FI94629B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94629B FI94629B FI894604A FI894604A FI94629B FI 94629 B FI94629 B FI 94629B FI 894604 A FI894604 A FI 894604A FI 894604 A FI894604 A FI 894604A FI 94629 B FI94629 B FI 94629B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pyridyl
- lower alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
x - 94629
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyy-li- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan 1 mukaisten pyridyy- li- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten ja niiden farmakologisesti aktiivisten suolojen valmistusta, R3 10 λ /Τ"Λ (1)
F-(' XCH-jCHpCHo-N N-A
\=/ ^TCH f jossa kaavassa Rx on halogeeni tai vety, X on happi, rikki 15 tai metyleeni, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, n on 2 tai 3, ja A on pyrimidyyli- ja pyridyyliryhmä, jonka kaava on
-Ö - -ÖC
joissa kaavoissa R6 ja R7 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, elektronin luovuttajaryhmää, kuten alempaa alkoksia tai hydrok-.. 25 siä, elektronin vastaanottajaryhmää kuten syaani, nitro, • t trifluor ime tyyli tai CONR^o, jolloin R, ja R10 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia mielentila-häiriöiden hoidossa.
30 Mielentilahäiriöiden hoitoon tarvitaan välttämättä .· tehokkaita lääkkeitä, jotka ovat tehokkaampia ja joilla on vähemmän sivuvaikutuksia kuin nykyisin käytössä olevilla kliinisillä lääkkeillä. Käytössä olevat antipsykoottiset lääkkeet aiheuttavat useita ongelmallisia ekstrapyrimidaa-35 lisiä liikuntahäiriöitä (esim. akuuttisia dystonisia reak- 2 . 94629 tioita ja liikkeitä hidastavaa dyskinesiaa), ja ne parantavat huonosti skitsofrenian negatiivisia oireita (esim. rajoitettua tai tylsistynyttä tunneperäistä kiihottumista). Masennuslääkkeiden suurin haitta on, että ne eivät 5 pysty lievittämään masennusta 30 - 40 %:lla potilaista. Anksiolyytit yhdistetään yleisesti addiktiivisiin ominaisuuksiin.
Alalla tunnetaan erilaisia pyridyyli- ja pyrimidyy-lipiperatsiinijohdannaisia, jotka ovat farmakologisesti 10 aktiivisia keskushermostossa. Joitakin edustavia esimerkkejä voidaan mainita. Atsaperoni, butyrofenonisarjan neu-roleptinen lääke, on sioille käytettävä rauhoituslääke. Buspironi on anksiolyytti. Vaikutusten 5HT-reseptoreihin uskotaan välittävän anksiolyyttistä tehoa.
15 COCH2CH2CH2-l/ jÖ 20 atsaperoni
X
O
T 25 OC/-CH2CH2CH2CH2-N(3i13 0 buspironi 30 Julkaisusta FR-M-2533 tunnetaan edellä estettyä . kaavaa I vastaavia yhdisteitä, joissa ei ole fenyyliren- kaaseen liittynyttä halogeenisubstituenttia. Mainittujen tunnettujen yhdisteiden ilmoitetaan olevan käyttökelpoisia hoidettaessa hypertensiota ja vaimennettaessa keskusher- 35 mostoon liittyvää yliaktiviteettia. Julkaisussa ei mainita t I.
3 - 94629 mitään yhdisteiden mahdollisesta käyttökelpoisuudesta an-tipsykoottisina aineina.
Julkaisussa CH-A-659069 kuvataan yhdisteitä, jotka eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä siinä, että kysei-5 set tunnetut yhdisteet sisältävät kinatsoliiniryhmän pyri-dyylirenkaan asemesta.
Julkaisusta EP-A-21368 tunnetaan yhdisteitä, joissa piperatsiini-pyridyylikompleksiin liittynyt ryhmä on erilainen kun nyt kuvatuissa yhdisteissä.
10 Julkaisussa DE 3 507 983 kuvataan antipsykoottisia yhdisteitä, jotka rakenteeltaan eroavat kaavan I mukaisista yhdisteistä substituentin "X" suhteen. Tunnetuissa yhdisteissä "X" on C=0 (vaihtoehtoisesti ketaali) tai CH(OH), kun taas nyt kuvatuissa yhdisteissä "X" on CH2, O 15 tai S. Mainittujen tunnettujen yhdisteiden vaikutus perustuu selektiiviseen affiniteettiin δ-sitoutumiskohtiin ja niiden affiniteetti 5-HT2-reseptoriin on vähäinen.
Uusilla fenyylibutyyli- tai fenoksipropyyliryhmällä piperatsiinirenkaan 4-asemassa substituoitujen pyridyyli-20 ja pyrimidyylipiperatsiineilla on yllättäen todettu olevan farmakologisia ominaisuuksia, jotka ovat parempia kuin alalla tunnetuilla yhdisteillä.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termin "alempi alkyyli" tarkoitetaan käsittävän haarautumat- .. 25 tomat ja haarautuneet tyydyttyneet hiilivetyryhmät, joissa • « on 1 - 5 hiiliatomia; termin "alempi alkoksi" tarkoitetaan käsittävän haarautumattomat tai haarautuneet tyydyttyneet hiilivetyryhmät, joissa on 1 - 5 hiiliatomia; ja termin "halogeeni" tarkoitetaan käsittävän fluorin, kloorin ja 30 bromin.
Edullisesti R2 on vety.
Mitä tulee R3:een ja R4:een, edullisia ovat vety ja metyyli, erityisesti vety.
Mitä tulee R6:een, edullisia ovat vety, alkyyli, 35 alkoksi, amidi, nitro, karboksi, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai syaani.
4 - 94629
Ry on edullisesti vety, alkyyli-, alkoksi-, nitro-, karboksi-, halogeeni-, hydroksi-, syaani- tai amidi-ryhmä.
Yhdisteet, joissa A on 2-substituoitu pyridyyli, 5 ovat erityisen kiinnostavia, varsinkin ne, joissa on alkoksi-, hydroksi-, alkyyli-, syaani- tai vetysubstituentti 3-asemassa.
Kaavan I mukaisia pyridyyli- ja pyrimidyylipiperat-siinijohdannaisia voidaan valmistaa siten, että 10 a) yhdiste, jonka kaava on xch2ch2ch2~y (II) 15 jossa Rj ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3 20 /-k HN N-A (III) R4>(CH2/)n jossa R3, r4, n ja A merkitsevät samaa kuin edellä, tai : 25 b) yhdiste, jonka kaava on r3 /"k <IV> 30 \=/ >CH / ; R^CH2»n • · * jossa Rx, r3, r4, x ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 li 5 - 94629 -ο -
5 V VI
joissa kaavoissa R6 ja R, merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä; ja haluttaessa saatu kaavan 1 mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
10 Menetelmävaihtoehdossa a) sopiva poistuva ryhmä Y
on esimerkiksi halogeeni tai alkyyli- tai aryylisulfonaat-ti. Reaktio voidaan toteuttaa käyttäen tavallista N-alky-lointimenettelyä.
Menetelmävaihtoehdossa b) sopiva poistuva ryhmä Z 15 on esimerkiksi halogeeni.
Kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja sen vuoksi ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi happoadditiosuoloikseen käsittelemällä niitä hapolla tai orgaanisella hapolla kuten etikka-, pro-20 pääni-, glykoli-, maito-, maloni-, oksaali-, meripihka-, fumaari-, viini-, sitruuna- ja pamoiinihapolla.
Käänteisesti suolamuoto voidaan muuttaa vapaaseen emäsmuotoon emäskäsittelyllä.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farma-: : 25 seuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita far makologisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne käyttökelpoisiksi mielentilahäiriöiden hoidossa, kuten psykoosin, masennuksen ja ahdistuksen hoidossa. Eläinten stressiä ja ahdistusta voidaan myös hoitaa. Kaavan I mukaisilla yhdis-30 teillä on psykotrooppisia ominaisuuksia. Niillä on esi-.· merkiksi affiniteetti aivojen 5-HT2- ja D2-kiinnityskoh- tiin. Käyttäytymiskoemalleissa yhdisteillä on limbinen vaikutusprofiili, so. ne ovat hyvin tehokkaita kokeissa, joissa tutkitaan käyttäytymistä, esim. porraskokeessa.
6 · 94629
Yhdisteillä, joilla on yhdistetty 5-HT2/D2-affini-teetti, esim. klotsapiinilla, on antipsykoottinen vaikutus vähäisin ekstrapyramidaalisin sivuvaikutuksin. Lisäksi yhdisteiden, joilla on affiniteetti 5-HT2-kiinnittymiskoh-5 tiin, on todettu tehoavan masennussairauteen sekä ahdis-tustiloihin.
Affiniteetti 5-HT2-reseptoreihin
Kiinnityskokeet toteutetaan olennaisesti kuten Leysen et ai. (Mol. Pharmacol. 21, 301 - 314, 1982) ovat 10 kuvanneet käyttäen 3H-ketanseriiniä ligandina.
Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden 5-HT2-affini-teetit ilmenevät seuraavasta taulukosta, jossa vertailuyh-disteenä on käytetty julkaisusta FR-M-2533 (esim. 4, s. 4) tunnettua yhdistettä. Taulukossa esimerkkien numerot viit-15 taavat jäljempänä oleviin esimerkkeihin.
Taulukko
Yhdiste (esim.) 5-HT^-affiniteetti, Ki, nM
20 2:4 12,0 1:1 14,0 2:19 7,0 2:20 6,0 2:9 7,0 : : 25 2:12 1,6 2:17 6,0 2:22 5,0 2:10 11,0 2:3 24,0 30 2:6 18,0 : FR-M-2533 (esim. 4) 106,0
Tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisten yhdis- 35 teiden 5-HT2-affiniteetti on moninkertainen verrattuna mai nitun tunnetun yhdisteen vastaavaan.
7 94629
Tehokkaita määriä mitä tahansa edellä edellä mainittuja kaavan (1) mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle tai eläimelle terapeuttisiin tarkoituksiin tavallisten antotapojen mukaisesti ja 5 tavallisissa muodoissa, kuten oraalisesti liuoksissa, emulsioissa, suspensioissa, pillereissä, tableteissa ja kapseleissa, farmaseuttisesti hyväksyttävissä kantajissa ja parenteraalisesti steriileinä liuoksina. Annettaessa aktiivista ainetta parenteraalisesti täyteaineen kantaja 10 voi olla steriili parenteraalisesti hyväksyttävä neste, esim. vesi, tai parenteraalisesti hyväksyttävä öljy, esim. maapähkinäöljy.
Vaikka hyvin pienet määrät kaavan 1 mukaisia aktiivisia aineita ovat tehokkaita vähäisemmän terapian ollessa 15 kyseessä tai tapauksissa, joissa lääke annetaan kohteille, joilla on suhteellisen alhainen ruumiinpaino, yksittäis-annokset ovat tavallisesti 2 mg tai enemmän, edullisesti 10, 25 tai 50 milligrammaa tai jopa enemmän riippuen hoito-olosuhteista ja potilaitten iästä ja painosta sekä vas-20 teestä lääkitykseen.
Yksittäisannos voi olla 0,1 - 100 milligrammaa, edullisesti 10 - 50 milligrammaa. Päivittäisten annostusten tulisi vaihdella edullisesti noin 10 g:sta noin 200 mg:aan. Tarkat yksilölliset annostukset sekä päivit-:1 25 täiset annostukset määritetään tietysti tavanomaisten lää ketieteellisten periaatteiden mukaisesti lääkärin tai eläinlääkärin valvonnassa.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus olla kuvaavia mutta ei keksinnön piiriä rajoittavia, vaikka mainitut 30 yhdisteet ovat erityisen kiinnostavia aiottuihin tarkoi-·: tuksiin. Nämä yhdisteet on nimetty numerokoodilla, a:b, jossa a on esimerkin numero, jossa kyseessä olevan yhdisteen valmistus on kuvattu, ja b viittaa tämän esimerkin mukaisesti valmistettujen yhdisteiden järjestykseen. Si-35 ten yhdiste 1:2 merkitsee toista esimerkin 1 mukaisesti valmistettua yhdistettä.
• » 94629 8
Yhdisteiden rakenteet on varmistettu NMR:llä, mas-saspektrillä ja alkuaineanalyysillä. Mikäli on annettu sulamispisteet, ne ovat tarkistamattomia.
Esimerkki 1 5 4-[4-(p-fluorifenyyli )butyyli] -l-(2-pyridyyli )pi- peratsiinifumaraatti 6,0 g (0,0323 mol) 4-(p-fluorifenyyliJbutyyliklori-dia, 5,3 g (0,0323 mol) pyridyylipiperatsiinia, 5,2 g natriumkarbonaattia ja 0,1 g jodidia kuumennettiin yhdessä 10 25 ml:n kanssa ksyleeniä 150 °C:ssa (öljyhauteen lämpöti la ) 20 tuntia.
Kun reaktioseos oli jäähdytetty noin 100 eC:seen, lisättiin 50 ml tolueenia ja seos suodatettiin. Suodok-seen lisättiin 25 ml eetteriä. Orgaaninen liuos pestiin 15 kolme kertaa 25 ml:11a vettä ja lopuksi kerran 25 ml:11a kylläistä natriumkloridiliuosta.
Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin raaka-emäs, joka kiteytettiin sykloheksaanilla. Vapaalle emäkselle saatu sulamispiste on 57 - 58 °C.
20 Sen jälkeen vapaa emäs liuotettiin etanolin ja eet terin seokseen ja fumaraatti seostettiin ylimäärällä fu-maarihappoa etanolissa.
Uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 4,8 g otsikon yhdistettä (1:1), s.p. 160 - 161 eC.
25 Esimerkki 2 • · 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-1-[2-(3-karbamyyli- pyridyyli)]piperatsiinidivetykloridi 5,9 g (0,025 mol) l-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-piperatsiinia, 3,9 g (0,025 mol) 2-kloorinikotiinihapon 30 amidia ja 3,1 g natriumkarbonaattia refluksoitiin yhdessä : 20 ml:n kanssa tolueenia 20 tuntia.
• V · Jäähdyttämisen jälkeen saatiin kiinteä seos, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Tolueeni/etyyli-asetaatti-faasi erotettiin ja sen jälkeen pestiin vedellä 35 ja natriumkloridiliuoksella ja sitten kuivattiin natrium-sulfaatilla.
I; 9 94629
Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin raaka vapaa emäs, joka uudelleenkiteytettiin tolueenista. Saadun vapaan emäksen sulamispiste oli 135 - 136 °C.
5 g vapaata emästä liuotettiin etanoliin ja divety-5 kloridi seostettiin ylimäärällä vetykloridihappoa etanolissa. Uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 3,0 g otsikon yhdistettä (2:1), s.p. 210 - 213 °C.
Olennaisesti samaa menettelyä käyttäen valmistetaan seuraavat yhdisteet (eristetään ja puhdistetaan flash-kro-10 matografiällä puhtaana emäksenä tai vastaavina suoloina) vastaavista lähtöaineista.
2:2 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-[6-kloori-2-pyridyyli]piperatsiinivetykloridi, s.p. 185 - 186 eC
2:3 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-[2-pyrimi-15 dyyli]piperatsiinivetykloridihemihydraatti, s.p. 208
210 °C
2:4 4-[3-(p-fluorifenoksi Jpropyyli]-1-[2-pyridyy
li Ipiperatsiinidivetykloridi, s.p. 233 - 235 °C
2:5 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-[3-karbamyy-20 li-2-pyridyyli]piperatsiinidivetykloridi, s.p. 240
242 °C
2:6 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-1-[2-pyrimidyy-
li]piperatsiinivetykloridi, s.p. 197 - 198 °C
2:74-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-1-[2-pyridyyli]-• 25 piperatsiinifumaraatti, s.p. 160 - 161 °C
2:8 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-[3-nitro-2-
pyridyyli]piperatsiinivetykloridi, s.p. 182 - 183 eC
2:9 4-[4-(p-fluorifenyyli Jbutyyli]-1-[6-kloori-2- pyridyyli]piperatsiinivetykloridi, s.p. 150 - 151 eC 30 2:10 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-l-[6-metoksi-
: 2-pyridyyli]piperatsiinifumaraatti, s.p. 185 - 186 °C
2:114-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-[3-karbamyy-li-2-pyridyyli]-[l,4-diatsasykloheptaani]oksalaatti, s.p. 148 - 150 eC (emäksen s.p. 140 - 141 eC) 10 94629
2:12 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-1-[3-etoksi-2-pyridyyli]piperatsiinidivetykloridi, hemi-isopropanolihe-mihydraatti, s.p. 168 - 169 °C
2:134-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-(3-karbamyy-5 li-2-pyridyyli)-2,5-transdimetyylipiperatsiini, 1,5-fuma- raatti, s.p. 172 - 173 °C (emäksen s.p. 115 - 116 eC)
2:14 4-[4-(p-fluorifenyyli)butyyli]-1-[6-metyyli-2-pyridyyli]piperatsllnifumaraatti, s.p. 172 - 173 °C
2:15 4-[3-(3,4-difluorifenoksi)propyyli]-l-[6-me- 10 tyyli-2-pyridyyli]piperatsiinidivetykloridi, haj. 230 °C 2:16 4-[3-(3,4-difluorifenoksi)propyyli]-1-[3-(N-
metyylikarbamyyli )-2-pyridyyli]piperatsiini-l, 5-vetyklori-di, s.p. 211 - 213 °C
2:174-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-[3-hydroksi-15 2-pyridyyli]piperatsiinidivetykloridi, s.p. 240 °C (emäk sen s.p. 105 °C)
2:18 4-[3-(p-fluorifenoksi)propyyli]-1-[3-trifluo-rimetyyli-6-kloori-2-pyridyyli]piperatsiinivetykloridi, s.p. 190 eC
20 2:19 4-[3-(p-fluoritiofenoksi)propyyli]-l-[3-kar-
bamyyli-2-pyridyyli]piperatsiinidivetykloridi, s.p. 205 eC 2:20 4-[3-(p-fluoritiofenoksi)propyyli]-l-[2-pyri-dyyli]piperatsiinidivetykloridi, s.p. 150 eC
. · I;
Claims (5)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperat-5 siinijohdannaisten ja niiden farmakologisesti aktiivisten suolojen valmistamiseksi, r3 A~\ (i>
10 F-K N)“ XCH?CH9CH9-N N-A jossa kaavassa Rx on halogeeni tai vety, X on happi, rikki tai metyleeni, R3 ja R4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja 15 merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, n on 2 tai 3, ja A on pyrimidyyli- ja pyridyyliryhmä, jonka kaava on N Λ N — ~i Λ tai
20 N \—7^R? joissa kaavoissa R6 ja R, ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä, halogeenia, alempaa alkyyliä, elektronin luovuttajaryhmää, kuten alempaa alkoksia tai hydrok-r, 25 siä, elektronin vastaanottajaryhmää kuten syaani, nitro, trifluorimetyyli tai CONRgR^, jolloin R, ja R10 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät vetyä tai alempaa alkyyliä, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 30 F-y—xch2ch2ch2-y (II) 35 jossa Rx ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistu-i 12 94629 va ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R3
5 HN N-A (III) R4^ch2> n jossa R3, R4, n ja A merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on 10 R3 FRi-rv A~\ <iv> *-(' XCH0CH0CH0-N NH \=/ 2 2 2>cH / R 4iCH2>n 15 jossa Rlf R3, R4, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on V VI joissa kaavoissa R6 ja R, merkitsevät samaa kuin edellä ja ’ 25 Z on poistuva ryhmä; » ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 30 nen yhdiste, jossa R3 on vety. ! ί
3. Patenttivaatimusten 1 ja 2 mukainen menetelmä, « ♦♦ tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 2.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- j 1: 13 94629 nen yhdiste, jossa R3 ja R4 merkitsevät vetyä tai metyyliä, edullisesti vetyä.
5. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I 5 mukainen yhdiste, jossa A on -ÖC 10 jossa R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä. j · « · · 14 - 94629
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8803429 | 1988-09-28 | ||
| SE8803429A SE8803429D0 (sv) | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| HU510389 | 1989-09-28 | ||
| HU895103A HU203232B (en) | 1988-09-28 | 1989-09-28 | Process for producing new pyridyl and pyrimidinyl derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894604A0 FI894604A0 (fi) | 1989-09-28 |
| FI894604A FI894604A (fi) | 1990-03-29 |
| FI94629B true FI94629B (fi) | 1995-06-30 |
| FI94629C FI94629C (fi) | 1995-10-10 |
Family
ID=26317811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894604A FI94629C (fi) | 1988-09-28 | 1989-09-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034390A (fi) |
| EP (1) | EP0361271B1 (fi) |
| JP (1) | JP2857693B2 (fi) |
| KR (1) | KR930007413B1 (fi) |
| CN (1) | CN1028756C (fi) |
| AT (1) | ATE97665T1 (fi) |
| AU (1) | AU616307B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337417C (fi) |
| DD (1) | DD290884A5 (fi) |
| DE (1) | DE68910922T2 (fi) |
| DK (1) | DK171133B1 (fi) |
| ES (1) | ES2060709T3 (fi) |
| FI (1) | FI94629C (fi) |
| HU (1) | HU203232B (fi) |
| IE (1) | IE62790B1 (fi) |
| IL (1) | IL91701A (fi) |
| LT (1) | LT3549B (fi) |
| LV (1) | LV10265B (fi) |
| NO (1) | NO174667C (fi) |
| NZ (1) | NZ230743A (fi) |
| PH (1) | PH27039A (fi) |
| PT (1) | PT91826B (fi) |
| RU (1) | RU2021269C1 (fi) |
| SE (1) | SE8803429D0 (fi) |
| ZA (1) | ZA897404B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5219855A (en) * | 1988-01-29 | 1993-06-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Anxiolytic drug |
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
| US5166148A (en) * | 1990-07-09 | 1992-11-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| US5270312A (en) * | 1990-11-05 | 1993-12-14 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines as central nervous system agents |
| ATE209648T1 (de) * | 1994-09-30 | 2001-12-15 | Pfizer | 2,7,-substituierte octahydro-1h-pyrido(1,2- a)pyrazin derivate |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| DE19600934A1 (de) * | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| SE9601708D0 (sv) * | 1996-05-06 | 1996-05-06 | Pharmacia Ab | Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| DK1027336T3 (da) | 1997-10-27 | 2005-01-24 | Neurosearch As | Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse |
| EP1608373A4 (en) | 2003-03-19 | 2010-09-29 | Exelixis Inc | TIE-2 MODULATORS AND USE METHOD |
| WO2018148529A1 (en) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | Florida A&M University | Identification of agents displaying functional activation of dopamine d2 and d4 receptors |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| GB966493A (en) * | 1961-11-13 | 1964-08-12 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Novel n,n-disubstituted piperazine compounds and their preparation |
| US4191765A (en) * | 1976-05-25 | 1980-03-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes |
| US4339580A (en) * | 1979-06-26 | 1982-07-13 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof |
| CH659069A5 (en) * | 1983-11-02 | 1986-12-31 | Sandoz Ag | 2-Piperazino- or -homopiperazino-quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them |
| US4701456A (en) * | 1984-09-19 | 1987-10-20 | Warner-Lambert Company | Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents |
| US4892943A (en) * | 1985-10-16 | 1990-01-09 | American Home Products Corporation | Fused bicyclic imides with psychotropic activity |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| US4704390A (en) * | 1986-02-13 | 1987-11-03 | Warner-Lambert Company | Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents |
| AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
| MX174210B (es) * | 1987-02-17 | 1994-04-28 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de compuestos arilpiperazinil-alquilenfenil-p-heterociclicos |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| WO1989003831A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Anti-anxiety agents |
| JP2712222B2 (ja) * | 1988-01-29 | 1998-02-10 | 三菱化学株式会社 | 抗不安薬 |
| US4873331A (en) * | 1988-12-09 | 1989-10-10 | American Home Products Corporation | Noradamantyl-carboxylic acid piperazinoalkyl esters |
-
1988
- 1988-09-28 SE SE8803429A patent/SE8803429D0/xx unknown
-
1989
- 1989-09-19 ES ES89117262T patent/ES2060709T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-19 IE IE299489A patent/IE62790B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 AT AT89117262T patent/ATE97665T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-19 EP EP89117262A patent/EP0361271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-19 DE DE89117262T patent/DE68910922T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-20 IL IL91701A patent/IL91701A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-22 NZ NZ230743A patent/NZ230743A/xx unknown
- 1989-09-25 CA CA000612932A patent/CA1337417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-25 AU AU41737/89A patent/AU616307B2/en not_active Ceased
- 1989-09-26 DD DD89332978A patent/DD290884A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 PT PT91826A patent/PT91826B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 NO NO893853A patent/NO174667C/no unknown
- 1989-09-27 PH PH39294A patent/PH27039A/en unknown
- 1989-09-27 RU SU894742280A patent/RU2021269C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 DK DK477189A patent/DK171133B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-28 CN CN89107600A patent/CN1028756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 JP JP1250834A patent/JP2857693B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-28 FI FI894604A patent/FI94629C/fi active IP Right Grant
- 1989-09-28 KR KR1019890013966A patent/KR930007413B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-28 US US07/414,114 patent/US5034390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-28 ZA ZA897404A patent/ZA897404B/xx unknown
- 1989-09-28 HU HU895103A patent/HU203232B/hu not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-02 LT LTIP604A patent/LT3549B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-15 LV LVP-93-577A patent/LV10265B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3020707B1 (en) | P2x4 receptor antagonist | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| FI94629B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridyyli- ja pyrimidyylipiperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5574031A (en) | Piperazine carboxamides | |
| CA1321997C (en) | Pyridyl and pyrimidyl derivatives | |
| AT398572B (de) | Verfahren zur herstellung neuer disubstituierter 1,4-piperazinylderivate | |
| US5652240A (en) | Pyridyl-and pyrimidylpiperazine derivatives | |
| EP1120410B1 (en) | Nicotinic acid esters useful as CNS agents and having affinity for 5-HT receptors | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA AB |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: BIOVITRUM AB |