용체와 비교하여, 오피오이드 δ 수용체에 대해 우수한 작동 활성 및 선택성을 나타낸다.

따라서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 작용을 발휘하는 의약 조성물에 이용 가능하다.

또한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 인간 간 마이크로솜에 의한 대사에 대해 우수한 안정성을 나타낸다.

따라서, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물은, 경구 투여용 의약 조성물에 이용 가능하다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 인간 또는 그 밖의 포유 동물에게 경구 또는 비경구로 투여되고, 비경구 투여의 예에는, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 관절내 투여, 경점막 투여, 경피 투여, 경비 투여, 직장 투여, 수강내 투여를 들 수 있다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트, 또는 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을, 그대로, 또는 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)), 희석제 (예를 들어, 주사용수, 생리 식염수), 및 필요한 경우에는 첨가제 (예를 들어, pH 조정제, 계면 활성제, 용해 보조제, 보존제, 유화제, 등장화제, 안정화제) 와 혼합하여 조제되어도 되고, 정제, 과립제, 산제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌약 등의 제제일 수 있다. 예를 들어, 정제로 하려면, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을, 부형제 (예를 들어, 젖당, D-만니톨, 결정 셀룰로오스, 포도당), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 (CMC-Ca)), 결합제 (예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 활택제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 탤크) 등과 혼합하여 제제화되어도 된다. 예를 들어, 주사제로 하려면, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을, 분산제 (예를 들어, Tween80 등의 계면 활성제, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히알루론산 등의 다당류, 폴리소르베이트), 보존제 (예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 등장화제 (예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 포도당), pH 조정제 (예를 들어, 인산나트륨, 인산칼륨) 등과 혼합하여 제제화되어도 된다.

본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방에 유효한 양의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 포함할 수 있다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방에 유효한 양의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 의약적 허용 가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물), 또는 그 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 혹은 그 의약적 허용 가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물) 을 포함할 수 있다.

하나의 실시양태에 있어서, 본 발명이 제공하는 의약 조성물은, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방에 유효한 양의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.

상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물의 투여량은, 염의 종류, 투여 방법, 투여 대상의 증상, 연령 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 예를 들어, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 화합물의 호변 이성체, 입체 이성체, 혹은 그 약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 용매화물을 인간에게 경구 투여하는 경우에는, 1μg ∼ 10 g/일, 바람직하게는 0.01 ∼ 2000 mg/일, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 100 mg/일 투여되어도 되고, 인간에게 정맥내 투여하는 경우에는, 0.1μg ∼ 1 g/일, 바람직하게는 0.001 ∼ 200 mg/일 투여되어도 된다. 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여되어도 된다.

본 발명은, 또, 이하의 측면을 갖는다.

＜1a＞ 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방의 방법으로서, 그것이 필요한 대상 (예를 들어 인간을 포함하는 포유류) 에게, 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 방법 ;

＜2a＞ 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, ＜1a＞ 에 기재된 방법 ;

＜3a＞ 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, ＜1a＞ 또는 ＜2a＞ 에 기재된 방법 ;

＜4a＞ 상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 또는 적응 장애인, ＜1a＞ ∼ ＜3a＞ 의 어느 한 항에 기재된 방법 ;

＜5a＞ 상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애 또는 심적 외상 후 스트레스 장애인＜1a＞ ∼ ＜4a＞ 의 어느 한 항에 기재된 방법 ;

＜6a＞ 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상을 억제하는 것, 심적 외상적 사건에 관련되는 자극의 지속적 회피를 억제하는 것, 또는 심적 외상적 사건에 관련된 인지와 기분의 음성의 변화를 억제하는 것을 포함하는, 심적 외상 후 스트레스 장애의 치료 또는 예방의 방법인, ＜4a＞ 또는 ＜5a＞ 에 기재된 방법 ;

＜7a＞ 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상이,

이하의 (1) ∼ (5) 의 적어도 하나의 증상인, ＜6a＞ 에 기재된 방법 :

＜8a＞ 플래시백을 억제하는, ＜1a＞ ∼ ＜7a＞ 의 어느 한 항에 기재된 방법 ;

＜9a＞ 심적 외상에 관한 사건이나, 관련되는 일을 회피하는 것을 억제하는, ＜1a＞ ∼ ＜8a＞ 의 어느 한 항에 기재된 방법 ;

＜10a＞ 심적 외상적 사건의 기억의 소거를 촉진하는 것, 및/또는 심적 외상적 사건의 기억의 재고정화를 저해하는 것을 포함하는, ＜1a＞ ∼ ＜9a＞ 의 어느 한 항에 기재된 방법 ;

＜11a＞ 상기 심적 외상적 사건의 기억의 소거를 촉진하는 것이, 심적 외상적 사건의 기억의 소거 학습을 촉진하는 것인, ＜10a＞ 에 기재된 방법 ;

＜12a＞ 공포 기억으로부터의 공포감을 완화하는 것을 포함하는, ＜1a＞ ∼ ＜11a＞ 의 어느 한 항에 기재된 방법 ;

＜1b＞ 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜2b＞ 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, ＜1b＞ 에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜3b＞ 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, ＜1b＞ 또는 ＜2b＞ 에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜4b＞ 상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 또는 적응 장애인, ＜1b＞ ∼ ＜3b＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜5b＞ 상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애 또는 심적 외상 후 스트레스 장애인, ＜1b＞ ∼ ＜4b＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜6b＞ 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상을 억제하는 것, 심적 외상적 사건에 관련되는 자극의 지속적 회피를 억제하는 것, 또는 심적 외상적 사건에 관련된 인지와 기분의 음성의 변화를 억제하는 것을 포함하는, 심적 외상 후 스트레스 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, ＜4b＞ 또는 ＜5b＞ 에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜7b＞ 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상이,

이하의 (1) ∼ (5) 의 적어도 하나의 증상인, ＜6b＞ 에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 :

＜8b＞ 플래시백을 억제하는, ＜1b＞ ∼ ＜7b＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 :

＜9b＞ 심적 외상에 관한 사건이나, 관련되는 일을 회피하는 것을 억제하는, ＜1b＞ ∼ ＜8b＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 :

＜10b＞ 심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용, 및/또는 심적 외상적 사건의 기억의 재고정화의 저해 작용을 갖는, ＜1b＞ ∼ ＜9b＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜11b＞ 상기 심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용이, 심적 외상적 사건의 기억의 소거 학습의 촉진 작용인, ＜10b＞ 에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜12b＞ 공포 기억으로부터의 공포감을 완화하는, ＜1b＞ ∼ ＜11b＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용을 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트 ;

＜1c＞ 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제조하기 위한 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트의 사용 ;

＜2c＞ 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, ＜1c＞ 에 기재된 사용 ;

＜3c＞ 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, ＜1c＞ 또는 ＜2c＞ 에 기재된 사용 ;

＜4c＞ 상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 또는 적응 장애인, ＜1c＞ ∼ ＜3c＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용 ;

＜5c＞ 상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애 또는 심적 외상 후 스트레스 장애인, ＜1c＞ ∼ ＜4c＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용 ;

＜6c＞ 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상의 억제 작용, 심적 외상적 사건에 관련되는 자극의 지속적 회피의 억제 작용, 또는 심적 외상적 사건에 관련된 인지와 기분의 음성의 변화의 억제 작용을 갖는, 심적 외상 후 스트레스 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물을 제조하기 위한, ＜4c＞ 또는 ＜5c＞ 에 기재된 사용 ;

＜7c＞ 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상이,

이하의 (1) ∼ (5) 의 적어도 하나의 증상인, ＜6c＞ 에 기재된 사용 :

＜8c＞ 플래시백을 억제하는, ＜1c＞ ∼ ＜7c＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용 ;

＜9c＞ 심적 외상에 관한 사건이나, 관련되는 일을 회피하는 것을 억제하는, ＜1c＞ ∼ ＜8c＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용 ;

＜10c＞ 상기 의약 조성물이, 심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용, 및/또는 심적 외상적 사건의 기억의 재고정화의 저해 작용을 갖는, ＜1c＞ ∼ ＜9c＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용 ;

＜11c＞ 상기 심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용이, 심적 외상적 사건의 기억의 소거 학습의 촉진 작용인, ＜10c＞ 에 기재된 사용 ;

＜12c＞ 상기 의약 조성물이, 공포 기억으로부터의 공포감을 완화하는, ＜1c＞ ∼ ＜11c＞ 의 어느 한 항에 기재된 사용 ;

＜13d＞ 상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜14d＞

＜13d＞ 에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 수소이고,

X 가 CH₂ 이고,

그리고, Y 가 C(=O) 이며,

또한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜15d＞

＜13d＞ 또는 ＜14d＞ 에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 C_1-6알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜16d＞

＜13d＞ ∼ ＜15d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜17d＞

＜13d＞ 또는 ＜14d＞ 에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 또는 C_1-6알콕시로 치환된 C_2-6알킬인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜18d＞

＜13d＞ 또는 ＜14d＞ 에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜19d＞

＜13d＞ ∼ ＜18d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 혹은 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜20d＞

＜13d＞ ∼ ＜19d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘1-옥사이드인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜21d＞

＜13d＞ ∼ ＜19d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리딘-2(1H)-온인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜22d＞

＜13d＞ ∼ ＜19d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리딘-4(1H)-온인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜23d＞

＜13d＞ ∼ ＜19d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리다진-3(2H)-온인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜24d＞

＜13d＞ ∼ ＜19d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피라진-2(1H)-온인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜25d＞

＜13d＞ ∼ ＜19d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜26d＞

＜13d＞ ∼ ＜19d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜27d＞

＜13d＞ ∼ ＜19d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜28d＞

＜13d＞ 및 ＜15d＞ ∼ ＜27d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, X 가 CH₂ 인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜29d＞

＜13d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가운데, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜30d＞

＜13d＞ 및 ＜15d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜31d＞

＜13d＞ 및 ＜15d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜32d＞

＜13d＞ 및 ＜15d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜33d＞

＜13d＞ 및 ＜15d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³, R⁴ 및 R⁵ 가 모두 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜34d＞

＜13d＞ 및 ＜15d＞ ∼ ＜33d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 모두 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜35d＞

＜14d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜36d＞

＜14d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜37d＞

＜14d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜38d＞

＜14d＞ ∼ ＜28d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜39d＞

＜13d＞ 에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, 다음의 일반식 (II) :

[화학식 13]

Y 가 C(=O) 이며,

그리고, R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에,

또, R² 의 피리딘1-옥사이드는,

C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜40d＞

＜39d＞ 에 기재된 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬알킬로서, 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이며, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜41d＞

＜39d＞ 또는 ＜40d＞ 에 기재된 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R² 가,

식 (III) :

[화학식 14]

; 식 (IV) :

[화학식 15]

; 식 (V) :

[화학식 16]

; 또는 식 (VI) :

[화학식 17]

(식 III ∼ VI 에 있어서, R^a 는 수소 또는 C_1-6알킬이고, 화살표의 위치에서 Y 와 결합한다) 인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜42d＞

＜39d＞ ∼ ＜41d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜43d＞

＜39d＞ ∼ ＜42d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R⁴ 가 수소인 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ;

＜44d＞

＜13d＞ 에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물 ; 또는

＜45d＞

＜13d＞ 및 ＜39d＞ ∼ ＜43d＞ 의 어느 한 항에 기재된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, ＜1a＞ ∼ ＜12a＞, ＜1b＞ ∼ ＜12b＞ 및 ＜1c＞ ∼ ＜12c＞ 의 어느 한 항의 방법, 사용 또는 의약 조성물.

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

실시예 화합물은, 국제 공개 제2018/052114호에 기재된 방법에 따라서 합성하였다.

실시예 화합물의 명명은 켐브리지 소프트사 제조 ChemDraw ver. 14 를 사용하여 묘화한 구조식을 동 소프트웨어 탑재의 명명 알고리즘에 의해 영어명으로서 변환한 후에 일본어 번역하였다.

실시예

실시예 1

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드

[화학식 18]

실시예 2

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드

[화학식 19]

실시예 3

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온

[화학식 20]

실시예 4

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드

[화학식 21]

실시예 5

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온

[화학식 22]

실시예 6

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온

[화학식 23]

실시예 7

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온

[화학식 24]

실시예 8

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온

[화학식 25]

실시예 9

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온

[화학식 26]

실시예 10

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온

[화학식 27]

실시예 11

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온

[화학식 28]

실시예 12

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

[화학식 29]

실시예 13

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온

[화학식 30]

실시예 14

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온

[화학식 31]

실시예 15

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온

[화학식 32]

실시예 16

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리다진-3(2H)-온

[화학식 33]

실시예 17

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-온

[화학식 34]

실시예 18

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-2H-피란-2-온

[화학식 35]

실시예 19

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-4H-피란-4-온

[화학식 36]

실시예 20

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-4(1H)-온

[화학식 37]

실시예 21

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온

[화학식 38]

실시예 22

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-아세톡시-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드

[화학식 39]

실시예 23

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온

[화학식 40]

실시예 24

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온

[화학식 41]

실시예 25

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

[화학식 42]

실시예 26

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온

[화학식 43]

실시예 27

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-4(3H)-온

[화학식 44]

실시예 28

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온

[화학식 45]

실시예 29

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드 염산염

[화학식 46]

실시예 30

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 염산염

[화학식 47]

실시예 31

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염

[화학식 48]

실시예 32

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염

[화학식 49]

실시예 33

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염

[화학식 50]

실시예 34

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 염산염

[화학식 51]

실시예 35

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온

[화학식 52]

실시예 36

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸-1,2-디하이드로-3 H-피라졸-3-온

[화학식 53]

실시예 37

5-클로로-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온

[화학식 54]

실시예 38

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1, 3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

[화학식 55]

실시예 39

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-메톡시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온

[화학식 56]

실시예 40

(1) 오피오이드 수용체 기능 시험 (아고니스트 활성의 평가)

본 발명이 제공하는 화합물의 μ, δ 및 κ 오피오이드 수용체에 대한 기능 활성을 조사하였다.

방법 : Lance Ultra cAMP kit (퍼킨엘머사) 을 사용하고, 소정의 방법에 따라서 실시하였다. 아고니스트 활성의 평가에서는, 각 인간 오피오이드 수용체 (δ, μ 및 κ : 액세션 번호와 카탈로그 번호는 하기) 발현 CHO 세포와 피험 화합물을 각각 10 μM 포스콜린 존재하에서, 어세이 버퍼 (1×HBSS, 1M HEPES, pH 7.4, 250 mM IBMX (Isobutylmethylxanthine), 7.5 ％ BSA) 중에서 30 분간 반응시켰다. 계속하여, 키트 내의 cAMP 검출 시약을 첨가하고, 1 시간 후에 EnVision 플레이트 리더 (퍼킨엘머사) 를 사용하여 시간 분해 형광 측정을 실시하였다. 피험 화합물 및 각 대조약 (δ : SNC80, μ : DAMGO, κ : U-69593) 은 10^-12 ∼ 10^-5 M 의 농도 범위에서 평가를 실시하고, 665 ㎚ 의 형광치로부터 피험 화합물의 용량 반응 곡선을 구하고, EC₅₀ 값 및 E_max 값을 산출하였다. E_max 값은 각 대조약의 최대 반응을 100 ％ 로 했을 때의, 피험 화합물의 최대 반응의 비율로 구하였다.

SNC80 :

(＋)-4-[(αR)-α-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)-3-메톡시벤질]-N,N-디에틸벤즈아미드

DAMGO :

[D-Ala², N-MePhe⁴, Gly-ol]enkephalin

U-69593 :

(＋)-(5α,7α,8β)-N-메틸-N-[7-(1-피롤리디닐)-1-옥사스피로[4.5]데시-8-일]벤젠아세트아미드

＜액세션 번호 및 카탈로그 번호＞

δ : Catalog No. CT4607, accession No. NM＿000911.2

μ : Catalog No. CT4605, accession No. NM＿000914

κ : Catalog No. CT4606, accession No. NM＿000912

(ChanTest Corporation)

N. C. : 최고 농도 (10 μM) 에 있어서 최대 반응에 이르지 않았기 때문에, ED₅₀ 값은 산출하지 않았다.

* : 최고 농도에 있어서 최대 반응에 이르지 않았기 때문에, 참고치로서 최고 농도에서의 반응률을 나타냈다.

표 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 오피오이드 δ 수용체에 대해 강력한 아고니스트 활성을 갖고, 또한 μ 및 κ 수용체에 대해서는 아고니스트 활성을 갖지 않거나, 또는 극히 약한 아고니스트 활성밖에 나타내지 않는 것이 확인되었다.

(2) 오피오이드 수용체 기능 시험 (안타고니스트 활성의 평가)

μ 및 κ 오피오이드 수용체에 대한 안타고니스트 활성의 평가는, (1) 과 동일한 방법을 이용하였다. 일정 농도의 각 대조약 (μ : 30 nM DAMGO, κ : 100 nM U-69593) 과, 피험 화합물 및 각 인간 오피오이드 수용체 발현 CHO 세포는, 각각 10 μM 포스콜린 존재하에서, 어세이 버퍼 내에서 30 분간 반응시켰다. 피험 화합물은 10^-12 ∼ 10^-5 M 의 농도 범위에서 평가를 실시하고, 이후의 조작은 아고니스트 활성 평가의 경우와 동일하게 실시하였다. 피험물질 비존재하에서의 각 대조약의 반응을 100 ％ 로 하여, 피험물질 존재하에서의 용량 반응 곡선을 구하고, 대조약의 반응을 50 ％ 저해하는 농도 (IC₅₀ 값) 를 산출하였다.

표 2 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 오피오이드 μ 및 κ 수용체에 대해 강력한 안타고니스트 활성을 갖는 것이 확인되었다.

실시예 41

＜마우스 문맥적 공포 조건 부여 시험 (공포 기억의 소거 학습에 대한 영향) ＞

마우스 문맥적 공포 조건 부여 시험에 있어서의, 실시예 7 의 화합물의 공포 기억의 소거 학습에 대한 영향을 검토하였다. 시험은 비특허문헌 4 에 따라서 실시하였다. 실시예 7 의 화합물 (5, 10, 20 mg/㎏, p.o.) 및 용매 투여는, 2 일째에 마우스를 실험 상자에 넣기 2 시간 전에 행하였다. 공포 기억의 정도는, 움츠림 행동이라고 불리는 공포 응답을 나타내는 시간을 계측하여, 시험 시간 (6 분간) 에 대한 비율로 나타냄으로써 평가하였다.

본 시험에 있어서, 실시예 7 의 화합물 투여군에서는 2 일째 및 3 일째의 공포 응답이 용매 투여군에 비해 유의하게 저하되는 것이 분명해졌다 (도 1). 선행 연구에 의해, 2 일째의 재폭로에 의해 소거 학습이 일어나는 것이 알려져 있는 점에서, 이 결과는 실시예 7 의 화합물이 공포 기억의 소거 학습을 촉진하는 것을 나타내고 있다.

실시예 42

＜마우스 문맥적 공포 조건 부여 시험 (공포 기억의 재고정화에 대한 영향)＞

실시예 41 과 동일하게 공포 조건 부여 시험을 사용하여, 공포 기억의 재고정화에 대한 작용을 검토하였다. 시험은 비특허문헌 4 에 준하는 방법으로 실시하였다. 실시예 7 의 화합물 (20 mg/㎏, p.o.) 및 용매 투여는, 2 일째에 마우스를 실험 상자에 넣기 2 시간 전에 행하였다. 본 시험에 있어서, 2 일째와 3 일째의 시험 시간은 각각 2 분간으로 하였다.

본시험에 있어서, 실시예 7 의 화합물 투여군에서는 2 일째와 3 일째의 공포 응답이 용매 투여군에 비해 유의하게 저하되었다 (도 2). 선행 연구에 의해, 2 일째의 재폭로시에 공포 기억이 상기된 후에 재고정화가 일어나는 것이 알려져 있는 점에서, 이 결과는 실시예 7 의 화합물이 공포 기억의 재고정화를 저해할 가능성을 시사하고 있다.

실시예 43

실시예 42 의 2 일째의 시험 직후에, 실시예 7 의 화합물을 피하 투여 (1 mg/㎏, 3 mg/㎏, s.c.) 한 결과, 실시예 7 의 화합물 투여군에서는 3 일째의 공포 응답이 용매 투여군에 비해 유의하게 저하되었다 (도 3). 이 결과는 실시예 7 의 화합물이 공포 기억의 재고정화를 저해하는 것을 시사하고 있다.

실시예 44

＜대사 안정성 시험＞

(시험 방법)

인간 간 마이크로솜과 피험물질을 일정시간 (0 ∼ 60 분) 반응시켜, 반응 시료 중의 피험물질의 미변화체 잔존량을 측정하고, 잔존율을 구하였다. 반응 시간 0 시간에 있어서의 미변화체 잔존율을 100 ％ 로 하고, 인큐베이션 후의 잔존율을 시간에 대해 log-linear 플롯하고, 회귀 직선 (y = 100e^-kt, k = 직선의 기울기 : 소실 속도 정수) 을 구하고, 이하의 식을 사용하여 대사 클리어런스 CL_int (mL/min/㎏) 를 산출하였다.

CL_int* = k (-min) × 52.5 (mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/㎏)/MS protein (mg MS protein/mL)

* : Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10 (7) : 1093-1095, 1993.

(시험 결과)

시험 결과를 표 3 에 나타낸다.

비교 화합물 1 : 국제 공개 제2013/35833호의 실시예 93 (화합물 104)

표 3 으로부터 분명한 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 대사 안정성을 갖는 것이 밝혀졌다. 한편, 국제 공개 2013/35833호 (특허문헌 4) 에 기재된 화합물에는, 대사 안정성이 나쁜 화합물이 존재하고 있는 것이 판명되었다.

본 발명의 의약 조성물은, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims

선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트를 유효 성분으로서 포함하는, 스트레스 관련 장애, 스트레스 유발성의 불안 장애, 또는 우울증을 병발한 스트레스 관련 장애 혹은 불안 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 추가로 오피오이드 μ 수용체 안타고니스트 작용 및 오피오이드 κ 수용체 안타고니스트 작용을 갖는, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애, 심적 외상 후 스트레스 장애, 또는 적응 장애인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 스트레스 관련 장애가, 급성 스트레스 장애 또는 심적 외상 후 스트레스 장애인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
심적 외상 후 스트레스 장애의 치료 또는 예방용 의약 조성물로서, 심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상의 억제 작용, 심적 외상적 사건에 관련되는 자극의 지속적 회피의 억제 작용, 또는 심적 외상적 사건에 관련된 인지와 기분의 음성의 변화의 억제 작용을 갖는, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 6 항에 있어서,
심적 외상적 사건의 후에 시작되는, 그 심적 외상적 사건에 관련된 침입 증상이,
이하의 (1) ∼ (5) 의 적어도 하나의 증상인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
(1) 심적 외상적 사건의 반복적, 불수의적, 및 침입적이고 고통스러운 기억 ;
(2) 꿈의 내용과 감정 또는 그 어느 것이 심적 외상적 사건에 관련되어 있는, 반복적이고 고통스러운 꿈 ;
(3) 심적 외상적 사건이 다시 일어나고 있는 것처럼 느끼는, 또는 그와 같이 행동하는 해리 증상 ;
(4) 심적 외상적 사건의 측면을 상징하는 또는 그와 유사한, 내적 또는 외적인 계기에 폭로되었을 때의 강렬한 또는 천연되는 심리적 고통 ; 및
(5) 심적 외상적 사건의 측면을 상징하는 또는 그와 유사한, 내적 또는 외적인 계기에 대한 현저한 생리학적 반응.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
플래시백을 억제하는, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
심적 외상에 관한 사건이나, 관련되는 일을 회피하는 것을 억제하는, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용, 및/또는 심적 외상적 사건의 기억의 재고정화의 저해 작용을 갖는, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 10 항에 있어서,
상기 심적 외상적 사건의 기억의 소거의 촉진 작용이, 심적 외상적 사건의 기억의 소거 학습의 촉진 작용인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
공포 기억으로부터의 공포감을 완화하는, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 선택적 오피오이드 δ 수용체 아고니스트가, 다음의 일반식 (I) :

(식 중, R¹ 은 수소 ; C_1-10알킬 ; C_6-10아릴 ; C_2-6알케닐 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ; C_3-6시클로알킬 ; 또는 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬을 나타내고,
R² 는 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드를 나타내고,
여기서, R² 는 R² 의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 Y 와 결합하고,
R³, R⁴ 및 R⁵ 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_6-10아릴옥시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 니트로 ; 아미노 ; C_1-8알킬아미노 ; C_6-10아릴아미노 또는 아실 부분의 탄소 원자수가 2 ∼ 6 인 아실아미노를 나타내고,
R^6a 및 R^6b 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내거나, 또는 R^6a 및 R^6b 가 하나로 되어 =O 를 나타내고,
R⁷ 및 R⁸ 은 동일 또는 상이하고, 수소 ; 불소 또는 하이드록시를 나타내고,
R⁹ 및 R¹⁰ 은 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-6알킬 ; C_6-10아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬 ; 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 또는 C_2-6알케닐을 나타내고,
X 는 O 또는 CH₂ 를 나타내고,
그리고, Y 는 C(=O) 를 나타낸다.
단, R¹ 의 C_1-10알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분 ; 그리고 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6알콕시 ; C_6-10아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
그리고, R¹ 의 C_6-10아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; R³, R⁴ 및 R⁵ 의 C_6-10아릴옥시의 아릴 부분 ; 및 C_6-10아릴아미노의 아릴 부분 ; 그리고 R⁹ 및 R¹⁰ 의 C_6-10아릴 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; 및 헤테로아릴 부분이 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 헤테로아릴알킬의 헤테로아릴 부분은,
C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 C_6-10아릴이 갖고 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되고, 또, R² 의 피리딘1-옥사이드는, 상기 서술한 R¹ 의 C_6-10아릴이 갖고 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
또한 R¹ 이 C_1-10알킬인 경우, NR¹¹R¹² 로 치환되어 있어도 되고, 여기서 R¹¹ 및 R¹² 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; C_1-10알킬 ; 혹은 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬이거나, 또는 R¹¹ 과 R¹² 와, R¹¹ 및 R¹² 가 결합하고 있는 질소 원자, 또한 원하는 바에 따라 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자가 하나로 되어 5 ∼ 7 원 고리를 형성해도 되고, 그리고 또 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 된다.)
로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 수소이고,
R¹ 이 수소 ; C_1-6알킬 ; C_2-6알케닐 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수는 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수는 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 아르알킬이고,
R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 혹은 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드를 나타내고,
여기서, R² 는 R² 의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 Y 와 결합하고,
R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 수소 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_6-10아릴옥시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고,
X 가 CH₂ 이고,
그리고, Y 가 C(=O) 이며,
단, R¹ 의 C_1-6알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; C_1-6알콕시 ; C_6-10아릴옥시 ; C_1-6 알카노일 ; C_1-6알카노일옥시 ; 카르복실 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술포닐 ; 아미노술포닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬술피닐 ; 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알킬티오 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 인 아릴카르보닐에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
그리고, R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분 ; R³ 및 R⁴ 의 C_6-10아릴옥시의 아릴 부분은,
C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에, 상기 서술한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분이 갖고 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되고, 또, R² 의 피리딘1-옥사이드는, 상기 서술한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 아릴 부분이 갖고 있어도 되는 치환기를 갖고 있어도 되고,
또한 R¹ 의 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬의 알킬렌 부분은, 페닐 또는 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 C_1-6알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬 ; 또는 아릴 부분의 탄소 원자수가 6 ∼ 10 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 아르알킬인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 하이드록시로 치환된 C_2-6알킬 ; 1 ∼ 6 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 또는 C_1-6알콕시로 치환된 C_2-6알킬인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 알릴, 플루오로프로필, 2-(피리딘-3-일)에틸, 2-(메틸술포닐)에틸 또는 2-(아미노술포닐)에틸인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리 혹은 그 헤테로 고리에 벤젠 고리가 축합한 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 가 피리딘1-옥사이드인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리딘-2(1H)-온인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리딘-4(1H)-온인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리다진-3(2H)-온인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피라진-2(1H)-온인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 4H-피란-4-온 또는 2H-피란-2-온인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 퀴놀린-2(1H)-온인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R² 의 헤테로 고리가 피리미딘-4(3H)-온 또는 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 및 제 15 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, X 가 CH₂ 인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가운데, 일방이 하이드록시이고, 타방이 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 및 제 15 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 및 제 15 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 및 제 15 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소이고, R⁵ 가 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 및 제 15 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³, R⁴ 및 R⁵ 가 모두 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 및 제 15 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 이 모두 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 14 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 할로겐 ; 시아노 ; 카르바모일 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 아미노 ; 또는 아실 부분의 탄소 원자수는 2 ∼ 6 인 아실아미노이고, R⁴ 가 수소 또는 하이드록시인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 14 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시 ; 카르바모일 ; 또는 C_1-6알카노일옥시이고, R⁴ 가 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 14 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시이고, R⁴ 가 수소인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 14 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, R³ 및 R⁴ 가 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, 다음의 일반식 (II) :

(식 중, R¹ 이 수소 ; C_1-6알킬 ; 또는 시클로알킬 부분의 탄소 원자수는 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬이고,
R² 가 1 또는 2 개의 질소 원자와 적어도 1 개의 탄소 원자를 고리 구성 원자로서 포함하고, 그리고 인접하는 고리 구성 원자의 적어도 1 조는 2 중 결합을 갖고, 또한 적어도 1 개의 옥소기로 치환되어 있는 5 ∼ 7 원의 헤테로 고리, 또는 피리딘1-옥사이드를 나타내고,
여기서, R² 는 R² 의 고리 구성 원자인 탄소 원자를 개재하여 Y 와 결합하고,
R³ 및 R⁴ 는 동일 또는 상이하고, 수소 또는 하이드록시 ; 또는 C_1-6알콕시이고,
Y 가 C(=O) 이며,
단, R¹ 의 C_1-6알킬 ; 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이고, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬의 알킬렌 부분 및 시클로알킬 부분은, 1 ∼ 6 개의 할로겐 ; 하이드록시 ; 및 C_1-6알콕시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
그리고, R² 의 헤테로 고리는, 옥소기 외에,
C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기를 갖고 있어도 되고,
또, R² 의 피리딘1-옥사이드는,
C_1-6알킬 ; C_1-6알콕시 ; C_1-6알카노일옥시 ; 하이드록시 ; 알콕시 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 6 인 알콕시카르보닐 ; 카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 알킬카르바모일 ; 알킬 부분의 탄소 원자수는 1 ∼ 6 인 디알킬카르바모일 ; 할로겐 ; 니트로 ; 시아노 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알킬 ; 1 ∼ 3 개의 할로겐으로 치환된 C_1-6알콕시 ; 페닐 ; N, O 및 S 에서 선택되는 1 ∼ 4 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 포함하는 헤테로아릴 ; 페녹시 ; 알킬의 탄소 원자수가 1 ∼ 3 인 페닐알킬 ; 메틸렌디옥시에서 선택되는 적어도 1 개의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 39 항에 있어서,
상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R¹ 이 시클로알킬알킬로서, 시클로알킬 부분의 탄소 원자수가 3 ∼ 6 이며, 알킬렌 부분의 탄소 원자수가 1 ∼ 5 인 시클로알킬알킬인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 39 항 또는 제 40 항에 있어서,
상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R² 가,
식 (III) :

; 식 (IV) :

; 식 (V) :

; 또는 식 (VI) :

(식 III ∼ VI 에 있어서, R^a 는 수소 또는 C_1-6알킬이고, 화살표의 위치에서 Y 와 결합한다) 인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R³ 이 하이드록시인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 39 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (II) 로 나타내는 화합물이, R⁴ 가 수소인 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드,
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-6-메틸피리딘-2(1H)-온,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-4(1H)-온,
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리다진-3(2H)-온,
4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)퀴놀린-2(1H)-온,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-2H-피란-2-온,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-4H-피란-4-온,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-4(1H)-온,
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-아세톡시-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온,
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피라진-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온,
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리미딘-4(3H)-온 및
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.
제 13 항 및 제 39 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이,
2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘1-옥사이드 ;
3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 ;
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)피리딘-2(1H)-온 ;
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 ;
6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및
5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(시클로프로필메틸)-10-하이드록시-2,3,3a,4,5,6,7,11c-옥타하이드로-1H-6,11b-(에피미노에타노)-1,5a-메타노나프토[1,2-e]인돌-3-카르보닐)-1-에틸피리딘-2(1H)-온에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물인, 치료 또는 예방용 의약 조성물.