KR20170044768A - 불안 장해 치료제 - Google Patents

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KR20170044768A
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준야 가세
도모유키 간다
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방제 등을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00059

(화학식 I 중, R1은 아릴 등을 나타내고, R2는 피리딜 등을 나타냄)

Description

불안 장해 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR ANXIETY DISORDERS}
본 발명은 공황 장해, 광장 공포증, 강박성 장해, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증, 전반성 불안 장해 등의 불안 장해의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.
불안 장해
불안 장해는 심리학적 문제의 일군이며, 이들의 중요한 특징으로서 과대한 불안, 공포, 걱정, 회피 및 강제적 의식 등을 들 수 있고, 이들은 과도한 이환율, 의료 서비스의 과잉 이용 및 기능 장해를 야기하거나 그와 같은 결과로 귀착되기도 한다. 이들은 미국 및 다른 대부분의 나라에서 가장 유행하고 있는 정신 의학적 상태 중 하나이다. 질환의 발생률은 문화를 넘어서 상당히 비슷하다. 대부분의 경우, 남성보다 여성이 불안 장해를 경험할 가능성이 높다. 만성 불안 장해는 심장 혈관 관련 사망률을 증가시키는 경우가 있으며, 그렇기 때문에 적절한 진단 및 신속한 치료의 개시가 이루어져야 한다.
문헌 [「정신 질환의 진단ㆍ통계 메뉴얼」(제4판-1994년 개정, 미국 정신 의학 학회 발행, 미국 워싱톤 D.C., p.393-444)]에 열거되어 있는 불안 장해로서는 광장 공포증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 공황 장해, 공황 장해 이력을 동반하지 않는 광장 공포증, 사회 공포증, 강박성 장해(OCD), 심리적 외상 후 스트레스 장해(PTSD), 급성 스트레스 장해, 전반성 불안 장해(GAD), 일반적 의학적 상태에 기인하는 불안 장해, 약물 유발성 불안 장해, 특정한 공포증, 특별히 명기되지 않는 불안 장해 등을 들 수 있다.
광장 공포증을 동반하거나 또는 동반하지 않는 공황 장해
공황 장해는 불안 장해 중 하나이며, 그의 본질적인 특징은 재발성 공황 발작(즉, 적어도 4개의 특징적인 관련 증상을 동반하는 강한 공포 또는 불쾌감의 이산적 기간)이다. 발작은 통상 수분간(또는 드물지만 수시간) 지속되고, 예기치 못한 것이며, 단순한 공포증의 경우와 같이 거의 항상 불안을 야기하는 상황에 노출되기 전 또는 노출되었을 때에 즉시 발생하는 경향은 없다. 이 발작의 「예기치 못한다」는 측면은 이 장해의 본질적인 특징이다. 공황 발작은 강한 불안 또는 공포가 돌연 엄습함으로써 시작되며, 예를 들면 숨참, 현기증, 실신, 숨막힘, 두근거림(palpitation), 떨림, 발한, 말라리아, 구역질, 마비감, 열감 또는 오한, 흉통 등의 신체적 증상을 동반하는 것이 전형적이다. 공황 장해는 광장 공포증과 관계되어 있는 경우가 있으며, 위독한 경우 당사자는 사실상 집에 틀어박힌다.
임상 표본에 있어서는 보다 높은 비율로 광장 공포증이 나타나지만, 지역 사회 표본에 있어서는 공황 장해로 진단된 사람의 대략 3분의 1 내지 2분의 1이 광장 공포증도 겪고 있다.
공황 장해 이력이 없는 광장 공포증
광장 공포증은 만일 공황 발작 또는 공황형 증상(예를 들면, 갑작스러운 현기증의 발작 또는 갑작스러운 설사의 발작이 일어날 우려)이 일어난 경우, 그로부터 벗어나는 것이 곤란할(또는 곤혹스러울)지도 모르고, 또는 도움을 구할 수 없는 가능성이 있는 장소 또는 상황에 있다는 것에 대한 불안을 특징으로 하는 상태이다. 광장 공포증은 광장 공포증을 동반하는 공황 장해 및 공황 장해 이력이 없는 상황에서 발생한다. 무력화시키거나 또는 극단적으로 곤혹시키는 공황형 증상, 또는 완전한 공황 발작이라고 하기 보다는 한정된 증상의 발작이 일어나는 것에 공포의 대상이 있다는 것을 제외하면, 공황 장해 이력이 없는 광장 공포증의 본질적인 특징은 광장 공포증을 동반하는 공황 장해의 특징과 동일하다.
강박성 장해( OCD )
강박성 장해의 일차 증상은 고통을 야기하거나, 시간이 걸리거나, 사람의 정상적인 일상 업무 또는 생활 양식을 현저히 방해하기도 하기 때문에, 충분히 중증이며, 재발성의 강박 관념(즉, 현저한 불안을 야기하는 재발성이며 없애고자 해도 사라지지 않는 생각, 이미지 또는 충동) 및/또는 강박 행위(즉, 본인의 강박 관념에 의해 야기된 불안을 완화시키기 위해 실행되는 반복 행동 또는 정신적 행위)이다. 강박 관념은 오염, 의념(자신 상실을 포함함) 및 성적 또는 종교적 생각의 모독에 관한 것이 전형적이다. 전형적인 강박 행위로서는 세정 행위, 확인 행위, 물건을 정리하는 행위, 물건을 세는 행위 등을 들 수 있다.
사회 공포증
사회 공포증은 곤혹스러울 수 있는 사회적 또는 타인 앞에서의 집요한 공포로 특징 지워진다. 사회 공포증인 사람이 우려하거나 피하는 전형적인 상황으로서는 파티, 회의, 타인 앞에서의 식사, 타인 앞에서의 필기, 연설, 회화, 초면인 사람과의 대면, 기타 관련된 상황 등을 들 수 있다. 사회적 또는 타인 앞에서의 상황에 노출되는 것은 즉시적인 불안 반응은 물론, 발한, 떨림, 두근거림 또는 두드리는 듯한 고동, 정신적 혼란 및 도망치고 싶어지는 욕구를 거의 항상 야기한다.
심리적 외상 후 스트레스 장해( PTSD )
주요한 특징적 증상은 심리적 외상성(즉, 심리적인 고뇌)의 사건의 재체험, 그 사건을 상기시키는 자극으로부터의 도피, 일반적인 반응성의 마비, 각성의 증가 등을 들 수 있다. 관계된 「사건」은, 예를 들면 단순한 사별, 만성 질환, 부부간의 알력 등을 들 수 있다.
전반성 불안 장해(GAD)
GAD는 비현실적 또는 지나친 불안, 및 2개 이상의 생활 환경에 대한 걱정이 6개월 이상 계속되는 상태가 그의 본질적인 특징이다. 이 걱정을 제어하는 것이 곤란하다는 것을 경험하고, 그 동안에, 이환되어 있는 사람은 그 걱정에 의해 고통받는 때가 있는 날이 없는 날보다 많다. 운동 긴장(motor tension), 자율 신경성 활동 과잉(autonomic hyperactivity), 불면(vigilance), 유심히 쳐다봄(scanning) 등의 징후를 분명히 나타낸다.
특정한 공포증
특정한 공포증은 그의 본질적인 특징이, 제한된 자극(a circumscribed stimulus)에 대한 현저한 공포인 불안 장해이며, 이 제한된 자극은 사회적 상황에서 공황 발작이 일어나거나 치욕을 경험하거나 당혹되기도 하는 공포(이것은 사회 공포증으로 분류됨) 이외의 대상 또는 상황이라고 할 수 있다. 예를 들면, 비행기 공포증, 고소 공포증, 동물 공포증, 주사 공포증, 혈액 공포증 등을 들 수 있다.
불안 장해에 대해서는 다양한 원인이 의심되고 있으며, 특히 유전적 기질, 유소년기의 성장 및 발달, 및 이들과 그 후의 인생 경험의 조합이 의심되고 있다. 불안 장해는 카운슬링, 정신 요법, 약리학적 요법(약물 요법) 등을 단독으로 또는 조합하여 사용함으로써 치료된다. 불안 장해 환자를 처치하기 위해 전형적으로 사용되는 약물은 벤조디아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(SSRI), 세로토닌ㆍ노르아드레날린 흡수 저해약(SNRI), 부스피론 등이다.
벤조디아제핀은 신속하고 충분한 항불안 효과 및 진정 최면 효과가 있는 비교적 안전하고 폭넓게 처방되는 약제의 큰 부류에 속한다. SSRIㆍSNRI의 부류에 속하는 약물은, 예를 들면 공황 장해, 광장 공포증, OCD, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증, 보다 광범위한 불안 장해 등의 불안 장해의 처치에 사용된다(문헌 [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, p.1441(1999)]). 부스피론은 비교적 선택성이 있는 5HT1A 부분 작동약이며, GAD의 처치에 가장 유용한 항불안약으로서 FDA에 의해 승인되어 있고, 현재 SSRI에 대한 보조제로서 자주 사용되고 있다(문헌 [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th. edition, 1, p.1441(1999)]).
한편, 아데노신은 생체 내에 폭넓게 분포하며, 그의 수용체를 통해 중추 신경계, 심근, 신장, 평활근 등에 대하여 다양한 생리 작용을 나타낸다는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1 참조).
예를 들면, 아데노신 A1 길항제는 배변 촉진 작용을 갖는다는 것이 알려져 있다(문헌 [Jpn.J.Pharmacol., 68, p.119(1995)]). 또한, 아데노신 A2A 수용체는 특히 중추 신경계에 관여하고 있다는 것이 알려져 있으며, 그의 길항제는 예를 들면 파킨슨병의 치료약(비특허문헌 2 참조), 수면 장해의 치료약(문헌 [Nature Neuroscience, p.858(2005)]; 특허문헌 3 참조), 우울병의 치료약(문헌 [Neurology, 61(11 Suppl 6), S82-7(2003)]) 등으로서 유용하다는 것이 알려져 있다. 아데노신 수용체와 파킨슨병의 관계에 대해서는 많은 보고가 있다(문헌 [Nature Reviews Drug Discovery, 5, p.845(2006); Current Pharmaceutical Design, 14, p.1475(2008)]).
또한, 아데노신 A2A 수용체와 우울 증상의 관련에 대해서는, 아데노신 A2A 수용체 결손 마우스를 이용한 검토로부터 아데노신 A2A 수용체 길항 작용이 항우울약 투여와 동일한 행동 약리학적인 변화를 유발한다는 것이 보고되어 있다(문헌 [Br.J.Pharmacol., 134, p.68(2001)]). 또한, 아데노신 A2A 수용체 길항 활성을 갖는 크산틴 화합물은 항우울 활성을 갖는다는 것이 알려져 있으며(예를 들면, WO94/01114), 항파킨슨병 활성(예를 들면, 문헌 [Ann.Neurol., 43, p.507(1998)]), 불안 장해의 치료 효과(예를 들면, WO2004/108137), 신경 변성에 대한 억제 활성(예를 들면, WO99/12546) 등을 갖는다는 것이 알려져 있다. 또한, 아데노신 A2A 수용체 안타고니스트와 항울약 또는 항불안약의 조합이 보고되어 있다(특허문헌 1 참조).
한편, 예를 들면 하기 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID) 등으로 표시되는 화합물이 아데노신 A2A 수용체에 대하여 친화성을 갖고, 파킨슨병의 치료 효과를 갖는다는 것이 알려져 있다(특허문헌 2 참조). 또한, 이들 화합물이 수면 장해의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다는 것도 알려져 있다(특허문헌 3 참조).
Figure pat00001
국제 공개 제2003/022283호 공보 국제 공개 제2005/063743호 공보 국제 공개 제2007/015528호 공보
「Nature Reviews Drug Discovery」, 2006년, 제5권, p.247 「Progress in Neurobiology」, 2007년, 제83권, p.332
본 발명의 목적은, 예를 들면 공황 장해, 광장 공포증, 강박성 장해, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증, 전반성 불안 장해 등의 불안 장해의 치료 및/또는 예방제 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1) 내지 (14)에 관한 것이다.
(1) 화학식 I로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방제.
<화학식 I>
Figure pat00002
(화학식 I 중, R1은 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환 알킬, 지방족 복소환 알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타냄)
(2) 상기 (1)에 있어서, R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방제.
(3) 상기 (1)에 있어서, R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환되어 있을 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방제.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R2가 피리딜인 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방제.
(5) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R2가 테트라히드로피라닐인 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방제.
(6) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방제.
Figure pat00003
(7) 상기 (1)에 있어서, 화학식 I로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (ID) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방제.
Figure pat00004
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, 불안 장해가 공황 장해, 광장 공포증, 강박성 장해, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증 또는 전반성 불안 장해인 제.
(9) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방 방법.
(10) 상기 (9)에 있어서, 불안 장해가 공황 장해, 광장 공포증, 강박성 장해, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증 또는 전반성 불안 장해인 방법.
(11) 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(12) 상기 (11)에 있어서, 불안 장해가 공황 장해, 광장 공포증, 강박성 장해, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증 또는 전반성 불안 장해인 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(13) 불안 장해의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(14) 상기 (13)에 있어서, 불안 장해가 공황 장해, 광장 공포증, 강박성 장해, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증 또는 전반성 불안 장해인 용도.
본 발명에 의해, 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 불안 장해(예를 들면, 공황 장해, 광장 공포증, 강박성 장해, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증, 전반성 불안 장해 등)의 치료 및/또는 예방제 등이 제공된다.
이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라고 하는 경우도 있다. 다른 화학식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알카노일의 저급 알킬 부분으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
아르알킬로서는, 예를 들면 탄소수 7 내지 16의 아르알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등을 들 수 있다.
아릴로서는, 예를 들면 탄소수 6 내지 14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합된 2환 또는 3환성이며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로[2,3-b]피리딜, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딜, 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딜, 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딜 등을 들 수 있다.
방향족 복소환 알킬로서는, 예를 들면 방향족 복소환기가 알킬렌에 결합한 기를 들 수 있고, 상기 방향족 복소환기로서는, 상기한 방향족 복소환기의 예시에서 든 기를 들 수 있고, 상기 알킬렌으로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 10의 알킬렌을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌 등을 들 수 있다. 방향족 복소환 알킬로서, 보다 구체적으로는 예를 들면 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 티아졸릴메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 인돌릴메틸, 벤조이미다졸릴메틸 등을 들 수 있다.
지방족 복소환 알킬로서는, 예를 들면 지방족 복소환기가 알킬렌에 결합한 기를 들 수 있고, 상기 지방족 복소환기로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합된 2환 또는 3환성이며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다. 상기 알킬렌으로서는, 예를 들면 탄소수 1 내지 10의 알킬렌을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌 등을 들 수 있다. 지방족 복소환 알킬로서, 보다 구체적으로는 예를 들면 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸, 5,6-디히드로-2H-피리딜에틸, 테트라히드로-2H-피라닐메틸, 5,6-디히드로-2H-피라닐메틸, 5,6-디히드로-2H-피라닐에틸, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 피페라지닐메틸, 옥사졸리디닐메틸 등을 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
본 발명에 사용되는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 아데노신 수용체의 각종 서브 타입(예를 들면, 아데노신 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체) 중 아데노신 A2A 수용체에 대하여 강한 길항 작용을 갖는 화합물이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 강한 친화성을 갖는 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 후술하는 시험예 1에서 나타낸 아데노신 A2A 수용체 결합 시험에 있어서, 시험 화합물의 농도가 3×10- 8 mol/L에서 50 ％ 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 바람직하고, 1×10- 8 mol/L에서 50 ％ 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 바람직하고, 3×10- 9 mol/L에서 50 ％ 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 1×10-9 mol/L에서 50 ％ 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 더욱 바람직하다. 또한, 동 시험에 의해 얻어지는 저해 상수(Ki값)가 30 nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 바람직하고, 10 nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 바람직하고, 3 nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 1 nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 아데노신 수용체의 각종 서브 타입 중 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 화합물이 바람직하고, 예를 들면 아데노신 A2A 수용체에 대한 친화성이 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성보다 큰 화합물이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들면 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성에 비해(예를 들면, Ki값으로 비교) 아데노신 A2A 수용체에 대한 친화성이 5배 이상인 화합물이 바람직하고, 10배 이상인 화합물이 보다 바람직하고, 50배 이상인 화합물이 더욱 바람직하고, 100배 이상인 화합물이 보다 더욱 바람직하고, 500배 이상인 화합물이 가장 바람직하다.
이들 친화성은 통상법에 의해 구할 수 있으며, 예를 들면 후술하는 시험예 1에 준한 방법으로, 또는 문헌 [예를 들면, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355(1), p.59(1987년); Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355(2), p.204(1987); Br.J.Pharmacol., 117(8), p.1645(1996) 등]에 기재된 방법 등에 의해 구할 수 있다.
보다 구체적으로, 화합물 (I)로서는 예를 들면 R1이 할로겐, C1- 6알콕시 또는 모르폴리노가 치환되어 있을 수도 있는 C1- 6알킬, C1- 6알카노일, 비닐 및 C1- 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되어 있을 수도 있는 페닐; 할로겐, C1- 6알콕시 또는 모르폴리노가 치환되어 있을 수도 있는 C1- 6알킬, C1- 6알카노일, 비닐 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되어 있을 수도 있는 피리딜; 할로겐, C1- 6알콕시 또는 모르폴리노가 치환되어 있을 수도 있는 C1- 6알킬, C1- 6알카노일, 비닐 및 C1- 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되어 있을 수도 있는 피리미디닐; 할로겐, C1- 6알킬 및 C1- 6알콕시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되어 있을 수도 있는 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸; 2,3,4,5-테트라히드로피라닐옥시; 피롤릴; 인돌릴; 옥사졸로피리딜; 퀴놀릴; 1H-3,4-디히드로피라노피리디닐; 1H-3,4-디히드로티오피라노피리디닐; 시클로펜타피리딜; 또는 피리딜메틸인 화합물이 바람직하고, R1이 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되어 있을 수도 있는 페닐; 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되어 있을 수도 있는 피리딜; 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되어 있을 수도 있는 피리미디닐; 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환되어 있을 수도 있는 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸; 또는 2,3,4,5-테트라히드로피라닐옥시인 화합물이 보다 바람직하고, R1이 염소 원자, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 피리딜; 염소 원자, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 피리미디닐; 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸; 또는 2,3,4,5-테트라히드로피라닐옥시인 화합물이 더욱 바람직하다. 더욱 구체적으로는, 예를 들면 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA)의 화합물 등이 바람직하다.
Figure pat00005
화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 부가염을 들 수 있다.
화합물 (I)은 종래부터 기지된 방법에 따라 제조할 수 있으며, 예를 들면 WO2005/063743 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00006
(식 중, R1 및 R2는 각각 상기와 동일한 의미이고, X는 염소 원자, 브롬 원자 등을 나타냄)
구체적으로는 상기 반응식과 같이, 예를 들면 WO2005/063743에 기재된 화합물 (Ia)를 바람직하게는 0.5 내지 5 당량의 화합물 (Ib)와, 예를 들면 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 피리딘, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등의 용매 중에, 바람직하게는 1 내지 5 당량의 예를 들면 1,3-디시클로헥산카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)ㆍ염산염 등의 축합제의 존재하에, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 5 당량의 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)ㆍ1수화물, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 존재하에, -20 ℃와 사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 동안 반응시킴으로써 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
또한 다른 방법으로서, 화합물 (I)은 WO2005/063743에 기재된 화합물 (Ia)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 화합물 (Ic)와, 무용매하에 또는 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, THF, DMF, DMA, 피리딘 등의 용매 중에, 필요에 따라 바람직하게는 1 내지 10 당량의 예를 들면 탄산칼륨, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등 염기의 존재하에, -20 ℃와 150 ℃ 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (I)에는 기하 이성체, 광학 이성체 등의 입체 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있는데, 본 발명의 불안 장해의 치료 및/또는 예방제에는, 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
화합물 (I)의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제할 수 있고, 유리된 형태로 얻어질 때에는 화합물 (I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가하여 염을 형성시켜 단리, 정제할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있는데, 이들 부가물도 본 발명의 불안 장해의 치료 및/또는 예방제에 사용할 수 있다.
이어서, 대표적인 화합물 (I)의 약리 작용에 대하여 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1: 아데노신 수용체 결합 작용
(1) 아데노신 A2A 수용체 결합 시험
시험은, 예를 들면 바라니(Varani) 등의 방법(문헌 [British Journal of Pharmacology, 117, p.1693(1996)])에 준하여 행할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면 HEK-293 세포에 인간 재조합 아데노신 A2A 수용체를 발현시키고, 상기 세포로부터 상기 수용체를 발현시킨 세포막을 채취하여 현탁액을 제조하고, 상기 세포막 현탁액에, 트리튬으로 표지한 2-[p-(2-카르복시에틸)페네틸아미노]-5'-(N-에틸카르복사미드)아데노신(3H-CGS21680: 50 mmol/L) 및 시험 화합물 용액(시험 화합물의 디메틸술폭시드 용액)을 트리스(히드록시메틸)아미노메탄ㆍ염산염(Tris HCl) 완충액으로 희석하여 첨가하고, 수용체와 결합시킨다. 반응 후, 그 혼합액을 유리 섬유 여과지 상에서 급속 흡인 여과하고, 유리 섬유 여과지의 방사능량을 측정함으로써, 시험 화합물의 인간 아데노신 A2A 수용체 결합(3H-CGS21680 결합)에 대한 저해율을 구할 수 있다.
또한, 예를 들면 브룬스(Bruns) 등의 방법(문헌 [Molecular Pharmacology, 29, p. 331(1986)])에 준하여 행할 수도 있다.
구체적으로는, 예를 들면 래트 선조체를, 빙냉한 50 mL의 50 mmol/L Tris HCl 완충액 (pH 7.7) 중에서 폴리트론(Polytron) 균질기로 현탁한 후, 원심 분리하고, 얻어진 침전물에 50 mmol/L Tris HCl 완충액을 첨가하여 재현탁하고, 동일하게 원심 분리를 행한다. 얻어지는 최종 침전물에 5 mg(습중량)/mL의 조직 농도가 되도록 50 mmol/L Tris HCl 완충액(10 mmol/L 염화마그네슘, 아데노신디아미나아제 0.02 유닛/mg 조직을 포함함)을 첨가하여 현탁하고, 트리튬으로 표지한 CGS-21680(최종 농도 6.0 mmol/L) 및 시험 화합물 용액(시험 화합물의 디메틸술폭시드 용액을 Tris HCl 완충액으로 희석)을 첨가한다. 그 혼합액을 25 ℃에서 120분간 정치한 후, 유리 섬유 여과지 상에서 급속 흡인 여과하고, 즉시 빙냉한 50 mmol/L Tris HCl 완충액으로 세정한다. 유리 섬유 여과지를 바이알병에 옮기고, 마이크로신티(MicroScinti)(PKI사)를 첨가하고, 방사능량을 톱카운트(TopCount)(퍼킨 엘머사 제조)로 측정함으로써, 시험 화합물의 래트 아데노신 A2A 수용체 결합(3H-CGS21680 결합)에 대한 저해율을 구할 수 있다.
또한, 저해율은 하기 수학식 1에 의해 산출할 수 있다.
Figure pat00007
(식 중, 전체 결합량이란, 시험 화합물 비존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이고, 비특이적 결합량이란, 50 μmol/L 5'-N-에틸카르복사미드아데노신(NECA) 또는 100 μmol/L 시클로펜틸아데노신(CPA) 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이고, 약물 존재하에서의 결합량이란, 시험 화합물 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량임)
상기 시험에 있어서, 시험 화합물의 농도를 적절하게 조정함으로써 각 농도에서의 시험 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 아데노신 A2A 수용체에 대한 저해율, 및 결합을 50 ％ 저해하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 산출할 수 있다.
또한, 시험 화합물의 아데노신 A2A 수용체 결합에 대한 저해 상수(Ki값)는 하기 수학식 2에 의해 산출할 수 있다.
Figure pat00008
(식 중, L은 시험에 이용한 3H-CGS21680의 농도를 나타내고, Kd는 시험에 이용한 3H-CGS21680의 해리 상수임)
또한, 3H-CGS21680 대신에 3H-5-아미노-7-(2-페닐에틸)-2-(2-푸릴)피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘(3H-SCH58261) 등을 사용할 수도 있다.
(2) 아데노신 A1 수용체 결합 시험
상기 (1)과 동일한 방법으로 하기의 재료를 사용함으로써, 시험 화합물의 아데노신 A1 수용체에 대한 저해 상수(Ki값)를 산출할 수 있다.
즉, 예를 들면 인간 A1 수용체 발현 CHO 세포막을 이용하고, 표지 화합물로서 예를 들면 트리튬으로 표지한 1,3-디프로필-8-시클로펜틸크산틴(3H-DPCPX)을 이용한다. 비특이적 결합량은, 예를 들면 100 μmol/L의 (-)-N6-2-페닐이소프로필아데노신(R(-)-PIA) 존재하에서의 3H-DPCPX 결합 방사능량을 측정함으로써 구할 수 있으며, 시험 화합물의 인간 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성을 확인할 수 있다.
또한, 예를 들면 래트 A1 수용체 발현 세포막(퍼킨 엘머사 제조)을 이용하고, 표지 화합물로서 예를 들면 트리튬으로 표지한 N6-시클로헥실아데노신(3H-CHA)을 이용한다. 비특이적 결합량은, 예를 들면 10 μmol/L의 DPCPX 존재하에서의 3H-CHA 결합 방사능량을 측정함으로써 구할 수 있으며, 시험 화합물의 래트 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성을 확인할 수 있다.
상기 시험 (1) 및 (2)에 의해, 본 발명에 사용되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
(3) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 아데노신 수용체에 대한 친화성
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 아데노신 A1 수용체 및 아데노신 A2A 수용체에 대한 친화성의 예를 이하에 나타낸다. 또한, 시험 결과는 MDS 파마 서비스사(MDS Pharma Services Inc.)에서 상기한 방법에 준하여 측정된 결과이다.
Figure pat00009
상기한 시험에 의해, 화합물 (I)은 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 2: 아데노신 수용체 결합 작용 (2)
상기 시험예 1과 동일하게 하여, 화합물 (IE) 내지 (IAA)의 아데노신 수용체에 대한 친화성을 확인하였다(시험 결과는 리세르카 바이오 사이언스사(Ricerca Biosciences, LLC)에서 상기한 방법에 준하여 측정된 결과임).
Figure pat00010
상기한 시험에 의해, 화합물 (I)은 아데노신 A2A 수용체에 대한 선택적인 친화성을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 3: 마우스의 유리 구슬 숨김 시험(marble burying behavior test)에서의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 작용
본 시험은 항불안약 평가 모델 중 하나로서 알려져 있다(문헌 [일본 약리학 잡지, 126, p.94(2005)]). 유리 구슬 숨김 행동은 빈틈없이 깐 톱밥 상에 놓은 유리 구슬을 마우스가 톱밥 안에 묻는 행동이며, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(Selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)에 의해 운동 억제를 동반하지 않고 억제된다. 무해한 유리 구슬을 톱밥으로 덮어 숨기고자 하는 마우스의 행동이, 불합리하다고 인식하면서도 반복하는 강박성 장해 환자의 강박 행위와 외관상 유사하다는 것이나, SSRI가 강박성 장해의 치료약으로서 유효하다는 것 등으로부터, 유리 구슬 숨김 행동은 강박성 장해의 동물 모델로서 자리매김하고 있다.
시험에는 웅성 ICR 마우스(체중 27.6 내지 42.9 g; 닛본 에스엘씨 가부시끼가이샤)를 이용하였다. 용매[메틸셀룰로오스(MC)를 0.5 w/v％의 농도로 함유하는 주사용수(오쯔카 세이야꾸 공장); 0.5 w/v％ MC 용액; 대조군] 또는 시험 화합물(0.5 w/v％ MC 용액에 현탁하고, 마우스 체중 10 g당 0.1 mL 투여가 되도록 제조한 것; 약제군)의 경구 투여 1시간 후, 25개의 유리 구슬(직경 18 mm)을 톱밥(저면으로부터 5 cm의 높이까지 깔았음) 표면에 등간격으로 놓은 케이지에 마우스를 1마리씩 넣었다. 30분 후, 톱밥 표면에 반 이상이 묻힌 유리 구슬의 수를 측정하였다. 계측은 블라인드(blinding)하에 실시하였다.
약제의 영향에 대해서는 숨겨진 유리 구슬의 실측수 및 하기 수학식 3으로 산출되는 억제율로 나타내었다.
Figure pat00011
화합물 (IC)를 3 mg/kg의 용량으로 투여한 바, 마우스의 유리 구슬 숨김 행동이 유의하게 억제되었다(억제율: 73.7 ％).
화합물 (IC)가 상기 시험에서 억제 효과를 나타내었기 때문에, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 화합물 (I)은 강박성 장해를 포함하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각된다.
시험예 4: 래트의 사회적 상호 작용(Social interaction) 시험에서의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 작용
체중이 거의 동일한 정도의 개별 사육한 2마리의 래트를 동일한 측정 케이지 내에 넣고, 2마리의 래트가 나타내는 냄새 맡기 행동(sniffing), 추적, 털 다듬기 등의 사회적 상호 작용(social interaction)을 관찰한다. 기존의 항불안약을 투여함으로써, 이 사회적 상호 작용이 증가한다는 것이 알려져 있다. 본 시험에서는 2마리의 래트간에 대립된 사회적 환경이 스트레스를 발생시킨다고 생각되고 있으며, 사회 공포증 또는 전반성 불안 장해의 동물 모델이라고 생각되고 있다(문헌 [Eur.J.Pharmacol., 408, p.41(2000)]).
시험에는 웅성 SD 래트(체중 201.8 내지 285.6 g; 닛본 찰스 리버 가부시끼가이샤)를 사용하였다. 행동 평가 당일, 래트를 평가 개시 4시간 전부터 실험실 환경에 순화시켰다. 용매(0.5 w/v％ MC 용액) 또는 시험 화합물(0.5 w/v％ MC 용액에 현탁하고, 래트 체중 100 g당 0.5 mL 투여가 되도록 제조한 것)의 경구 투여 60분 후에, 2마리의 래트를 아크릴 박스(50×50×50 cm) 내에서 조우시켰다. 직후 10분간 관찰되는 사회적 상호 작용 행동(냄새 맡기 행동, 추적, 털 다듬기 등)의 총 출현 시간(래트간 상호 작용 시간)을 스톱 워치로 측정하였다.
화합물 (IC)를 0.3 mg/kg의 용량으로 투여한 바, 래트간 상호 작용 시간이 유의하게 증가하였다(용매 처치 85.2±7.6초에 대하여 119.3±9.0초 P=0.01545, Dunnett test). 또한, 자발 운동량에 대해서도 유의한 증가가 관찰되었다(용매 처치 8635.3±506.4 카운트에 대하여 12922.7±646.8 카운트 P<0.001, Dunnett test).
화합물 (IC)가 상기 시험에서 효과를 나타내었기 때문에, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 화합물 (I)은 사회 공포증 및/또는 전반성 불안 장해를 포함하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각된다.
시험예 5: 래트의 사회적 상호 작용 시험에서의 약물 유발 불안형 행동에 대한 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 작용
시험예 4의 방법을 이용하여, 불안 야기 물질의 투여에 의해 유발되는 불안에 대한 화합물의 영향을 검토하였다. 불안 야기 물질 중 하나로서, 요힘빈(Yohimbine; 아드레날린 α2 수용체 길항약)이 알려져 있다. 요힘빈의 불안 야기 작용에는, α2 수용체 길항 작용에 따른 청반핵 활동 항진이 기여한다고 생각되고 있다. 건상인(健常人)에게 요힘빈을 투여함으로써 나타나는 불안 증상은, 청반핵 활동 이상이 그의 병태 생리에 크게 기여한다고 생각되고 있는 공황 장해와 유사하다는 것이 보고되어 있다. 이로부터, 요힘빈 유발 불안은 청반핵 활동 이상에 따른 불안 증상(예를 들면 공황 장해)을 반영한 모델이라고 생각되고 있다.
한편, 메타클로로페닐피페라진 염산염(mCPP; m-chlorophenylpiperazine hydrochloride)은 5-HT2 수용체 자극 작용을 갖는 불안 야기 물질이다. mCPP는 건상인에게 불안 증상을 야기시킬 뿐만 아니라, 인간 전반성 불안 장해의 증상을 악화시킨다는 것이 보고되어 있다. mCPP에서 유발되는 불안 행동은 특히 5-HT2 수용체를 통한 정보 전달 이상에 따른 불안(예를 들면 전반성 불안 장해)을 반영한 모델이라고 생각되고 있다.
우선, 요힘빈 유발 불안에 대한 작용을 검토하였다.
용매(0.5 w/v％ MC 용액)를 측정 30분 전에 투여한 군에서는 래트간에 보이는 상호 작용 시간이 평균 90.6±7.1초였다. 이에 대하여, 요힘빈을 측정 30 분전에 투여(0.5 w/v％ MC 용액에 용해시키고, 래트 체중 100 g당 0.25 mL 투여가 되도록 제조한 것을 5 mg/kg의 용량으로 경구 투여)한 군에서는 래트간의 상호 작용 시간이 유의하게 감소하였다(57.6±3.4초, P=0.0010, Aspin-Welch test). 화합물 (IC)(0.5 w/v％ MC 용액의 현탁액, 래트 체중 100 g당 0.25 mL 투여가 되도록 제조한 것)를 요힘빈 투여 30분 전에 0.03 mg/kg의 용량으로 투여한 바, 상기한 요힘빈(5 mg/kg)에 의한 상호 작용 시간 감소를 유의하게 개선시켰다(0.03 mg/kg: 90.3±5.0 초, P=0.00019, Steel test).
이어서, mCPP 유발 불안에 대한 작용을 검토하였다.
용매(0.5 w/v％ MC 래트 체중 100 g당 0.25 mL 경구 투여)를 측정 30분 전에 투여한 군에서는 래트간에 보이는 상호 작용 시간이 평균 83.4±5.1초였다. 이에 대하여, mCPP를 측정 30분 전에 투여(0.5 w/v％ MC 용액에 용해시키고, 래트 체중 100 g당 0.25 mL 투여가 되도록 제조한 것을 0.5 mg/kg의 용량으로 경구 투여)한 군에서는 래트간의 상호 작용 시간이 유의하게 감소하였다(32.5±3.6초, P<0.001, Student's t-test). 화합물 (IC)(0.5 w/v％ MC 용액의 현탁액, 래트 체중 100 g당 0.25 mL 투여가 되도록 제조한 것)를 mCPP 투여 30분 전에 0.3 mg/kg의 용량으로 투여한 바, 상기한 mCPP(0.5 mg/kg)에 의한 상호 작용 시간 감소를 유의하게 개선시켰다(0.3 mg/kg: 62.4±6.9 초, P<0.001, Dunnett test).
화합물 (IC)가 상기 시험에서 효과를 나타내었기 때문에, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 화합물 (I)은 약물에 의해 유발되는 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각된다. 또한, 화합물 (I)은 공황 장해, 전반성 불안 장해를 포함하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각된다.
시험예 6: 래트의 보겔형 갈등 시험(Vogel conflict test)에서의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 작용
본 시험은 급수(給水) 제한을 한 래트가 음수할 때마다 전기 쇼크를 받는 조건하에 음수 횟수(음수시에 부여되는 쇼크 횟수)를 측정하는 것이다. 이 조건하에 래트는 물(양의 강화 인자)은 원하지만 전격(음의 강화 인자, 벌 자극)은 받고 싶지 않다는 상반된 자극간에서 갈등(conflict) 상태에 놓여있다고 생각된다. 항불안 작용을 갖는 약물을 래트에 투여하면, 벌 자극에 대한 불안이 억제되어 양의 강화 인자를 취하고자 하는 행동이 관찰된다. 본 시험은 전반성 불안 장해의 동물 모델 중 하나라고 생각되고 있다(문헌 [일본 약리 학회 잡지, 115, p.5(2005), 임상 정신 약리, 9, p.2389(2006)]).
시험에는 웅성 위스타(Wistar) 래트(체중 148.4 내지 211.7 g; 닛본 에스엘씨 가부시끼가이샤) 및 오퍼런트(operant) 실험 장치를 사용하였다. 실험 장치는 방음 상자 및 방음 상자 내에 설치된 시험 케이지(25×30×25 cm), 쇼크 발생기, 제어 장치, 리킹 센서(licking sensor) 및 PC 해석 시스템으로 구성된다. 시험 케이지의 바닥에는 20개의 그리드가 있고, 내벽면에서는 금속 노즐을 통해 래트는 자유롭게 음수할 수 있다. 시험 케이지 바닥 그리드ㆍ금속 노즐간에 미약한 전류를 흘리고, 핥음(음수) 접촉에 의한 통전을 리킹 센서로 검지하여, 제어 장치를 통해 PC 해석 시스템으로 계측하였다. 쇼크 발생기에 의해 시험 케이지 바닥 그리드와 금속 노즐간에 통전시켜, 전기 쇼크를 부여하였다. 래트를 10분간 시험 케이지 내에서 순화시키고, 그 후 사육 케이지에 옮겨 음수 제한을 가하였다. 24시간이 경과된 시점에 시험 케이지 내에 넣고, 5분간 자유 음수(전기 쇼크 없음)시킨 후에 다시 사육 케이지 내에 옮겨 음수 제한을 가하였다. 24시간이 더 경과된 시점에 다시 시험 케이지 내에서 5분간 자유롭게 음수시키고(pre-drug session, 전기 쇼크 없음), 금속 노즐 20번 핥음을 1회로 하여 음수 횟수(drinking counts)를 계측하였다(pre값). Pre-drug session의 60분 후, 용매(0.5 w/v％ MC 용액) 또는 시험 화합물(0.5 w/v％ MC 용액의 현탁액, 래트 체중 100 g당 0.5 mL 투여가 되도록 제조한 것)을 경구 투여하고, 그 60분 후에 5분간의 시험을 행하였다(test-punished session, 전기 쇼크 있음). Test-punished session에서는 래트의 음수에 의한 노즐 핥음 20회마다 금속 노즐과 바닥 그리드 사이로 0.16 mA, 0.2 초/쇼크의 전기 쇼크를 주었다(punished drinking). 무음수 래트는 세지 않고, 갈등이 발생한 것만의 음수 횟수의 평균값을 비교하였다.
Test-punished session에서의 래트 음수 횟수는 전기 쇼크의 부여에 의해 pre-drug session에 비해 저하되었다(pre-drug session: 26.7±1.2회, 용매 처치군: 6.1±0.8회). 화합물 (IC)를 0.03 mg/kg의 용량으로 투여한 바, 유의하게 피전기 쇼크 횟수가 증가하였다(12.7±1.7회, P=0.003846, Steel-test).
화합물 (IC)가 상기 시험에서 효과를 나타내었기 때문에, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 화합물 (I)은 전반성 불안 장해를 포함하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각된다.
시험예 7: 래트의 고가식 십자 미로 시험에서의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 작용
본 시험에서는 설치류의 탐색 행동 욕구와 밝게 열린 신기한 공간(오픈 암(open arm))에 대한 생득적 혐오간에 갈등이 발생하기 때문에, 항불안 작용을 갖는 약물은 동물이 오픈 암 상에서 체재하는 시간 및 진입하는 횟수를 증가시키고, 반대로 불안 야기 물질은 이들 매개 변수를 감소시킨다는 것이 보고되어 있다(문헌 [임상 정신 약리, 9, p.2389(2006)]). 본 시험은 전반성 불안 장해의 동물 모델 중 하나라고 생각되고 있다(문헌 [일본 약리 학회 잡지, 115, p.5(2005), 임상 정신 약리, 9, p.2389(2006)]).
시험에는 웅성 SD 래트(체중 133.8 내지 260.2 g; 닛본 찰스 리버 가부시끼가이샤)를 사용하였다. 사방 10 cm의 중앙 공간으로부터 동일 선상으로 연장되는 2개의 오픈 암(50×10 cm)과 높이 40 cm의 벽으로 둘러싸인 2개의 인클로즈드 암(enclosed arm)(50×10 cm)이 직각으로 교차된 장치를 사용하였다. 용매(0.5 w/v％ MC 용액) 또는 시험 화합물(0.5 w/v％ MC 용액의 현탁액, 래트 체중 100 g당 0.5 mL 투여가 되도록 제조한 것)의 경구 투여 60분 후, 래트를 고가식 십자 미로의 중앙 부분에 머리 부분이 인클로즈드 암을 향하도록 놓고, 직후부터 5분간 행동을 관찰하였다. 미로 상의 래트의 행동을 실험실 천장에 설치한 디지털 비디오 카메라로 촬영하고, 해석 소프트웨어를 이용하여 래트의 오픈 암, 인클로즈드 암 및 중앙 플랫폼에서의 체재 시간, 진입 횟수 및 이동 거리를 측정하였다. 관찰 시간 내에서의 오픈 암 체재 시간, 오픈 암 진입률(오픈 암ㆍ인클로즈드 암 진입 횟수 총 합계에 대한 오픈 암 진입 횟수의 비율) 및 미로 상 총 이동 거리를 구하고, 시험 화합물의 영향을 평가하였다.
용매 투여시의 래트의 오픈 암 체재 시간, 진입률 및 미로 상 총 이동 거리는 각각 21.6±7.4초, 15.5±3.0 ％, 2521.97±95.34 cm였다. 화합물 (IC)를 0.1 mg/kg의 용량으로 투여한 바, 래트의 오픈 암 체재 시간 및 진입률이 유의하게 증가하였다(체재 시간: 61.6±10.9초 P=0.01687, 진입률: 33.4±6.3 ％ P=0.04759, Steel test). 래트의 미로 상 총 이동 거리는 화합물 (IC)의 투여에 의해 영향을 받지 않았다(2414.83±102.13 cm).
화합물 (IC)가 상기 시험에서 효과를 나타내었기 때문에, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 화합물 (I)은 전반성 불안 장해를 포함하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각된다.
시험예 8: 래트의 공포 조건 부여 스트레스 반응(CFS) 시험에서의 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 작용
본 시험(문헌 [일본 약리학 잡지, 113, p.113(1999)])에서는 과거의 혐오 체험에 기인하는 심리적 스트레스가 생체에 주는 영향을 행동 억제(프리징(freezing) 반응) 또는 자율 신경계의 활동 항진(호흡수, 혈압의 상승)으로 측정할 수 있다.
시험에는 웅성 SD 래트(체중 140.2 내지 320.0 g; 닛본 찰스 리버 가부시끼가이샤) 및 상황 학습(contextual learning) 실험 장치를 사용하였다. 실험 장치는 방음 상자 및 방음 상자 내에 설치된 시험 케이지(20×20×25 cm), 쇼크 발생기, 제어 장치, 외부 모니터 및 PC 해석 시스템으로 구성된다. 시험 케이지 바닥에는 1 cm 간격으로 스테인리스 막대가 배치되어 있으며, 쇼크 발생기를 통해 프로그램의 커맨드로부터 스크램블형의 전류를 흘릴 수 있다. 방음 상자 내부에는 스피커가 설치되어 있으며, 제어 장치를 통해 전용 프로그램의 커맨드로부터 65 dB의 부저음을 제시할 수 있다. 시험 케이지 내에서의 동물의 행동은 방음 상자의 천장에 설치된 CCD 카메라에 의해 기록하였다. 2초 이상 연속된 부동 상태를 프리징으로 정의하여, (프리징 발현 시간/측정 시간)×100을 프리징 발현율로 하였다. 조건 부여 시행은 이하의 조건으로 하였다. 래트를 5분간 시험 케이지에 넣고, 바닥 그리드로부터 전기 자극(0.3 mA×5 s)을 합계 6회(60, 90, 120, 150, 180 및 210초 후) 부하하였다. 또한, 10초간의 부저음(10 kHz, 65 dB)을 각 전기 자극의 5초 전부터 제시하였다. 재생 시행은 이하의 조건으로 하였다. 조건 부여 시행의 다음날, 용매(0.5 w/v％ MC 용액) 또는 시험 화합물(0.5 w/v％ MC 용액의 현탁액, 래트 체중 100 g당 0.5 mL 투여가 되도록 제조한 것)의 경구 투여 60분 후, 5분간 래트를 시험 케이지에 넣었다. 전날과 동일한 스케줄로 부저음만을 6회 제시하고, 래트가 프리징 반응을 나타내는 시간을 측정하였다. 시험 5분 동안을 환경 폭로 직후부터 부저 제시까지(pre-tone period; 0-1분), 부저 제시 중(with-tone period; 1-4분) 및 부저 제시 후(post-tone period; 4-5분)로 나누어, 각각의 프리징 발현율을 비교하였다.
화합물 (IC)를 0.3 mg/kg의 용량으로 투여한 바, 부저 제시 중의 프리징 발현율이 유의하게 저하되었다(용매 투여군: 90.2±2.6초, 화합물 투여군: 57.1±9.9초 P=0.02867 Steel test). 또한, 부저 제시 종료 후의 프리징 발현율도 유의하게 저하되었다(용매 투여군: 59.8±9.6초, 화합물 투여군: 23.4±8.1초 P=0.01559 Dunnett test).
따라서, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 화합물 (I)은 심리적 스트레스 유발 불안 장해(심리적 외상 후 스트레스 장해)를 포함하는 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각된다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약 제제로 하여 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계된 의약 제제는 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들면, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는 예를 들면 정맥 내, 경피 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예를 들면 정제(tablet), 주사제, 외용제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예를 들면 정제 등은 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 윤활제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예를 들면 주사제 등은 염 용액, 포도당 용액, 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
외용제에 적당한 제형으로서는 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들면 연고제, 크림제, 리니멘트제, 로션제, 습포제(cataplasm), 플라스터(plaster)제, 테이프제 등을 들 수 있다. 예를 들면 연고제, 크림제 등은, 예를 들면 백색 바셀린 등의 기제에 활성 성분을 용해 또는 혼합 분산시켜 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료하여야 할 증상의 성질 또는 중증도 등에 따라 상이하지만, 통상 경구의 경우 성인 1인당 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.05 내지 100 mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥 내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 통상 성인 1인당 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 경피 투여의 경우, 통상 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 10 ％ 함유하는 외용제를 1일 1회 내지 수회 도포 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수는 상술한 다양한 조건에 따라 변동된다.
본 발명의 불안 장해의 치료 및/또는 예방제는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 그 이외의 1종 또는 그 이상의 다른 의약 성분을 조합하여 사용할 수도 있다.
조합하여 사용되는 다른 의약 성분으로서는, 예를 들면 항불안 작용을 갖는 다른 약물 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 부스피론, 세르트랄린, 파록세틴, 네파조돈, 플루옥세틴 등의 트립타민 재흡수 저해약; 벤조디아제핀 등의 GABA 수용체 아고니스트(예를 들면 디아제팜, 토피소팜, 알프라졸람, 플루토프라제팜 등); 피바가빈 등의 코르티코트로핀 방출 인자 안타고니스트; 아미술프리드 등의 MAO 저해제 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 상기한 다른 의약 성분과 조합하여 사용하는 경우, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 의약 성분은 이들 성분을 제제로서 처방할 수 있는 한, 하나의 제제로서도 복수의 제제의 조합으로서도 그것을 필요로 하는 환자에게 투여할 수 있으며, 2종 이상의 제제의 조합이 바람직하다. 또한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 의약 성분을 복수의 제제의 조합으로서 사용 또는 투여하는 경우, 이들 제제는 동시에 또는 시간을 두고 각각 사용 또는 투여할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 다른 의약 성분을 복수의 제제의 조합으로서 투여하는 경우, 예를 들면 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1 성분 (a)와, 다른 의약 성분을 함유하는 제2 성분 (b)를 각각 제제화하고 키트로서 제조해두고, 이 키트를 사용하여 각각의 성분을 동시에 또는 시간을 두고 동일한 대상에 대하여 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여할 수도 있다.
상기 키트로서는, 예를 들면 내용물과, 보존할 때에 외부의 온도나 빛에 의한 내용물의 성분 변성, 용기로부터의 화학 성분의 용출 등이 관찰되지 않는 용기이면 재질, 형상 등은 특별히 한정되지 않는 2개 이상의 용기(예를 들면 바이알, 백 등)를 포함하고, 내용물인 상기 제1 성분과 제2 성분이 각각의 경로(예를 들면 튜브 등) 또는 동일한 경로를 통해 투여 가능한 형태를 갖는 것이 사용된다. 구체적으로는 정제, 주사제 등의 키트를 들 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예로 한정되지 않는다.
실시예 1
통상법에 의해 다음의 조성을 포함하는 정제를 제조하였다. 화합물 (IA) 40 g, 젖당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10 ％ 수용액 120 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 통상법에 의해 혼련하고, 조립(granulate)하여 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 하였다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 mm의 막자를 가진 타정기(기꾸스이사 제조 RT-15형)로 타정을 행하여 정제(1정당 유효 성분 20 mg을 함유함)를 얻었다.
Figure pat00012
실시예 2
실시예 1과 동일하게 하여, 이하의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
Figure pat00013
실시예 3
실시예 1과 동일하게 하여, 이하의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
Figure pat00014
실시예 4
통상법에 의해 다음의 조성을 포함하는 주사제를 제조하였다. 화합물 (IA) 1 g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 염산 및 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000 mL로 하였다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 mL씩 무균적으로 충전하여, 주사제(1바이알당 활성 성분 2 mg을 함유함)를 얻었다.
Figure pat00015
실시예 5
실시예 4와 동일하게 하여, 이하의 조성을 갖는 주사제를 제조하였다.
Figure pat00016
실시예 6
실시예 4와 동일하게 하여, 이하의 조성을 갖는 주사제를 제조하였다.
Figure pat00017
참고예 1
화합물 (IA) 내지 (ID)는 WO2005/063743에 기재된 방법에 따라 얻었다.
참고예 2
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일)-6-비닐피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IE))
공정 1: 6-클로로니코틴산메틸(1.51 g, 8.79 mmol)을 DMF(35 mL)에 용해시키고, 비닐트리부틸주석(3.32 mL, 11.4 mmol), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(206 mg, 0.262 mmol) 및 염화리튬(554 mg, 13.1 mmol)을 첨가하여 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 불화칼륨 수용액을 첨가하고, 셀라이트 여과하고, 잔사를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제함으로써, 6-비닐니코틴산메틸(1.22 g, 85 ％)을 무색 투명 유상물(oil)로서 얻었다.
Figure pat00018
공정 2: 상기에서 얻어진 6-비닐니코틴산메틸(491 mg, 2.97 mmol)을 50 ％ 메탄올수(8 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 1수화물(276 mg, 6.57 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨 후, 3 mol/L 염산(3 mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 6-비닐니코틴산(309 mg, 70 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00019
공정 3: WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(301 mg, 1.08 mmol)을 DMF(1.5 mL)에 용해시키고, EDC 염산염(412 mg, 2.15 mmol), DMAP(66 mg, 0.54 mmol) 및 상기에서 얻어진 6-비닐니코틴산(306 mg, 1.65 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로 재결정함으로써 화합물 (IE)(1.22 g, 85 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00020
참고예 3
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-(피리딘-3-일)아세트아미드(화합물 (IF))
WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(105 mg, 0.377 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 용해시키고, EDC 염산염(421 mg, 2.20 mmol), HOBtㆍ1수화물(340 mg, 2.21 mmol) 및 3-피리딜아세트산 염산염(370 mg, 2.14 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조시켰다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로 재결정함으로써 화합물 (IF)(112 mg, 75 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00021
참고예 4
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 (IG))
참고예 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(100 mg, 0.360 mmol) 및 피롤-2-카르복실산(240 mg, 2.18 mmol)으로부터 화합물 (IG)(86.0 mg, 65 ％)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00022
참고예 5
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-1H-인돌-4-카르복사미드(화합물 (IH))
참고예 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(102 mg, 0.367 mmol) 및 인돌-4-카르복실산(331 mg, 2.05 mmol)으로부터 화합물 (IH)(97.6 mg, 63 ％)를 유백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00023
참고예 6
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-4-카르복사미드(화합물 (II))
공정 1: WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(2.00 g, 7.19 mmol)을 DMF(35 mL)에 용해시키고, EDC 염산염(5.50 g, 28.6 mmol), HOBtㆍ1수화물(4.40 g, 28.8 mmol) 및 WO03/043636에 기재된 방법으로 얻어지는 2-(클로로메틸)이소니코틴산(4.93 g, 28.7 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조시켰다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제함으로써, 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(700 mg, 23 ％)를 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pat00024
공정 2: 공정 1에서 얻어진 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(70.0 mg, 0.162 mmol)를 아세토니트릴(2.0 mL)에 용해시키고, 모르폴린(70.0 μL, 2.15 mmol)을 첨가하고 가열 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하고, 헥산-아세트산에틸로 리슬러리함으로써, 화합물 (II)(54.6 mg, 71 ％)를 담갈색 고체로서 얻었다.
*
Figure pat00025
참고예 7
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-메톡시메틸피리딘-4-카르복사미드(화합물 (IJ))
빙냉하에 60 ％ 수소화나트륨(10.0 mg, 0.250 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, 메탄올(110 μL, 2.72 mmol)을 천천히 적하한 후, 0 ℃에서 10분간 교반하였다. 이어서, 참고예 6의 공정 1에서 얻어진 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(81.0 mg, 0.189 mmol)를 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, 혼합물에 천천히 적하한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로 재결정함으로써 화합물 (IJ)(45.0 mg, 56 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00026
참고예 8
2-에톡시메틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(화합물 (IK))
참고예 7과 동일하게 하여, 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(80.0 mg, 0.185 mmol) 및 에탄올(200 μL, 3.54 mmol)로부터 화합물 (IK)(47.0 mg, 57 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00027
참고예 9
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-이소프로폭시메틸피리딘-4-카르복사미드(화합물 (IL))
참고예 7과 동일하게 하여, 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(80.1 mg, 0.185 mmol) 및 2-프로판올(350 μL, 4.60 mmol)로부터 화합물 (IL)(30.2 mg, 36 ％)을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00028
참고예 10
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드(화합물 (IM))
WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(125 mg, 0.450 mmol)을 DMF(2.2 mL)에 용해시키고, EDC 염산염(173 mg, 0.900 mmol), HOBtㆍ1수화물(138 mg, 0.900 mmol) 및 문헌 [Tetrahedron Letters, 제35권, p.9355(1994년)]에 기재된 방법으로 얻어지는 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(147 mg, 0.900 mmol)을 첨가하고 50 ℃에서 2시간, 이어서 70 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 EDC 염산염(173 mg, 0.900 mmol), HOBtㆍ1수화물(138 mg, 0.900 mmol) 및 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(147 mg, 0.900 mmol)을 더 첨가하고, 70 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물-포화 탄산수소나트륨 수용액(1:1)에 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 건조시켰다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로 재결정함으로써 화합물 (IM)(81.2 mg, 43 ％)을 얻었다.
Figure pat00029
참고예 11
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 (IN))
참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(154 mg, 0.553 mmol) 및 2-피리딜아세트산 염산염(196 mg, 1.13 mmol)으로부터 화합물 (IN)(125 mg, 58 ％)을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00030
참고예 12
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-메톡시피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IO))
참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(150 mg, 0.539 mmol) 및 6-메톡시니코틴산(101 mg, 0.659 mmol)으로부터 화합물 (IO)(121 mg, 54 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00031
참고예 13
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]퀴놀린-3-카르복사미드(화합물 (IP))
참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(151 mg, 0.543 mmol) 및 퀴놀린-3-카르복실산(142 mg, 0.820 mmol)으로부터 화합물 (IP)(178 mg, 76 ％)를 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00032
참고예 14
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-5,6-디메틸피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IQ))
공정 1: 문헌 [J.Heterocyclic Chem., 24권, p.351(1987년)]에 기재된 방법으로 얻어지는 5,6-디메틸피리딘-3-카르보니트릴(502 mg, 3.79 mmol)을 70 ％ 에탄올수(4.5 mL)에 현탁하고, 수산화나트륨(444 mg, 11.1 mmol)을 첨가하고 가열 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 빙냉하고, 6 mol/L 염산(1.9 mL)을 첨가하였다. 감압하에 농축하여 얻어지는 잔사를 클로로포름-메탄올에 현탁하였다. 무기염을 여과로 제거하고, 얻어진 여과액을 감압하에 농축함으로써 5,6-디메틸피리딘-3-카르복실산(569 mg, 99 ％)을 연분홍색 고체로서 얻었다.
Figure pat00033
공정 2: 참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(151 mg, 0.550 mmol) 및 상기에서 얻어진 5,6-디메틸피리딘-3-카르복실산(166 mg, 1.10 mmol)으로부터 화합물 (IQ)(112 mg, 49 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00034
참고예 15
5-에틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IR))
참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(151 mg, 0.543 mmol) 및 5-에틸 니코틴산(128 mg, 0.814 mmol)으로부터 화합물 (IR)(145 mg, 65 ％)을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00035
참고예 16
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IS))
공정 1: 수소화나트륨(2.06 g, 51.5 mmol)을 디에틸에테르(40 mL)에 현탁하고, -5 ℃에서 메탄올(2.1 mL, 51.8 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서 혼합물에 에탄올(6 mL)을 첨가하고 실온에서 5분간 교반하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로-4H-피란-4-온(4.61 mL, 49.9 mmol) 및 포름산에틸(4.11 mL, 51.1 mmol)의 혼합액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 생성물을 물(30 mL)로 추출하였다(수용액 A).
이어서, 아세트산(1.5 mL)을 물(3.5 mL)에 용해시키고, 피페리딘(2.6 mL)을 첨가하여 제조한 피페리딘아세트산염 수용액 및 2-시아노아세트아미드(4.62 g, 54.9 mmol)를 상기한 수용액 A에 첨가하고, 혼합물을 가열 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물에 아세트산(3.6 mL)을 첨가하고 0 ℃로 냉각시킨 후, 석출된 고체를 여과 취출함으로써 2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.72 g, 20 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00036
공정 2: 공정 1에서 얻어지는 2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(2.50 g, 14.4 mmol)을 염화포스포릴(20 mL)에 용해시키고, 가열 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 0 ℃로 냉각시킨 포화 탄산수소나트륨 수용액에 천천히 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제함으로써, 2-클로로-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.85 g, 66 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00037
공정 3: 공정 2에서 얻어지는 2-클로로-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.77 g, 9.09 mmol)을 에탄올(30 mL)에 용해시키고, 아세트산(9 mL) 및 아연(2.60 g)을 첨가하고 가열 환류하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 얻어지는 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제함으로써, 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.06 g, 73 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00038
공정 4: 참고예 14의 공정 1과 동일한 방법으로 하여, 상기에서 얻어진 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(609 mg, 3.80 mmol)로부터 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산(318 mg, 47 ％)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00039
공정 5: 참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(152 mg, 0.546 mmol) 및 상기에서 얻어지는 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산(432 mg, 2.00 mmol)으로부터 화합물 (IS)(178 mg, 74 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00040
참고예 17
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IT))
공정 1: 문헌 [J.Heterocyclic Chem., 24권, p.351(1987년)]에 기재된 방법으로 얻어지는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴(901 mg, 6.25 mmol)을 6 mol/L 염산(9 mL)에 현탁하고, 가열 환류하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 빙냉하고, 석출된 고체를 여과 취출함으로써 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 염산염(543 mg, 44 ％)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pat00041
공정 2: 참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(152 mg, 0.546 mmol) 및 상기에서 얻어진 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 염산염(165 mg, 0.827 mmol)으로부터 화합물 (IT)(134 mg, 58 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00042
참고예 18
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-1H-인돌-2-카르복사미드(화합물 (IU))
참고예 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(102 mg, 0.366 mmol) 및 인돌-2-카르복실산(350 mg, 2.17 mmol)으로부터 화합물 (IU)(97.5 mg, 63 ％)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00043
참고예 19
6-에틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IV))
참고예 2에서 얻어지는 화합물 (IE)(90.0 mg, 0.220 mmol)를 아르곤 분위기하에 에탄올(10 mL)에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐 탄소(10 ％-Pd/C; 물 함유)(88.9 mg)를 첨가하고, 이어서 수소 분위기하에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어지는 잔사를 조제용(preparative) 박층 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:70)로 정제하고, 에탄올-물로 재결정함으로써 화합물 (IV)(70.0 mg, 77 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00044
참고예 20
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-프로필피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IW))
공정 1: 참고예 2의 공정 1과 동일하게 하여, 6-클로로니코틴산메틸(862 mg, 6.48 mmol) 및 알릴트리부틸주석(2.20 mL, 7.09 mmol)으로부터 6-(1-프로페닐)니코틴산메틸(327 mg, 37 ％)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
Figure pat00045
공정 2: 참고예 2의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어지는 6-(1-프로페닐)니코틴산메틸(326 mg, 1.84 mmol)로부터 6-(1-프로페닐)니코틴산(251 mg, 84 ％)을 유백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00046
공정 3: 참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(257 mg, 0.908 mmol) 및 상기에서 얻어지는 6-(1-프로페닐)니코틴산(251 mg, 1.26 mmol)으로부터 N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-(1-프로페닐)피리딘-3-카르복사미드(125 mg, 33 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00047
공정 4: 참고예 19와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-(1-프로페닐)피리딘-3-카르복사미드(125 mg, 0.296 mmol)로부터 표기 화합물 (IW)(96.0 mg, 76 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00048
참고예 21
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IX))
공정 1: 참고예 16의 공정 1과 동일하게 하여, 테트라히드로-4H-티오피란-4-온(5.00 g, 43.0 mmol)으로부터 2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(3.06 g, 37 ％)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00049
공정 2: 참고예 16의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(2.78 g, 14.4 mmol)로부터 2-클로로-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.75 g, 58 ％)을 얻었다.
Figure pat00050
공정 3: 참고예 16의 공정 3과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 2-클로로-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.75 g, 8.31 mmol)로부터 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(804 mg, 55 ％)을 얻었다.
Figure pat00051
공정 4: 참고예 17의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어지는 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(874 mg, 4.96 mmol)로부터 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산 염산염(901 mg, 78 ％)을 얻었다.
Figure pat00052
공정 5: 참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(70.7 mg, 0.254 mmol) 및 상기에서 얻어진 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산 염산염(90.9 mg, 0.392 mmol)으로부터 화합물 (IX)(79.0 mg, 68 ％)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00053
참고예 22
5-아세틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-메틸피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IY))
공정 1: 참고예 2의 공정 2와 동일하게 하여, 문헌 [Synthesis, 5권, p.400 (1986년)]에 기재된 방법으로 얻어지는 5-아세틸-6-메틸피리딘-3-카르복실산에틸(561 mg, 2.71 mmol)로부터 5-아세틸-6-메틸피리딘-3-카르복실산(462 mg, 정량적)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00054
공정 2: WO2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(71.2 mg, 0.256 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 용해시키고, 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP)(262 mg, 0.510 mmol), 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(150 μL, 0.860 mmol) 및 상기에서 얻어진 5-아세틸-6-메틸피리딘-3-카르복실산(93.2 mg, 0.520 mmol)을 첨가한 후, 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로 리슬러리함으로써 화합물 (IY)(87.4 mg, 77 ％)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00055
참고예 23
5-에틸-N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IZ))
참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, WO2005/063743에 기재된 방법으로 얻어지는 2-아미노-4-(3-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(151 mg, 0.541 mmol) 및 5-에틸니코틴산(249 mg, 1.64 mmol)으로부터 화합물 (IZ)(177 mg, 79 ％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00056
참고예 24
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복사미드(화합물 (IAA))
참고예 2의 공정 3과 동일하게 하여, 2-아미노-4-(3-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(120 mg, 0.432 mmol) 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산 염산염(172 mg, 0.870 mmol)으로부터 화합물 (IAA)(71.1 mg, 39％)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00057
본 발명은, 예를 들면 공황 장해, 광장 공포증, 강박성 장해, 사회 공포증, 심리적 외상 후 스트레스 장해, 특정한 공포증, 전반성 불안 장해 등의 불안 장해의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다.

Claims (1)

  1. 불안 장해의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 하기 화학식 IC로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
    <화학식 IC>
    Figure pat00058
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