AT398572B - Verfahren zur herstellung neuer disubstituierter 1,4-piperazinylderivate - Google Patents
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Description
AT 398 572 B
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen disubstituierten 1,4-Piperazinylderivate der allgemeinen Formel I
worin Z einen der folgenden Reste bedeutet: (a) 0
worin R3 und R* unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten oder zusammen für eine C3-Cs-Alkylen kette stehen: (b)
worin R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen durch A substituierten Phenylrest bedeutet, wobei A ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, oder R5 und R6 zusammen für eine Butylenkette stehen, und W für S oder CH2 steht; (c)
worin V für 0 oder S steht; (d) 2 0
AT 398 572 B
B
(G) worin G ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und U für C = 0 oder SO2 steht; und (e)
n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, wobei Z den Rest (e) deutet, wenn n für 3 steht; entweder X oder Y für CH2, 0, S oder NR7 steht und der andere Rest X oder Y dann für =CH- stehen muß; R1 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten; und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Hydroxyrest bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Bei den erfindungsgemäß hergestellten 1,4-disubstituierten Piperazinderivaten ist ein Substituent ein bicyclisches heterocyciisches, kondensiertes Ringsystem. Dazu zählen Furo-, Pyrrolo-, Cyclopentadieno-und Thieno-pyridinringsysteme. Der andere Substituent ist eine Alkylenkette, vorzugsweise eine Butylenket-te, die einen cyclischen Imidring oder eine benzyiische Carbinoleinheit an ihrem Ende trägt. Als Beispiel derartiger terminaler Einheiten kann man die folgenden nennen: 0
0
"Dialkylglutarimid-Einheit"
"Thiazolidindion-Einheit“ 3
AT 398 572 B
N-
U
"Succinimid-Einheit" "Morpholindion-Einheit" (V kann für 0 oder S stehen) "Phthalimid-Einheit" (ü kann für C=0 oder S02 stehen) "Benzylcarbinol-Einheit"
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stellen Antipsychotika und Serotoninantagonisten dar. Als Beispiel einer typischen Verbindung mit einer selektiven antipsychotischen Aktivität kann man 4-[4-[4-(4-Furo[3,2-c]pyridinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3,5-morpholindion nennen.
In den letzten 15 Jahren sind zahlreiche Veröffentlichungen erschienen, die sich mit ähnlichen Verbindungen befassen.
Der relevante Stand der Technik befaßt sich mit Verbindungen, die auf das Zentralnervensystem einwirken. Diese bekannten Verbindungen besitzen im allgemeinen die folgende allgemeine Formel (1)
CD worin alk eine Alkylenkette bedeutet, welche den Piperazinring mit der cyclischen Imidgruppe verbindet, und B einen gewünschtenfalis substituierten heterocyclischen Ring darstellt.
In den US-PSen 3 717 634 und 3 907 801 von Wu et al sowie in einer entsprechenden Veröffentlichung von Wu et al, J.Med.Chem. 15, 447-479 (1972) sind verschiedene Azaspiro[4.5]-decandione beschrieben, 4
AT 398 572 B die psychotrope Eigenschaften besitzen. Bei diesen Verbindungen bedeutet B verschiedene monocyclische Heterocyclen, wie Pyridin, Pyrimidin oder Triazin, die gewünschtenfalls Substituenten aufweisen können.
Temple, Yevich und Lobeck in US-PS 4 305 944 beschreiben tranquilisierende Azaspiro[4.5]-decandion-Verbindungen, bei denen B eine 3-Cyanopyridin-2-yl oder 3-Methoxypyridin-2-yl Einheit bedeutet.
Temple, Yevich und Lobeck berichten in der US-PS 4 361 565 über tranquilisierende Dialkylglutarimid-Verbindungen, bei denen B einen 3-Cyano-pyridin-2-yl-Ring bedeutet, der gewünschtenfalls einen zweiten Substituenten aufweisen kann.
Temple und Yeager beschreiben in den US-PSen 4 367 335 und 4 456 756 antipsychotisch wirksame Thiazolidindione und Spirothiazolidindione, bei denen B einen 2-Pyridinylring bedeutet, der entweder unsubstituiert ist oder einen Cyanosubstituenten aufweist.
In den US-PSen 4 411 901 und 4 452 799 beschreiben Temple und Yevich antipsychotisch wirksame Verbindungen, die eine Vielzahl cyclischer Imid- und Benzyl-carbinol-Einheiten aufweisen, bei denen B entweder für Benzisothiazol- oder Benzisoxazolringsysteme steht.
Es wird auch noch auf die folgenden Anmeldungen verwiesen.
In der US-Anmeldung Ser. No. 531 519, eingereicht am 12.9.1983 und nunmehr erteilt, beschreiben New und Yevich psychotrop wirksame Succinimid- und Phthalimidverbindungen, bei denen B einen 2-Pyrimidinylring bedeutet. Diese Verbindungen Zeichen anxiolytische Aktivität.
Verschiedene antipsyotisch wirksame 1-Fluorphenylcarbonyl-carbinol-, -ketal- und propyl-4-(2-pyrimidi-nyl)piperazine sind von Yevich und Lobeck in der US-Anmeldung, Ser No. 583,309, eingereicht am 18.12.1984, beschrieben.
Schließlich beschreiben New, Yevich und Lobeck in der US-Anmeldung, Ser.No. 691,952, eingereicht am 16.1.1985, verschiedene antipsychotisch wirksame Verbindungen, die eine Vielzahl von cyclischen Imideinheiten aufweisen und bei denen B ein mono- oder disubstituierte Pyridinringsystem bedeutet.
Obwohl die oben aufgeführten psychotropen Verbindungen mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verwandt sind, unterscheiden sie sich dennoch von diesen in struktureller Hinsicht bezüglich der Einheit B der Strukturformel (1). Bei den Verbindungen des Standes der Technik bedeutet B gewöhnlich einen monocyclischen Heteroaryiring. Die einzigen Beispiele für bicyclische Systeme sind kondensierte Benzoringheterocyclen, i.e. Benzisothiazol- oder Benzisoxazol-ringsysteme. Dadurch unterscheiden sich diese Verbindungen von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, bei denen B verschiedene Klassen kondensierter heterocyclischer Ringe bedeutet, i.e. Furo-, Pyrrol-, Cyclopentadieno-oder Thienopyridin-Ringsysteme. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen unterscheiden sich pharmakologisch auf Basis der psychotropen Eigenschaften und der Nebenwirkungsprofile von den Verbindungen des Standes der Technik. So besitzen die neuen Verbindungen eine selektive antipsychotische (neuroleptische) Aktivität, die begleitet ist von einem Serotoninantagonismus. Die Affinität der neuen Verbindungen für Dopamin-Rezeptoren ist überraschenderweise sehr gering. Dies steht im Gegensatz zu den oben beschriebenen antipsychotischen Mitteln des Standes der Technik. Pharmakologisch scheinen die neuen Verbindungen dem atypischen Standardneuroieptikum Clozapin (2) zu ähneln, man vergleiche: The Merck Index, 10. Ausgabe 1983, Seite 344 und die dort aufgeführten Literaturstellen.
Wie man sieht, zählt Clozapin zu der Dibenzodiazepinklasse von psychotropen Agentien, die den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in struktureller Hinsicht nur wenig ähneln. Es kommt hinzu, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht dazu zu neigen scheinen, eine adverse extrapyrami-daie Symptomatologie hervorzurufen, die mit der chronischen Verabreichung der derzeit eingesetzten antipsyotischen Agentien assoziiert ist. Weiterhin konnte anhand von Tiermodellen festgestellt werden, daß bestimmte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen die Fähigkeit besitzen, die durch die Verabreichung von Trifluoperazin, einem Standardneuroleptikum, resultierende Katalepsie umzukehren. 5
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen 1,4-Piperazinylderivate der eingangs genannten allgemeinen Formel (I) sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon ist dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der Formel lla
(Ha) worin das Symbol "D” eine divalente Struktur der Formeln a'-d' bedeutet
worin R1, Rz, η, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem trockenen, inerten Reaktionsmedium, wie z.B. in Pyridin oder Xylol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des Reaktionsmediums, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt; oder (B) eine Verbindung der Formel
N-H (Hb) mit einer Verbindung der Formel lllb 6 ΑΤ 398 572 Β
(Illb) worin Q eine geeignete Austrittsgruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat darstellt, und D, R\ R2, η, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, bei erhöhter Temperatur von vorzugsweise 60'C bis 100'C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt; oder (C) eine Verbindung der Formel Mb mit einer Verbindung der Formel Illb'
(Illb1) worin Q, R1, R2, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie unter (B) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin n für die ganze Zahl 4 steht; oder (D) eine Verbindung der Formel llc (IIC)
N-(CE2)n-Q mit einer Verbindung der Formel Ille
(IIIO worin D, n, Q, R1, R2, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt. Die Bezeichnung "C1-4" ist gleichbedeutend mit dem Ausdruck "niedrig".
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin Z für die Reste (a); (b), wobei R5 und Rs zusammen eine Butylenkette darstellen und W ein Schwefelatom bedeutet; (c), wobei V ein Sauerstoffatom bedeutet; und (e). Bei diesen bevorzugten Verbindungen ist Y entweder ein Sauerstoff- oder Schwefelaton, während X Methinyl(=CH-) bedeutet; n steht für 4, wobei jedoch, falls Z den Rest (e) bedeutet, n für 3 steht; R2 steht für ein Wasserstoffatom. 7
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Es existieren zwei Klassen von am meisten bevorzugten Verbindungen. Bei der einen Klasse von Verbindungen, bei denen Y ein Sauerstoffatom bedeutet, steht Z für entweder (a), (c), wobei V ein Sauerstoffatom darstellt, oder (e). Bei der Klasse von Verbindungen, bei denen Y ein Schwefelatom darstellt, steht Z für entweder (a), (b) oder (e).
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der neuen Verbindungen sind solche, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität der Salze beiträgt. Diese Salze sind somit pharmakologische Äquivalente der Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Für medizinische Zwecke set2t man vorzugsweise diese Salze ein. In einigen Fällen besitzen sie physikalische Eigenschaften, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Zu diesen Eigenschaften zählen die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit bei der Tablettenherstellung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen für pharmazeutische Zwecke eingesetzt werden. Die Salze stellt man auf übliche Weise her, indem man eine Base der allgemeinen Formel (I) mit einer ausgewählten Säure vermischt, Vorzugsweise indem man Lösungen davon in Kontakt bringt, wobei man einen Überschuß eines üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmittels verwendet. Zu diesen inerten Lösungsmitteln zählen Ether, Benzol, Ethanol, Ethylacetat, Acetonitril und Wasser. Man kann die Salze auch nach jeder anderen üblichen Verfahrensweise hersteilen, die in der Literatur beschrieben und dem Fachmann bekannt ist. Als Beispiele nützlicher organischer Säuren kann man nennen: Carbonsäuren, wie Malein-, Essig-, Wein-, Propion-, Fumar-, Isethion-, Bernstein-, Pamo-, Cyclamin- und Pivalinsäure. Nützliche anorganische Säuren sind: Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, Hl, Schwefelsäuren sowie Phosphorsäuren.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegt auch die Herstellung aller Stereoisomeren, die dann auftreten können, wenn der Rest Z beispielsweise ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält. Dies ist beispielsweise beim Rest (e) der Fall. Möglich ist dies auch beim Rest (b). Die einzelnen Stereoisomere kann man auf übliche Weise auftrennen. Die dabei eingesetzten Verfahren sind dem Fachmann gut bekannt.
Die neuen Verbindungen sind nützliche pharmakologische Agentien mit psychotropen Eigenschaften. Sie besitzen bei nicht-toxischen Dosen eine selektive Aktivität bezüglich des Zentralnervensystems und sind insbesondere als Antipsychotika (Neuroleptika) von Interesse. Wie auch andere bekannte Antipsychoti-ka bewirken die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in pharmakologischen in vivo- und in vitro-Standardtests bestimmte Reaktionen. Von diesen Testsystemen ist bekannt, daß die damit erzielten Ergebnisse gut mit der Linderung von Symptomen akuter und chronischer Psychosen bei Menschen korrilieren. Für die Subklassifizierung der psychotropen Aktivität und Spezifität der neuen Verbindungen wurde die bekannte in vitro Zentralnervensystem-Rezeptor-Bindungs-Methodologie eingesetzt. Es wurden bestimmte Verbindungen gefunden, die im allgemeinen als Liganden bezeichnet werden, welche sich hauptsächlich an bestimmte Stellen hoher Affinität in Hirngewebe binden, welche für die psychotrope Wirksamkeit oder das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen eine Rolle spielen. Die Inhibierung der Bindung eines radioaktiv markierten Liganden an derartige spezifische Stellen hoher Affinität betrachtet man als Maßstab für die Fähigkeit einer Verbindung, die entsprechende Funktion des Zentralnervensystems zu beeinflußen oder in vivo-Nebenwirkungen zu verursachen. Dieses Prinzip findet Anwendung bei Test, bei denen beispielsweise die Inhibierung der [3H]$piperonbindung gemessen wird. Dies bedeutet auf eine signifikante Dopamin-Rezeptor-Bindungsaktivität hin (man vergleiche Burt et al, Moiecular Pharmacoiogy, 12, 800 (1976); Science, 196, 326 (1977), Crease et al., Science, 192, 481 (1976).
Einige der wichtigeren eingesetzten Bindungstests sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt. 8
AT 398 572 B 'S σ>& to! 01 v 01 Ο) P » σΐ c 3 Ό C -4 23 I k 0 Oi o> N 03 « 5* k B N +3 03 01 8.5 φ
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Die aus obigen Bindungstests erhaltenen Daten zeigen, daß die neuen Verbindungen eine geringe bis niedrige Affinität für dopaminerge Rezeptoren, jedoch wesentlich größere Affinitäten für sowohl Serotonin Si als auch S2-Stellen besitzen. Diese Bindungseigenschaften unterscheiden die neuen Verbindungen von den Verbindungen des genannten Standes der Technik sowie von den meisten der klinisch nützlichen, derzeit eingesetzten Antipsychotika. Diesbezüglich haben die neuen Verbindungen einige pharmakologische 9
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Eigenschaften mit dem atypischen Standardneurolpetikum, Clozapin, einem Dibenzodiazepin-Deri-vat,gemeinsam. Das Fehlen der dopaminergen Bindungs-Affinitäten bei den neuen Verbindungen scheint die Neigung zu reduzieren, unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen zu induzieren, die durch die meisten der derzeit eingesetzten Antipsychotika hervorgerufen werden.
Die Bindungsaktivität bezüglich des an -Rezeptors (Test 252B) zeigt an, daß die neuen Verbindungen eine sedierende Komponente aufweisen, was bei der Behandlung von Untergruppen psychotischer Patienten oft wünschenswert ist.
Die folgenden in vivo-Testsysteme sind übliche Testverfahren, die zur Klassifizierung eines psychotro-pen Mittels herangezogen werden. Anhand dieser Tests kann ein psychotropes Mittel von einem nichtspezifischen ZNS-Depressivum (ZNS = Zentralnervensystem) unterschieden werden. Mit diesen Tests können auch mögliche Neigungen zu Nebenwirkungen, beispielsweise kataleptische Aktivität, festgestellt werden. 10
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Tabelle 2
Zur Bewertung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzte in vivo-Tests_ 1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR): Fähigkeit eines Arzneimittels, tranquilisierend zu wirken. Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel hervorgerufene Unterdrückung des Ansprechens des bedingten Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten Ratten, die festen mußten. Literaturstelle: Albert Pharmacologist, 4,152 (.1962); Wü et al, J.Med.Chem., 12, 876-881 (1969). 2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO) Stereotypie:
Bewertung einer Blockade der dopaminergen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den Dopamin-Agonisten "Apomorphin" verursachten Ver-verhaltenssyndroms.
Literaturstelle: Janssen et al, Arzneimittel Forsch. 17, 841 (1966) . 3. Katalepsie:
Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Katalepsie bei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche extrapyramidale Symptome (EPS) beim Menschen treffen.
Literaturestelle: Costall et al, Psychopharmacologia 34, 233-241(1974);
Berkson J.Amer.Statist.Assoc. 48, 565-599 (1953). 11
AT 398 572 B 4. Katalepsie-Umkehr Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neuroleptikum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren .
Gemäß dem pharmakologischen Profil, das mit Hilfe der oben genannten Tests entwickelt wurde, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein vielversprechendes antipsychotisches Potential, da sie in dem CAR-Test verhältnismäßig wirksam sind, wobei sie EDso-Werte <100 mg/kg Körpergewicht besitzen, und da sie die durch Apomorphin-induzierte Stereotypie wirksam blockieren. Diese Blockade der durch Apomorphin-induzierten Stereotypie kann die Dopamin-Antagonist-Aktivität wiederspiegeln und wird als verhältnismäßig spezifisches "screen" für eine neuroleptische Aktivität angesehen. Es kann somit davon ausgegangen werden, daß die neuen Verbindungen eine selektive antipsychotische Aktivität besitzen, da sie zu einer antipsychotischen Aktivität bei Dosen führen, die keine Katalepsie hervorrufen. Die neuen Verbindungen sind nicht nur bezüglich der Katalepsie-Produktion verhältnismäßig inaktiv. Vielmehr, was sogar noch signifikanter ist, besitzen bevorzugte neue Verbindungen die Fähigkeit, eine neuroleptischinduzierte Katalepsie umzukehren, wobei die EDso-Werte <20 mg/kg sind, oral verabreicht. Die Signifikanz der Wirkungen dieser neuen Verbindungen auf die Katalepsie-Induktion und -Umkehr ist sogar noch größer, wenn man betrachtet, daß antipsychotisch wirksame Agentien als Klasse bekanntermaßen extrapyramidale Reaktionen hervorrufen. Diese unerwünschten extrapyramidalen Reaktionen sind für eine Behandlung sehr nachteilig. Dazu zählen eine akute Torsionsdystonie, Akathäsie, Parkinsonismus und tärdive Dyskinäsie. Einige representative biologische in vivo-Daten sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengefaßt.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die neuen Verbindungen über psychotrope Eigenschaften verfügen, aufgrund derer sie insbesondere zur Verwendung als selektive Antipsychotika (Neuroleptika) geeignet sind. Die neuen Verbindungen führen zudem nur zu sehr geringen Bewegungsstörungs-Nebenwirkungen. Sinn voll ist somit die Verwendung der neuen Verbindung zur Linderung eines psychotischen Zustandes bei einem Säugetier (Mensch und Tier), das einer solchen Behandlung bedarf. Dazu verabreicht man systemisch eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon an ein derartiges Säugetier.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden auf die gleiche Weise verabreicht und dosiert, wie die Referenzverbindung Clozapin, man vergleiche Merck Index, 10. Auflage, (1983), Seite 344 und die dort aufgeführten Literaturstellen. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgfältig unter Heranziehung des Fachwissens des therapierenden Arztes gewählt werden müßten, wobei das Alter, das Gewicht, der Zustand des Patienten, der Verabreichungsweg und die Art und Schwere der Krankheit berücksichtigt werden müssen, beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/kg bei parenteraler Verabreichung. Bei oraler Verabreichung beträgt die entsprechende Dosis etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 30 mg/kg. In einigen Fällen kann man einen ausreichenden therapeutischen Effekt bei niedrigeren Dosen erzielen, während es in anderen Fällen erforderlich ist, größere Dosen zu wählen. Der hier benutzte Ausdruck "systemische Verabreichung" bezeichnet orale, rektale und parenterale (i.e. intramuskuläre, intravenöse und subkutane) Verabreichungswege. Verabreicht man eine der neuen Verbindungen oral (bevorzugte Verabreichungsart), dann ist im allgemeinen eine größere Wirkstoffmenge erforderlich, um denselben Effekt hervorzurufen wie bei einer kleineren, jedoch parenteral verabreichten Menge. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis ist es bevorzugt, die neuen Verbindungen in einer Konzentration zu verabreichen, die zu wirksamen antipsychotischen (neuroleptischen) Wirkungen führt, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Wirkungen hervorzurufen. Für therapeutische Zwecke werden die neuen Verbindungen im allgemeinen in Form pharmazeutischer Mittel verabreicht. Diese enthalten eine wirksame antipsychotische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Pharmazeutische Mittel zur Durchführung einer solchen Behandlung enthalten einen Haupt- oder Nebenbestandteil, z.B. von 95 bis 0,5 %, mindestens eine der neuen Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger. Bei dem Träger kann es sich um ein oder mehrere Fettstoffe, semi-Feststoffe oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsadjuvantien handeln, die nichttoxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische 12
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Mittel liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten vor, d.h. es handelt sich um physikalisch diskrete Einheiten, die eine vorherbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten, welche einem Teil oder einem vielfachen derjenigen Dosis entspricht, von der berechnet wurde, daß sie zu dem gewünschten therapeutischen Ansprechen führt. Die Dosierungseinheiten können eine, zwei, drei, vier oder mehrere einzelne Dosen enthalten. In alternativer Weise können sie 1/2,1/3 oder 1/4 einer einzelnen Dosis enthalten. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine Menge, die ausreicht, den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen und zwar nach Verabreichung bei einer Anwendung einer oder mehrerer Dosierungs. einheiten nach dem vorherbestimmten Dosierungsplan, gewöhnlich eine 1/1, 1/2, 1/3 oder 1/4 einer täglichen Dosierung, die 1x, 2x, 3x oder 4x täglich verabreicht wird. Es können auch andere therapeutische Agentien vorhanden sein. Pharmazeutische Mittel, welche etwa 1 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis bereitstellen, sind bevorzugt. Die pharmazeutischen Mittel werden üblicherweise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Sirupen, Elixieren und wäßrigen Lösungen bereitgestellt. Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Excipienten enthalten. Dazu zählen Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Traganth oder Polyvi-nylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silika), disintegrierende Mittel (z.B. Stärke), und Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern setzt man für parenterale Mittel ein, beispielsweise eine wäßrige Lösung für eine intravenöse Injektion oder eine ölige Suspension für eine intramuskuläre Injektion. Derartige Mittel, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Eignung für eine parenterale Anwendung aufweisen, erhält man, indem man 0,1 bis 10 Gew.-% des Wirkstoffs in Wasser oder einem Träger löst. Der Träger besteht aus einem aliphatischen Polyalkohol, beispielsweise Glycerin, Propylenglykol oder Polyethylenglykoie oder Mischungen davon. Die Poiyethylenglykoie bestehen aus einer Mischung nicht-flüchtiger, im allgemeinen flüssiger Polyethylenglykoie, die sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und deren Molekulargewicht etwa 200 bis 1500 beträgt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) .worin Z für die Reste (a) bis (e) steht, erhält man nach den erfindungsgemäßen Verfahren. Diese Verfahren entsprechen denen, die von Wu et al. in den oben genannten Patentschriften oder von Temple et al. in den oben genannten Patentschriften beschrieben sind, auf die hier Bezug genommen wird. Diese Verfahren können zu einem Einheitsverfahren zusammengefaßt werden, das zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angewandt wird.
Einheitsverfahren
In diesem Schema besitzen R\ R2, X und Y die zuvor im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebenen Bedeutungen. Das Symbol D steht entweder für die divalenten Strukturen der Reste (a) bis (d), wie dies in den nachstehenden Teilstrukturen (a’) bis (d’) wiedergegeben ist, oder für den ebenfalls unten gezeigten Rest (e'). 13
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In den Resten (a') bis (e') besitzen alle Symbole die zuvor zugeordneten Bedeutungen. Das Symbol "E" im obigen Schema kann für Ο; N-H; oder N-(CH2)n-Q stehen. Das Symbol "n" besitzt die zuvor angegebenen Bedeutungen. Q bezeichnet eine geeignete Austrittsgruppe, wie Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat. Das Symbol nJ" kann für H2N-(CH2)„-; Q-(CH2)n-.
Cr; oder H- stehen. Die Beziehung zwischen E und J ist wie folgt:
Methode Nr. A B I c Falls E steht für: )> (Ila) (Hb) )j-(CH2)n-Q (IIc) Dann bedeutet J: HjN-ICHjJn- X-(CH2)n-«äer q® H- (lila) c (IIIc) (Illb) (Illb') 14
Methode A
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(lllb' ist ein spezieller Fall, bei dem n fixiert ist auf 4) 15
♦ I AT 398 572 B
Methode C (bevorzugte Methode) +
IIc nie
Bei der Methode A führt man die Kondensation durch, indem man die Reaktanten in einem trocknen, inerten Reaktionsmedium, bespielsweise Pyridin oder Xyiol, unter Rückfluß erhitzt. Bei den Methoden B und C führt man die Umsetzung bei Reaktionsbedingungen durch, die für die Herstellung von tertiären Aminen über die Alkylierung sekundärer Amine geeignet sind. Die Reaktanten erhitzt man in einer geeigneten organischen Flüssigkeit auf Temperaturen von etwa 60” bis etwa 100*0 in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels. Benzol, Dimethylformamid, Ethanol, Acetonitril, Toluol und n-Butylalkohol sind bevorzugte Beispiele für derartige flüssige organische Reaktionsmedien. Als Säure-bindendes Mittel setzt man vorzugsweise Kaliumcarbonat ein, man kann jedoch auch andere anorganische und tertiäre organische Basen verwenden. Dazu zählen weitere Alkali- und Erdalkali-metallcarbonate, -bicarbonate oder -hydride sowie die tertiären Amine. Alle drei Methoden sind in den oben erwähnten Patentschriften näher beschrieben, auf die hiermit Bezug genommen wird. Die Methode C stellt das bevorzugte Syntheseverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dar. Die erforderlichen Zwischenverbindungen IIc stellt man nach Methoden her, die in den Patentschriften näher beschrieben sind, auf die Bezug genommen wurde.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z den Rest (e) bedeutet, setzt man die nachstehend beschriebene, abgewandelte Methode C ein.
Ke)
Nachstehend ist ein Beispiel für eine abgeänderte Methode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf eine etwas andere Weise erläutert, wobei man ein mit Z substituiertes Alkylpiperazin-4 mit einem geeigneten kondensierten bicyclischen Pyridinsystem 5 zu einer 16
» I
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Verbindung der allgemeinen Formel (I) umsetzt, z.B.
Schema i
Synethese der bicyclischen Zwischenverbindungen lil: CH_(C0oH) -1-£_-)
Piperidinkatalysator ' Pyridinlösungsnittel 90°
IX 17
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soci2 DMF, CHC13'' 0
VII
NaK3 HjO-Acetcn
vm 240°
Biphenyl ether
Zur Synthese der Furo-, Pyrrolo-, Cyclopentadieno- oder Thieno-pyridin-Ringsysteme gemäß Schema I geht man von der Carboxaldehyd-Zwischenverbindung der Formel (X) aus. Die 2-Carboxyaldehyd-Zwi-schenverbindung ist im Schema I gezeigt und führt unmittelbar zu der Zwischenverbindung (Ille), ebenfalls im Schema I gezeigt. Setzt man die 3-Carboxaldehyd-Zwischenverbindung (X') gemäß Schema I ein, dann ist das erhaltene Produkt das "umgekehrte" Isomer (Ille'). 18
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Die allgemeine Struktur (III) (worin J = H) des oben erläuterten Einheitsverfahren gibt im allgemeinen die Strukturen der beiden Zwischenverbindungen (Ille) und (Ille') wieder.
Das im Schema I gezeigte, als Ausgangsverbindung erforderliche Carboxyaldehyd kann man entweder im Handel erhalten oder auf einfache Weise herstellen, z.B. durch Vilsmeier-Haack-Formylierung eines n-Alkylpyrrols, wobei man Methoden anwendet, die in der chemischen Literatur beschrieben sind und dem chemischen Fachmann gut bekannt sind. Die Kondensation der Zwischenverbindung (X) mit Malonsäure bei 100*C führt man gewöhnlich in Pyridin als Lösungsmittel durch, wobei man Piperidin als Katalysator einsetzt. Man setzt im allgemeinen 12 h um und erhitzt danach kurze Zeit zum Rückfluß, um die Decarboxylierung zu begünstigen. Man erhält die entsprechenden Acrylsäure-Zwischenverbindungen der Formel (IX).
Die Säuren der Formel IX chloriert man mit Thionylchlorid in Chloroform und einer katalytischen Menge Dimethylformamid zu den Säurechloridderivaten der Formel VIII, die man nicht reinigt, sondern in Rohform zur Herstellung der Säureazide der Formel VII einsetzt. Diese Säureazide stellt man entweder in einer Zweiphasen-Mischung von Aceton in Wasser bei 50 mit Hilfe von Natriumazid oder mit Trimethylsilylazid in am Rückfluß kochenden Benzol her. Die ungereinigten Präparationen der Säureazide der Formel VII in Methylenchloridlösungen gibt man portionsweise entweder zu Diphenylether oder Diphenylmethan und erhitzt auf 230 ·, wodurch die Curtius-Umlagerung über Isocyanate erleichtert wird, welche unmittelbar zu den kondensierten 6-5 bicyclischen Zwischenverbindungen der Formel VI zyklisieren. Die Verbindung VI chloriert man, indem man Phosphoroxychiorid oder eine Phosphorpentachlorid-Phosphoroxychlorid-Mischung zur Erzeugung des durch Chlor substituierten Heterozyklus der Formel V einsetzt. Die Umsetzung von V mit einem Überschuß eines geeigneten Piperazins in einer Bombe bei 120-140 *C bei unterschiedlich langen Reaktionszeiten führt zu den gewünschten Piperazinzwischenverbindungen Ille. Diese allgemeine Synthese zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel Ille ist bereits früher beschrieben worden, man vergleiche Eloy, et al., Bull. Soc. Chim. Beiges., 79, 301 (1976); J. Heterocyclic Chem., No. 8, 57 (1971); Helv. Chim. Acta., 53, 645 (1970)). Den Substituenten R2 kann man dann einführen, indem man ihn entweder der Ausgangsverbindung X einverleibt oder später im Reaktionsablauf einführt, z.B. durch Methylierung von V (X=S, R2 = H) mit t-Butyllithium und anschließende Umsetzung mit Dimetjiydisulfid, wobei man eine Zwischenverbindung der Formel V erhält, worin R2 = SCH3 ist.
Die Verwendung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III in dem oben beschriebenen Einheitsverfahren und der Einsatz der Methoden A-C, vorzugsweise C, führt zu den antipsychotisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturangaben beziehen sich auf Grad Celsius, sofern nichts anderes angegeben ist. Die NMR-Spektral-Daten bezeichnen die chemischen Verschiebungen (5), die ausgedrückt sind als parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen beim 1H-NMR-Spektrum angegebene relative Fläche entspricht der Anzahl an Wasserstoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich Multiplizität ist wie folgt angegeben: Breites Singulett = bs, Singulett = s, Multiplett = m, Dublett = d, Dublett von Dubletten = dd, Triplett = t, Qartett = q. Es werden folgende Abkürzungen benutzt: DMSO-ds = Perdeuterodimethylsuifoxid, CDCI3 = Deuterochloro-form. Ansonsten werden übliche Abkürzungen benutzt. Von den IR-Spektren sind nur die Wellenzahlen (cm-1) solcher Absorptionen angegeben, die für die Identifizierung funktioneller Gruppen Bedeutung besitzen. Die IR-Aufnahmen wurden unter Verwendung von Kaiiumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel aufgenommen. Alle Verbindungen ergaben befriedigende Elementaranalysen. Die nachstehenden repräsentativen Beispiele für die chemischen Zwischenverbindungen der Formeln V-X erläutern die Synthese der 19
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Schlüssel-Zwischenverbindung Ille, die unter Einsatz bekannter Umsetzungen, wie sie beispielsweise in den genannten Patentschriften beschrieben sind, in andere synthetische Zwischenverbindungen, wie lila oder lllb, umgewandelt werden können.
Beispiel 1 N-Methylpyrrol-2-carboxaldehyd (X)
Eine gerührte Mischung aus N-Methylpyrrol (10 g; 0,12 Mol) in Dichlorethan (80 ml) und Dimethylformamid (11,3 g; 0,15 Mol) ersetzt man tropfenweise bei 5° mit Phosphoroxychlorid (23,6 g; 0,15 Mol). Dies führt zu einer exothermen Reaktion, bei der sich ein Präzipitat bildet. Man rührt weitere 15 Minuten und filtriert das Präzipitat ab, suspendiert es in 300 ml 3 H NaOH-Lösung und extrahiert mit 3 x 100 ml Chloroform. Die Chloroformportionen vereinigt man, trocknet über MgSCU, filtriert und engt im Vakuum ein, wobei man 6,1 g (49 %) eines dunklen Öls erhält, Siedepunkt 87-90' bei 22 Torr. Das NMR-Spektrum stimmt mit der zugeordneten Struktur überein. Diese Zwischenverbindung wurde im allgemeinen ungereinigt in der nächsten Stufe des Schemas 1 eingesetzt.
Beispiel 2 3-(2-Thieno)acrylsäure (IX)
Eine Mischung aus 2-Thiophencarboxaldehyd (100 g; 0,89 Mol); Malonsäure (182,5 g; 1,70 Mol); Pyridin (446 ml) und Piperidin (8,9 ml) erhitzt man 12 Stunden auf 100'. Man erhitzt die Reaktionslösung 20 Minuten am Rückfluß, läßt abkühlen, gießt sie in 1000 ml Wasser und säuert die erhaltene wäßrige Mischung mit konz. HCL an. Man filtriert das erhaltene grau-weiße Präzipitat ab und kristallisiert es aus Äthanol-Wasser (1:1), wobei man 109 g (80 %) des Produkts erhält, Schmelzpunkt 145-148'.
Beispiel 3 3-(2-Thieno)aoryioylchlorid (VIII)
Eine gerührte Suspension aus 3-(2-Thieno)acrylsäure (118,9 g; 0,77 Mol) und 12 ml Dimethylformamid in 600 ml Chloroformversetzt man tropfenweise bei Raumtemperatur mit Thionylchlorid (110,1 g; 0,93 Mol). Man erhitzt die. Reaktionsmischung dann 2 Stunden am Rückfluß, kühlt und engt im Vakuum zu einem braunen Öl ein, das sich beim Stehen verfestigt. Man erhält so 131 g (99 %) eines niedrig schmelzenden Feststoffs, den man ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 4 4-Oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]pyridin (VI)
Eine gerührte Suspension aus Natriumazid (168,6 g; 2,6 Mol) in einer Mischung aus 400 ml p-Dioxan und 400 ml Wasser versetzt man tropfenweise mit einer Lösung aus 3-(2-Thieno)acryloylchlorid (223,9 g; 1,3 Mol) in Dioxan bei 5'. Man isoliert die aus dieser zweiphasigen Mischung erhaltene Dioxanschicht, engt im Vakuum ein, löst in 500 ml Methylenchlorid, trocknet und filtriert. Das Methylenchloridfiltrat tropft man zu am Rückfluß kochenden Diphenylether (400 ml), der sich in einem Dreiheilskolben befindet, der mit zwei Luftkühlern ausgestattet ist. Man erhitzt die Lösung eine weitere Stunde am Rückfluß, kühlt und engt im Vakuum zu einem dunklen Syrup ein, den man aus Acetonitril kristallisiert, wobei man einen braunen Feststoff erhält, den man abfiltriert. Nach Umkristallisation des Feststoffes aus 650 ml Wasser erhält man 106 g (54 %) eines schwach-gelben Feststoffes, Schmelzpunkt 213-214*.
Beispiel 5 4-Chlorthieno[3,2-c]pyridin (V)
Feinverriebenes 4-Oxo-4,5-dihydrothieno[3,2-c]-pyridin (105,6 g; 0,69 Mol) rührt man, wobei man Phosphoroxychlorid (321,5 g; 2,1 Mol) bei 0' zutropft. Man erhitzt die Reaktionsmischung dann 2,5 Stunden am Rückfluß, kühlt und gießt vorsichtig auf 1000 ml gestoßenes Eis. Die erhaltene Lösung rührt 20
AT 398 572 B man 30 Minuten und extrahiert mit 3 x 400 ml Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Anteile, trocknet über MgSO* , filtriert und engt im Vakuum zu einem Feststoff ein, den man aus 400 ml Acetonitril umkristallisiert, wobei man 101 g (85 %) eines hellgelben Feststoffs erhält, Schmelzpunkt 91 ”C.
Beispiel 6 4-(1-Piperazinyl)thieno[3,2-c]pyridin (Ille)
Eine Mischung aus 4-Chlorthieno[3,2-c]p]ridin (22,7 g; 0,13 Mol) und Piperazin (57,7 g; 0,67 Mol) erhitzt man in einer Bombe mit einer minimalen Menge Ethanol (50 ml) 24 Stunden auf 120-0. Man kühlt die Reaktion, verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser und isoliert die organische Schicht, die man über MgSOi trocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl einengt. Nach Flash-Chromatographie (Methyienchlo-rid-10 % Methanol-1 % Ammoniumhydroxid) dieses Materials erhält man 16 g (54 %) eines goldfarbenen Öls. Nach Behandeln einer Ethanol-Lösung dieses Öls mit ethanolischer HCl und anschließender Umkristal-iisation aus Ethanol erhält man das Hydrochloridsalz in Form grau-weißer Kristalle, Schmelzpunkt 275-283 •C.
Beispiel 7
Herstellung von 7-(1-Piperazinyl)thieno[2,3-c]pyridin (Ille*)
Diese Verbindung stellt man her, indem man die gleichen Reaktionsschritte durchführt wie bei der Herstellung der Verbindung Ille, wobei man jedoch als Ausgangsverbindung X 3-Thiophencarboxaldehyd einsetzt. Die Mehrstufenherstellung des Siellungsisomers Ille' ist jedoch kompliziert, da die Curtius-Umlagerung (Beispiel 4) die gewünschte Zwischenverbindung VI nur in niedriger Ausbeute liefert. Das Hauptprodukt dieser Umsetzung ist ein Sym-triazin-Nebenprodukt, das aus der Trimerisierung der Isocyan-atzwischenverbindung resultiert.
Nichtsdestoweniger führt die Anwendung der im Schema 1 gezeigten Umsetzungen zur Herstellung des Produkts Ille', bei dem es sich um ein braunes gummiartiges Material handelt, das man ohne weitere Reinigung einsetzt.
Durch geeignete Modifizierungen der im Schema 1 gezeigten Reaktionsschritte und der verschiedenen, oben erläuterten Synthesereaktionen kann man weitere Verbindungen Ille synthetisieren. Einige weitere repräsentative Verbindungen Ille sind in der Tabelle 3 aufgelistet. 21
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Tabelle 3
Weitere Verbindungen der Foreel Ille
Beispiel si si X y Schmp.O’C 8 H B CH 0 >250 9 B sch3 CH s 203-205 (.HCl.HjO)
Nachstehend ist die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben. Beispiel 10
Allgemeine Synthese
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I synthetisiert man, indem man durch geeignete Halogen-Substituenten substituierte Imidderivate (llc) alkyliert, bei denen D für (a'-d') und E für N-(CH2)n-Q stehen, wobei Q ein Halogenid bedeutet. Man kann auch das Fluorphenylbutyrophenonderivat (lld) mit einer geeigneten Zwischenverbindung Ille in am Rückfluß kochenden Acetonitril umsetzen, wobei drei Äquivalente Kaliumcarbonat zugegen sind. Die Carbinolderivate erzeugt man durch Reduktion des entsprechenden Butyrophenons mit Natriumborhydrid. Die Reaktionszeiten für die Alkylierung liegen zwischen 5 und 72 Stunden. Die erhaltenen Produkte reinigt man im allgemeinen mit Flash-Chromatographie in einer Äthanol-Chloroform-Mischung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden für Testzwecke im allgemeinen in die Hydrochloridsaize überführt.
Beispiel 11 4,4-Dimethyl-1-[4-14[(thieno[3,2-c]pyridin-4-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2,6-piperidindion
Eine Mischung aus 4-(1-Piperazinyi)thieno[3,2-c]-pyridin (Ille; 2,79 g, 0,012 Mol), N-4-Brombutyl)-3 dimethylglutarimid (3,3 g, 0,012 Mol) und Kaliumcarbonat (3,3 g, 0,024 Mol) erhitzt man 24 Stunden in 150 ml Acetonitril am Rückfluß. Man filtriert die Reaktionsmischung, engt im Vakuum ein und verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser. Man isoliert die organische Schicht, trocknet über MgSO* und engt sie im Vakuum zu einem goldenen Öl ein, das man flash-chromatographiert (5 % Ethanol-Chloroform). Das chromatographierte Material löst man in Acetonitril und behandelt mit ethanolischer HCl, wobei man 1,3 g (24 % Ausbeute) des Hydrochloridsalzes, erhält, Schmelzpunkt 195-197 *C. 22
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Analyse. C22H30N4.O2S· HCl: C % H % N % berechnet: 58,59 6,93 12,42 gefunden: 58,64 7,02 12,72 1H-NMR: 1.08 (6,s); 1.71 (4,m); 2.60 (4,s); 3.40 (10,m); 4.00 (2,m); 7.65 (2,m); 7.87 (1,m) ; 8.08 (1 ,d [5,0 Hz]); 11.75 (1,bs). IR (KBr): 715, 965,1425, 1535,1670,1720, 2580, 2960 cm"1.
Beispiel 12 4-[4-[4-(4-Furo[3,2-c]pyridinyl)-1-piperazinyl]butyl]-3,5-morpholindion
Eine Mischung aus 4-(1-Piperazinyl)furo[3,2-c]pyridin (4,5 g; 0,022 Mol), 4-(4-Brombutyl)-3,5-morpholin-dion (5,5 g; 0,022 Mol) und Kaliumcarbonat (9,1 g; 0,066 Mol) erhitzt man 24 Stunden am Rückfluß. Man filtriert die Reaktionsmischung, engt im Vakuum ein und verteilt zwischen Dichlormethan und Wasser. Man isoliert die organische Schicht, trocknet über MgSCU und engt im Vakuum zu einem gelben Öl ein, das man flash-chromatographiert. Man vereinigt die geeigneten chromatographischen Fraktionen, engt im Vakuum ein und kristallisiert aus Isopropanol, wobei man 6,2 g (69 %) der freien Base erhält, Schmelzpunkt 109-110'.
Analyse für C19H24.N4.O4: C % H % N % berechnet: gefunden: 61,28 60,98 6,50 6,60 15,04 15,19 1H-NMR (CDCis): 1.60 (4,m); 2.40 (2,m); 2.57 (4,m); 3.74 (6,m); 4.31 (4,s); 6.78 (1,d [2.0 Hz]); 6.89 (1 ,d [5,8 Hz]); 7.49 (1 ,d [2.0 Hz]); 8.01 (1,d [5.8 Hz]). IR (KBr): 760, 780, 1250, 1285, 1440, 1460, 1570, 1595, 1690, 1735, 2830 cm"1.
Gemäß der oben beschriebenen Arbeitsweise oder nach alternativen Syntheseverfahren, die in den oben erwähnten Patentschriften offenbart sind, können weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. In den nachstehenden Tabellen 4 und 5 sind weitere repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgelistet. In der Tabelle 6 sind biologische in vivo-Daten für repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel I zusammengestellt. 23 10 15
Bsp. Nr. 2 20 13 14 K (b) <e) ,o f s- 25 15 30 "i (b) 16 35
S- 4 H («) 40 17 J K-S— <b)° 45 18 S H~ w o 50 (c)
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Tabelle 4 Verbindungen der allgemeinen Fornel I
£ B1 R2 X. X Por*ela) 4 Η B CH S C22H22S402°2 1,4 HCl
3 Η H CH S C2iB24Fli3OS gp^ccr 180-182 115-118 4 H Br CH S C22H2?BrN402S2.HCl 203-205
Br CH S C22H29BrH402S 216-219 •HCl· 0,5 H20 4 H CHj CH S C23B30S4°2S2 •HCl
4 Η H CH S C19H24N402S2 1’1C7H803S‘°’5H2° 195-197 186-188 24 55
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Tabelle 4 - Fortsetzung
Bep.Br. 19 20 21 22 23 24 25 R1 R2 X Y ?or»ela)
<d)
B- 4 H <d) <b> 4 R H CH S C22H24N4°3S2 *HC1 H CH S C23H24K4°2S *HC1 H S CH ,0„S_ 22 28 4 2 2 •2HC1-1.8 H20
K <b) >d
TSm 4 H %(·)
(e) 3 H
<K
4 R H CH ° C22H28H403S •2HC1*C2H60 H CH 0 C22H30N405 •1,4 HCl B CB ° ' C21H24FN3°2 • HCl
CT3 CB ° C23B30>I»03S 1,2 HCl <fe> 25
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Tabelle 4 - Fortsetzung 27 CB 0 C19H2aN403S •2HC1O,5H20 245-250 28 le) B CB3 CE 0 C„„ H . _ FH_Ü— 22 26 3 2 •HCl 121-122
Bsp. Hr. ί η B1 B2 X Y Formel3^ • Schilp .C CI 26 vH 4 K ch3 CH 0 C23H32N4°3 321-233 * 1,2HC1*0,5 H20
S C19H24N4°3S 114-115 S C21H28N402S 173-175 S C20H26N4O2$ 199-201 NHe C23H31N502S-2HC1 148-150 .1,6 1^0 26
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Tabelle * - Fortsetzung
B
E CB NMe
C23H33*5°?'2,1 HCl‘2,6 HjO 192-194 &Φ. Br. 2 n R1 R2 X X Formel®^ Schmp.( C) 33 0 K H (0 4 B B CB C20H27N5°3 144-146 a) Die Elementaranalysen für C, H und N lagen alle innerhalb von -0,4 % der theoretischen Werte für die angegebenen Formeln. 27
Claims (2)
- AT 398 572 B Tabelle 6 Repräsentative biologische in νίνο-Daten (mg/kg, p.o.) Beispiel Nummer CAR EDso APO EDso Katalepsie-Induktion ED50 Katalepsie-Umkehr EDso 11 6 40 >24 1Aa) 12 11 34 >46 2 13 12 35 - 1A 14 10 9 >40 1A 15 >100 >100 -b) 16 16 65 - - 1A 17 35 - >142 1A 18 32 - >128 1A 21 43 47 - 1A 22 9 18 23 1A 23 4 7 13 1A 24 3 5 11 1A 25 28 41 - - 26 14 22 40 1A 27 36 63 1A 28 23 - 1A 32 60 61 1A 33 >100 >100 1A 34 67 >100 1A a) 1A bedeutet inaktiv und wird verwendet, falls der ED50-Wert > 20 mg/kg ist. b) Der Gedankenstrich bedeutet, daß der entsprechende Wert nicht verfügbar ist. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung der neuen disubstituierten 1,4-Piperazinylderivate der allgemeinen Formel I 35 40worin Z einen der folgenden Reste bedeutet: (a) 50worin R3 und R* unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten oder zusammen für eine C3-C6-Alkylenkette stehen: (b) 28 55 AT 398 572 Bworin Rs und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen durch A substituierten Phenylrest bedeutet, wobei A ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, oder R5 und R6 zusammen für eine Butylenkette stehen, und W für S oder CH2 steht; (c) w 0 worin V für 0 oder S steht; (d) 0worin G ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Niedrigaikoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet, m für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und U für C=0 oder SO2 steht; und (e)n für eine ganze Zahl von 2 bis 4 steht, wobei Z den Rest (e) deutet, wenn n für 3 steht; entweder X oder Y für CH2, 0, S oder NR7 steht und der andere Rest X oder Y dann für = CH-stehen muß; R1 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Niedrigalkylrest bedeuten; und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Hydroxyrest bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der Formel lla(Ila) worin das Symbol "D" eine divalente Struktur der Formeln a'-d' bedeutet 29 AT 398 572 Bworin R1, R2, η, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem trockenen, inerten Reaktionsmedium, wie z.B. in Pyridin oder Xylol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des Reaktionsmediums, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt; oder (B) eine Verbindung der Formel(Ilb) mit einer Verbindung der Formel lllb(IHb) worin Q eine geeignete Austrittsgruppe, beispielsweise Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat oder Mesylat darstellt, und D, R\ R2, η, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, bei erhöhter Temperatur von vorzugsweise 60 °C bis 100'C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt; oder 30 AT 398 572 B (C) eine Verbindung der Formel llb mit einer Verbindung der Formel lllb'(Illb') worin Q, R1, R2, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie unter (B) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin n für die ganze Zahl 4 steht; oder (D) eine Verbindung der Formel lic / N D N-1CH,) -Q (Ilc) v .
- 2 n - mit einer Verbindung der Formel llicworin D, n, Q, R1, R2, X und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt. 31
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