TW202302096A - 壓力關連障礙之治療或預防用醫藥組成物 - Google Patents

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山田大輔
中田惠理子
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Abstract

本發明提供一種壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之治療或預防用醫藥組成物，其包含選擇性類鴉片δ受體促效劑作為有效成分，且宜為前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用。

Description

壓力關連障礙之治療或預防用醫藥組成物
發明領域 本發明係有關於一種壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之治療或預防用醫藥組成物，其包含選擇性類鴉片δ受體促效劑作為有效成分。 本申請案係基於2021年2月26日在日本提申之特願2021-030974號、及2021年7月15日在日本提申之特願2021-117338號來主張優先權，並將其內容引用於本文中。
發明背景 類鴉片係結合於類鴉片受體來發揮效果，類鴉片受體存在μ、δ、κ這3種亞型。已知μ、δ、κ這3種亞型之促效劑均具有鎮痛作用。 其中，期待選擇性地激活類鴉片δ受體之促效劑不具有或幾乎不具有因類鴉片μ受體或類鴉片κ受體之活化而出現之副作用。 目前為止，作為類鴉片δ受體促效劑，報告有各種化合物，其等之鎮痛作用、抗抑鬱作用及抗焦慮作用已得到證明(專利文獻1～6、非專利文獻1～3)。 且說，恐懼記憶之形成係一種用以回避危険及威脅之防禦性反應，係所有動物都具備之本能行為。恐懼記憶一旦獲得，就會長期保持，但若新學習到無需再感到恐懼，就會消弱恐懼記憶。例如，創傷後壓力障礙(有時簡稱為PTSD)係由恐懼體驗形成之恐懼記憶儘管無需再感到恐懼，仍然不會被消弱之疾病，恐懼記憶控制之異常被認為與創傷後壓力障礙之發病及病情有關。PTSD之主要症狀有：瞬間重歷其境(flashback)或惡夢及反覆之再體驗症狀、想起刺激之回避、精神活動減少導致之精神麻痺症狀、或者急躁或失眠等過度覺醒症狀等。先前，作為PTSD之藥物療法，選擇性血清素再吸收阻礙劑(有時簡稱為SSRI)、或血清素・去甲腎上腺素再吸收阻礙劑(有時簡稱為SNRI)等抗抑鬱藥為第一選擇藥物，非定型抗精神病藥、或苯二氮呯系藥劑等被視為第二選擇藥物，但均為對症療法，對於恐懼神經迴路有選擇性之藥劑未得到實用化。 另一方面，關於類鴉片δ受體促效劑之焦慮或恐懼記憶之消弱促進作用，已報告有SNC80及KNT-127(非專利文獻4、5)。使用動物模型之情境恐懼制約試驗，前述化合物藉由消弱焦慮或恐懼記憶而表現出抗焦慮作用，但促進焦慮或恐懼記憶之消弱學習之作用僅在KNT-127時被發現。又，類鴉片κ受體(有時簡稱為KOR)於壓力較大之狀況下會釋放作為內源性肽之強啡肽，這顯示激活KOR有助於厭惡記憶之形成及消弱(非專利文獻6)。 然而，於PTSD等之治療中，亦進行認知行為療法，但治療效果並不充分，且預後亦不良，因此需要一種新穎之治療方法。
[先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利特表2006-522775號公報 [專利文獻2]國際公開第2001/046192號 [專利文獻3]國際公開第2008/001859號 [專利文獻4]國際公開第2013/035833號 [專利文獻5]國際公開第2014/021273號 [專利文獻6]國際公開第2014/136305號
[非專利文獻] [非專利文獻1]Tetrahedron,2011,67,6682-6668 [非專利文獻2]European Journal of Pharmacology 276 (1995) 131-135 [非專利文獻3]European Journal of Pharmacology 322 (1997) 27-30 [非專利文獻4]Neuropharmacology, 160 (2019) 107792 [非專利文獻5]Journal of Pharmacological Sciences 139 (3) (2019) 174-179 [非專利文獻6]Journal of Neuroscience 32 (27) (2012) 9335-9343
發明概要 [發明欲解決之課題] 本發明之課題在於提供一種壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之治療或預防用醫藥。
[用以解決課題之手段] 本發明人等為了達成前述課題而進行了銳意研究，結果發現，包含選擇性類鴉片δ受體促效劑作為有效成分，且宜為前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用之醫藥組成物，可用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙，從而完成了本發明。 即，本發明包括以下之態樣。
[1] 一種壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之治療或預防用醫藥組成物，其包含選擇性類鴉片δ受體促效劑作為有效成分； [2] 如[1]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片κ受體拮抗劑作用； [3] 如[1]或[2]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用； [4] 如[1]至[3]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述壓力關連障礙為急性壓力障礙、創傷後壓力障礙、或適應障礙； [5] 如[1]至[4]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述壓力關連障礙為急性壓力障礙或創傷後壓力障礙； [6] 如[4]或[5]記載之治療或預防用醫藥組成物，其係創傷後壓力障礙之治療或預防用醫藥組成物，其具有心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀之抑制作用、持續性回避與心理創傷事件關連之刺激之抑制作用、或與心理創傷事件關連之認知及心境之消極改變之抑制作用；
[7] 如[6]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀為 以下(1)～(5)之至少1種症狀： (1)反覆地、不自主地、及侵入性痛苦地回憶起心理創傷事件； (2)反覆做內容及情緒或其中任一者是與心理創傷事件關連之痛苦之夢； (3)感覺到或表現得好像心理創傷事件再次發生之解離性症狀； (4)暴露於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索時出現之強烈或持久之心理痛苦；及 (5)對於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索產生之顯著生理反應； [8] 如[1]至[7]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其抑制瞬間重歷其境(flashback)； [9] 如[1]至[8]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其抑制與心理創傷相關之事件、關連事項； [10] 如[1]至[9]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其具有消弱心理創傷事件之記憶之促進作用、及/或再固化心理創傷事件之記憶之阻礙作用； [11] 如[10]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述消弱心理創傷事件之記憶之促進作用係心理創傷事件之記憶之消弱學習的促進作用； [12] 如[1]至[11]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其緩和來自恐懼記憶之恐懼感； [13] 如[1]至[12]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑係以下通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物：
[化學式1]
Figure 02_image001
(式中，R 1表示氫；C 1-10烷基；C 6-10芳基；C 2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基；C 3-6環烷基；或者雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基， R 2表示包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之雜環；或吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3、R 4及R 5相同或不同，表示氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯氧基；硝基；胺基；C 1-8烷基胺基；C 6-10芳基胺基或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基， R 6a及R 6b相同或不同，表示氫；氟或羥基，或者R 6a及R 6b一同表示=O， R 7及R 8相同或不同，表示氫；氟或羥基， R 9及R 10相同或不同，表示氫；C 1-6烷基；C 6-10芳基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基；雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基或C 2-6烯基， X表示O或CH 2， 並且，Y表示C(=O)。 其中，R 1之C 1-10烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分；以及雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基之伸烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯基；C 1-6烷醯氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷硫基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6～10之芳基羰基中之至少1個取代基取代， 並且，R 1之C 6-10芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；R 3、R 4及R 5之C 6-10芳氧基之芳基部分；及C 6-10芳基胺基之芳基部分；以及R 9及R 10之C 6-10芳基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；及雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基之雜芳基部分可經 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基取代， R 2之雜環除側氧基以外，還可具有前述R 1之C 6-10芳基可具有之取代基，又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有前述R 1之C 6-10芳基可具有之取代基， 進一步，於R 1為C 1-10烷基之情形時，可經NR 11R 12取代，此處，R 11及R 12相同或不同，且為氫；C 1-10烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基，或者，亦可R 11及R 12、與R 11及R 12所鍵結之氮原子、及進一步所欲之1～2個雜原子一同形成5～7員環，又，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經苯基或選自經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基中之至少1個取代基取代)；
[14] 如[13]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為C 1-10烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基； [15] 如[13]或[14]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基； [16] 如[13]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為經羥基取代之C 2-6烷基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷基；或經C 1-6烷氧基取代之C 2-6烷基； [17] 如[13]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為烯丙基、氟丙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(甲磺醯基)乙基或2-(胺基磺醯基)乙基； [18] 如[13]至[17]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環或該雜環與苯環縮合而成之雜環、或者吡啶-1-氧化物； [19] 如[13]至[18]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-1-氧化物；
[20] 如[13]至[19]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-1-氧化物； [21] 如[13]至[18]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-2(1H)-酮； [22] 如[13]至[18]及[21]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-2(1H)-酮；1-C 1-6烷基吡啶-2(1H)-酮；或6-C 1-6烷基吡啶-2(1H)-酮； [23] 如[13]至[18]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-4(1H)-酮； [24] 如[13]至[18]及[23]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-4(1H)-酮或1-C 1-6烷基吡啶-4(1H)-酮； [25] 如[13]至[18]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之嗒𠯤-3(2H)-酮； [26] 如[13]至[18]及[25]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為嗒𠯤-3(2H)-酮；
[27] 如[13]至[18]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自C 1-10烷基及經1～3個氟取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之吡𠯤-2(1H)-酮； [28] 如[13]至[18]及[27]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡𠯤-2(1H)-酮； [29] 如[13]至[18]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮； [30] 如[13]至[18]及[29]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮； [31] 如[13]至[18]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之喹啉-2(1H)-酮； [32] 如[13]至[18]及[31]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為喹啉-2(1H)-酮； [33] 如[13]至[18]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[34] 如[13]至[18]及[33]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； [35] 如[13]至[34]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即X為CH 2； [36] 如[13]至[35]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4中一者為羥基且另一者為氫； [37] 如[13]至[35]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基；且R 4為氫或羥基；R 5為氫； [38] 如[13]至[35]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基；胺甲醯基；或C 1-6烷醯氧基；且R 4為氫；R 5為氫； [39] 如[13]至[35]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基，R 4為氫，R 5為氫； [40] 如[13]至[35]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3、R 4及R 5全部為氫； [41] 如[13]至[40]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9及R 10全部為氫；
[42] 如[13]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 5、R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9及R 10為氫， R 1為氫；C 1-6烷基；C 2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或者芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基， R 2表示包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環或該雜環與苯環縮合而成之雜環；或者吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3及R 4相同或不同，且為氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基， X為CH 2， 並且，Y為C(=O)， 其中，R 1之C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯基；C 1-6烷醯氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷硫基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6～10之芳基羰基中之至少1個取代基取代置， 並且，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；R 3及R 4之C 6-10芳氧基之芳基部分可經 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基取代， R 2之雜環除側氧基以外，還可具有前述R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分可具有之取代基，又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有前述R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分可具有之取代基， 進一步，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經苯基或選自經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基中之至少1個取代基取代；
[43] 如[13]或[42]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基； [44] 如[13]、[42]、或[43]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基烷基，該環烷基烷基中，環烷基部分之碳原子數為3～6，伸烷基部分之碳原子數為1～5； [45] 如[13]或[42]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為經羥基取代之C 2-6烷基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷基；或經C 1-6烷氧基取代之C 2-6烷基； [46] 如[13]或[42]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為烯丙基、氟丙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(甲磺醯基)乙基或2-(胺基磺醯基)乙基； [47] 如[13]及[42]至[46]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之取代基取代之吡啶-1-氧化物、吡啶-2(1H)-酮、吡啶-4(1H)-酮、嗒𠯤-3(2H)-酮、吡𠯤-2(1H)-酮、4H-哌喃-4-酮、2H-哌喃-2-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； [48] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自C 1-10烷基及經1～3個氟取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-1-氧化物；
[49] 如[13]及[42]至[48]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-1-氧化物； [50] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自C 1-10烷基及經1～3個氟取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-2(1H)-酮； [51] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-2(1H)-酮；1-C 1-6烷基吡啶-2(1H)-酮；或6-C 1-6烷基吡啶-2(1H)-酮； [52] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-4(1H)-酮； [53] 如[13]、[42]至[47]及[52]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-4(1H)-酮或1-C 1-6烷基吡啶-4(1H)-酮； [54] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之嗒𠯤-3(2H)-酮； [55] 如[13]、[42]至[47]及[54]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為嗒𠯤-3(2H)-酮； [56] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之吡𠯤-2(1H)-酮； [57] 如[13]、[42]至[47]及[56]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡𠯤-2(1H)-酮；
[58] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮； [59] 如[13]、[42]至[47]及[58]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮； [60] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之喹啉-2(1H)-酮； [61] 如[13]、[42]至[47]及[60]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為喹啉-2(1H)-酮； [62] 如[13]及[42]至[47]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮； [63] 如[13]、[42]至[47]及[62]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[64] 如[13]及[42]至[63]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4中一者為羥基且另一者為氫； [65] 如[13]及[42]至[63]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基；且R 4為氫或羥基； [66] 如[13]及[42]至[63]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基；胺甲醯基；或C 1-6烷醯氧基；且R 4為氫； [67] 如[13]及[42]至[63]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基，R 4為氫； [68] 如[13]及[42]至[63]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4為氫； [69] 如[13]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係以下通式(II)所表示之化合物：
[化學式2]
Figure 02_image003
(式中，R 1為氫；C 1-6烷基；或環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基， R 2表示包含1或2個氮原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環、或吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3及R 4相同或不同，且為氫或羥基；或者C 1-6烷氧基， Y為C(=O)， 其中，R 1之C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；及C 1-6烷氧基中之至少1個取代基取代， 並且，R 2之雜環除側氧基以外，還可 具有選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基， 又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基)； [70] 如[69]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基烷基者，且環烷基烷基中，環烷基部分之碳原子數為3～6，伸烷基部分之碳原子數為1～5； [71] 如[69]或[70]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為 式(III)：
[化學式3]
Figure 02_image005
； 式(IV)：
[化學式4]
Figure 02_image007
； 式(V)：
[化學式5]
Figure 02_image009
； 或式(VI)：
[化學式6]
Figure 02_image011
(式III～VI中，R a為氫或C 1-6烷基，在箭頭之位置處與Y鍵結)； [72] 如[69]至[71]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基； [73] 如[69]至[72]中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 4為氫；
[74] 如[13]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少1種： 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嗒𠯤-3(2H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-2H-哌喃-2-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-4H-哌喃-4-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-4(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-乙醯氧基-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-4(3H)-酮、及 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；
[75] 如[13]記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少1種： 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮、 5-氯-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、及 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮；或者
[76] 如[13]及[69]至[73]中任一項記載治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少1種： 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物； 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮； 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮； 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、及 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。
又，本發明具有以下態樣。 ＜1＞ 一種壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之治療或預防用醫藥組成物，其包含選擇性類鴉片δ受體促效劑作為有效成分； ＜2＞ 如＜1＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片κ受體拮抗劑作用； ＜3＞ 如＜1＞或＜2＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用； ＜4＞ 如＜1＞至＜3＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述壓力關連障礙係急性壓力障礙、創傷後壓力障礙、或適應障礙； ＜5＞ 如＜1＞至＜4＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述壓力關連障礙係急性壓力障礙或創傷後壓力障礙； ＜6＞ 如＜4＞或＜5＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其係創傷後壓力障礙之治療或預防用醫藥組成物，且具有心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀之抑制作用、持續性回避與心理創傷事件關連之刺激之抑制作用、或與心理創傷事件關連之認知及心境之消極改變之抑制作用； ＜7＞ 如＜6＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀為 以下(1)～(5)之至少1種症狀： (1)反覆地、不自主地、及侵入性痛苦地回憶起心理創傷事件； (2)反覆做內容及情緒或其中任一者是與心理創傷事件關連之痛苦之夢； (3)感覺到或表現得好像心理創傷事件再次發生之解離性症狀； (4)暴露於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索時出現之強烈或持久之心理痛苦；及 (5)對於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索產生之顯著生理反應； ＜8＞ 如＜1＞至＜7＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其抑制瞬間重歷其境(flashback)； ＜9＞ 如＜1＞至＜8＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其抑制回避與心理創傷相關之事件、關連事項； ＜10＞ 如＜1＞至＜9＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其具有消弱心理創傷事件之記憶之促進作用、及/或再固化心理創傷事件之記憶之阻礙作用； ＜11＞ 如＜10＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述消弱心理創傷事件之記憶之促進作用係心理創傷事件之記憶之消弱學習之促進作用； ＜12＞ 如＜1＞至＜11＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其緩和來自恐懼記憶之恐懼感； ＜13＞ 如＜1＞至＜12＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑係以下通式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽：
[化學式7]
Figure 02_image013
(式中，R 1表示氫；C 1-10烷基；C 6-10芳基；C 2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基；C 3-6環烷基；或雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基， R 2表示包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之雜環；或吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3、R 4及R 5相同或不同，表示氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯氧基；硝基；胺基；C 1-8烷基胺基；C 6-10芳基胺基或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基， R 6a及R 6b相同或不同，表示氫；氟或羥基，或者R 6a及R 6b一同表示=O， R 7及R 8相同或不同，表示氫；氟或羥基， R 9及R 10相同或不同，表示氫；C 1-6烷基；C 6-10芳基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基；雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基或C 2-6烯基， X表示O或CH 2， 並且，Y表示C(=O)。 其中，R 1之C 1-10烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分；以及雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基之伸烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯基；C 1-6烷醯氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷硫基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6～10之芳基羰基中之至少1個取代基取代， 並且，R 1之C 6-10芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；R 3、R 4及R 5之C 6-10芳氧基之芳基部分；及C 6-10芳基胺基之芳基部分；以及R 9及R 10之C 6-10芳基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；及雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基之雜芳基部分可經 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基取代， R 2之雜環除側氧基以外，還可具有前述R 1之C 6-10芳基可具有之取代基，又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有前述R 1之C 6-10芳基可具有之取代基， 進一步，於R 1為C 1-10烷基之情形時，可經NR 11R 12取代，此處，R 11及R 12相同或不同，且為氫；C 1-10烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基，或者亦可R 11及R 12、與R 11及R 12所鍵結之氮原子、及進一步所欲之1～2個雜原子一同形成5～7員環，又，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經苯基或選自經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基中之至少1個取代基取代)；
＜14＞ 如＜13＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 5、R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9及R 10為氫， R 1為氫；C 1-6烷基；C 2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基， R 2表示包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環或該雜環與苯環縮合而成之雜環；或者吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3及R 4相同或不同，且為氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基， X為CH 2， 並且，Y為C(=O)， 其中，R 1之C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯基；C 1-6烷醯氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷硫基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6～10之芳基羰基中之至少1個取代基取代， 並且，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；R 3及R 4之C 6-10芳氧基之芳基部分可經 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基取代， R 2之雜環除側氧基以外，還可具有前述R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分可具有之取代基，又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有前述R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分可具有之取代基， 進一步，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經苯基或選自經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基中之至少1個取代基取代；
＜15＞ 如＜13＞或＜14＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基； ＜16＞ 如＜13＞至＜15＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基； ＜17＞ 如＜13＞或＜14＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為經羥基取代之C 2-6烷基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷基；或經C 1-6烷氧基取代之C 2-6烷基； ＜18＞ 如＜13＞或＜14＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為烯丙基、氟丙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(甲磺醯基)乙基或2-(胺基磺醯基)乙基；
＜19＞ 如＜13＞至＜18＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環或該雜環與苯環縮合而成之雜環、或者吡啶-1-氧化物； ＜20＞ 如＜13＞至＜19＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-1-氧化； ＜21＞ 如＜13＞至＜19＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡啶-2(1H)-酮； ＜22＞ 如＜13＞至＜19＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡啶-4(1H)-酮； ＜23＞ 如＜13＞至＜19＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為嗒𠯤-3(2H)-酮； ＜24＞ 如＜13＞至＜19＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡𠯤-2(1H)-酮； ＜25＞ 如＜13＞至＜19＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮； ＜26＞ 如＜13＞至＜19＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為喹啉-2(1H)-酮； ＜27＞ 如＜13＞至＜19＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
＜28＞ 如＜13＞及＜15＞至＜27＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即X為CH 2； ＜29＞ 如＜13＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4中一者羥基，另一者為氫； ＜30＞ 如＜13＞及＜15＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基；且R 4為氫或羥基；R 5為氫； ＜31＞ 如＜13＞及＜15＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基；胺甲醯基；或C 1-6烷醯氧基；且R 4為氫；R 5為氫； ＜32＞ 如＜13＞及＜15＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基，R 4為氫，R 5為氫； ＜33＞ 如＜13＞及＜15＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3、R 4及R 5全部為氫；
＜34＞ 如＜13＞及＜15＞至＜33＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9及R 10全部為氫； ＜35＞ 如＜14＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基；且R 4為氫或羥基； ＜36＞ 如＜14＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基；胺甲醯基；或C 1-6烷醯氧基；且R 4為氫； ＜37＞ 如＜14＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基，R 4為氫； ＜38＞ 如＜14＞至＜28＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4為氫； ＜39＞ 如＜13＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係以下通式(II)所表示之化合物：
[化學式8]
Figure 02_image015
(式中，R 1為氫；C 1-6烷基；或環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基， R 2表示包含1或2個氮原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環、或吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3及R 4相同或不同，且為氫或羥基；或者C 1-6烷氧基， Y為C(=O)， 其中，R 1之C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；及C 1-6烷氧基中之至少1個取代基取代， 並且，R 2之雜環除側氧基以外，還可具有 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基， 又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基)；
＜40＞ 如＜39＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基烷基，該環烷基烷基中，環烷基部分之碳原子數為3～6，伸烷基部分之碳原子數為1～5； ＜41＞ 如＜39＞或＜40＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為 式(III)：
[化學式9]
Figure 02_image017
； 式(IV)：
[化學式10]
Figure 02_image019
； 式(V)：
[化學式11]
Figure 02_image021
； 或式(VI)：
[化學式12]
Figure 02_image023
(式III～VI中，R a為氫或C 1-6烷基，於箭頭之位置處與Y鍵結)； ＜42＞ 如＜39＞至＜41＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基； ＜43＞ 如＜39＞至＜42＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 4為氫；
＜44＞ 如＜13＞記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少1種： 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嗒𠯤-3(2H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-2H-哌喃-2-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-4H-哌喃-4-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-4(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-乙醯氧基-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-4(3H)-酮、及 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；或者
＜45＞ 如＜13＞及＜39＞至＜43＞中任一項記載之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少1種： 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物； 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮； 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮； 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、及 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。
[發明之效果] 藉由本發明，提供一種壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之治療或預防用醫藥。
接下來進一步詳細地說明本發明。 本說明書中， 「類鴉片δ受體促效劑」係指藉由與類鴉片δ受體結合而引起與內在性配體相同或類似之生物應答反應的物質。 「選擇性類鴉片δ受體促效劑」係指相較於類鴉片μ受體促效劑作用及類鴉片κ受體促效劑作用，類鴉片δ受體促效劑作用相對較強之物質。其中，宜為具有類鴉片δ受體促效劑作用，且類鴉片μ受體促效劑作用及類鴉片κ受體促效劑作用極弱或不具有該等作用之物質。進一步宜為具有類鴉片δ受體促效劑作用，不具有類鴉片μ受體促效劑作用及類鴉片κ受體促效劑作用且具有類鴉片κ受體拮抗劑作用之物質。進一步宜為具有類鴉片δ受體促效劑作用，不具有類鴉片μ受體促效劑作用及類鴉片κ受體促效劑作用且具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用之物質。此處，「類鴉片μ受體拮抗劑」或「類鴉片κ受體拮抗劑」係指如下物質，即，雖與類鴉片μ受體或類鴉片κ受體結合，但與內在性配體不同，未引起生物應答反應，又，因該結合而阻礙原本應結合之內在性配體與受體之結合，從而不會引起內在性配體之生物應答反應。
「壓力關連障礙」係主要因急性或慢性之心理社會壓力而產生之精神障礙，例如可例舉：急性壓力障礙、創傷後壓力障礙、或適應障礙。此處，「急性壓力障礙(亦稱為急性壓力反應)」、「創傷後壓力障礙」或「適應障礙」之症狀及診斷標準可以「美國精神醫學學會：診斷及精神疾病之統計手冊，第5版」(有時簡稱為DSM-5)為標準。因此，例如創傷後壓力障礙(有時簡稱為PTSD)可與以下A～H項加以對比來診斷。 A.以下述任一種(或多種)形式暴露於實際之或構成威脅之死亡、嚴重創傷、或性暴力事件： (1)直接經歷心理創傷事件。 (2)親眼目睹發生在他人身上之事件。 (3)獲悉關係密切之家庭成員或關係密切之朋友身上發生了心理創傷事件。在家庭成員或朋友實際死亡或構成威脅之死亡之事件中，心理創傷事件必須是暴力的或事故性的。 (4)反覆經歷或極端暴露於心理創傷事件之極度令人不適之細節中(例如：收集人體遺骸的急救員、反覆被暴露於虐待兒童之細節的警察)。
B.在心理創傷事件發生後，存在以下任一種(或多種)與該心理創傷事件關連之侵入性症狀： (1)反覆地、不自主地、及侵入性痛苦地回憶起心理創傷事件 (2)反覆做內容及情緒或其中任一者是與心理創傷事件關連之痛苦之夢 (3)感覺到或表現得好像心理創傷事件再次發生之解離性症狀(例如：瞬間重歷其境(flashback))(此種反應會連續地出現，於非常極端之情況下，表現為對目前環境完全喪失意識)。 (4)暴露於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索時出現之強烈或持久之心理痛苦 (5)對於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索產生之顯著生理反應
C.對與心理創傷事件關連之刺激作持久之回避。心理創傷事件後開始出現以下之任一種或兩種情況。 (1)努力回避或試圖回避關於心理創傷事件或與其密切關連之痛苦記憶、想法、或情緒 (2)努力回避或試圖回避會喚起關於心理創傷事件或與其密切關連之痛苦記憶、想法、或情緒的外部提示(人、地點、對話、活動、物體、情景)
D.與心理創傷事件有關之認知及心境之消極改變。在心理創傷事件發生後出現或加重，表現為以下任意兩種(或更多)情況。 (1)無法想起心理創傷事件之某個重要方面(通常由解離性遺忘所致，而並非由諸如頭部外傷、酒精、或藥物等其他因素所致) (2)對於自己、他人、或世界之持續性誇大之消極信念及預期(例如：「我的錯」、「沒人可以信任」、「世界是絕對危險的」、「我的整個神經系統被永久地損壞了」) (3)由於對心理創傷事件之起因或結果抱有持續性之認知歪曲，導致患者責怪自己或他人 (4)持續之消極情緒狀態(例如：恐懼、戰慄、憤怒、內疚、或羞愧) (5)對重要活動之興趣明顯減少或明顯減少參加重要活動 (6)脫離或疏離他人之感覺 (7)無法持續性地體驗積極情緒(例如：無法感到幸福、滿足或愛)
E.與心理創傷事件有關之警覺性及反應性之顯著改變。在心理創傷事件發生後出現或加重，表現為以下任意兩種(或更多)情況。 (1)激惹行為或易發怒(在幾乎沒有挑釁之情況下)，典型表現為對他人或物體之言語或身體攻擊 (2)行為不計後果或有自傷行為 (3)過度警惕 (4)過度之驚嚇反應 (5)集中注意力困難 (6)睡眠障礙(例如：難以入睡或維持睡眠、或者睡眠較淺)
F.障礙(標準B、C、D及E)持續時間在1個月以上 G.此障礙導致了臨床上明顯之痛苦、或在社交、職業或其他重要方面之功能受損。 H.此障礙並非由某種物質(例如：醫藥品或酒精)或其他醫學疾病之生理作用所致。 急性壓力障礙係短暫性疾病，其臨床症狀與創傷後壓力障礙基本上相同，但不會持續1個月以上。 例如為了診斷為急性壓力障礙，需要直接或間接地暴露於創傷事件，且出現3天以上且至多1個月之以下1)～14)中9種以上之情況： 1)反覆地、不自主地、及侵入性地回憶起會帶來痛苦之創傷事件 2)反覆做有關會帶來痛苦之創傷事件之夢 3)感覺到好像創傷事件再次發生之解離性反應(例如，瞬間重歷其境(flashback)) 4)回憶起事件時(例如，由其紀念日、與事件發生時所聽到之聲音相似之聲音導致)產生之強烈心理或生理上之痛苦 5)持續無法經歷積極情緒(例如，幸福感、滿足感、愛情)之狀態 6)對現實感知之改變(例如，精神恍惚、感覺到時間流逝較慢、對事物看法之改變) 7)無法想起創傷事件之重要部分 8)努力試圖回避與創傷事件關連之痛苦之記憶、想法、或情緒 9)努力試圖回避會想起創傷事件關連情況之外界環境提示(人、地點、對話、活動、物體、情景) 10)睡眠障礙 11)易激惹或憤怒之爆發 12)過度警惕 13)集中注意力困難 14)過度之驚嚇反應， 此外，症狀引起了明顯之痛苦，或明顯損害社會或職業功能，且並非由物質或其他身體疾病之生理作用所致。 適應障礙係無法很好地應對生活中產生之各種壓力，出現抑鬱、焦慮感等精神症狀並干擾日常生活之疾病。 例如，為了診斷為適應障礙，需要滿足全部以下A～E： A.在確定之壓力源出現之3個月以內出現症狀 B.症狀具有以下至少一項跡象 ・與其壓力源不成比例程度之症狀、痛苦 ・嚴重影響了社交、職業等對生活重要之領域之功能 C.不能用其他精神疾病來說明 D.其症狀不能用正常之居喪反應來說明 E.一旦壓力源或其後果終止，症狀不會持續6個月以上。 本發明之醫藥組成物可用於抑制前述B之症狀。 本發明之醫藥組成物可抑制瞬間重歷其境(flashback)。例如，藉由將本發明之醫藥組成物投予至急性壓力障礙或創傷後壓力障礙之患者，而使得瞬間重歷其境(flashback)得到抑制。 本發明之醫藥組成物可抑制回避與心理創傷相關之事件、關連事項。例如，藉由將本發明之醫藥組成物投予至急性壓力障礙或創傷後壓力障礙之患者，使得患者試圖回避與心理創傷相關之事件、關連事項之傾向得到抑制。 本發明之一個態樣係前述記載之治療或預防用醫藥組成物，其具有消弱心理創傷事件之記憶之促進作用、或再固化心理創傷事件之記憶之阻礙作用。此處，再固化心理創傷事件之記憶係指以下過程，即與消弱學習同樣地，藉由再暴露於心理創傷事件，而使一度形成之心理創傷事件之記憶穩定或強化。
本說明書中，「抑制」之概念包括停止或減緩症狀、狀態或疾病之惡化或進展、及用於此目的之行為或手段，還包括改善前述症狀、狀態或疾病、或者用於此目的之行為或手段。前述「症狀、狀態或疾病之惡化或進展」包括：「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病之惡化或進展、及自「健康的」或「正常的」狀態向「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病之惡化或進展。於一個實施態樣中，「抑制」係指停止或減緩症狀、狀態或疾病之惡化或進展、或者用於此目的之行為或手段。於另一實施態樣中，「抑制」係指停止或減緩症狀、狀態或疾病之惡化或進展。此處，「改善」之概念包括使「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病接近「健康的」或「正常的」狀態或用於此目的之行為或手段、及使「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病成為「健康的」或「正常的」狀態或用於此目的之行為或手段。因此，於一個實施態樣中，「改善」包括作為「不健康的」或「異常的」症狀或狀態之指標的數值隨著前述「改善」變小或者變大，從而接近正常值或成為正常值。本說明書中，「緩和」之概念可以包括前述「改善」在內。 本說明書中，「治療」之概念包括消除、完全治癒、治癒或緩解「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病、及用於此目的之行為或手段，且包括「抑制」「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病之惡化、及用於此目的之行為或手段，還包括「改善」。於一個實施態樣中，「治療」係消除、完全治癒、治癒或緩解「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病、及用於此目的之行為或手段。於另一實施態樣中，「治療」係指消除、完全治癒、治癒或緩解「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病。 於本說明書中，「預防」之概念包括預防「不健康的」或「異常的」症狀、狀態或疾病之發病、及用於此目的之行為或手段。
本說明書中， 作為C 1-6烷基，可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、戊基、新戊基或己基等。 作為C 1-10烷基，除前述C 1-6烷基中所例示者以外，還可例舉庚基、辛基等。 作為經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基，可例舉：2-氯乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基或3,3,3-三氟丙基等。 作為C 2-6烯基，可例舉2-丙烯基或3-甲基-2-丁烯基等。 作為環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基，可例舉：經環丙基、環丁基、環戊基或環己基等C 3-6環烷基取代之甲基、乙基等。 作為芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基，可例舉：苄基或苯乙基。 作為C 3-6環烷基，可例舉：環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。 作為C 6-10芳基，可例舉：苯基或萘基等。 作為包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基，可例舉：吡啶基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基或噻唑基等。 作為雜芳基包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子，且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基，可例舉：(吡啶-2-基)甲基、(吡啶-3-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、(呋喃-2-基)甲基、(呋喃-3-基)甲基、(咪唑-2-基)甲基、(咪唑-4-基)甲基、(咪唑-5-基)甲基、(噻唑-2-基)甲基、(噻唑-4-基)甲基、(噻唑-5-基)甲基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(吡唑-1-基)乙基、2-(噻吩-2-基)乙基、或2-(噻吩-3-基)乙基等。
作為C 1-6烷醯基，可例舉乙醯基或丙醯基等。 作為C 1-6烷氧基，可例舉甲氧基、乙氧基或丙氧基等。 作為C 1-6烷醯氧基，可例舉乙醯氧基等。 作為烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基，可例舉甲氧基羰基或乙氧基羰基等。 作為鹵素，可例舉氟、氯、溴或碘等。 作為經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基，可例舉氟甲氧基或三氟甲氧基等。 作為經1～6個鹵素取代之C 1-6烷氧基，除前述經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基以外，還可例舉四氟乙氧基等。 作為烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基，可例舉苄基等。 作為C 6-10芳氧基，可例舉苯氧基等。 作為C 1-8烷基胺基，可例舉甲基胺基、乙基胺基等。 作為醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基，可例舉乙醯基胺基等。 作為C 6-10芳基胺基，可例舉苯基胺基等。 作為烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基，可例舉乙基胺甲醯基等。 作為烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基，可例舉二乙基胺甲醯基等。 作為烷基部分之碳原子數為1～6之烷基磺醯基，可例舉甲磺醯基等。 作為烷基部分之碳原子數為1～6之烷基亞磺醯基，可例舉甲基亞磺醯基等。 作為烷基部分之碳原子數為1～6之烷硫基，可例舉甲基硫基等。 作為芳基部分之碳原子數為6～10之芳基羰基，可例舉苯甲醯基等。 作為R 11及R 12、與R 11及R 12所鍵結之氮原子、及進一步所欲之1～2個雜原子可一同形成之5～7員環，可例舉吡咯啶、哌啶、嗎啉等。
作為R 2之包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之雜環、或吡啶-1-氧化物，可例舉： (A)吡啶-1-氧化物、2-甲基吡啶-1-氧化物等可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-1-氧化物、 (B)吡啶-2(1H)-酮、1-甲基吡啶-2(1H)-酮、1-乙基吡啶-2(1H)-酮、6-甲基吡啶-2(1H)-酮、6-乙基吡啶-2(1H)-酮或6-三氟甲基吡啶-2(1H)-酮等可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-2(1H)-酮、 (C)吡啶-4(1H)-酮、1-甲基吡啶-4(1H)-酮、1-乙基吡啶-4(1H)-酮或1-(氟乙基)吡啶-4(1H)-酮等可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～4個取代基取代之吡啶-4(1H)-酮、 (D)嗒𠯤-3(2H)-酮、2-甲基嗒𠯤-3(2H)-酮等可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之嗒𠯤-3(2H)-酮、 (E)吡𠯤-2(1H)-酮、1-甲基吡𠯤-2(1H)-酮等可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之吡𠯤-2(1H)-酮、 (F)4H-哌喃-4-酮、3-甲基-4H-哌喃-4-酮、2H-哌喃-2-酮、5-甲基-2H-哌喃-2-酮等可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之4H-哌喃-4-酮、2H-哌喃-2-酮、 (G)喹啉-2(1H)-酮、6-甲基喹啉-2(1H)-酮、喹啉-1-氧化物、4-甲基喹啉-1-氧化物等可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之喹啉-2(1H)-酮、喹啉-1-氧化物、 (H)嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮等可經選自經1～3個氟取代之C 1-10烷基及未經取代之C 1-10烷基中之1～3個取代基取代之嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮等。
作為前述通式(I)所表示之化合物之互變異構物，可例舉：前述R 2之包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之雜環之互變異構物，例如與R 2之2-吡啶酮(內醯胺)對應之2-羥基吡啶(內醯亞胺型)符合。 前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物中，作為藥學上所容許之鹽，宜例舉酸加成鹽，作為酸加成鹽，可例舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、富馬酸、草酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等與有機酸或無機酸之鹽。 前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物中，作為立體異構物，可例舉：順異構物、反異構物、外消旋體及光學活性體等。 前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物中，作為溶劑合物，為本發明之化合物或其鹽之醫藥上所容許之溶劑合物，亦包括水合物。 又，關於前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物，亦可為化學修飾成在到達體內或目標部位後轉化為藥理活性物質而發揮(激活)藥理效應之前藥。 作為該前藥，例如於構成前藥之基存在於羥基中之情形時，可例舉低級醯基、低級烷氧基羰基等通常羥基之保護基，於存在於氮原子之情形時，可例舉低級醯基、低級烷氧基羰基等通常胺基之保護基、或者供導入至羧酸部位之前藥基、例如特戊醯氧基甲基(tBu-C(O)O-CH 2-)基、4,5-二羥甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(Medoxomil)基、環庚塞(cilexetil)基等。 進一步，關於前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物，可經氘等穩定同位素取代。
前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物例如可依照國際公開第2018/052114號、或本身公知之方法進行製造。
前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物相較於μ及κ類鴉片受體，對於類鴉片δ受體表現出優異之促效活性及選擇性。 因此，前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物可用於發揮選擇性類鴉片δ受體促效劑作用之醫藥組成物。 進一步，前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物對於人肝臟微粒體之代謝表現出優異之穩定性。 因此，前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物可用於經口投予用醫藥組成物。
本發明所提供之醫藥組成物係經口或非經口地投予至人或其他哺乳動物，關於非經口投予之例，可例舉：靜脈內投予、皮下投予、肌內投予、關節內投予、經黏膜投予、經皮投予、經鼻投予、直腸投予、脊椎投予。 本發明所提供之醫藥組成物可由前述選擇性類鴉片δ受體促效劑、或者前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物直接製備；或者將其等與藥學上所容許之載體、例如賦形劑(例如乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、葡萄糖)、結合劑(例如羥丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP))、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca))、稀釋劑(例如注射用水、生理鹽水)、及視需要之添加劑(例如，pH調整劑、界面活性劑、增溶劑、保存劑、乳化劑、等張劑、穩定劑)加以混合來製備，可為錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、懸浮劑、注射劑、栓劑等製劑。例如，為了製成錠劑，可將前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物與賦形劑(例如，乳糖、D-甘露醇、結晶纖維素、葡萄糖)、崩解劑(例如，澱粉、羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca))、結合劑(例如，羥丙基纖維素(HPC)、明膠、聚乙烯吡咯啶酮(PVP))、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石)等加以混合而製劑化。例如，為了製成注射劑，可將前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物與分散劑(例如，Tween80等界面活性劑、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、透明質酸等多糖類、聚山梨糖醇酯)、保存劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯)、等張劑(例如，氯化鈉、甘露醇、氯化鈉、葡萄糖)、pH調整劑(例如，磷酸鈉、磷酸鉀)等加以混合而製劑化。
本發明所提供之醫藥組成物可包含對於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙有效之量的前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物。 於一個實施態樣中，本發明所提供之醫藥組成物可包含對於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙有效之量的前述通式(I)所表示之化合物、或其醫藥上可容許之溶劑合物(例如水合物)、或者該化合物之藥學上所容許之鹽、或其醫藥上可容許之溶劑合物(例如水合物)。 於一個實施態樣中，本發明所提供之醫藥組成物可包含對於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙有效之量的前述通式(I)所表示之化合物、或該化合物之藥學上所容許之鹽。
前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物之投予量可根據鹽之種類、投予方法、投予對象之症狀、年齡等來適當決定。例如，於將前述通式(I)所表示之化合物、該化合物之互變異構物、立體異構物、或其藥學上所容許之鹽或者其等之溶劑合物經口投予至人類之情形時，可投予1μg～10g/天、宜為0.01～2000mg/天、更佳為0.1～100mg/天，於靜脈內投予至人類之情形時，可投予0.1μg～1g/天、宜為0.001～200mg/天。亦可1天分1～3次來投予。
又，本發明具有以下之態樣。 ＜1a＞一種治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之方法，其包括：將選擇性類鴉片δ受體促效劑之治療有效量投予至需要其之對象(例如包括人類之哺乳類)； ＜2a＞如＜1a＞記載之方法，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片κ受體拮抗劑作用； ＜3a＞如＜1a＞或＜2a＞記載之方法，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用； ＜4a＞如＜1a＞至＜3a＞中任一項記載之方法，其中前述壓力關連障礙係急性壓力障礙、創傷後壓力障礙、或適應障礙； ＜5a＞如＜1a＞至＜4a＞中任一項記載之方法，其中前述壓力關連障礙係急性壓力障礙或創傷後壓力障礙； ＜6a＞如＜4a＞或＜5a＞記載之方法，其係治療或預防創傷後壓力障礙之方法，包括：抑制心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀，抑制與心理創傷事件關連之刺激之持續性回避，或者抑制與心理創傷事件關連之認知及心境之消極改變； ＜7a＞如＜6a＞記載之方法，其中心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀係 以下(1)～(5)之至少1種症狀： (1)反覆地、不自主地、及侵入性痛苦地回憶起心理創傷事件； (2)反覆做內容及情緒或其中任一者是與心理創傷事件關連之痛苦之夢； (3)感覺到或表現得好像心理創傷事件再次發生之解離性症狀； (4)暴露於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索時出現之強烈或持久之心理痛苦；及 (5)對於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索產生之顯著生理反應； ＜8a＞如＜1a＞至＜7a＞中任一項記載之方法，其抑制瞬間重歷其境(flashback)； ＜9a＞如＜1a＞至＜8a＞中任一項記載之方法，其抑制與心理創傷相關之事件、關連事項； ＜10a＞如＜1a＞至＜9a＞中任一項記載之方法，其包括：促進消弱心理創傷事件之記憶、及/或阻礙再固化心理創傷事件之記憶； ＜11a＞如＜10a＞記載之方法，其中前述促進消弱心理創傷事件之記憶係指促進心理創傷事件之記憶之消弱學習； ＜12a＞如＜1a＞至＜11a＞中任一項記載之方法，其包括緩和來自恐懼記憶之恐懼感；
＜1b＞一種選擇性類鴉片δ受體促效劑，其用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙； ＜2b＞如＜1b＞記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片κ受體拮抗劑作用； ＜3b＞如＜1b＞或＜2b＞記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用； ＜4b＞如＜1b＞至＜3b＞中任一項記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其中前述壓力關連障礙係急性壓力障礙、創傷後壓力障礙、或適應障礙； ＜5b＞如＜1b＞至＜4b＞中任一項記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其中前述壓力關連障礙係急性壓力障礙或創傷後壓力障礙； ＜6b＞如＜4b＞或＜5b＞記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其係用於治療或預防創傷後壓力障礙，包括：抑制心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀，抑制與心理創傷事件關連之刺激之持續性回避，或者抑制與心理創傷事件關連之認知及心境之消極改變； ＜7b＞如＜6b＞記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其中心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀係 以下(1)～(5)之至少1種症狀： (1)反覆地、不自主地、及侵入性痛苦地回憶起心理創傷事件； (2)反覆做內容及情緒或其中任一者是與心理創傷事件關連之痛苦之夢； (3)感覺到或表現得好像心理創傷事件再次發生之解離性症狀； (4)暴露於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索時出現之強烈或持久之心理痛苦；及 (5)對於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索產生之顯著生理反應； ＜8b＞如＜1b＞至＜7b＞中任一項記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其抑制瞬間重歷其境(flashback)； ＜9b＞如＜1b＞至＜8b＞中任一項記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其抑制與心理創傷相關之事件、關連事項； ＜10b＞如＜1b＞至＜9b＞中任一項記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其具有消弱心理創傷事件之記憶之促進作用、及/或再固化心理創傷事件之記憶之阻礙作用； ＜11b＞如＜10b＞記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其中前述消弱心理創傷事件之記憶之促進作用係心理創傷事件之記憶之消弱學習之促進作用； ＜12b＞如＜1b＞至＜11b＞中任一項記載之用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之選擇性類鴉片δ受體促效劑，其緩和來自恐懼記憶之恐懼感；
＜1c＞一種選擇性類鴉片δ受體促效劑之用途，其用以製造壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之治療或預防用醫藥組成物； ＜2c＞如＜1c＞記載之用途，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片κ受體拮抗劑作用； ＜3c＞如＜1c＞或＜2c＞記載之用途，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用； ＜4c＞如＜1c＞至＜3c＞中任一項記載之用途，其中前述壓力關連障礙係急性壓力障礙、創傷後壓力障礙、或適應障礙； ＜5c＞如＜1c＞至＜4c＞中任一項記載之用途，其中前述壓力關連障礙係急性壓力障礙或創傷後壓力障礙； ＜6c＞如＜4c＞或＜5c＞記載之用途，其用以製造創傷後壓力障礙之治療或預防用醫藥組成物，該醫藥組成物具有心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀之抑制作用、持續性回避與心理創傷事件關連之刺激之抑制作用、或與心理創傷事件關連之認知及心境之消極改變之抑制作用； ＜7c＞如＜6c＞記載之用途，其中心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀係 以下(1)～(5)之至少1種症狀： (1)反覆地、不自主地、及侵入性痛苦地回憶起心理創傷事件； (2)反覆做內容及情緒或其中任一者是與心理創傷事件關連之痛苦之夢； (3)感覺到或表現得好像心理創傷事件再次發生之解離性症狀； (4)暴露於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索時出現之強烈或持久之心理痛苦；及 (5)對於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索產生之顯著生理反應； ＜8c＞如＜1c＞至＜7c＞中任一項記載之用途，其抑制瞬間重歷其境(flashback)； ＜9c＞如＜1c＞至＜8c＞中任一項記載之用途，其抑制與心理創傷相關之事件、關連事項； ＜10c＞如＜1c＞至＜9c＞中任一項記載之用途，其中前述醫藥組成物具有消弱心理創傷事件之記憶之促進作用、及/或再固化心理創傷事件之記憶之阻礙作用； ＜11c＞如＜10c＞記載之用途，其中前述消弱心理創傷事件之記憶之促進作用係心理創傷事件之記憶之消弱學習之促進作用； ＜12c＞如＜1c＞至＜11c＞中任一項記載之用途，其中前述醫藥組成物緩和來自恐懼記憶之恐懼感；
＜13d＞如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑係前述通式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽； ＜14d＞如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中 ＜13d＞中記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 5、R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9及R 10為氫， R 1為氫；C 1-6烷基；C 2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基， R 2表示包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環或該雜環與苯環縮合而成之雜環；或者吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3及R 4相同或不同，且為氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基， X為CH 2， 並且，Y為C(=O)， 其中，R 1之C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分；或者芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯基；C 1-6烷醯氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷硫基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6～10之芳基羰基中之至少1個取代基取代， 並且，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；R 3及R 4之C 6-10芳氧基之芳基部分可經 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基取代， R 2之雜環除側氧基以外，還可具有前述R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分可具有之取代基，又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有前述R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分可具有之取代基， 進一步，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經苯基或選自經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基中之至少1個取代基取代；
＜15d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞或＜14d＞記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基； ＜16d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜15d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基； ＜17d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞或＜14d＞記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為經羥基取代之C 2-6烷基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷基；或經C 1-6烷氧基取代之C 2-6烷基； ＜18d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞或＜14d＞記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為烯丙基、氟丙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(甲磺醯基)乙基或2-(胺基磺醯基)乙基；
＜19d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜18d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環或該雜環與苯環縮合而成之雜環、或者吡啶-1-氧化物； ＜20d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜19d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-1-氧化物； ＜21d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜19d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡啶-2(1H)-酮； ＜22d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜19d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡啶-4(1H)-酮； ＜23d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜19d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為嗒𠯤-3(2H)-酮； ＜24d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜19d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡𠯤-2(1H)-酮； ＜25d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜19d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮； ＜26d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜19d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為喹啉-2(1H)-酮； ＜27d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜19d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
＜28d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞及＜15d＞至＜27d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即X為CH 2； ＜29d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4中一者為羥基，另一者為氫； ＜30d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞及＜15d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基；且R 4為氫或羥基；R 5為氫； ＜31d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞及＜15d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基；胺甲醯基；或C 1-6烷醯氧基；且R 4為氫；R 5為氫； ＜32d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞及＜15d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基，R 4為氫，R 5為氫； ＜33d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞及＜15d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3、R 4及R 5全部為氫；
＜34d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞及＜15d＞至＜33d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9及R 10全部為氫； ＜35d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜14d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基；且R 4為氫或羥基； ＜36d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜14d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基；胺甲醯基；或C 1-6烷醯氧基；且R 4為氫； ＜37d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜14d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基，R 4為氫； ＜38d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜14d＞至＜28d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4為氫； ＜39d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞記載之通式(I)所表示之化合物係以下通式(II)所表示之化合物：
[化學式13]
Figure 02_image025
(式中，R 1為氫；C 1-6烷基；或者環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基， R 2表示包含1或2個氮原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環、或者吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3及R 4相同或不同，且為氫或羥基；或者C 1-6烷氧基， Y為C(=O)， 其中，R 1之C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；及C 1-6烷氧基中之至少1個取代基取代， 並且，R 2之雜環除側氧基以外，還可具有 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基， 又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基)；
＜40d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜39d＞記載之通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基烷基，該環烷基烷基中，環烷基部分之碳原子數為3～6，伸烷基部分之碳原子數為1～5； ＜41d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜39d＞或＜40d＞記載之通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為 式(III)：
[化學式14]
Figure 02_image027
； 式(IV)：
[化學式15]
Figure 02_image029
； 式(V)：
[化學式16]
Figure 02_image031
； 或式(VI)：
[化學式17]
Figure 02_image033
(式III～VI中，R a為氫或C 1-6烷基，於箭頭之位置處與Y鍵結)； ＜42d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜39d＞至＜41d＞中任一項記載之通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基； ＜43d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜39d＞至＜42d＞中任一項記載之通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 4為氫；
＜44d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞記載之通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少1種： 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嗒𠯤-3(2H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-2H-哌喃-2-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-4H-哌喃-4-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-4(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-乙醯氧基-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-4(3H)-酮、及 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮；或者
＜45d＞ 如＜1a＞至＜12a＞、＜1b＞至＜12b＞及＜1c＞至＜12c＞中任一項之方法、用途或醫藥組成物，其中＜13d＞及＜39d＞至＜43d＞中任一項記載之通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少1種： 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物； 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮； 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮； 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、及 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。
接下來，例舉實施例，對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明並不限定於其等。 實施例化合物係依據國際公開第2018/052114號中記載之方法來合成。 實施例化合物之命名係將使用CambridgeSoft公司製造之ChemDraw ver.14所繪製出之結構式藉由該軟體所搭載之命名算法轉換成英文名後再翻譯成日文。
[實施例] 實施例1 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物
[化學式18]
Figure 02_image035
實施例2 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物
[化學式19]
Figure 02_image037
實施例3 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮
[化學式20]
Figure 02_image039
實施例4 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物
[化學式21]
Figure 02_image041
實施例5 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮
[化學式22]
Figure 02_image043
實施例6 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[化學式23]
Figure 02_image045
實施例7 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮
[化學式24]
Figure 02_image047
實施例8 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
[化學式25]
Figure 02_image049
實施例9 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[化學式26]
Figure 02_image051
實施例10 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[化學式27]
Figure 02_image053
實施例11 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮
[化學式28]
Figure 02_image055
實施例12 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[化學式29]
Figure 02_image057
實施例13 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮
[化學式30]
Figure 02_image059
實施例14 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮
[化學式31]
Figure 02_image061
實施例15 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
[化學式32]
Figure 02_image063
實施例16 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嗒𠯤-3(2H)-酮
[化學式33]
Figure 02_image065
實施例17 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮
[化學式34]
Figure 02_image067
實施例18 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-2H-哌喃-2-酮
[化學式35]
Figure 02_image069
實施例19 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-4H-哌喃-4-酮
[化學式36]
Figure 02_image071
實施例20 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-4(1H)-酮
[化學式37]
Figure 02_image073
實施例21 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮
[化學式38]
Figure 02_image075
實施例22 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-乙醯氧基-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物
[化學式39]
Figure 02_image077
實施例23 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮
[化學式40]
Figure 02_image079
實施例24 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮
[化學式41]
Figure 02_image081
實施例25 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[化學式42]
Figure 02_image083
實施例26 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
[化學式43]
Figure 02_image085
實施例27 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-4(3H)-酮
[化學式44]
Figure 02_image087
實施例28 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
[化學式45]
Figure 02_image089
實施例29 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物鹽酸鹽
[化學式46]
Figure 02_image091
實施例30 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
[化學式47]
Figure 02_image093
實施例31 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
[化學式48]
Figure 02_image095
實施例32 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
[化學式49]
Figure 02_image097
實施例33 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
[化學式50]
Figure 02_image099
實施例34 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
[化學式51]
Figure 02_image101
實施例35 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮
[化學式52]
Figure 02_image103
實施例36 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
[化學式53]
Figure 02_image105
實施例37 5-氯-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮
[化學式54]
Figure 02_image107
實施例38 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
[化學式55]
Figure 02_image109
實施例39 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮
[化學式56]
Figure 02_image111
實施例40 (1)類鴉片受體機能試驗(促效劑活性之評價) 調查本發明所提供之化合物對於μ、δ及κ類鴉片受體之功能活性。 使用方法：Lance Ultra cAMP kit(珀金埃爾默公司)並依據規定方法來實施。於促效劑活性之評價中，使表現各種人類類鴉片受體(δ、μ及κ：登錄號及目錄號如下所示)之CHO細胞及試驗化合物分別於10 μM 佛司可林存在下在分析緩衝液(1×HBSS，1M HEPES，pH7.4，250mM IBMX(異丁基甲基黃嘌呤)，7.5% BSA)中反應30分鐘。接著，添加套組中之cAMP檢測試劑，於1小時後使用EnVision讀板儀(珀金埃爾默公司)進行時差式螢光測定。試驗化合物及各對照藥(δ：SNC80、μ：DAMGO、κ：U-69593)係於10 -12～10 -5M之濃度範圍內進行評價，根據665nm之螢光值求出試驗化合物之劑量反應曲線，算出EC 50值及E max值。E max值係以將各對照藥之最大反應設為100%時之試驗化合物之最大反應之比例求出。 SNC80： (+)-4-[(α R)-α-((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧基苄基]-N,N-二乙基苯甲醯胺 DAMGO： [D-Ala 2,N-MePhe 4,Gly-ol]腦啡肽 U-69593： (+)-(5α,7α,8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯啶基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙醯胺 ＜登錄號及目錄號＞ δ：目錄號CT4607，登錄號NM_000911.2 μ：目錄號CT4605，登錄號NM_000914 κ：目錄號CT4606，登錄號NM_000912 (ChanTest Corporation)
[表1]
實施例 δ受體 μ受體 κ受體
EC 50值 (nM) Emax (%) EC 50值 (nM) Emax (%) EC 50值 (nM) Emax (%)  
1 ＜3 88 N.C. 8.3* ＞1 12  
3 ＜3 98 ＞1 20 ＜1 15  
4 ＜3 86 N.C. 5.5* ＞10 27  
5 ＜3 81 ＞1 9.7 ＜1 20  
6 ＜3 97 ＞10 7.7 N.C. 3.2*  
7 ＜3 99 ＞1 10 N.C. -0.9*  
8 ＜3 70 ＞1 8.6 ＜1 21  
9 ＜3 74 ＜1 15 ＜1 14  
10 ＜3 74 N.C. 6.0* N.C. -0.7*  
11 ＜3 76 ＞1 11 N.C. -2.5*  
14 ＜3 95 ＞1 8.1 N.C. 5.7*  
16 ＜3 92 ＞1 19 ＜1 29  
19 ＜3 91 ＞1 19 N.C. 0.6*  
28 ＜3 92 ＞1 16 ＜1 13  
31 ＜3 97 ＞10 7.7 N.C. 3.2*  
32 ＜3 70 ＞1 8.6 ＜1 21  
N.C.：由於在最高濃度(10 μM)時未達到最大反應，故而未算出ED 50值。 ＊：由於在最高濃度時未達到最大反應，故而示出了作為參考值之最高濃度時之反應率。 如表1所示，確認到本發明之化合物對於類鴉片δ受體具有強力之促效劑活性，且對於μ及κ受體不具有促效劑活性，或僅表現出極弱之促效劑活性。 (2)類鴉片受體功能試驗(拮抗劑活性之評價) 對於μ及κ類鴉片受體之拮抗劑活性之評價係使用與(1)相同之方法。一定濃度之各對照藥(μ：30nM DAMGO、κ：100nM U-69593)、與試驗化合物及表現各人類類鴉片受體之CHO細胞係分別於10 μM 佛司可林存在下在分析緩衝液中反應30分鐘。試驗化合物係於10 -12～10 -5M之濃度範圍內進行評價，以後之操作係以與促效劑活性評價之情形相同之方式來實施。將不存在試驗物質之情況下之各對照藥之反應設為100%，求出試驗物質存在下之劑量反應曲線，算出阻礙對照藥之反應50%之濃度(IC 50值)。
[表2]
實施例 μ受體 IC 50(nM) κ受體 IC 50(nM)
1 4.1 3.3
3 4.6 11.1
7 1.3 4.6
9 2.4 3.3
10 5.7 3.4
28 2.1 4.0
如表2所示，確認到本發明之化合物對於類鴉片μ及κ受體具有強力之拮抗劑活性。
實施例41 ＜小鼠之情境恐懼制約試驗(對恐懼記憶消弱學習之影響)＞ 在小鼠之情境恐懼制約試驗中，研究實施例7之化合物對於恐懼記憶之消弱學習之影響。試驗係依據非專利文獻4來實施。實施例7之化合物(5、10、20mg/kg，p.o.)及溶劑投予係於第2天將小鼠放入實驗箱中之2小時前進行。恐懼記憶之程度係藉由測量表現出稱為僵硬反應(freezing)之恐懼反應的時間，並用相對於試驗時間(6分鐘)之比例表示而評價。 在本試驗中明確可知，實施例7之化合物投予組相較於溶劑投予組，第2天及第3天之恐懼反應明顯降低(圖1)。根據先前研究，已知藉由第2天之再暴露會引起消弱學習，因此該結果表明，實施例7之化合物會促進恐懼記憶之消弱學習。
實施例42 ＜小鼠之情境恐懼制約試驗(對恐懼記憶再固化之影響)＞ 與實施例41同樣地，使用恐懼制約試驗，研究對於恐懼記憶之再固化之作用。試驗係藉由依據非專利文獻4之方法來實施。實施例7之化合物(20mg/kg，p.o.)及溶劑投予係於第2天將小鼠放入實驗箱中之2小時前進行。於本試驗中，第2天及第3天之試驗時間分別設為2分鐘。 於本試驗中，實施例7之化合物投予組相較於溶劑投予組，第2天及第3天之恐懼反應明顯降低(圖2)。根據先前研究，已知在第2天之再暴露時想起恐懼記憶後會發生再固化，因此該結果顯示，實施例7之化合物有可能阻礙恐懼記憶之再固化。
實施例43 ＜小鼠之情境恐懼制約試驗(對恐懼記憶再固化之影響)＞ 於實施例42之第2天之試驗後，立即皮下投予(1mg/kg、3mg/kg、s.c.)實施例7之化合物，結果顯示，實施例7之化合物投予組相較於溶劑投予組，第3天之恐懼反應明顯降低(圖3)。該結果顯示，實施例7之化合物會阻礙恐懼記憶之再固化。
實施例44 ＜代謝穩定性試驗＞ (試驗方法) 使人肝臟微粒體與試驗物質反應一定時間(0～60min)，測定反應試樣中之試驗物質之未變化體殘存量，而求出殘存率。將反應時間0時間時之未變化體殘存率設為100%，將培養後之殘存率相對於時間進行對數線性繪圖，求出回歸直線(y＝100e -kt、k＝直線之斜率：排除速率常數)，並使用以下式算出代謝清除率CL int(mL/min/kg)。 CL int*＝k (-min)×52.5(mg MS protein/g liver) × 26 (g liver/kg)/ MS protein(mg MS protein/mL) *: Davies, B. and Morris, T. : Physiological parameters in laboratory animals and humans. Pharm. Res., 10 (7): 1093-1095, 1993. (試驗結果) 試驗結果如表3所示。
[表3]
   實施例1 實施例7 實施例10 實施例16 比較化合物1
Clint 19 5.6 13 18 25
比較化合物1：國際公開第2013/35833號之實施例93(化合物104) 根據表3明確可知，本發明化合物具有優異之代謝穩定性。另一方面，判明國際公開2013/35833號(專利文獻4)記載之化合物存在代謝穩定性較差之化合物。
[產業上之可利用性] 本發明之醫藥組成物可用於治療或預防壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或者併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙。
無
圖1係表示與實施例7之化合物相關之情感調節之作用機制相關試驗之結果的圖。 圖2係表示實施例7之化合物對再固化恐懼記憶之影響之圖。 圖3係表示實施例7之化合物對再固化恐懼記憶之影響之圖。

Claims (45)

  1. 一種壓力關連障礙、壓力誘發性之焦慮障礙、或併發有憂鬱症之壓力關連障礙或焦慮障礙之治療或預防用醫藥組成物，其包含選擇性類鴉片δ受體促效劑作為有效成分。
  2. 如請求項1之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片κ受體拮抗劑作用。
  3. 如請求項1或2之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑進一步具有類鴉片μ受體拮抗劑作用及類鴉片κ受體拮抗劑作用。
  4. 如請求項1至3中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述壓力關連障礙為急性壓力障礙、創傷後壓力障礙、或適應障礙。
  5. 如請求項1至4中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述壓力關連障礙為急性壓力障礙或創傷後壓力障礙。
  6. 如請求項4或5之治療或預防用醫藥組成物，其係創傷後壓力障礙之治療或預防用醫藥組成物，具有：心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀之抑制作用、持續性回避與心理創傷事件關連之刺激之抑制作用、或與心理創傷事件關連之認知及心境之消極改變之抑制作用。
  7. 如請求項6之治療或預防用醫藥組成物，其中心理創傷事件後開始之與該心理創傷事件關連之侵入性症狀為 以下(1)～(5)之至少1種症狀： (1)反覆地、不自主地、及侵入性痛苦地回憶起心理創傷事件； (2)反覆做內容與情緒或其中任一者是與心理創傷事件關連之痛苦之夢； (3)感覺到或表現得好像心理創傷事件再次發生之解離性症狀； (4)暴露於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索時出現之強烈或持久之心理痛苦；及 (5)對於象徵著心理創傷事件某方面或與心理創傷事件某方面類似之內在或外在線索產生之顯著生理反應。
  8. 如請求項1至7中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其抑制瞬間重歷其境(flashback)。
  9. 如請求項1至8中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其抑制回避與心理創傷相關之事件、關連事項。
  10. 如請求項1至9中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其具有消弱心理創傷事件之記憶之促進作用、及/或再固化心理創傷事件之記憶之阻礙作用。
  11. 如請求項10之治療或預防用醫藥組成物，其中前述消弱心理創傷事件之記憶之促進作用為心理創傷事件之記憶之消弱學習的促進作用。
  12. 如請求項1至11中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其緩和來自恐懼記憶之恐懼感。
  13. 如請求項1至12中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述選擇性類鴉片δ受體促效劑為以下通式(I)所表示之化合物或其藥學上所容許之鹽： [化學式1]
    Figure 03_image113
    (式中，R 1表示氫；C 1-10烷基；C 6-10芳基；C 2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基；C 3-6環烷基；或雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基， R 2表示包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之雜環；或者吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3、R 4及R 5相同或不同，表示氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯氧基；硝基；胺基；C 1-8烷基胺基；C 6-10芳基胺基或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基， R 6a及R 6b相同或不同，表示氫；氟或羥基，或者R 6a及R 6b一同表示=O， R 7及R 8相同或不同，表示氫；氟或羥基， R 9及R 10相同或不同，表示氫；C 1-6烷基；C 6-10芳基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基；雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基或C 2-6烯基， X表示O或CH 2， 並且，Y表示C(=O)； 其中，R 1之C 1-10烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分；以及雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基之伸烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯基；C 1-6烷醯氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷硫基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6～10之芳基羰基中之至少1個取代基取代， 並且，R 1之C 6-10芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；R 3、R 4及R 5之C 6-10芳氧基之芳基部分；及C 6-10芳基胺基之芳基部分；以及R 9及R 10之C 6-10芳基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；及雜芳基部分包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子且伸烷基部分之碳原子數為1～5之雜芳基烷基之雜芳基部分可經 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基取代， R 2之雜環除側氧基以外，還可具有前述R 1之C 6-10芳基可具有之取代基，又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有前述R 1之C 6-10芳基可具有之取代基， 進一步於R 1為C 1-10烷基之情形時，可經NR 11R 12取代，此處，R 11及R 12相同或不同，且為氫；C 1-10烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基，或者，R 11及R 12、與R 11及R 12所鍵結之氮原子、以及進一步所欲之1～2個雜原子亦可一同形成5～7員環，並且，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經苯基或選自經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基中之至少1個取代基取代)。
  14. 如請求項13之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 5、R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9及R 10為氫， R 1為氫；C 1-6烷基；C 2-6烯基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基， R 2表示包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環或該雜環與苯環縮合而成之雜環；或者吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3及R 4相同或不同，且為氫；羥基；鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基， X為CH 2， 並且，Y為C(=O)， 其中，R 1之C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分；或者芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分可經1～6個 選自鹵素；羥基；C 1-6烷氧基；C 6-10芳氧基；C 1-6烷醯基；C 1-6烷醯氧基；羧基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基磺醯基；胺基磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基亞磺醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷硫基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷氧基；芳基部分之碳原子數為6～10之芳基羰基中之至少1個取代基取代， 並且，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分；R 3及R 4之C 6-10芳氧基之芳基部分可經 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基取代， R 2之雜環除側氧基以外，還可具有前述R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分可具有之取代基，又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有前述R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之芳基部分可具有之取代基， 進一步，R 1之芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基之伸烷基部分，可經苯基或選自經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基中之至少1個取代基取代。
  15. 如請求項13或14之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基；或芳基部分之碳原子數為6～10且伸烷基部分之碳原子數為1～5之芳烷基。
  16. 如請求項13至15中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基。
  17. 如請求項13或14之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為經羥基取代之C 2-6烷基；經1～6個鹵素取代之C 1-6烷基；或經C 1-6烷氧基取代之C 2-6烷基。
  18. 如請求項13或14之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為烯丙基、氟丙基、2-(吡啶-3-基)乙基、2-(甲磺醯基)乙基或2-(胺基磺醯基)乙基。
  19. 如請求項13至18中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為包含選自N、O及S中之1～4個雜原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環或該雜環與苯環縮合而成之雜環、或者吡啶-1-氧化物。
  20. 如請求項13至19中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為吡啶-1-氧化物。
  21. 如請求項13至19中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡啶-2(1H)-酮。
  22. 如請求項13至19中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡啶-4(1H)-酮。
  23. 如請求項13至19中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為嗒𠯤-3(2H)-酮。
  24. 如請求項13至19中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為吡𠯤-2(1H)-酮。
  25. 如請求項13至19中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為4H-哌喃-4-酮或2H-哌喃-2-酮。
  26. 如請求項13至19中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為喹啉-2(1H)-酮。
  27. 如請求項13至19中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2之雜環為嘧啶-4(3H)-酮或嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
  28. 如請求項13及15至27中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，X為CH 2。
  29. 如請求項13至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4中一者為羥基且另一者為氫。
  30. 如請求項13及15至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基；且R 4為氫或羥基，R 5為氫。
  31. 如請求項13及15至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基；胺甲醯基；或C 1-6烷醯氧基；且R 4為氫，R 5為氫。
  32. 如請求項13及15至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基，R 4為氫，R 5為氫。
  33. 如請求項13及15至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3、R 4及R 5全部為氫。
  34. 如請求項13及15至33中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 6a、R 6b、R 7、R 8、R 9及R 10全部為氫。
  35. 如請求項14至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為鹵素；氰基；胺甲醯基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；胺基；或醯基部分之碳原子數為2～6之醯胺基；且R 4為氫或羥基。
  36. 如請求項14至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基；胺甲醯基；或C 1-6烷醯氧基；且R 4為氫。
  37. 如請求項14至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基，R 4為氫。
  38. 如請求項14至28中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3及R 4為氫。
  39. 如請求項13之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係以下通式(II)所表示之化合物： [化學式2]
    Figure 03_image115
    (式中，R 1為氫；C 1-6烷基；或環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基， R 2表示包含1或2個氮原子及至少1個碳原子作為成環原子，並且鄰接之成環原子之至少1組具有雙鍵，且進一步經至少1個側氧基取代之5～7員之雜環、或者吡啶-1-氧化物， 此處，R 2經由作為R 2之成環原子之碳原子與Y鍵結， R 3及R 4相同或不同，且為氫或羥基；或者C 1-6烷氧基， Y為C(=O)， 其中，R 1之C 1-6烷基；環烷基部分之碳原子數為3～6且伸烷基部分之碳原子數為1～5之環烷基烷基之伸烷基部分及環烷基部分，可經1～6個 選自鹵素；羥基；及C 1-6烷氧基中之至少1個取代基取代， 並且，R 2之雜環除側氧基以外，還可具有 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基， 又，R 2之吡啶-1-氧化物可具有 選自C 1-6烷基；C 1-6烷氧基；C 1-6烷醯氧基；羥基；烷氧基部分之碳原子數為1～6之烷氧基羰基；胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之烷基胺甲醯基；烷基部分之碳原子數為1～6之二烷基胺甲醯基；鹵素；硝基；氰基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷基；經1～3個鹵素取代之C 1-6烷氧基；苯基；包含選自N、O及S中之1～4個雜原子作為成環原子之雜芳基；苯氧基；烷基之碳原子數為1～3之苯基烷基；亞甲二氧基中之至少1個取代基)。
  40. 如請求項39之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 1為環烷基烷基，且該環烷基烷基之環烷基部分之碳原子數為3～6，伸烷基部分之碳原子數為1～5。
  41. 如請求項39或40之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 2為 式(III)： [化學式3]
    Figure 03_image117
    ； 式(IV)： [化學式4]
    Figure 03_image119
    ； 式(V)： [化學式5]
    Figure 03_image121
    ； 或式(VI)： [化學式6]
    Figure 03_image123
    (式III～VI中，R a為氫或C 1-6烷基，於箭頭之位置處與Y鍵結)。
  42. 如請求項39至41中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 3為羥基。
  43. 如請求項39至42中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(II)所表示之化合物係如下化合物，即，R 4為氫。
  44. 如請求項13之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少一種： 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-4(1H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嗒𠯤-3(2H)-酮、 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)喹啉-2(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-2H-哌喃-2-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-4H-哌喃-4-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-4(1H)-酮、 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮、 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-乙醯氧基-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮、 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡𠯤-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮、 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)嘧啶-4(3H)-酮、及 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。
  45. 如請求項13及39至43中任一項之治療或預防用醫藥組成物，其中前述通式(I)所表示之化合物係選自以下化合物中之至少一種： 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-1-氧化物； 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮； 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)吡啶-2(1H)-酮； 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮、及 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(環丙基甲基)-10-羥基-2,3,3a,4,5,6,7,11c-八氫-1H-6,11b-(環亞胺基乙基橋)-1,5a-甲基橋萘并[1,2-e]吲哚-3-羰基)-1-乙基吡啶-2(1H)-酮。
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