JP2857693B2 - 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体 - Google Patents
新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体Info
- Publication number
- JP2857693B2 JP2857693B2 JP1250834A JP25083489A JP2857693B2 JP 2857693 B2 JP2857693 B2 JP 2857693B2 JP 1250834 A JP1250834 A JP 1250834A JP 25083489 A JP25083489 A JP 25083489A JP 2857693 B2 JP2857693 B2 JP 2857693B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- lower alkyl
- halogen
- compound according
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 現在臨床に用いられている薬品よりも効果的で副作用
の少ない、精神障害治療に用いるのに効率的な薬品が非
常に必要とされている。現在使用されている抗精神病薬
はある範囲の困難な錐体外運動障害（例えば急性反応失
調および遅発性運動異常）を誘発し、そして、分裂症の
陰性症状（例えば感情喚起の抑制と鈍化）の改善作用に
乏しい。抗うつ剤の主な欠点は、これらが患者の30〜40
％ではうつ症状を軽減できない点にある。不安緩解剤は
一般的に常習化する性質を伴っている。
の少ない、精神障害治療に用いるのに効率的な薬品が非
常に必要とされている。現在使用されている抗精神病薬
はある範囲の困難な錐体外運動障害（例えば急性反応失
調および遅発性運動異常）を誘発し、そして、分裂症の
陰性症状（例えば感情喚起の抑制と鈍化）の改善作用に
乏しい。抗うつ剤の主な欠点は、これらが患者の30〜40
％ではうつ症状を軽減できない点にある。不安緩解剤は
一般的に常習化する性質を伴っている。
中枢神経系において薬理学的活性を示すピリジル−お
よびピリミジル−ピペラジン誘導体は種々のものが知ら
れている。いくつかの代表例を挙げることができる。ブ
チロフエノン系の神経遮断薬であるアザペロンはブタ用
の鎮静剤である。不安緩解作用は5HT−受容体に対する
作用を介してもたらされると考えられている。
よびピリミジル−ピペラジン誘導体は種々のものが知ら
れている。いくつかの代表例を挙げることができる。ブ
チロフエノン系の神経遮断薬であるアザペロンはブタ用
の鎮静剤である。不安緩解作用は5HT−受容体に対する
作用を介してもたらされると考えられている。
フエニル−ブチルまたはフエノキシプロピル基でピペ
ラジン環の４位を置換されているピリジル−およびピリ
ミジル−ピペラジンが、意外にも、知られた化合物より
も優れた薬理学的性質を示すことがわかった。
ラジン環の４位を置換されているピリジル−およびピリ
ミジル−ピペラジンが、意外にも、知られた化合物より
も優れた薬理学的性質を示すことがわかった。
本発明によれば、次の一般式（Ｉ）： 〔式中R1はハロゲンまたは水素であり、そして、R2はハ
ロゲンであり； Ｘは酸素、硫黄またはメチレンのいずれかであり； R3およびR4は同じかまたは異なっていて、水素および
低級アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは次のピリミジル基またはピリジル基： （式中、R5は水素、低級アルキルまたはハロゲンから選
択され;R6およびR7は同じかまたは異なっていて、水
素、ハロゲン、低級アルキル、電子供与基、例えば低級
アルコキシまたはヒドロキシ、電子受容基、例えばシア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、COOR8、CONR9R10ま
たはCO−Ｂ（たたしR8は水素または低級アルキル;R9お
よびR10は同じかまたは異なっていて水素、低級アルキ
ルおよびシクロアルキルから選択され； Ｂは次の基： （式中、ｍは１、２、３または４であり;R11は水素また
は低級アルキルから選択される）から選択される）から
選択される）である〕の新規化合物および薬理学的に活
性のあるその塩が提供される。上記した定義において用
いる場合には、低級アルキルとは、炭素原子１〜５個を
有する直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を含む意味を
有し；シクロアルキルとは炭素原子３〜８個を有する環
式炭化水素基を含む意味を有し；低級アルコキシとは炭
素原子１〜５個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和炭化
水素基を含む意味を有し；そして、ハロゲンとはフルオ
ロ、クロロおよびブロモを含む意味を有する。
ロゲンであり； Ｘは酸素、硫黄またはメチレンのいずれかであり； R3およびR4は同じかまたは異なっていて、水素および
低級アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは次のピリミジル基またはピリジル基： （式中、R5は水素、低級アルキルまたはハロゲンから選
択され;R6およびR7は同じかまたは異なっていて、水
素、ハロゲン、低級アルキル、電子供与基、例えば低級
アルコキシまたはヒドロキシ、電子受容基、例えばシア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、COOR8、CONR9R10ま
たはCO−Ｂ（たたしR8は水素または低級アルキル;R9お
よびR10は同じかまたは異なっていて水素、低級アルキ
ルおよびシクロアルキルから選択され； Ｂは次の基： （式中、ｍは１、２、３または４であり;R11は水素また
は低級アルキルから選択される）から選択される）から
選択される）である〕の新規化合物および薬理学的に活
性のあるその塩が提供される。上記した定義において用
いる場合には、低級アルキルとは、炭素原子１〜５個を
有する直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を含む意味を
有し；シクロアルキルとは炭素原子３〜８個を有する環
式炭化水素基を含む意味を有し；低級アルコキシとは炭
素原子１〜５個を有する直鎖または分枝鎖の、飽和炭化
水素基を含む意味を有し；そして、ハロゲンとはフルオ
ロ、クロロおよびブロモを含む意味を有する。
R1は水素であり、そしてR2はハロゲン、好ましくはフ
ルオロであることが好ましい。
ルオロであることが好ましい。
R3およびR4については、水素またはメチル、特に水素
が好ましい。
が好ましい。
R5については、水素、アルキルまたはハロゲン、特に
フルオロが好ましい。
フルオロが好ましい。
R6については、水素、アルキル、アルコキシ、アミ
ド、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ハロゲ
ン、ヒドロキシまたはシアノが好ましい。
ド、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、ハロゲ
ン、ヒドロキシまたはシアノが好ましい。
R7は水素、アルキル、アルコキシ、ニトロ、カルボキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミド基であ
るのが好ましい。
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミド基であ
るのが好ましい。
Ａが２−置換ピリジルであるような化合物で、特に、
３位にアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、アミド、シ
アノまたは水素置換基を有しているものが、特に興味あ
る化合物である。
３位にアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、アミド、シ
アノまたは水素置換基を有しているものが、特に興味あ
る化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性であることから、酸また
は酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、
蓚酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパ
モイツク酸（pamoic acid）のような有機酸で処理する
ことにより治療効力を有するその酸付加塩に変換してよ
い。
は酢酸、プロパン酸、グリコール酸、乳酸、マロン酸、
蓚酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸およびパ
モイツク酸（pamoic acid）のような有機酸で処理する
ことにより治療効力を有するその酸付加塩に変換してよ
い。
逆に、塩形態はアルカリで処理することにより遊離の
塩基型に変換できる。
塩基型に変換できる。
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩は
価値ある薬理特性を有しており、精神病、うつ病および
不安症のような精神障害の治療に有用である。動物の緊
張および不安も治療できる。本発明の化合物は向精神特
性を有する。例えば、これらは脳の５−HT2およびD2の
結合部位に対して親和性を示す。挙動試験モデルにおい
て、化合物は大脳辺縁性の作用、即ち、探査挙動を調べ
る試験、例えば階段室試験において強力な作用を示す。
価値ある薬理特性を有しており、精神病、うつ病および
不安症のような精神障害の治療に有用である。動物の緊
張および不安も治療できる。本発明の化合物は向精神特
性を有する。例えば、これらは脳の５−HT2およびD2の
結合部位に対して親和性を示す。挙動試験モデルにおい
て、化合物は大脳辺縁性の作用、即ち、探査挙動を調べ
る試験、例えば階段室試験において強力な作用を示す。
複合５−HT2/D2親和性を有する化合物、例えばクロザ
ピンは、錐体外の副作用の小さい抗精神病作用を有す
る。さらに５−HT2結合部位に対する親和性を有する化
合物が不安状態と同じくうつ病性疾患にも効力を有する
ことがわかっている。
ピンは、錐体外の副作用の小さい抗精神病作用を有す
る。さらに５−HT2結合部位に対する親和性を有する化
合物が不安状態と同じくうつ病性疾患にも効力を有する
ことがわかっている。
前記した式（Ｉ）の薬理活性化合物の有効量は、通常
の投与経路で、そして、経口用途としては薬学的に許容
される担体中の溶液、乳濁液、懸濁液、丸剤、錠剤およ
びカプセル、そして、非経腸用途としては滅菌溶液の形
態のような通常の剤型で、治療目的のために、ヒトまた
は動物に投与してよい。活性物質の非経腸投与のために
は、賦形剤の担体は滅菌された、非経腸投与可能な液
体、例えば水、または非経腸投与可能な油、例えばアラ
キジン油（arachidic oil）であってよい。
の投与経路で、そして、経口用途としては薬学的に許容
される担体中の溶液、乳濁液、懸濁液、丸剤、錠剤およ
びカプセル、そして、非経腸用途としては滅菌溶液の形
態のような通常の剤型で、治療目的のために、ヒトまた
は動物に投与してよい。活性物質の非経腸投与のために
は、賦形剤の担体は滅菌された、非経腸投与可能な液
体、例えば水、または非経腸投与可能な油、例えばアラ
キジン油（arachidic oil）であってよい。
本発明の活性物質は、小規模な治療の場合や比較的軽
い体重の対象に投与する場合には極めて少量でも有効で
あるが、単位投与量は、通常は２ミリグラム以上、好ま
しくは10、25または50ミリグラム、また、治療する症状
および患者の年齢および体重、並びに薬物投与に対する
応答により、さらに多い投与量を用いる。
い体重の対象に投与する場合には極めて少量でも有効で
あるが、単位投与量は、通常は２ミリグラム以上、好ま
しくは10、25または50ミリグラム、また、治療する症状
および患者の年齢および体重、並びに薬物投与に対する
応答により、さらに多い投与量を用いる。
単位投与量は0.1〜100ミリグラム、好ましくは10〜50
ミリグラムであってよい。１日当たり投与量は10ミリグ
ラム〜200ミリグラムの範囲であるのが好ましい。１日
当たり投与量と同じく厳密な固体別用量は、当然なが
ら、医者または獣医の指示の下に、標準的な医療原則に
従って決定する。
ミリグラムであってよい。１日当たり投与量は10ミリグ
ラム〜200ミリグラムの範囲であるのが好ましい。１日
当たり投与量と同じく厳密な固体別用量は、当然なが
ら、医者または獣医の指示の下に、標準的な医療原則に
従って決定する。
調製方法 一般式（Ｉ）の化合物は慣用の方法で調製しうる。
方法 １ 式（II）（ただし、R1、R2およびＸは上記定義のとお
りであり、そしてＹは適当な離脱基、例えばハロゲンお
よびアルキル−またはアリールスルホネート）の化合物
を式（III）（ただし、R3、R4、Ａおよびｎは上記定義
のとおりである）の化合物と反応させる。反応は通常の
Ｎ−アルキル化方法を用いて行なってよい。
りであり、そしてＹは適当な離脱基、例えばハロゲンお
よびアルキル−またはアリールスルホネート）の化合物
を式（III）（ただし、R3、R4、Ａおよびｎは上記定義
のとおりである）の化合物と反応させる。反応は通常の
Ｎ−アルキル化方法を用いて行なってよい。
方法 ２ 式（IV）（ただしR1、R2、R3、R4、Ｘおよびｎは上記
定義のとおりである）の化合物を、式（Ｖ）、（VI）ま
たは（VII）（ただしR5、R6およびR7は上記定義のとお
りであり、そしてＺは離脱基、例えばハロゲンである）
の化合物と反応させる。
定義のとおりである）の化合物を、式（Ｖ）、（VI）ま
たは（VII）（ただしR5、R6およびR7は上記定義のとお
りであり、そしてＺは離脱基、例えばハロゲンである）
の化合物と反応させる。
実施例 以下の実施例は、記載化合物が意図する目的の為に特
に有利なものであるものの、本発明を説明するものであ
って発明の範囲を制限する意図は無い。これらの化合物
は数コード、a:bで示すが、ａはその化合物の調製が記
載されている実施例の番号であり、そして、ｂはその実
施例に従って調製された化合物の順番を示している。即
ち、化合物1:2とは、実施例１に従って調製された２番
目の化合物を指す。
に有利なものであるものの、本発明を説明するものであ
って発明の範囲を制限する意図は無い。これらの化合物
は数コード、a:bで示すが、ａはその化合物の調製が記
載されている実施例の番号であり、そして、ｂはその実
施例に従って調製された化合物の順番を示している。即
ち、化合物1:2とは、実施例１に従って調製された２番
目の化合物を指す。
化合物の構造はNMR、質量スペクトルおよび元素分析
で確認した。融点が示されている場合、それは未補正の
ものである。
で確認した。融点が示されている場合、それは未補正の
ものである。
実施例 １ ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１−（２
−ピリジル）ピペラジンフマレート ４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチルクロリド6.0g
（0.0323モル）、ピリジルピペラジン5.3g（0.0323モ
ル）、炭酸ナトリウム5.2gおよびヨウ化物0.1gを、20時
間150℃（オイルバスの温度）で、キシレン25mlととも
に加熱した。
−ピリジル）ピペラジンフマレート ４−（ｐ−フルオロフエニル）ブチルクロリド6.0g
（0.0323モル）、ピリジルピペラジン5.3g（0.0323モ
ル）、炭酸ナトリウム5.2gおよびヨウ化物0.1gを、20時
間150℃（オイルバスの温度）で、キシレン25mlととも
に加熱した。
約100℃まで反応混合物を冷却した後に、トルエン50m
lを添加し、混合物を過した。エーテル25mlを液に
加えた。有機溶液を水25mlで３回、そして最後に塩化ナ
トリウム飽和溶液25mlで１回洗浄した。
lを添加し、混合物を過した。エーテル25mlを液に
加えた。有機溶液を水25mlで３回、そして最後に塩化ナ
トリウム飽和溶液25mlで１回洗浄した。
溶媒を蒸発させて粗製の塩基とし、これをシクロヘキ
サンで結晶させた。遊離塩基の融点は57〜58℃であっ
た。
サンで結晶させた。遊離塩基の融点は57〜58℃であっ
た。
次に、遊離塩基をエタノール／エーテルに溶解し、エ
タノール中過剰のフマル酸を用いてフマル酸塩を沈殿さ
せた。
タノール中過剰のフマル酸を用いてフマル酸塩を沈殿さ
せた。
エタノールから再結晶させて標題化合物（1:1）4.8g
を得た。融点160〜161℃。
を得た。融点160〜161℃。
実施例 ２ ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１−/2−
（３−カルバミルピリジル）／ピペラジン２塩酸塩 １−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／ピペラジ
ン5.9g（0.025モル）、２−クロロニコチン酸アミド3.9
g（0.025モル）および炭酸ナトリウム3.1gを、20時間ト
ルエン20mlとともに還流した。
（３−カルバミルピリジル）／ピペラジン２塩酸塩 １−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／ピペラジ
ン5.9g（0.025モル）、２−クロロニコチン酸アミド3.9
g（0.025モル）および炭酸ナトリウム3.1gを、20時間ト
ルエン20mlとともに還流した。
冷却後、得られた固体混合物を酢酸エチルおよび水に
溶解した。トルエン／酢酸エチル層を分離し、次に、水
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。
溶解した。トルエン／酢酸エチル層を分離し、次に、水
および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。
溶媒を蒸発させて粗製の遊離塩基とし、これをトルエ
ンから再結晶させた。得られた遊離塩基は135〜136℃で
溶解した。
ンから再結晶させた。得られた遊離塩基は135〜136℃で
溶解した。
遊離塩基5gをエタノールに溶解し、エタノール中過剰
の塩酸を用いて２塩酸塩を沈殿させた。再結晶により標
題化合物（2:1）3.0gを得た。融点210〜213℃。
の塩酸を用いて２塩酸塩を沈殿させた。再結晶により標
題化合物（2:1）3.0gを得た。融点210〜213℃。
本質的に同じ方法により、相当する出発物質から、以
下の化合物を調製した（純粋な塩基または相当する塩と
して、フラツシユクロマトグラフイーにより単離精製し
た）。
下の化合物を調製した（純粋な塩基または相当する塩と
して、フラツシユクロマトグラフイーにより単離精製し
た）。
2:2 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/6−クロロ−２−ピリジル／ピペラジン塩酸塩、
融点185〜186℃ 2:3 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/2−ピリミジル／ピペラジン塩酸塩半水和物、融
点208〜210℃ 2:4 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/2−ピリジル／ピペラジン２塩酸塩、融点233〜2
35℃ 2:5 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−カルバミル−２−ピリジル／ピペラジン２塩
酸塩、融点240〜242℃ 2:6 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/2−ピリミジル／ピペラジン塩酸塩、融点197〜198℃ 2:7 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/2−ピリジル／ピペラジンフマル酸塩、融点160〜161
℃ 2:8 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−ニトロ−２−ピリジル／ピペラジン塩酸塩、
融点182〜183℃ 2:9 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/6−クロロ−２−ピリジル／ピペラジン塩酸塩、融点
150〜151℃ 2:10 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/6−メトキシ−２−ピリジル／ピペラジンフマル
酸塩、融点185〜186℃ 2:11 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−カルバミル−２−ピリジル/1,4−ジアザシク
ロヘプタン／蓚酸塩、融点148〜150℃（塩基の融点140
〜141℃） 2:12 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/3−エトキシ−２−ピリジル／ピペラジン２塩酸塩、
半イソプロパノール半水和物、融点168〜169℃ 2:13 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−（３−カルバミル−２−ピリジル）2,5−トラン
スジメチルピペラジン1,5フマル酸塩、融点172〜173℃
（塩基の融点115〜116℃） 2:14 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/6−メチル−２−ピリジル／ピペラジンフマル酸塩、
融点172〜173℃ 2:15 ４−/3−（3,4−ジフルオロフエノキシ）プロピ
ル／−１−/6−メチル−２−ピリジル／ピペラジン２塩
酸塩、分解230℃ 2:16 ４−/3−（3,4−ジフルオロフエノキシ）プロピ
ル／−１−/3−（Ｎ−メチル−カルバミル）−２−ピリ
ジル／ピペラジン1,5塩酸塩、融点211〜213℃ 2:17 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−ヒドロキシ−２−ピリジル／ピペラジン２塩
酸塩、融点240℃（塩基の融点105℃） 2:18 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリ
ジル／ピペラジン塩酸塩、融点190℃ 2:19 ４−/3−（ｐ−フルオロチオフエノキシ）プロピ
ル／−１−/3−カルバミル−２−ピリジル／ピペラジン
２塩酸塩、融点205℃ 2:20 ４−/3−（ｐ−フルオロチオフエノキシル）プロ
ピル／−１−/2−ピリジル／ピペラジン２塩酸塩、融点
150℃ 2:21 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシル）プロピル
／−１−/5−モルホリノ−カルボニル−２−ピリジル／
ピペラジン 2:22 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/3−ピペリジノカルボニル−２−ピリジル／ピペラジ
ン 実施例 ３ ５−HT2受容体との親和性 リガンドとして3H−ケタンセリンを用いて、Leysen等
（Mol.Pharmacol.,21,301〜14,1982）の記載と本質的に
同等にして結合アツセイを行なった。
−１−/6−クロロ−２−ピリジル／ピペラジン塩酸塩、
融点185〜186℃ 2:3 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/2−ピリミジル／ピペラジン塩酸塩半水和物、融
点208〜210℃ 2:4 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/2−ピリジル／ピペラジン２塩酸塩、融点233〜2
35℃ 2:5 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−カルバミル−２−ピリジル／ピペラジン２塩
酸塩、融点240〜242℃ 2:6 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/2−ピリミジル／ピペラジン塩酸塩、融点197〜198℃ 2:7 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/2−ピリジル／ピペラジンフマル酸塩、融点160〜161
℃ 2:8 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−ニトロ−２−ピリジル／ピペラジン塩酸塩、
融点182〜183℃ 2:9 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/6−クロロ−２−ピリジル／ピペラジン塩酸塩、融点
150〜151℃ 2:10 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/6−メトキシ−２−ピリジル／ピペラジンフマル
酸塩、融点185〜186℃ 2:11 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−カルバミル−２−ピリジル/1,4−ジアザシク
ロヘプタン／蓚酸塩、融点148〜150℃（塩基の融点140
〜141℃） 2:12 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/3−エトキシ−２−ピリジル／ピペラジン２塩酸塩、
半イソプロパノール半水和物、融点168〜169℃ 2:13 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−（３−カルバミル−２−ピリジル）2,5−トラン
スジメチルピペラジン1,5フマル酸塩、融点172〜173℃
（塩基の融点115〜116℃） 2:14 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/6−メチル−２−ピリジル／ピペラジンフマル酸塩、
融点172〜173℃ 2:15 ４−/3−（3,4−ジフルオロフエノキシ）プロピ
ル／−１−/6−メチル−２−ピリジル／ピペラジン２塩
酸塩、分解230℃ 2:16 ４−/3−（3,4−ジフルオロフエノキシ）プロピ
ル／−１−/3−（Ｎ−メチル−カルバミル）−２−ピリ
ジル／ピペラジン1,5塩酸塩、融点211〜213℃ 2:17 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−ヒドロキシ−２−ピリジル／ピペラジン２塩
酸塩、融点240℃（塩基の融点105℃） 2:18 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシ）プロピル／
−１−/3−トリフルオロメチル−６−クロロ−２−ピリ
ジル／ピペラジン塩酸塩、融点190℃ 2:19 ４−/3−（ｐ−フルオロチオフエノキシ）プロピ
ル／−１−/3−カルバミル−２−ピリジル／ピペラジン
２塩酸塩、融点205℃ 2:20 ４−/3−（ｐ−フルオロチオフエノキシル）プロ
ピル／−１−/2−ピリジル／ピペラジン２塩酸塩、融点
150℃ 2:21 ４−/3−（ｐ−フルオロフエノキシル）プロピル
／−１−/5−モルホリノ−カルボニル−２−ピリジル／
ピペラジン 2:22 ４−/4−（ｐ−フルオロフエニル）ブチル／−１
−/3−ピペリジノカルボニル−２−ピリジル／ピペラジ
ン 実施例 ３ ５−HT2受容体との親和性 リガンドとして3H−ケタンセリンを用いて、Leysen等
（Mol.Pharmacol.,21,301〜14,1982）の記載と本質的に
同等にして結合アツセイを行なった。
表 １ 化 合 物 Ki（nM） 2:9 7 2:10 11 2:19 7 表１に示した化合物は本発明を制限する目的のもので
はなく、式（Ｉ）の範囲内の化合物の有用な薬理活性を
例示したのみである。
はなく、式（Ｉ）の範囲内の化合物の有用な薬理活性を
例示したのみである。
実施例 ４ 以下の処方は、本発明の薬理活性化合物の全てに対す
る代表例である。適当なカプセル処方の例を示す。
る代表例である。適当なカプセル処方の例を示す。
カプセル当り,mg 活性成分、塩として 10 乳 糖 250 殿 粉 120 ステアリン酸マグネシウム ５ 計 385 活性成分の量を増加させる場合は、乳糖の量を減少さ
せてよい。適当な錠剤処方を示す。
せてよい。適当な錠剤処方を示す。
錠剤あたり,mg 活性成分、塩として 10 じゃがいも殿粉 90 コロイド状シリカ 10 タルク 20 ステアリン酸マグネシウム 2 ゼラチン５％水溶液 25 計 157 注射による非経腸適用のための溶液は、好ましくは約
0.5〜約５重量％の濃度で、活性物質の水溶性の薬学的
に許容される塩の水溶液として調製できる。これらの溶
液は安定剤および／または緩衝剤も含有してよく、そし
て、好都合には種々の投与単位アンプルとして提供して
よい。
0.5〜約５重量％の濃度で、活性物質の水溶性の薬学的
に許容される塩の水溶液として調製できる。これらの溶
液は安定剤および／または緩衝剤も含有してよく、そし
て、好都合には種々の投与単位アンプルとして提供して
よい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/82 Ｃ０７Ｄ 213/82 239/42 239/42 401/04 401/04 (72)発明者 エリク・トルビヨルン・ルンドステツト スウエーデン国エス‐240 21 リヨツ デチヨピンゲ．イヨークブロムステルヴ エイエン 37 (72)発明者 クルト・ハリー・ノルドヴイー スウエーデン国エス‐213 63 マルミ ヨ．グラン ホルムスガタン １ (56)参考文献 特開 平３−47172（ＪＰ，Ａ) 特公 昭42−9153（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/82 C07D 401/00 - 401/04 C07D 239/00 - 239/42 A61K 31/00 - 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： 〔式中R1はハロゲンまたは水素であり、そしてR2はハロ
ゲンであり； Ｘは酸素、硫黄またはメチレンのいずれかであり； R3およびR4は同じかまたは異なっていて、水素および低
級アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは次のピリミジル基またはピリジル基： ｛式中、R5は水素、低級アルキルまたはハロゲンから選
択され;R6およびR7は同じかまたは異なっていて、水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、COOR8、C
ONR9R10またはCO−Ｂ（ただしR8は水素または低級アル
キル;R9およびR10は同じかまたは異なっていて水素、低
級アルキルおよびシクロアルキルから選択され;Bは次の
基： （式中、ｍは１、２、３または４であり;R11は水素また
は低級アルキルを示す）から選択される）から選択され
る｝である〕の新規化合物および薬理学的に活性のある
その塩。 - 【請求項２】R1が水素であり、R2がハロゲンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】ｎ＝２である請求項１および２に記載の化
合物。 - 【請求項４】R3およびR4が水素またはメチルである請求
項１または２記載の化合物。 - 【請求項５】Ａが である請求項１、２または３記載の化合物。
- 【請求項６】R6が水素、アルキル、トリフルオロメチ
ル、アルコキシ、アミド、ヒドロキシ、カルボキシ、ニ
トロまたはシアノであり、そしてR7が水素、アルキル、
アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、カルボキ
シ、シアノまたはアミド基である請求項４記載の化合
物。 - 【請求項７】Ｘが酸素またはメチレンである請求項１〜
６のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項８】R6が水素、アルキル、またはトリフルオロ
メチルであり、R7はアルコキシ、水素、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノまたはアミド基で
あり、R7は３位に存在する請求項５記載の化合物。 - 【請求項９】Ｘが酸素である請求項１〜８のいずれか１
項記載の化合物。 - 【請求項１０】R6は水素であり、R7は水素、シアノ、ニ
トロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシまたはアミド
置換基である請求項６記載の化合物。 - 【請求項１１】R7がアミド、ヒドロキシ、水素、メチ
ル、シアノまたはメトキシ置換基である請求項７記載の
化合物。 - 【請求項１２】次の一般式（Ｉ） 〔式中R1はハロゲンまたは水素であり、そしてR2はハロ
ゲンであり； Ｘは酸素、硫黄またはメチレンのいずれかであり； R3およびR4は同じかまたは異なっていて、水素および低
級アルキルから選択され； ｎは２または３であり； Ａは次のピリミジル基またはピリジル基： ｛式中、R5は水素、低級アルキルまたはハロゲンから選
択され;R6およびR7は同じかまたは異なっていて、水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、COOR8、C
ONR9R10またはCO−Ｂ（ただしR8は水素または低級アル
キル;R9およびR10は同じかまたは異なっていて水素、低
級アルキルおよびシクロアルキルから選択され;Bは次の
基： （式中、ｍは１、２、３または４であり;R11は水素また
は低級アルキルを示す）から選択される）から選択され
る｝である〕の新規化合物および薬理学的に活性のある
その塩を、次の工程すなわち： 一般式（II）： （式中R1およびR2は上記定義のとおりでありＹは離脱基
である）の化合物を、一般式（III）： （式中、R3、R4、ｎおよびＡは上記定義のとおりであ
る）の化合物と反応させるか、または、 一般式（IV）： （式中R1、R2、R3、R4およびｎは上記定義のとおりであ
る）の化合物を、式（Ｖ）、（VI）または（VII）： （式中、R5、R6およびR7は上記定義のとおりであり、そ
してＺは離脱基である）の化合物と反応させる ことにより調製する方法。 - 【請求項１３】薬学的に許容される担体および一般式
（Ｉ）の化合物の１つ以上を活性成分として含有する精
神障害治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8803429-3 | 1988-09-28 | ||
| SE8803429A SE8803429D0 (sv) | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| HU895103A HU203232B (en) | 1988-09-28 | 1989-09-28 | Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02134368A JPH02134368A (ja) | 1990-05-23 |
| JP2857693B2 true JP2857693B2 (ja) | 1999-02-17 |
Family
ID=26317811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1250834A Expired - Fee Related JP2857693B2 (ja) | 1988-09-28 | 1989-09-28 | 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034390A (ja) |
| EP (1) | EP0361271B1 (ja) |
| JP (1) | JP2857693B2 (ja) |
| KR (1) | KR930007413B1 (ja) |
| CN (1) | CN1028756C (ja) |
| AT (1) | ATE97665T1 (ja) |
| AU (1) | AU616307B2 (ja) |
| CA (1) | CA1337417C (ja) |
| DD (1) | DD290884A5 (ja) |
| DE (1) | DE68910922T2 (ja) |
| DK (1) | DK171133B1 (ja) |
| ES (1) | ES2060709T3 (ja) |
| FI (1) | FI94629C (ja) |
| HU (1) | HU203232B (ja) |
| IE (1) | IE62790B1 (ja) |
| IL (1) | IL91701A (ja) |
| LT (1) | LT3549B (ja) |
| LV (1) | LV10265B (ja) |
| NO (1) | NO174667C (ja) |
| NZ (1) | NZ230743A (ja) |
| PH (1) | PH27039A (ja) |
| PT (1) | PT91826B (ja) |
| RU (1) | RU2021269C1 (ja) |
| SE (1) | SE8803429D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA897404B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219855A (en) * | 1988-01-29 | 1993-06-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Anxiolytic drug |
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
| US5166148A (en) * | 1990-07-09 | 1992-11-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| US5270312A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines as central nervous system agents |
| SI9520096A (sl) * | 1994-09-30 | 1998-04-30 | Pfizer Inc. | Derivati 2,7-substituiranega oktahidro-1H-pirido /1,2-a/ pirazina |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| DE19600934A1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| SE9601708D0 (sv) * | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Pharmacia Ab | Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| HU226859B1 (en) | 1997-10-27 | 2009-12-28 | Neurosearch As | Phenyl- or heteroaryl-homopiperazines, their use and medicaments containing them |
| JP4960085B2 (ja) * | 2003-03-19 | 2012-06-27 | エクセリクシス， インク． | Ｔｉｅ−２モジュレータと使用方法 |
| WO2018148529A1 (en) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Florida A&M University | Identification of agents displaying functional activation of dopamine d2 and d4 receptors |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| GB966493A (en) * | 1961-11-13 | 1964-08-12 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Novel n,n-disubstituted piperazine compounds and their preparation |
| US4191765A (en) * | 1976-05-25 | 1980-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes |
| US4339580A (en) * | 1979-06-26 | 1982-07-13 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof |
| CH659069A5 (en) * | 1983-11-02 | 1986-12-31 | Sandoz Ag | 2-Piperazino- or -homopiperazino-quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them |
| US4701456A (en) * | 1984-09-19 | 1987-10-20 | Warner-Lambert Company | Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents |
| US4892943A (en) * | 1985-10-16 | 1990-01-09 | American Home Products Corporation | Fused bicyclic imides with psychotropic activity |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| HU208690B (en) * | 1987-10-26 | 1993-12-28 | Pfizer | Process for producing 1-hjeterocyclic sulfonyl-3-(pyrimidinyl piperazinyl)-propane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| JP2712222B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-02-10 | 三菱化学株式会社 | 抗不安薬 |
| US4873331A (en) * | 1988-12-09 | 1989-10-10 | American Home Products Corporation | Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters |
-
1988
- 1988-09-28 SE SE8803429A patent/SE8803429D0/xx unknown
-
1989
- 1989-09-19 IE IE299489A patent/IE62790B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 EP EP89117262A patent/EP0361271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-19 ES ES89117262T patent/ES2060709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-19 DE DE89117262T patent/DE68910922T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-19 AT AT89117262T patent/ATE97665T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-20 IL IL91701A patent/IL91701A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 NZ NZ230743A patent/NZ230743A/xx unknown
- 1989-09-25 CA CA000612932A patent/CA1337417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-25 AU AU41737/89A patent/AU616307B2/en not_active Ceased
- 1989-09-26 DD DD89332978A patent/DD290884A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 PT PT91826A patent/PT91826B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 RU SU894742280A patent/RU2021269C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 PH PH39294A patent/PH27039A/en unknown
- 1989-09-27 DK DK477189A patent/DK171133B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 NO NO893853A patent/NO174667C/no unknown
- 1989-09-28 ZA ZA897404A patent/ZA897404B/xx unknown
- 1989-09-28 KR KR1019890013966A patent/KR930007413B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-28 US US07/414,114 patent/US5034390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-28 CN CN89107600A patent/CN1028756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 JP JP1250834A patent/JP2857693B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 HU HU895103A patent/HU203232B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-28 FI FI894604A patent/FI94629C/fi active IP Right Grant
-
1993
- 1993-06-02 LT LTIP604A patent/LT3549B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-577A patent/LV10265B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2857693B2 (ja) | 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体 | |
| JPH0819104B2 (ja) | 新規なピリジルおよびピリミジル誘導体 | |
| EP0652867B1 (en) | Novel pyridyl- and pyrimidylpiperazine derivatives | |
| EP1120410B1 (en) | Nicotinic acid esters useful as CNS agents and having affinity for 5-HT receptors | |
| TW202400149A (zh) | 經噻唑并芳基-甲基取代之環狀肼-n-甲醯胺衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |