DE69622648T2

DE69622648T2 - Benzoxalepin-derivate, deren salze und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE69622648T2
Application number: DE69622648T
Authority: DE
Inventors: Ichiro Hirotsu; Teruyoshi Inoue; Katsuhide Kamei; Noriko Maeda; Mika Nishimura; Toshio Tatsuoka
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Asubio Pharma Co Ltd
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-09
Publication date: 2003-02-27
Anticipated expiration: 2016-02-10
Also published as: AU4633796A; US6187769B1; HU9602774D0; EP0755930B1; ES2176434T3; WO1996024594A1; KR100408379B1; JP2001058989A; US6337397B1; EP0755930A1; JP3164584B2; AU709133B2; JP3995404B2; KR970702272A; CA2187541C; HUP9602774A3; EP0755930A4; CA2187541A1; HUP9602774A2; DE69622648D1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzoxazepin-Derivate und deren Salze. Insbesondere betrifft sie neue Benzoxazepin-Derivate und deren Salze, die als Medikamente für die Behandlung von Angstneurose, Phobien, zwanghaften Erkrankungen, Schizophrenie, Streßerkrankungen nach einem Herztrauma, Depressionen, psychosomatischen Erkrankungen und anderen psychoneurotischen Krankheiten, Eßstörungen, mit dem Klimakterium in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, Autismus bei Kindern und anderen Erkrankungen sowie auch Erbrechen oder Erkrankungen, die das zerebrale Kreislaufsystem betreffen, die einen zerebralen Infarkt und zerebrale Hämorrhagie begleiten, vorteilhaft sind, und auch Medikamente, die diese als Wirkstoffe enthalten, sowie neue synthetische Zwischenprodukte dieser.

Allgemeiner Stand der Technik

In der Vergangenheit wurden mit Angst verbundene Krankheiten, Phobien, zwanghafte Erkrankungen usw. mit Diazepam, Oxazepam und anderen auf Benzodiazepin basierenden Medikamenten behandelt. Diese auf Benzodiazepin basierenden Medikamente haben jedoch Nebenwirkungen, wie Schläfrigkeit, Muskelrelaxation und Abhängigkeit. Um diese Nebenwirkungen abzuschwächen, wurden Buspiron, Trandospiron und andere serotonerge Mittel als Anxiolytikum entwickelt. Diese Verbindungen können jedoch noch nicht als ausreichend bezeichnet werden, obwohl sie verschiedene Nebenwirkungen im Vergleich mit herkömmlichen auf Benzodiazepin basierenden Medikamenten teilweise abschwächen. Die Entwicklung von Anxiolytika mit noch weniger Nebenwirkungen ist erwünscht.
Bei einem zerebralen Infarkt und anderen zerebrovaskulären Erkrankungen hat sich zudem der Thromboxan A&sub2; synthetisierende Enzyminhibitor Ozagrel für zerebrale Gefäßspasmen und zerebrale ischämische Erkrankungen als effektiv erwiesen, er verstärkt jedoch die Tendenz zur Hämorrhagie und ist deshalb nur für begrenzte Erkrankungen geeignet.
US-A-3644338, das JP-A-46032663 äquivalent ist, betrifft Benzoxazepinone. Es wird offenbart, daß diese Verbindungen als Fiebermittel und milde Analgetika vorteilhaft sind.
US-A-5196428 offenbart eine Reihe von Imidazo[4,5-b]chinolinyloxyalkylharnstoffen. Diese haben eine bessere Wasserlöslichkeit, biologische Verfügbarkeit und Stoffwechselbeständigkeit. Es wird offenbart, daß diese Verbindungen als Inhibitoren der von ADP hervorgerufenen Thrombocytenaggregation in thrombocytenreichem Plasma beim Menschen vorteilhaft ist. Siehe auch Meanwell N. A. et al. "Inhibitors of blood platelet cMP phosphodiesterase 4: structural variation of the side-chain terminius of water-soluble 1,3-dihydro-2H imidazo[4,5-b] quinolin-2-one-derivatives", Journal of Medicinal Chmistry, Band 36 Nr. 22, 29. Oktober 1993, S. 3251-3264.
Monkovic ("Substituted Benzamides. Potential nondopaminergic antagonists of chemotherapy nausea and emesis", Journal of Medicinal Chemistry, Band 31, Nr. 8, August 1988, S. 1548-1558) offenbart eine Reihe von substituierten Benzominen, bei denen die Dopamin-Antagonisten-Aktivität und der Antagonismus des von Cisplatin hervorgerufenen Erbrechens ausgewertet wurden.
EP-A-463810 offenbart eine kondensierte heterocyclische Verbindungsgruppe. Dieses Dokument zeigt, daß die offenbarte Verbindung eine starke Affinität für den σ-Rezeptor zeigt, und sie wird als vorteilhafte Psychopharmazeutika angegeben. Der Leser wird auch auf JP-A-5051370, eine veröffentlichte Japanische Patentanmeldung des gleichen Anmelders, hingewiesen.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Angesichts dieser Situation besteht das durch die vorliegende Erfindung zu lösende Problem in der Bereitstellung eines Medikamentes, das wirksamer und mit weniger Nebenwirkungen für die Behandlung von Angstneurose, Phobien, zwanghaften Erkrankungen, Schizophrenie, Streßerkrankungen nach einem Herztrauma, Depressionen, psychosomatischen Erkrankungen und anderen psychoneurotischen Krankheiten, Eßstörungen, mit dem Klimakterium in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, Autismus bei Kindern und anderen Erkrankungen sowie auch Erbrechen oder Erkrankungen, die das zerebrale Kreislaufsystem betreffen, die einen zerebralen Infarkt und zerebrale Hämorrhagie begleiten, verwendet werden kann.
Die hier genannten Erfinder führten wiederholte intensive Untersuchungen durch, um ein hervorragendes Medikament zu entwickeln, das ohne die vorstehend genannten Probleme ist, und haben als Ergebnis festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, das heißt die neuen Benzoxazepin-Derivate und deren Salze, vorteilhafte pharmakologische Wirkungen haben, das heißt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende anxiolytische Wirkung, eine den zerebralen Infarkt unterdrückende Wirkung und andere Schutzwirkungen auf das Gehirn bei ischämischen Erkrankungen des Gehirns haben.
Wenn eine nichtselektive Affinität für Serotonin-Rezeptoren und eine Affinität für Rezeptoren für Dopamin D&sub2; im Zentralnervensystem vorliegen, besteht bekanntlich die Möglichkeit, daß extrapyramidale Syndrome und andere Nebenwirkungen auftreten, die nicht erwünscht, sind. Die hier genannten Erfinder haben bereits festgestellt, daß bestimmte Arten von Benzoxazepin-Derivaten eine konflikthemmende Wirkung zeigen (siehe EP-A-376633 und JP-A-2/256671). Kürzlich wurde zudem nahegelegt, daß die zerebrale serotonerge Nervenzelle an zerebralen ischämischen Zuständen beteiligt ist. Bei den verschiedenen Arten von mit einem Serotonin-Rezeptor verbundenen Aktivitäten wird bereichtet, daß ein Rezeptor-Agonist vom SerotoninlA-Typ unter zerebralen ischämischen Bedingungen eine Schutzwirkung auf das Gehirn ausübt (G. W. Bielenberg et al., Stroke Supplement IV, Bd. 21, S. 161, 1990 usw.) und daß ein Rezeptor-Antagonist vom Serotonin&sub2;-Typ bei einer ischämischen Nervenschädigung eine Schutzwirkung ausübt (Brain Res., Bd. 494, Nr. 2, S. 387-90, 1989 usw.).
Die hier genannten Erfinder haben auf der Basis der vorstehend genannten Erkenntnisse Verbindungen synthetisiert, wobei als Schlüsselindikatoren die Affinität für einen serotonergen Rezeptor und die Affinität für einen Rezeptor für Dopamin D&sub2; verwendet wurden, und haben entdeckt, daß bestimmte Benzoxazepin-Derivate und deren Salze der nachstehenden allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) eine anxiolytische Wirkung zeigen, die durch die konflikthemmende Wirkung als Indikator bestätigt wurde, und daß sie auf einen zerebralen Infarkt eine unterdrückende Wirkung ausüben und bei dem Modell des vorübergehenden Verschlusses der rechten mittleren zerebralen Arterie (MCAO) bei ischämischen Erkrankungen des gehirns Schutzwirkungen auf das Gehirn ausüben, und haben folglich festgestellt, daß diese Verbindungen für eine wirksamere und mit weniger Nebenwirkungen verbundene Behandlung von Angstneurose, Phobien, zwanghaften Erkrankungen, Schizophrenie, Streßerkrankungen nach einem Herztrauma, Depressionen, psychosomatischen Erkrankungen und anderen psychoneurotischen Störungen, Eßstörungen, mit dem Klimakterium in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, Autismus bei Kindern und anderen Erkrankungen sowie auch Erbrechen oder Erkrankungen, die das zerebrale Kreislaufsystem betreffen, die einen zerebralen Infarkt und zerebrale Hämorrhagie begleiten, vorteilhaft sind, womit sie zur vorliegenden Erfindung gelangten.
Folglich besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung neuer Benzoxazepin-Derivate.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Medikamenten, die diese Benzoxazepin-Derivate oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze als wesentliche Bestandteile enthalten, und die für die Behandlung von Angstneurose, Phobien, zwanghaften Erkrankungen, Schizophrenie, Streßerkrankungen nach einem Herztrauma, Depressionen, psychosomatischen Erkrankungen und anderen psychoneurotischen Störungen, Eßstörungen, mit dem Klimakterium in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, Autismus bei Kindern und anderen Erkrankungen sowie auch Erbrechen oder Erkrankungen, die das zerebrale Kreislaufsystem betreffen, die einen zerebralen Infarkt und zerebrale Hämorrhagie begleiten, verwendet werden können.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung bereitgestellt, die ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon ist:
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder die Gruppe -COOC&sub2;H&sub5; ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, die unterbrochene Linie eine wahlfreie Doppelbindung ist, W C, CH oder CH&sub2; oder ein Stickstoffatom darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn W ein Stickstoffatom ist, Z an W gebunden ist und die wahlfreie Bindung nicht vorliegt, und vorausgesetzt, daß, wenn W C ist, Z an W gebunden ist und die wahlfreie Doppelbindung vorliegt, und Z eine monocyclische oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffringgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein kann, wobei die heterocyclische Gruppe aus einer Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyridazinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinazolinylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Oxazolylgruppe ausgewählt ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch ein neues Benzoxazepin- Derivat mit der allgemeinen Formel (II) oder dessen Salze bereitgestellt:
worin n, R¹, R² und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird zudem eine Verbindung bereitgestellt, die ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz davon ist:
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird außerdem ein neues Benzoxazepin-Derivat oder dessen Salze bereitgestellt, wobei in der allgemeinen Formel (III) die Gruppe Z' die nachstehende Formel (IV) angibt:
worin Y CH oder ein Stickstoffatom ist, R³ bzw. R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird außerdem eine Verbindung bereitgestellt, die ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz davon ist:
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder die Gruppe COOEt ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe ist und Q eine Abgangsgruppe darstellt, die durch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe ersetzt werden soll.
Nach der vorliegenden Erfindung wird zudem eine Verbindung bereitgestellt, die ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz davon ist:
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder die Gruppe COOEt ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, Z' eine monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe ist, die aus einer Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyridazinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinazolinylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2-Benzothiazolylgruppe, 2-Benzoxazolylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 2-Thienylgruppe und 3-Thienylgruppe ausgewählt ist, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein kann, und X ein Halogenatom ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird zudem ein neues Pyrimidin- Derivat mit der allgemeinen Formel (VII) oder dessen Salze bereitgestellt:
worin R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind und die unterbrochene Linie eine vorhandene oder nicht vorhandene Bindung angibt, die als synthetische Zwischenprodukte für die Benzoxazepin-Derivate und Salze der allgemeinen Formeln (I) und (III) vorteilhaft sind.

Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung

Die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III), die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, werden nachstehend anhand von Beispielen ausführlich erläutert.
Bei den Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) und (II) sind bevorzugte Beispiele der ganzen Zahl n in diesen Formeln 3 bis 5, insbesondere ist 4 bevorzugt. Bevorzugte Beispiele der Gruppe R¹ in den allgemeinen Formeln (I) und (II) sind ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- C&sub3;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Niederalkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;- C&sub2;-Halogenalkylgruppe, ein Chloratom oder eine Nitrylgruppe, und insbesondere sind ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Methoxymethylgruppe, Fluormethylgruppe oder ein Chloratom stärker bevorzugt; bevorzugte Beispiele der Gruppe R² sind ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub2;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Niederalkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, und insbesondere sind ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe stärker bevorzugt. Bevorzugte Beispiele der Gruppe Z sind außerdem eine monocyclische oder polycyclische aromatische Ringgruppe, die ausgewählt ist aus einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyridazinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinazolinylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2-Benzothiazolylgruppe, 2-Benzoxazolylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 2-Thienylgruppe und 3-Thienylgruppe, die mit einer C&sub1;- C&sub4;-Niederalkylgruppe, C&sub1;-C&sub3;-Niederalkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein können, und insbesondere ist eine Gruppe bevorzugt, die aus einer Phenylgruppe, Naphthylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe und Chinazolinylgruppe ausgewählt ist, die mit einer Methylgruppe, Methoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einem Chloratom und/ oder einem Fluoratom substituiert sein kann.
Spezifischere bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) und (II) sind zum Beispiel die folgenden Verbindungen Nr. 1 bis 71, 222 und 223.
1) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
2) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
3) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
4) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
5) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
6) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(4-chinazolyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
7) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
8) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
9) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
10) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)butyl)- 4,5-dihydro-8-methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on
11) 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
12) 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
13) 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
14) 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
15) 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
16) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(3-methylphenyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
17) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
18) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
19) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
20) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
21) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(4-chinazolyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
22) 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
23) 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)piperazin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
24) 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
25) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
26) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
27) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methyl-4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
28) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-oft
29) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)butyl)-8- chlor-4,5-dihydro-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on
30) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
31) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
32) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
33) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
34) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(2-methoxyphenyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
35) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
36) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
37) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(2-methoxyphenyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
38) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)butyl)-3- chlor-4,5-dihydro-7-methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on
39) 3,7-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(3-methylphenyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
40) 3,7-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
41) 3,7-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(4-chinazolyl)piperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
42) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
43) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
44) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-methoxyphenyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
45) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
46) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
47) 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
48) 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
49) 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepiti-5-on
50) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
51) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
52) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-7-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
53) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-7-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
54) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-7-methyl-4-(4-(4-(4-chinazolyl)- pigerazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
55) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
56) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)butyl)- 4,5-dihydro-7-methoxy-3-methoxymethyl-1,4-benzoxazepin-5-on
57) 7-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
58) 7-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
59) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-8-methyl-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
60) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
61) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(3-methylphenyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
62) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-methylphenyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
63) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
64) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
65) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2- yl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
66) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
67) 7-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-phenylpiperazin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
68) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
69) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)butyl)-3- chlormethyl-4,5-dihydro-8-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on
70) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
71) 8-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
222) 4,5-Dihydro-8-hydroxy-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
223) 3-Chlor-8-hydroxy-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
Bei den Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I) und (II) sind bevorzugte Beispiele der ganzen Zahl n in diesen Formeln 3 bis 5, insbesondere ist 4 bevorzugt. Bevorzugte Beispiele der Gruppe R¹ in den allgemeinen Formeln (I) und (II) sind ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- C&sub3;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Niederalkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;- C&sub2;-Halogenalkylgruppe, ein Chloratom oder eine Nitrylgruppe, und insbesondere sind ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Methoxymethylgruppe, Chlormethylgruppe oder ein Chloratom stärker bevorzugt; bevorzugte Beispiele der Gruppe R² sind ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub2;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Niederalkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, und insbesondere sind ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder Methoxygruppe stärker bevorzugt. Bevorzugte Beispiele der Gruppe Z' sind außerdem eine monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus einer Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyridazinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinazolinylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2-Benzothiazolylgruppe, 2-Benzoxazolylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 2-Thienylgruppe und 3-Thienylgruppe, die mit einer C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;- Niederalkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein kann, und insbesondere ist eine Gruppe bevorzugt, die aus einer Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe und Chinazolinylgruppe ausgewählt ist, die mit einer Methylgruppe, Methoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, einem Chloratom und/oder einem Fluoratom substituiert sein kann.
Spezifischere bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (III) sind zum Beispiel die folgenden Verbindungen Nr. 72 bis 221 und 224 bis 227:
72) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
73) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
74) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
75) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperidin-1-yl)butyl)- 4,5-dihydro-8-methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on
76) 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
77) 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)piperidin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
78) 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
79) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
80) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
81) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
82) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
83) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
84) 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
85) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-4,5- dihydro-3,8-dimethyl-1,4-benzoxazepin-5-on
86) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
87) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(4-chinazolyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
88) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
89) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazegin-5-on
90) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
91) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2- yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
92) 3,7-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
93) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
94) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
95) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
96) 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
97) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
98) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-7-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
99) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
100) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(4-chinazolyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
101) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-7- chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-1,4-benzoxazepin-5-on
102) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-8-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
103) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
104) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin- 2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
105) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
106) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
107) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(2-pyridyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
108) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
109) 7-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin- 2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
110) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(4-(4-chinazolyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
111) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
112) 8-Chlor-3-chlormethyl-4,S-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
113) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)- butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
114) 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
115) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
116) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
117) 3-Methyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
118) 3-Methyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
119) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-4,5-dihydro-3,7-dimethyl-1,4-benzoxazepin-5-on
120) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
121) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
122) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
123) 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
124) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
125) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methyl-4-(4-(4-(4-chinazolyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
126) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
127) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
128) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
129) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
130) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
131) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
132) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
133) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
134) 3,7-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
135) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
136) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
137) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
138) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
139) 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
140) 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
141) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin-2-yl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
142) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-7-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
143) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(6- methoxypyrazin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
144) 7-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(4-chinazolyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
145) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-8-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
146) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5- on
147) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(6-chlorpyridin- 2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5- on
148) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
149) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
150) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
151) 7-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
152) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
153) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(6-methoxypyrazin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
154) 4-(4-(4-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-8-chlor-3-chlormethyl-4,5dihydro-1,4-benzoxazepin-5-on
155) 4,5-Dihydro-4-(4-(3-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
156) 4,5-Dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4- benzoxazepin-5-on
157) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
158) 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(3-(6-chlorpyridin-2-yl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
159) 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
160) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
161) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
162) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(3-(6-methoxypyrazin-2- yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
163) 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
164) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methyl-4-(4-(3-(4-chinazolyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
165) 4-(4-(3-(6-Amino-5-fluoryrimidin-2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-8- chlor-4,5-dihydro-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on
166) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)- 1,4-benzoxazepin-5-on
167) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
168) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(3-(6-chlorpyridin-2- yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
169) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
170) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
171) 3,7-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyridyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
172) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
173) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(3-(6-chlorpyridin-2- yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
174) 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyridyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
175) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
176) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-8-methyl-4-(4-(3-(6-chlorpyridin- 2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
177) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
178) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(3-(6-methoxypyrazin-2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
179) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
180) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(3-(6-chlorpyridin- 2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
181) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(3-(4-chinazolyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
182) 7-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
183) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
184) 4-(4-(3-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperidin-1-yl)butyl)-3- chlormethyl-4,5-dihydro-8-methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on
185) 8-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
186) 4,5-Dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin- 1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
187) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(3-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
188) 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
189) 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
190) 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
191) 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(3-(6-methoxypyrazin-2-yl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
192) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
193) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-4-(4-(3-(4-chinazolyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
194) 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
195) 4-(4-(3-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-4,5-dihydro-7-fluor-3-methyl-1,4-benzoxazepin- 5-on
196) 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
197) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
198) 8-Chlor-4,5-dihydro-3-methyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
199) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
200) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
201) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
202) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(3-(6-methoxypyrazin-2-yl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
203) 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
204) 3,7-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
205) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
206) 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
207) 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
208) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-7-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
209) 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
210) 7-Chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(3-(6-methoxypyrazin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
211) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-8-methyl-4-(4-(3-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
212) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-8-methyl-4-(4-(3-(4-chinazolyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
213) 4,5-Dihydro-8-methoxy-3-methoxymethyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5- on
214) 4-(4-(3-(6-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-8-chlor-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-1,4-benzoxazepin-5-on
215) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
216) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4-(3-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-b enzoxazepin-5-on
217) 7-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
218) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methyl-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
219) 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
220) 8-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyridyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
221) 8-Chlor-3-chlormethyl-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
224) 4,5-Dihydro-7-hydroxy-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-ort
225) 3-Chlor-7-hydroxy-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
226) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(5-hydroxypyrimiditi-2-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
227) 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(4,6-dihydroxypyrimidin-2-yl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on
Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III), die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, können zum Beispiel auf folgende Weise hergestellt werden:
Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) können nach einem üblichen Verfahren durch eine Kondensationsreaktion des Zwischenproduktes mit der allgemeinen Formel (V) und des Zwischenproduktes mit der allgemeinen Formel (VIII):
hergestellt werden, worin W und Z wie vorstehend definiert sind.
In diesem Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (V), das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, sind bevorzugte Beispiele der ganzen Zahl n in der Formel 3 bis 5, und insbesondere ist 4 bevorzugt; bevorzugte Beispiele der Gruppe R¹ in der Formel sind ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub3;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;-Halogenalkylgruppe, ein Chloratom oder eine Nitrylgruppe, und insbesondere sind ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Chlormethylgruppe oder ein Chloratom stärker bevorzugt; bevorzugte Beispiele der Gruppe R² sind ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub2;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub2;-Niederalkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe, und insbesondere sind ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe stärker bevorzugt. Bevorzugte Beispiele der mit der Gruppe Q angegebenen Abgangsgruppe, die durch eine Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe ersetzt werden kann, sind zudem eine Tosylgruppe, Mesylgruppe, ein Chloratom, Bromatom oder Iodatom, und insbesondere ist ein Chloratom, ein Bromatom oder Iodatom stärker bevorzugt.
Das Verfahren zur Synthese der abschließenden Verbindung (I) kann durch das Syntheseverfahren der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und das Syntheseverfahren der Verbindung der allgemeinen Formel (III) erläutert werden.

1) Synthese der abschließenden Verbindung mit der Formel (II)

Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) kann nach einem üblichen Verfahren durch eine Kondensationsreaktion zwischen einem Benzoxazepin-Derivat der allgemeinen Formel (V) und einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel (IX):
hergestellt werden, worin Z wie vorstehend definiert ist.
Das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (V) kann hier wie folgt hergestellt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Va):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) R¹ und R² ein Wasserstoffatom darstellt und Q ein Chloratom darstellt, kann z. B. wie folgt erhalten werden. Eine Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel (X),
die nach dem Verfahren, das bei H. Hofmann et al. (Liebigs Ann. Chem., S. 917, 1990) beschrieben ist, oder einem diesem ähnlichen Verfahren erhalten wurde, läßt man zum Beispiel mit einem Bromchloralkan reagieren, wodurch das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt mit dem Benzoxazepin-Derivat (Va) erhalten wird.
Außerdem kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vb):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (V) zum Beispiel R¹ eine Methylgruppe, R² ein Wasserstoffatom und Q ein Chloratom ist, wie folgt erhalten werden. Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XI)
die nach einem Verfahren, das im Dokument von J. Freedmann et al. (J. Heterocyclic Chem., Bd. 27, S. 343, 1990) beschrieben ist, oder einem ähnlichen Verfahren erhalten wurde, läßt man zum Beispiel mit einem Bromchloralkan reagieren, wodurch das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt des Benzoxazepin-Derivats (Vb) erhalten wird.
Außerdem kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vc):
(worin n wie vorstehend angegeben ist), wobei in der Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (V) zum Beispiel R¹ ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chloratom, ist, R² ein Wasserstoffatom ist und Q ein Chloratom ist, wie folgt erhalten werden:
eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII)
die nach dem Verfahren, das in dem Dokument von A. Cattaneo et al. (Boll. Chim. Farm., Bd. 102, S. 541, 1963) beschrieben ist oder einem ähnlichen Verfahren erhalten wurde, läßt man zum Beispiel mit einem Bromchloralkan reagieren, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIII) erhalten wird:
worin n wie vorstehend definiert ist, dann wird falls erforderlich eine Reaktion mit Phosphoroxidchlorid oder Thionylchlorid oder einem anderen Säurechlorid eingeleitet, wobei Salzsäure oder eine andere Säure oder N,N-Diethylanilin oder eine andere Base zugesetzt wird, wodurch das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt des Benzoxazepin-Derivats (Vc) erhalten wird.
Dieses Benzoxazepin-Derivat (Vc) kann außerdem nach folgendem anderen Verfahren synthetisiert werden. Das heißt, es kann durch die Reaktion einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (XII) mit Phosphoroxidchlorid oder Thionylchlorid oder einem anderen Säurechlorid, falls erforderlich mit der Zugabe von Salzsäure oder einer anderen Säure oder N,N-Diethylanilin oder einer anderen Base, um es in die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zu überführen:
und die anschließende Reaktion mit zum Beispiel einem Bromchloralkan erhalten werden.
Außerdem kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vd):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (V) zum Beispiel R¹ eine Halogenmethylgruppe, zum Beispiel eine Chlormethylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom darstellt und Q ein Chloratom ist, wie folgt erhalten werden:
eine Verbindung mit dem Zwischenprodukt (Vb) wird mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, wodurch ein vorteilhaftes synthetisches Zwischenprodukt des Benzoxazepin-Derivats (Vd) erhalten wird.
Außerdem kann die Verbindung mit der allgemeinen Formel (Ve):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (V) R¹ eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkoxymethylgruppe, zum Beispiel eine Methoxymethylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoffatom ist und Q ein Bromatom ist, wie folgt erhalten werden:
die Verbindung des vorstehend genannten Zwischenproduktes (XI) wird mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, wodurch sie in die Verbindung (XV) mit der folgenden Struktur überführt wird:
Danach wird Natriummethoxid verwendet, um diese Verbindung in eine Verbindung mit der nachstehenden Formel (XVI) zu überführen:
die dann mit einem Dibromalkan umgesetzt wird, wodurch ein vorteilhaftes synthetisches Zwischenprodukt des Benzoxazepin-Derivats (Ve) erhalten wird.
Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vf):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) zum Beispiel R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, R² eine Alkoxygruppe, zum Beispiel 7-Methoxy, darstellt und Q ein Chloratom ist, kann zum Beispiel erhalten werden, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII):
nach dem Verfahren, das im vorstehenden Dokument von H. Hofmann et al. beschrieben ist, oder einem ähnlichen Verfahren erhalten wird, und dann das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren für die Synthese der Verbindung mit der allgemeinen Formel (Va) durchgeführt wird.
Eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vg):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) zum Beispiel R¹ eine Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe ist, R² eine 8-Hydroxygruppe ist und Q ein Chloratom ist, kann erhalten werden, wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII):
nach dem Verfahren, das im vorstehenden Dokument von J. Freedmann et al. beschrieben ist oder einem ähnlichen Verfahren erhalten wird, und dann das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren für die Synthese der Verbindung der allgemeinen Formel (Vb) durchgeführt wird, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIX) erhalten wird:
worin n wie vorstehend definiert ist, und anschließend die Benzylgruppe durch katalytische Reduktion entfernt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (Vh):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) zum Beispiel R¹ und Q ein Halogenatom, zum Beispiel ein Chloratom, darstellen und R² ein 8-Chloratom ist, kann erhalten werden, wenn die Verbindung mit der allgemeinen Formel (XX):
nach dem Verfahren, das im Dokument von A. Cattaneo et al. beschrieben ist, oder einem ähnlichen Verfahren erhalten wird, und danach das gleiche Verfahren wie das Verfahren zur Synthese der Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vc) durchgeführt wird.
Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vi):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) zum Beispiel R¹ eine Nitrylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom ist und Q ein Chloratom ist, kann erhalten werden, wenn man Trimethylsilylnitril falls erforderlich in Gegenwart von Zinkiodid auf die Verbindung mit der allgemeinen Formel (XIII) einwirken läßt oder Trimethylsilylnitril in Gegenwart eines Palladiumkatalysators auf die Verbindung der allgemeinen Formel (Vc) einwirken läßt.
Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (Vj):
worin n wie vorstehend definiert ist, wobei in der Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) zum Beispiel R¹ eine Estergruppe, zum Beispiel einen Ethylester, angibt, R² ein Wasserstoffatom ist und Q ein Chloratom ist, kann erhalten werden, wenn man Ethanol in Gegenwart eines Säurekatalysators auf die Verbindung der allgemeinen Formel (Vi) einwirken läßt.
Die Verbindung mit der abschließenden Formel (II) kann durch eine Substitutionskondensation bekannter Piperazin-Derivate mit den synthetischen Zwischenprodukten, die vorstehend mit (Va) bis (Vj) dargestellt sind, hergestellt werden, wobei falls erforderlich Triethylamin oder eine andere Base oder Natriumiodid oder ein anderer Katalysator verwendet wird.

2) Synthese der abschließenden Verbindung mit der Formel (III)

Die Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) kann nach einem üblichen Verfahren durch eine Kondensationsreaktion des Benzoxazepin- Derivats mit der allgemeinen Formel (V) und der Zwischenproduktverbindung mit der Formel (XXI) hergestellt werden:
worin Z' wie vorstehend definiert ist.
Das Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (V) kann hier durch das gleiche Verfahren wie bei der Synthese der Verbindungen synthetisiert werden, die zum Beispiel die vorstehend genannten allgemeinen Formeln (Va) bis (Vj) haben.
Die anderen synthetischen Zwischenprodukte der Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXI) können wie folgt synthetisiert werden. Von den Verbindungen (XXI) kann zum Beispiel das Pyrimidin-Derivat mit der allgemeinen Formel (VII) wie folgt erhalten werden. Die Pyrimidin-Derivate (VIIa)
wobei in der allgemeinen Formel (VII) zum Beispiel R³ bzw. R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen, die unterbrochene Linie das Vorhandensein einer Bindung darstellt und die 2-Pyrimindinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist, wird erhalten, indem zuerst die bekannte Verbindung 2-Chlorpyrimidin nach dem Verfahren, das bei J. Sandosham et al. (Tetrahedron, Bd. 50, S. 275, 1994) beschrieben ist, oder einem ähnlichen Verfahren in 2-Tri-n-butylzinnpyrimidin überführt wird und diese Verbindung dann nach dem in diesem Dokument beschriebenen Verfahren oder einem ähnlichen Verfahren in ein Pyrimidinyllithium-Derivat wird. Danach wird diese Verbindung mit einem Piperidon-Derivat mit der Formel (XXII) oder der Formel (XXIII) umgesetzt:
worin R&sup5; eine t-Butoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe oder Acetylgruppe darstellt, wodurch ein Piperidylpyrimidin-Derivat mit der allgemeinen Formel (XXIV) erhalten wird:
worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist, und wenn die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position der Piperidylgruppe gebunden ist, die Hydroxylgruppe in der 3-Position der Piperidylgruppe gebunden ist, wohingegen, wenn die Pyrimidinylgruppe in der 4-Position der Piperidylgruppe gebunden ist, die Hydroxylgruppe in der 4-Position der Piperidylgruppe gebunden ist.
Das entstandene Piperidylpyrimidin-Derivat (XXIV) wird mit Thionylchlorid, Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid oder Phosphoroxidchlorid oder einem anderen Säurechlorid-Derivat, falls erforderlich in Gegenwart von Triethylamin, Pyridin oder einer anderen Base, umgesetzt oder wird mit einem Burgess-Reagenz umgesetzt (E. M. Burgess et al., J. Org. Chem., Bd. 38, S. 26, 1973), wodurch das Tetrahydropyrimidin-Derivat mit der allgemeinen Formel (XXVa) erhalten wird:
worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist, und die 2-Pyrimidinylgruppe in der Formel in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist. Durch Behandeln der Verbindung mit Trifluoressigsäure oder einer anderen Säure ist es dann möglich, das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt des 2-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl)pyrimidin-Derivats (VIIa) der allgemeinen Formel (VII) zu erhalten, worin R³ bzw. R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt und die unterbrochene Linie das Vorhandensein einer Bindung darstellt.
Dieses synthetisches Zwischenprodukt (VIIa) kann außerdem erhalten werden, wenn das Piperidylpyrimidin-Derivat mit der allgemeinen Formel (XXIV) direkt mit Trifluoressigsäure oder einer anderen Säure behandelt wird.
Außerdem kann das Pyrimidin-Derivat (VIIb)
wobei in der allgemeinen Formel (VII) zum Beispiel R³ beziehungsweise R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellen, die unterbrochene Linie das Fehlen der Bindung darstellt und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der Piperidinylgruppe gebunden ist, wie folgt erhalten werden.
Das heißt, das Tetrahydropyridylpyrimidin-Derivat mit der allgemeinen Formel (XXVa) wird in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators hydriert, wodurch ein Piperidylpyrimidin-Derivat mit der allgemeinen Formel (XXVb) erhalten wird:
worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der Piperidylgruppe gebunden ist. Das entstehende Piperidylpyrimidin-Derivat (XXVb) wird mit Trifluoressigsäure oder einer anderen Säure behandelt, wodurch das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt des 2-Piperidylpyrimidin- Derivats (VIIb) erhalten wird.
Außerdem kann das 2-Piperidylpyrimidin-Derivats (VIIb) durch direkte katalytische Reduktion des vorstehend genannten 2-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl)pyrimidins (VIIa) erhalten werden.
Außerdem kann das Pyrimidin-Derivat mit der vorstehenden allgemeinen Formel (VII) durch folgendes getrenntes Verfahren synthetisiert werden. Die Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (VIIa) aus der allgemeinen Formel (VII) wird wie folgt erhalten:
Zuerst wird zum Beispiel 3- oder 4-Cyanopyridin nach dem Verfahren von H. Fischer et al. (J. Heterocyclic. Chem., Bd. 17, S. 333, 1980) oder einem ähnlichen Verfahren in 3- oder 4-Amidinopyridin überführt und dann erfolgt eine Kondensations-Dehydrierungsreaktion mit Malonaldehyd, Malonaldehydbis(dimethylacetal) usw., wodurch ein Pyrimidinylpyridin-Derivat der allgemeinen Formel (XXVI) erhalten wird:
wobei die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position des Pyridinrings gebunden ist. Danach wird der Substituent R&sup6; in den Pyridinring eingeführt, wodurch diese Verbindung in eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXVIIa) überführt wird:
worin R&sup6; eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Methoxybenzylgruppe darstellt, X ein Halogenatom darstellt und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position des Pyridiniumringes gebunden ist. Danach wird diese mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXVIIIa) hergestellt wird
worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist. Danach wird diese Verbindung mit Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat, 1-Chlorethylchlorformiat oder 2-Trimethylsilylethylchlorformiat usw. umgesetzt, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXIXa) hergestellt wird:
worin R&sup7; eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine 1-Chlorethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 2-Trimethylsilylethylgruppe darstellt und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist. Dann kann die erhaltene Verbindung mit Methanol, Ethanol oder einem anderen Alkohol abgebaut, mit Salzsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Bromsäure oder einer anderen Säure hydrolysiert oder mit Tetrabutylammoniumflourid (TBAF) oder einem anderen Fluorid abgebaut werden, wodurch das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt mit dem Pyrimidinyl-Derivat (VIIa) erhalten wird.
Außerdem kann die Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (VIIb) innerhalb der allgemeinen Formel (VII) wie folgt erhalten werden:
Die Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (XXVIIIa) wird in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators, falls erforderlich mit dem Zusatz von Salzsäure oder einer anderen Säure, hydriert, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXVIIIb) erhalten wird:
worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist, und das 2-Pyrimidinyl in der 3- Position oder der 4-Position der Piperidylgruppe gebunden ist. Die erhaltene Verbindung (XXVIIIb) wird mit Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat, 1-Chlorethylchlorformiat oder 2-Trimethylsilylethylchlorformiat usw. umgesetzt, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXIXb) erhalten wird:
worin R&sup7; eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine 1-Chlorethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 2-Trimethylsilylethylgruppe darstellt und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der Piperidylgruppe gebunden ist. Dann kann die erhaltene Verbindung mit Methanol, Ethanol oder einem anderen Alkohol abgebaut, mit Salzsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Bromsäure oder einer anderen Säure hydrolysiert oder mit Tetrabutylammoniumflourid (TBAF) oder einem anderen Fluorid abgebaut werden, wodurch das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt mit dem Pyrimidinyl-Derivat (VIIb) erhalten wird.
Dieses Piperidylpyrimidin (VIIb) kann außerdem durch direkte katalytische Reduktion des 1,2,5,6-Tetrahydropyridylpyrimidins mit der vorstehenden allgemeinen Formel (VIIa) erhalten werden.
Außerdem können die Pyrimidin-Derivate (VIIc):
wobei in der allgemeinen Formel (VII) zum Beispiel R³ eine Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe, darstellt, R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt, die unterbrochene Linie das Vorhandensein einer Bindung darstellt und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist, durch eine Kondensations-Dehydrierungsreaktion des 3- oder 4-Amidinopyridins und eines Acetaldehyddimethylacetals, wodurch die allgemeine Formel (XXX) erhalten wird:
und die anschließende Durchführung des gleichen Verfahrens wie bei der Verbindung (VIIa) erhalten werden.
Außerdem kann das Pyrimidin-Derivat (VIId):
wobei in der allgemeinen Formel (VII) zum Beispiel R³ eine Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe, darstellt, R&sup4; ein Wasserstoffatom darstellt, die unterbrochene Linie das Fehlen der Bindung darstellt und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4- Position der Piperidylgruppe gebunden ist, durch Hydrolyse des vorstehend genannten Pyrimidin-Derivats (VIIc) synthetisiert werden, wobei falls erforderlich Salzsäure oder eine andere Säure verwendet wird.
Außerdem kann das Pyrimidin-Derivat (VIIe):
wobei in der allgemeinen Formel (VII) zum Beispiel R³ eine Alkoxygruppe, zum Beispiel eine Methoxygruppe, darstellt, die unterbrochene Linie das Vorhandensein einer Bindung darstellt und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist, durch eine Kondensationsreaktion des 3- oder 4-Amidinopyridins mit Dichloridmalonat, wodurch die allgemeine Formel (XXXI) erhalten wird:
und das anschließende Dimethylieren dieser mit Methyliodid kombinierten Verbindung, wodurch sie in die Verbindung (XXXII) überführt wird:
und die anschließende Durchführung des gleichen Verfahrens wie bei der Verbindung (VIIa) erhalten werden.
Außerdem können Pyrimidin-Derivate (VIIf):
wobei in der allgemeinen Formel (VII) zum Beispiel R³ eine Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methylgruppe, darstellt, R&sup4; ein Halogen, zum Beispiel eine Fluorgruppe darstellt, die unterbrochene Linie das Vorhandensein einer Bindung kennzeichnet, und die 2-Pyrimidinylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist, durch eine Kondensations-Dehydrierungsreaktion mit 2-Fluor-3-oxobutyraldehyddimethylacetal, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (XXXIII) erhalten wird:
und die anschließende Durchführung des gleichen Verfahrens wie bei der Verbindung (VIIa) erhalten werden.
Die Pyridin-Derivate der Zwischenproduktverbindungen mit der allgemeinen Formel (XXI) können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden.
Sie können nach dem Verfahren, das von W. S. Saari et al. (J. Med. Chem., Bd. 27, S. 1182, 1984) beschrieben ist, oder einem ähnlichen Verfahren erhalten werden.
Außerdem können sie wie folgt nach einem getrennten Verfahren erhalten werden. Das heißt, daß das Pyridin-Derivat (XXIa)
wobei in der allgemeinen Formel (XXI) Z' eine 2-Pyridylgruppe darstellt, die unterbrochene Linie das Vorhandensein einer Bindung darstellt, und die 2-Pyridylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist, zum Beispiel wie folgt erhalten werden kann:
Die bekannte Verbindung 2,4-Dipyridyl oder 2,3-Dipyridyl wird in eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXVIIb) überführt:
wobei R&sup6; eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Methoxybenzylgruppe darstellt, X ein Halogenatom darstellt und die 2-Pyridylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der Pyridiniumgruppe gebunden ist, dies erfolgt nach dem Verfahren, das bei H. Fischer et al. (J. Heterocyclic. Chem., Bd. 17, S. 333, 1980) beschrieben ist, oder einem ähnlichen Verfahren. Danach wird diese Verbindung mit Natriumborhydrid reduziert, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXVIIIc) hergestellt wird:
worin R&sup6; wie vorstehend angegeben ist, und die 2-Pyridylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist. Danach wird diese Verbindung mit Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat, 1-Chlorethylchlorformiat oder 2-Trimethylsilylethylchlorformiat oder dgl. umgesetzt, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXIXc) hergestellt wird:
wobei R&sup7; eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine 1-Chlorethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 2-Trimethylsilylethylgruppe darstellt und die 2-Pyridylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der 1,2,5,6- Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist. Die so erhaltene Verbindung wird mit Methanol, Ethanol oder einem anderen Alkohol abgebaut, mit Salzsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder einer anderen Säure hydrolysiert und mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) oder einem anderen Fluorid abgebaut, wodurch ein vorteilhaftes synthetisches Zwischenprodukt mit dem Pyridin-Derivat (XXIa) erhalten wird. Außerdem kann das Pyridin-Derivat (XXIb)
wobei in der allgemeinen Formel (XXI) zum Beispiel Z' eine 2-Pyridylgruppe darstellt, die unterbrochene Linie das Fehlen der Bindung darstellt und die 2-Pyridylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der Piperidylgruppe gebunden ist, wie folgt erhalten werden:
Eine Verbindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (XXVIIIc) wird in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators und falls erforderlich mit dem Zusatz von Salzsäure oder einer anderen Säure hydriert, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXVIIId) erhalten wird:
worin R&sup6; wie vorstehend angegeben ist, und die 2-Pyridylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der Piperidylgruppe gebunden ist. Danach wird diese Verbindung mit Ethylchlorformiat, Phenylchlorformiat, 1-Chlorethylchlorformiat oder 2-Trimethylsilylethylchlorformiat oder dgl. umgesetzt, wodurch eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXIXd) hergestellt wird:
wobei R&sup7; eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine 1-Chlorethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 2-Trimethylsilylethylgruppe darstellt und die 2-Pyridylgruppe in der 3-Position oder der 4-Position der Piperidylgruppe gebunden ist. Die so erhaltene Verbindung (XXIXd) wird mit Methanol, Ethanol oder einem anderen Alkohol abgebaut, mit Salzsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder einer anderen Säure hydrolysiert und mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) oder einem anderen Fluorid abgebaut, wodurch ein vorteilhaftes synthetisches Zwischenprodukt mit dem Pyridil-Derivat (XXIb) erhalten wird.
Außerdem kann das Piperidylpyridin (XXIb) durch direkte katalytische Reduktion des 1,2,5,6-Tetrahydropyridins mit der vorstehenden allgemeinen Formel (XXIa) erhalten werden.
Die Verbindung mit der abschließenden Formel (III) kann durch Substitutionskondensation des synthetischen Zwischenproduktes mit der allgemeinen Formel (XXI), zum Beispiel des synthetischen Zwischenproduktes des Pyrimidin-Derivats (VII), das mit (VIIa) bis (VIIf) angegeben ist, oder des synthetischen Zwischenproduktes des Pyridin- Derivats, das mit (XXIa) bis (XXIb) angegeben ist, mit dem Synthesezwischenprodukt (V), das mit (Va) bis (Vj) angegeben ist, erhalten werden, wobei falls erforderlich Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder eine andere Base oder Natriumiodid oder ein anderer Katalysator verwendet wird.

3) Synthese der abschließenden Verbindung mit der Formel (III) durch ein getrenntes Verfahren

Die Verbindung mit der abschließenden Formel (III) kann außerdem über das synthetische Zwischenprodukt mit der Verbindung mit der Formel (VI) synthetisiert werden, in der Z' die vorstehende Formel (IV) ist:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, Y, X und n wie vorstehend definiert sind.
Das synthetische Zwischenprodukt mit der allgemeinen Formel (VI) kann hier wie folgt synthetisiert werden:
Das heißt, daß die Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIk):
wobei R¹, R² und n wie vorstehend definiert sind, wobei in der vorstehenden allgemeinen Formel (V) zum Beispiel Q ein Chloratom darstellt, kann in Gegenwart von Natriumiodid mit einem 2,3'-Dipyridyl- Derivat, einem 2,4'-Dipyridyl-Derivat oder einem Pyrimidinylpyridin- Derivat mit der vorstehenden allgemeinen Formel (XXVI) umgesetzt weren, wodurch das vorteilhafte synthetische Zwischenprodukt mit der vorstehenden allgemeinen Formel (VI) hergestellt wird.
Durch Reaktion von Natriumborhydrid mit dem erhaltenen synthetischen Zwischenprodukt (VI) ist es möglich, eine Verbindung mit der abschließenden Formel (III) herzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es außerdem möglich, ein neues Pyrimidin-Derivat und dessen Salz mit der allgemeinen Formel (XXXIV) herzustellen:
worin m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, die unterbrochene Linie das Vorhandensein oder Fehlen einer Bindung darstellt, A ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkoxygruppe oder die Gruppe darstellt, die mit der nachstehenden Formel angegeben wird:
wobei R&sup8; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt und B eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder die Gruppe -CONH- oder die Gruppe darstellt, die mit der nachstehenden Formel angegeben wird:
wobei R&sup9; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt, wobei die Form der Bindung der 2-Pyrimidinylgruppe und der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe oder der Piperidylgruppe in der Formel die 3-Position oder die 4-Position ist. Diese Verbindungen und deren Salze sind als synthetische Zwischenprodukte von Medikamenten vorteilhaft, die durch das neue Pyrimidin-Derivat mit der vorstehenden allgemeinen Formel (VII) synthetisiert wurden, das als erfindungsgemäßes synthetisches Zwischenprodukt vorteilhaft ist, wobei die Medikamente wirksamer sind und weniger Nebenwirkungen aufweisen und die für die Behandlung von Angstneurose, Phobien, zwanghaften Erkrankungen, Schizophrenie, Streßerkrankungen nach einem Herztrauma, Depressionen, psychosomatischen Erkrankungen und anderen psychoneurotischen Krankheiten, Eßstörungen, mit dem Klimakterium in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, Autismus bei Kindern und anderen Erkrankungen sowie auch Erbrechen oder Erkrankungen, die das zerebrale Kreislaufsystem betreffenen, die einen zerebralen Infarkt und zerebrale Hämorrhagie begleiten, verwendet werden. Die hauptsächlichen Arten der Verbindung mit der allgemeinen Formel (XXXIV) sind in den Bezugsbeispielen 1 bis 11 gezeigt.
* m. p. = Schmelzpunkt
Die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) können durch bekannte Verfahren in Säureadditionssalze überführt werden. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze sind Hydrochloride, Nitrate, Sulfate, Hydrobromate, Phosphate und andere Salze anorganischer Säuren und auch Methansulfonate, Acetate, Oxalate, Succinate, Malonate, Tartarate, Maleate, Fumarate, Lactate, Citrate und andere Salze organischer Säuren.
Um die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze als Medikamente zu verwenden, können diese allein verabreicht werden, es ist jedoch bevorzugt, andere übliche, bei Medikamenten akzeptable Träger, Corrigentien, Verdünnungsmittel usw. zu verwenden, wenn diese nach üblichen Verfahren zu dem Verabreichungsverfahren entsprechenden Präparaten verarbeitet werden. Als Beispiele solcher Präparate können zum Beispiel für die orale Verabreichung Kapseln, Tabletten, Granulat, Pulver, Sirups, Trockensirups und andere Präparate genannt werden, wohingegen für die nichtorale Verabreichung Injektionen und auch rektale Suppositorien, vaginale Suppositorien und andere Suppositorien, Sprays und andere nasale Anwendungen, Salben, Bänder für die transdermale Absorption und andere Mittel für die transdermale Absorption aufgeführt werden können.
Die klinische Dosis der Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) und ihrer für Medikamente akzeptabler Salze unterscheidet sich je nach Symptomen, Schweregrad, Alter, Komplikationen usw. und unterscheidet sich in Abhängigkeit von den Präparaten, für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff jedoch in einer Menge pro normalem Erwachsenen pro Tag von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 50 mg, stärker bevorzugt 5 bis 50 mg, und für die nichtorale Verabreichung in einer Menge von 1/10 bis 1/2 der oralen Verabreichung verabreicht werden. Diese Dosierungen können je nach Alter, Symptomen usw. des Patienten geeignet eingestellt werden.
Die Toxizität von Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) ist gering, die akute Toxizität LD&sub5;&sub0; 24 Stunden nach der oralen Verabreichung der Verbindung von Beispiel 56 an sechs Wochen alte männliche Ratten beträgt zum Beispiel 100 mg/kg oder darüber. Dieser Wert beträgt mehr als das 50fache oder mehr der erwarteten klinischen Dosis, und somit wird die Schlußfolgerung gezogen, daß die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen hoch ist.
Die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) zeigen, wie es in den späteren Auswertungsbeispielen aufgeführt ist, eine hohe Affinität gegenüber dem Rezeptor für Serotonin-5-HT1A in der Größenordnung eines IC&sub5;&sub0;-Wertes von 1 nm, zeigen jedoch nur eine geringe Affinität gegenüber dem Rezeptor für Dopamin D&sub2; mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von mehr als etwa 0,1 uM. Außerdem zeigen diese Verbindungen, wie es in den späteren Auswertungsbeispielen angegeben ist, ein konfliktverhütende Wirkung. Das zeigt, daß diese Verbindungen nur geringe Nebenwirkungen haben und als Mittel für die Behandlung von Angstneurose, Dysthymie, Schizophrenie und zwanghaften Erkrankungen und auch Erbrechen vorteilhaft sind.
Außerdem zeigen die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III), wie es in den späteren Auswertungsbeispielen dargestellt ist, die Wirkung, daß sie einen zerebralen Infarkt beim Modell des vorübergehenden Verschlusses der rechten mittleren zerebralen Arterie (MCAO) unterdrücken, somit zeigen diese Verbindungen bei einem zerebralen ischämischen Zustand eine deutliche Schutzwirkung auf das Gehirn und sind als Arzneimittel für die Behandlung eines zerebralen Infarkts und anderer ischämischer Erkrankungen des Gehirns vorteilhaft.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der Beispiel und Testbeispiele ausführlicher erläutert.
In den Beispielen 1 bis 30 folgt zuerst eine Erläuterung der Verfahren zur Synthese der synthetischen Zwischenprodukte (V), (VI) und (VII), danach folgt in den Beispielen 31 bis 87 das Syntheseverfahren der abschließenden Verbindung. Die Strukturen und die physikalischen Eigenschaften der synthetisierten Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 1: Synthese von 7-Chlor-4-(2-chlorethyl)-4,5-dihydro-1,4- benzoxazepin-5-on

50 mg 7-Chlor-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in Dimethylformamid (1 ml) gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 12 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden 54 mg (1,5 Äquivalente) 1-Brom- 2-chlorethan zugesetzt, und das ganze wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung wurde Eiswasser zugesetzt, und die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat. Der Ethylacetatextrakt wurde mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 28 mg erhalten wurde (Ausbeute 42%).

Beispiel 2: Synthese von 4-(4-Brombutyl)-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-on

1,0 g 4,5-Dihydro-1,4-benzoxazepin-5-on wurde in 50 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 298 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden 4,7 g (3 Äquivalente) 1,4-Dibrombutan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 1,5 g erhalten wurde (Ausbeute 75%).

Beispiel 3: Synthese von 4-(3-Chlorpropyl)-4,5-dihydro-8-methoxy- 1,4-benzoxazepin-5-on

1,0 g 4,5-Dihydro-8-methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on wurde in 50 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 298 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden 4,7 g (3 Äquivalente) 1,4-Dibrombutan zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 1,5 g erhalten wurde (Ausbeute 75%).

Beispiel 4: Synthese von 4-(4-Brombutyl)-4,5-dihydro-8-methoxy-1,4- benzoxazepin-5-on

200 mg 4,5-Dihydro-8-methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 50 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden 790 mg (3 Äquivalente) 1,4-Dibrömbutan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 231 mg erhalten wurde (Ausbeute 61 %).

Beispiel 5: Synthese von 4-(5-Brompentyl)-4,5-dihydro-8-methoxy- 1,4-benzoxazepin-5-on

350 mg 4,5-Dihydro-8-methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden 88 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden 0,60 ml (2,4 Äquivalente) 1,5-Dibrombutan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 410 mg erhalten wurde (Ausbeute 66 %).

Beispiel 6: Synthese von 4-(5-Brompentyl)-4,5-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-on

250 mg 4,5-Dihydro-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 74 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden 0,51 ml (2,4 Äquivalente) 1,5-Dibrompentan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 350 mg erhalten wurde (Ausbeute 73%).

Beispiel 7: Synthese von 4-(3-Chlorpropyl)-4,5-dihydro-3-methyl-1,4- benzoxazepin-5-on

300 mg 4,5-Dihydro-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 82 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden 0,25 ml (1,5 Äquivalente) 1,3-Bromchlorpropan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 3 Stunden gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 370 mg erhalten wurde (Ausbeute 86%).

Beispiel 8: Synthese von 4-(4-Brombutyl)-4,5-dihydro-3-methyl-1,4- benzoxazepin-5-on

2,0 g 4,5-Dihydro-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 120 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 548 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden 4,1 ml (3 Äquivalente) 1,4-Dibrombutan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 3 Stunden gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 3,0 g erhalten wurde (Ausbeute 84%).

Beispiel 9: Synthese von 4-(5-Brompentyl)-4,5-dihydro-3-methyl-1,4- benzoxazepin-5-on

250 mg 4,5-Dihydro-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 68 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, danach wurden 0,78 ml (4 Äquivalente) 1,5-Dibrombpentan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 380 mg erhalten wurde (Ausbeute 83%).

Beispiel 10: Synthese von 4-(4-Chlorbutyl)-4,5-dihydro-3-ethyl-1,4- benzoxazepin-5-on

430 mg 4,5-Dihydro-3-ethyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 110 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden 480 mg (1,2 Äquivalente) 1-Brom- 4-chlorbutan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 420 mg erhalten wurde (Ausbeute 65%).

Beispiel 11: Synthese von 4-(4-Brombutyl)-4,5-dihydro-3,8-dimethyl- 1,4-benzoxazepin-5-on

2,84 g 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 75 ml Aceton gelöst, es wurden 12,9 g (4 Äquivalente) 1,4-Dibrombutan und 6,22 g (3 Äquivalente) Kaliumcarbonat zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es konnte abkühlen und wurde dann filtriert, das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 3,3 g erhalten wurde (Ausbeute 68%).

Beispiel 12: Synthese von 4-(4-Brombutyl)-4,5-dihydro-3,7-dimethyl- 1,4-benzoxazepin-5-on

950 mg 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 30 ml Aceton gelöst, es wurden 4,3 g (4 Äquivalente) 1,4-Dibrombutan und 2,1 g (3 Äquivalente) Kaliumcarbonat zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 1,2 g erhalten wurde (Ausbeute 74%).

Beispiel 13: Synthese von 4-(4-Brombutyl)-4,5-dihydro-7-fluor-3- methyl-1,4-benzoxazepin-5-on

416 mg 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-On wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 113 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurde 1 ml (3,6 Äquivalente) 1,4-Dibrombutan zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 609 mg erhalten wurde (Ausbeute 80%).

Beispiel 14: Synthesese 4-(5-Brompentyl)-4,5-dihydro-3,7-dimethyl- 1,4-benzoxazepin-5-on

346 mg 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden 88 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurde 1,68 g (4 Äquivalente) 1,5-Dibrompentan zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 589 mg erhalten wurde (Ausbeute 98%).

Beispiel 15: Synthese von 3-Chlor-4-(3-chlorprouyl)-4,5-dihydro-1,4- benzoxazepin-5-on

5,0 g 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepin-3,5-dion wurden in 100 ml Aceton gelöst, es wurden 7,8 g (2 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 5,6 ml (2 Äquivalente) 1-Brom-3-chlorpropan zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es konnte abkühlen, danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in 70 ml Phosphoroxidchlorid gelöst. Außerdem wurden 20 ml einer 4 n HCl-Lösung von Dioxan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 11 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Phosphoroxidchlorid wurde abdestilliert und danach wurde unter Eiskühlung eine wäßrige 10%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Das ganze wurde mit Methylenchlorid extrahiert, danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 6 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 2,53 g erhalten wurde (Ausbeute 33%).

Beispiel 16: Synthese von 3-Chlor-4-(4-chlorbutyl)-4,5-dihydro-1,4- benzoxazepin-5-on

5,0 g 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepin-3,5-dion wurden in 100 ml Aceton gelöst, es wurden 7,8 g (2 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 6,5 ml (2 Äquivalente) 1-Brom-4-chlorbutan zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es konnte abkühlen, danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in 50 ml Phosphoroxidchlorid gelöst. Außerdem wurden 20 ml einer 4 n HCl-Lösung von Dioxan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 25 Stunden bei 100ºC gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 4,4 g erhalten wurde (Ausbeute 45%).

Beispiel 17: Synthese von 4-(4-Chlorbutyl)-3,8-dichlor-4,5-dihydro- 1,4-benzoxazepin-5-on

918 mg 8-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-3,5-dion wurden in 20 ml Aceton gelöst, es wurden 1,2 g (2 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 819 mg (1,1 Äquivalente) 1-Brom-4-chlorbutan zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es konnte abkühlen, danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in 2 ml Phosphoroxidchlorid gelöst, und danach wurden 1,4 ml (2 Äquivalente) N,N- Diethylanilin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 12 Stunden bei 90ºC gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 598 mg erhalten wurde (Ausbeute 43%).

Beispiel 18: Synthese von 3-Chlor-4-(4-chlorbutyl)-4,5-dihydro-8- methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on

700 mg 8-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-3,5-dion wurden in 20 ml Aceton gelöst, es wurden 1,0 g (2 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 690 mg (1,1 Äquivalente) 1-Brom-4-chlorbutan zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es konnte abkühlen, danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in 2 ml Phosphoroxidchlorid gelöst. Außerdem wurden 0,5 ml einer 4 n HCl- Lösung von Dioxan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 12 Stunden bei 90ºC gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 889 mg erhalten wurde (Ausbeute 81%).

Beispiel 19: Synthese von 3-Chlor-4-(4-chlorbutyl)-4,5-dihydro-7- methyl-1,4-benzoxazepin-5-on

700 mg 7-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzoxazepin-3,5-dion wurden in 20 ml Aceton gelöst, es wurden 1,0 g (2 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 690 mg (1,1 Äquivalente) 1-Brom-4-chlorbutan zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es konnte abkühlen, danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in 2 ml Phosphoroxidchlorid gelöst. Außerdem wurden 0,5 ml einer 4 n HCl- Lösung von Dioxan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 12 Stunden bei 90ºC gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 889 mg erhalten wurde (Ausbeute 81%).

Beispiel 20: Synthese von 3-Chlor-4-(5-brompentyl)-4,5-dihydro-1,4- benzoxazepin-5-on

350 mg 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzoxazepin-3,5-dion wurden in 20 ml Aceton gelöst, es wurden 546 mg (2 Äquivalente) Kaliumcarbonat und 1,8 g (4 Äquivalente) 1,5-Dibrompentan zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es konnte abkühlen, danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in 5 ml Phosphoroxidchlorid gelöst, und dann wurde 1 ml einer 4 n HCl-Lösung von Dioxan zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 25 Stunden bei 100ºC gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 15 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 380 mg erhalten wurde (Ausbeute 55%).

Beispiel 21: Synthese von 4-(4-Brombutyl)-3-chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-1,4-benzoxazepin-5-on

2,1 g 4,5-Dihydro-7-methoxy-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurden in 50 ml Aceton gelöst, es wurden 5,5 g (2,5 Äquivalente) 1,4-Dibrombutan und 3,5 g (2,5 Äquivalente) Kaliumcarbonat zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ganze konnte abkühlen und wurde danach filtriert, das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Es wurden 1,6 g (1,2 Äquivalente) N-Chlorsuccinimid zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 15 Minuten bei 90ºC gerührt. Das ganze konnte abkühlen und wurde danach filtriert, das Filtrat wurde eingeengt, es wurde Wasser zugesetzt, und die Extraktion erfolgte mit Methylenchlorid. Der Methylenchloridextrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 1,4 g erhalten wurde (Ausbeute 37%).

Beispiel 22: Synthese von 4-(4-Brombutyl)-4,5-dihydro-3-methoxymethyl-1,4-benzoxazepin-5-on

1,0 g 4,5-Dihydro-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on wurde in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, es wurden 910 mg (1,2 Äquivalente) N- Chlorsuccinimid zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde bei 90ºC gerührt. Das ganze konnte abkühlen und wurde danach filtriert, das Filtrat wurde eingeengt, und danach wurde das entstandene Gemisch in 20 ml Methanol gelöst. Außerdem wurde 0,86 ml (1,1 Äquivalente) einer 28%igen Methanollösung von Natriummethylat zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das ganze wurde eingeeingt, danach wurde Wasser zugesetzt, und die Extraktion erfolgte mit Methylenchlorid. Dieser Methylenchloridextrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und danach eingeengt. 368 mg des Rückstandes wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, danach wurden unter Eiskühlung 87 mg (1,2 Äquivalente) 60%iges Natriumhydrid zugesetzt. Das ganze wurde 30 Minuten gerührt, danach wurde 0,64 ml (1,2 Äquivalente) 1,4-Dibrombutan zugesetzt, und anschließend wurde das entstandene Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die entstandene Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 428 mg erhalten wurde (Ausbeute 22 %).

Beispiel 23: Synthese von 3-Chlor-4,5-diydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)pyridinio-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-onchlorid

200 mg der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 2 ml Aceton gelöst, es wurden 21 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 120 mg (1,1 Äquivalente) 2,4'-Dipyridin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde dann 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das ganze konnte abkühlen, danach wurden die gefällten Kristalle durch Filtration gewonnen und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol, Aceton und Ether umkristallisiert, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 298 mg erhalten wurde (Ausbeute 96%).

Beispiel 24: Synthese von 3-Chlor-4,5-diyhdro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)pyridinio-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-onchlorid

500 mg der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 10 ml Aceton gelöst, es wurden 390 mg (1,5 Äquivalente) Natriumiodid und 330 mg (1,1 Äquivalente) 4-(2-Pyrimidinyl)pyridin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde dann 48 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das ganze konnte abkühlen, danach wurden die gefällten Kristalle durch Filtration gewonnen und mit Aceton umkristallisiert, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 860 mg erhalten wurde (Ausbeute 100%).

Beispiel 25: Synthese von 4-(2-Pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Teil 1)

Schritt 1) Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-4-hydroxy-4-(2-pyrimidinyl)pyridin

4,74 g 2-Tri-n-butylzinnpyrimidin wurden in 30 ml Tetrahydrofuran (hier nachstehend als THF abgekürzt) gelöst, und unter Stickstoffgas wurden bei -78ºC tropfenweise 12 ml (1,5 Äquivalente) einer 1,6 n Lösung von n-Butyllithium/Hexan zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden tropfenweise 30 ml einer THF-Lösung von 3,06 g (1,2 Äquivalenten) N-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon zugesetzt, und die Reaktionstemperatur wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Der Reaktionslösung wurde Eiswasser zugegeben, und die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat. Das entstandene Gemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösting gewaschen, danach wurde es mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 1,10 g erhalten wurde (Ausbeute 26%).

Schritt 2) Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin

2,11 g der Verbindung vom Schritt 1 von Beispiel 25 wurden in 30 ml Pyridin gelöst, danach wurde unter Eiskühlung 1,0 ml (1,4 Äquivalente) Phosphoroxidchlorid zugesetzt, und das ganze wurde 15 Stunden gerührt. Das Pyridin wurde bei reduziertem Druck abdestilliert, es wurde eine wäßrige 10%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und die Extraktion erfolgte mit Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und das enstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 1,01 g erhalten wurde (Ausbeute 51%).

Schritt 3) Synthese von 4-(2-Pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

500 mg der Verbindung vom Schritt 2 von Beispiel 25 wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst, es wurden 3,5 ml Trifluoressigsäure (hier nachstehend als TFA abgekürzt) zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das ganze wurde eingeengt, und danach wurde eine wäßrige 10%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und die Extraktion wurde mit Chloroform durchgeführt. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde eingeengt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 260 mg erhalten wurde (Ausbeute 87%).

Beispiel 26: Synthese von 4-(2-Pyrimidinyl)piperidin

Schritt 1) Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-4-(2-pyrimidinyl)piperidin

490 mg der Verbindung vom Schritt 2 von Beispiel 25 wurden in 10 ml Ethanol gelöst, es wurden 100 mg 10% Palladium-Kohle zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 2 Tage unter Wasserstoffgas gerührt. Der Katalysator wurde herausfiltriert, das Ethanol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 160 mg erhalten wurde (Ausbeute 33%).

Schritt 2) Synthese von 4-(2-pyrimidinyl)piperidin

1,5 g der Verbindung vom Schritt 1 von Beispiel 26 wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst, es wurden 10 ml TFA zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Es wurde dem gleichen Verfahren wie in Schritt 3 von Beispiel 24 gefolgt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 750 mg erhalten wurde (Ausbeute 82%).

Beispiel 27: Synthese von 4-(2-Pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin (Teil 2)

Schritt 1) Synthese von 4-(2-Pyrimidinyl)pyridin

35 mg (0,04 Äquivalent) Natrium wurden in 5 ml Methanol gelöst, danach wurden 4,0 g 4-Cyanopyridin zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden 2,0 g (1 Äquivalent) Ammoniumchlorid zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde etwa auf die Hälfte eingeengt, und es wurden 5 ml Aceton zugesetzt. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, wodurch 4- Amidinopyridinchlorat erhalten wurde. Dieses wurde in 2,2 ml (5 Äquivalenten) Wasser gelöst, es wurden 5,0 ml (1,2 Äquivalente) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan und 1,4-Dioxan (2 ml) zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde bei 130ºC gerührt und danach zu einem Feststoff getrocknet. Dieser konnte abkühlen, danach wurde eine wäßrige 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat. Das ganze wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und danach mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 2,58 g erhalten wurde (Ausbeute 65%).

Schritt 2) Synthese von 1-Benzyl-4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

652 mg der Verbindung von Beispiel 27 wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, es wurden 0,96 ml (2 Äquivalente) Benzylchlorid zugegeben, und danach wurde das entstandene Gemisch 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ganze wurde eingeengt, und danach wurde der Rückstand mit einem gemischten Lösungsmittel aus Acetonitril und Ether umkristallisiert, wodurch das Pyridiniumsalz erhalten wurde. Dieses wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, danach wurden 307 mg (2 Äquivalente) Natriumborhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Wasser zugesetzt, und die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat. Das entstandene Gemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und danach mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 968 mg erhalten wurde (Ausbeute 95%).

Schritt 3) Synthese von 4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

710 mg der Verbindung vom Schritt 2 von Beispiel 27 wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, es wurden 0,31 ml (1 Äquivalent) Chlorkohlensäure-1-chlorethyl zugegeben, und anschließend wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wurde einmal eingeengt, danach wurde erneut Methanol zugesetzt, und dann wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wurde eingeengt und dann mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert, wodurch das Chlorat der oben genannten Verbindung in einer Menge von 471 mg erhalten wurde (Ausbeute 84%).

Beispiel 28: Synthese von 4-(4-Methylpyrimidin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Schritt 1) Synthese von 1-Benzyl-4-(4-methylpryrimidin-2-yl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin

274 mg 4-(4-Methylpyrimidin-2-yl)pyridin wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurde 0,40 ml (2 Äquivalente) Benzylchlorid zugegeben, und danach wurde das entstandene Gemisch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das ganze wurde eingeengt, und danach wurde der Rückstand mit einem gemischten Lösungsmittel aus Acetonitril und Ether umkristallisiert, wodurch das Pyridiniumsalz erhalten wurde. Dieses wurde in Ethanol (3 ml) gelöst, und es wurden 129 mg (2 Äquivalente) Natriumborhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Wasser zugesetzt, und die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat.
Das entstandene Gemisch wurde in der gleichen Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 27 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 409 mg erhalten wurde (Ausbeute 94%).

Schritt 2) Synthese von 4-(4-Methylpyrimidin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

300 mg der Verbindung vom Schritt 1 von Beispiel 28 wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst, es wurde 0,14 ml (1 Äquivalent) Chlorkohlensäure-1-chlorethyl zugegeben, und anschließend wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wurde einmal eingeengt, danach wurde erneut Methanol zugesetzt, und dann wurde das entstandene Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Es wurde eingeengt und dann mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert, wodurch das Chlorat der oben genannten Verbindung in einer Menge von 213 mg erhalten wurde (Ausbeute 88%).

Beispiel 29 Synthese von 3-(2-pyrimidinyli-1,2,5,6-tetrahydropyridin

Schritt 1) Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-3-hydroxy-3-(2-pyrimidinyl)piperidin

5,0 g 2-Tri-n-butylzinnpyrimidin wurden in 60 ml THF gelöst, und unter Stickstoffgas wurden bei -78ºC tropfenweise 12 ml (1,5 Äquivalente) einer 1,7 n Lösung von n-Butyllithium/Hexan zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden tropfenweise 30 ml einer THF-Lösung von 3,24 g (1,2 Äquivalenten) N-t-Butoxycarbonyl-3-piperidon zugesetzt, und die Reaktionstemperatur wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, und die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat. Das entstandene Gemisch wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und danach mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 20 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 1,10 g erhalten wurde (Ausbeute 29%).

Schritt 2) Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6- tetrahydropyridin

1,56 g der Verbindung vom Schritt 1 von Beispiel 29 wurden in 15 ml Pyridin gelöst, es wurde unter Eiskühlung 0,8 ml (1,5 Äquivalente) Phosphoroxidchlorid zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 16 Stunden gerührt.
Das entstandene Gemisch wurde in der gleichen Weise wie im Schritt 2 von Beispiel 25 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 285 mg erhalten wurde (Ausbeute 20%).

Schritt 3) Synthese von 3-(2-Pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin

260 mg der Verbindung vom Schritt 2 von Beispiel 29 wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, es wurden 2 ml TFA zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das entstandene Gemisch wurde in der gleichen Weise wie im Schritt 3 von Beispiel 25 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 146 mg erhalten wurde (Ausbeute 91%).

Beispiel 30: Synthese von 3-(2-Pyrimidinyl)piveridin

Schritt 1) Synthese von N-t-Butoxycarbonyl-3-(2-pyrimidinyl)piperidin

490 mg der Verbindung vom Schritt 2 von Beispiel 29 wurden in 10 ml Ethanol gelöst, es wurden 40 mg 10% Palladium/Kohle zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 15 Stunden unter Wasserstoffgas gerührt.
Das entstandene Gemisch wurde in der gleichen Weise wie im Schritt 1 von Beispiel 26 umgesetzt, behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 100 mg erhalten wurde (Ausbeute 50%).

Schritt 2) Synthese von 3-(2-Pyrimidinyl)piperidin

140 mg der Verbindung vom Schritt 1 von Beispiel 30 wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, es wurden 2 ml TFA zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Es wurde dem gleichen Verfahren wie im Schritt 3 von Beispiel 29 gefolgt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 70 mg erhalten wurde (Ausbeute 81%).

Beispiel 31: Synthese von 7-Chlor-4,5-dihydro-4-(2-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-)ethyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

14 mg der Verbindung von Beispiel 1 wurden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 13 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin, 16 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 11 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 10 Stunden bei 90ºC gerührt. Es konnte abkühlen, danach wurde Wasser zugegeben, und die Extraktion wurde zweimal mit Ethylacetat durchgeführt. Die gesamte organische Schicht wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und danach mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über die Kieselgel gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 14 mg erhalten wurde (Ausbeute 67%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 32: Synthese von 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

180 mg der Verbindung von Beispiel 2 wurden in 10 ml Dioxan gelöst, es wurden 149 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyridyl)piperazin und 123 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, das entstandene Gemisch wurde dann 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Dioxan abdestilliert, es wurde eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und die Extraktion erfolgte mit Methylenchlorid. Das ganze wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Es wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 140 mg erhalten wurde (Ausbeute 61%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methylenchlorid, Ether und Hexan umkristallisiert.

Beispiel 33: Synthese von 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

196 mg der Verbindung von Beispiel 4 wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, es wurden 148 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin und 234 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugegeben, und danach wurde das entstandene Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Acetonitril abdestilliert, und danach wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 237 mg erhalten wurde (Ausbeute 97%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 34: Synthese von 4,5-Dihydro-3-methyl-4-4-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

110 mg der Verbindung von Beispiel 8 wurden in 10 ml Dioxan gelöst, es wurden 87 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin und 72 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, dann wurde das entstandene Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 32 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 81 mg erhalten wurde (Ausbeute 58%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methylenchlorid und Ether umkristallisiert.

Beispiel 35: Synthese von 4-(4-(4-(2-Chlorpyridin-6-yl)piperazin-1- yl)butyl)-4,5-dihydro-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on

188 mg der Verbindung von Beispiel 8 wurden in 8 ml Dioxan gelöst, es wurden 100 mg (0,83 Äquivalente) 1-(2-Chlorpyridin-6-yl)piperazin und 0,11 ml (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, dann wurde das entstandene Gemisch 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 32 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 140 mg erhalten wurde (Ausbeute 67%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 36: Synthese von 4,5-Dihydro-3-ethyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

128 mg der Verbindung von Beispiel 10 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 112 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyridyl)piperazin, 137 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 93 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 185 mg erhalten wurde (Ausbeute 99%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wurde es zu einem amorphen Pulver verarbeitet.

Beispiel 37: Synthese von 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

250 mg der Verbindung von Beispiel 11 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 340 mg (1,5 Äquivalente) 1-(3-Methylphenyl)piperazinsuccinat und 390 mg (5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 32 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 297 mg erhalten wurde (Ausbeute 92%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 38: Synthese von 4,5-Dihydro-3,8-dimethyl-4-(4-(4-(2-methoxyphenylipiperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

250 mg der Verbindung von Beispiel 11 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 223 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin und 156 mg (2 Äquivalente) Tmethylamin zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 32 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 312 mg erhalten wurde (Ausbeute 93%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol, Ether und Hexan umkristallisiert.

Beispiel 39: Synthese von 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(4-(2-methoxypyridin-6-yl)piperazin-1-yl)butyl-1,4-benzoxazepin-5-on

100 mg der Verbindung von Beispiel 12 wurden in 7 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 108 mg (1,2 Äquivalente) 1-(2-Methoxypyridin-6-yl)piperazin und 70 mg (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 30 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 110 mg erhalten wurde (Ausbeute 54%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel ans Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 40: Synthese von 4-(4-(4-(4-Amino-5-fluorpyrimidin-2- yl)piperazin-1-yl)butyl)-4,5-dihydro-3,7-dimethyl-1,4-benzoxazepin- 5-on

396 mg der Verbindung von Beispiel 12 wurden in 3 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 289 mg (1,2 Äquivalente) 1-(4-Amino-5-fluorpyrimidin-2-yl)piperazin und 185 mg (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 30 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 372 mg erhalten wurde (Ausbeute 69%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Chlorat durch Herstellen des Hydrochlorids nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 41: Synthese von 4-(4-(4-(2-Chlorpyridin-6-yl)piperazin-1- yl)butyl)-4,5-dihydro-7-fluor-3-methyl-1,4-benzoxazepin-5-on

190 mg der Verbindung von Beispiel 13 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 172 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Chlorpyridin-6-yl)piperazin und 117 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugegeben und das entstandene Gemisch wurde 5 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 242 mg erhalten wurde (Ausbeute 94%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wird es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 42: Synthese von 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(3- methylphenyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

210 mg der Verbindung von Beispiel 13 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 239 mg (1,5 Äquivalente) N-(m-Tolyl)piperazinbichlorat und 259 mg (4 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 7 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 187 mg erhalten wurde (Ausbeute 69%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischtem Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 43: Synthese von 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(5-(4-phenyl)piperazin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

150 mg der Verbindung von Beispiel 14 wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 108 mg (1,5 Äquivalente) N-Phenylpiperazin und 89 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 108 mg erhalten wurde (Ausbeute 59%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischtem Lösungsmittel aus Methanol, Chloroform und Ether umkristallisiert.

Beispiel 44: Synthese von 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(5-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

130 mg der Verbindung von Beispiel 14 wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 95 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin und 77 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 5 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 107 mg erhalten wurde (Ausbeute 67%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischtem Lösungsmittel aus Methanol, Chloroform und Ether umkristallisiert.

Beispiel 45: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(3-(4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)propyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 15 wurden in 6 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 180 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin, 220 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,21 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 15 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 140 mg erhalten wurde (Ausbeute 48%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Chlorat durch Herstellen des Hydrochlorids nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischtem Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 46: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazeoin-5-on

287 mg der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 9 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 0,24 ml (1,6 Äquivalente) 1-(2-Pyridyl)piperazin, 300 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,29 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 14 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 167 mg erhalten wurde (Ausbeute 41%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischtem Lösungsmittel aus Ethanol und Diisopropylether umkristallisiert.

Beispiel 47: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(4-chinazolyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

429 mg (1,5 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 214 mg 1-(4-Chinazolyl)piperazin, 300 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,28 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 15 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 380 mg erhalten wurde (Ausbeute 83%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Hydrochlorid durch Herstellen des Chlorats nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, danach wurde es mit Aceton umkristallisiert.

Beispiel 48: Synthese von 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

169 mg der Verbindung von Beispiel 17 wurden in 3 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 129 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyridyl)piperazin, 158 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 106 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 219 mg erhalten wurde (Ausbeute 93%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Bichlorat durch Herstellen des Dihydrochlorids nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischtem Lösungsmittel aus Methanol, Chloroform und Ether umkristallisiert.

Beispiel 49: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-7-methyl-4-(4-(4-(2- pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

129 mg der Verbindung von Beispiel 19 wurden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 106 mg (1,5 Äquivalente) 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin, 129 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 87 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 7 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 152 mg erhalten wurde (Ausbeute 83%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Bichlorat durch Herstellen des Dihydrochlorids nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit Ether umkristallisiert.

Beispiel 50: Synthese von 3-Chlormethyl-4,5-dihydro-7-methoxy-4-(4- (4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

500 mg der Verbindung von Beispiel 21 wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, es wurden 260 mg (1,2 Äquivalente) 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin und 0,28 ml (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 8 Stunden bei 40ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 210 mg erhalten wurde (Ausbeute 98%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 51: Synthese von 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2- pyrimidinyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

172 mg der Verbindung von Beispiel 22 wurden in 5 ml Dioxan gelöst, es wurden 250 mg (3 Äquivalente) 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin und 0,10 ml (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden bei 120ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 210 mg erhalten wurde (Ausbeute 98%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 52: Synthese von 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-4-(4-(4-(2- pyridyl)piperazin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

146 mg der Verbindung von Beispiel 22 wurden in 5 ml Dioxan gelöst, es wurden 0,20 ml (3 Äquivalente) 1-(2-Pyridyl)piperazin und 0,09 ml (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden bei 120ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 168 mg erhalten wurde (Ausbeute 93%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 53: Synthese von 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

120 mg der Verbindung von Beispiel 25 wurden in 10 ml Dioxan gelöst, es wurden 276 mg (1,2 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 8 und 0,16 ml (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 9 Stunden bei 120ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 230 mg erhalten wurde (Ausbeute 79%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 54: Synthese von 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(2- nyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

65 mg der Verbindung von Beispiel 26 wurden in 10 ml Dioxan gelöst, es wurden 148 mg (1,2 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 8 und 0,08 ml (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 17 Stunden bei 120ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 130 mg erhalten wurde (Ausbeute 72%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 55: Synthese von 4,5-Dihydro-7-fluor-3-methyl-4-(4-(4-(2- pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin- 5-on

159 mg der Verbindung von Beispiel 25 wurden in 4 ml Acetonitril gelöst, es wurden 279 mg (0,9 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 13 und 0,19 ml (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 289 mg erhalten wurde (Ausbeute 82%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 56: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

128 mg der Verbindung von Beispiel 25 wurden in 10 ml DMF gelöst, es wurden 335 mg (1,5 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 16, 238 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,22 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 14 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 86 mg erhalten wurde (Ausbeute 26%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Hydrochlorid erhalten werden kann, indem das Chlorat nach einem üblichen Verfahren hergestellt wird und dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Aceton umkristallisiert.

Beispiel 57: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

46 mg der Verbindung von Beispiel 26 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 120 mg (1,5 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 16, 84 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,08 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 12 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 98 mg erhalten wurde (Ausbeute 84%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Hydrochlorid erhalten werden kann, indem das Chlorat nach einem üblichen Verfahren hergestellt wird und dann wurde es mit Aceton umkristallisiert.

Beispiel 58: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(3-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

70 mg der Verbindung von Beispiel 29 wurden in 8 ml DMF gelöst, es wurden 150 mg (1,2 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 16, 156 mg (2,4 Äquivalente) Natriumiodid und 0,15 ml (2,4 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 13 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 36 mg erhalten wurde (Ausbeute 20%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit Aceton umkristallisiert.

Beispiel 59: Synthese von 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahdropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

50 mg der Verbindung von Beispiel 26 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 66 mg (1,5 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 17, 62 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 42 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 39 mg erhalten wurde (Ausbeute 43%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert wird

Beispiel 60: Synthese von 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-an

70 mg der Verbindung von Beispiel 26 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 206 mg (1,5 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 17, 145 mg (2,3 Äquivalente) Natriumiodid und 97 mg (2,3 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 6 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 177 mg erhalten wurde (Ausbeute 92%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit Ether umkristallisiert.

Beispiel 61: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2- pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin- 5-on

70 mg der Verbindung von Beispiel 25 wurden in 6 ml DMF gelöst, es wurden 150 mg (1,1 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 18, 142 mg (2,2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,13 ml (2,2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 14 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 60 mg Fumatat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit Ether umkristallisiert.

Beispiel 62 Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2- pyrimidinyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

70 mg der Verbindung von Beispiel 26 wurden in 6 ml DMF gelöst, es wurden 150 mg (1,1 Äquivalente) der Verbindung von Beispiel 18, 142 mg (2,2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,13 ml (2,2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 15 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 177 mg erhalten Fumarat nach einem üblichen erhalten werden kann, dann wurde es mit Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 63 Synthese von 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(3-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)propyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

150 mg der Verbindung von Beispiel 7 wurden in 6 ml DMF gelöst, es wurden 115 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 179 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,17 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 20 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 130 mg erhalten wurde (Ausbeute 59%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 64 Synthese von 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(5-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

Beispiel 64: Synthese von 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(5-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 9 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 118 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 0,17 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde dann 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 74 mg erhalten wurde (Ausbeute 31%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 65: Synthese von 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(3-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)propyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 7 wurden in 6 ml DMF gelöst, es wurden 177 mg (1,1 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)piperidinchlorat, 238 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,39 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 20 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 90 mg erhalten wurde (Ausbeute 31%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 66: Synthese von 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 17 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 120 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 187 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,17 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 18 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 117 mg erhalten wurde (Ausbeute 43%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 67: Synthese von 3,8-Dichlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 17 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 149 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)piperidinchlorat, 187 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,30 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 20 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 158 mg erhalten wurde (Ausbeute 59%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert wird.

Beispiel 68: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(3-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)propyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 15 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 141 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 220 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,21 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 18 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 150 mg erhalten wurde (Ausbeute 52%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 69: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(3-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)propyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 15 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 175 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)piperidinchlorat, 220 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,36 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 20 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 160 mg erhalten wurde (Ausbeute 55%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 70: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(5-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

250 mg der Verbindung von Beispiel 20 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 139 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 0,20 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 110 mg erhalten wurde (Ausbeute 37%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 71: Synthese von 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 2 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 130 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 0,19 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 215 mg erhalten wurde (Ausbeute 86%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 72 Synthese von 4,5-Dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1- yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 2 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 140 mg (1 Äquivalent) 4-(2-Pyridyl)piperidinchlorat und 0,33 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 96 mg erhalten wurde (Ausbeute 38%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 73: Synthese von 4,5-Dihydro-4-(5-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 6 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 124 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 0,18 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 230 mg erhalten wurde (Ausbeute 92%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 74: Synthese von 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 12 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 120 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 0,17 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 197 mg erhalten wurde (Ausbeute 79%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 75: Synthese von 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

270 mg der Verbindung von Beispiel 12 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 198 mg (1,2 Äquivalent) 4-(2-Pyridyl)piperidinchlorat und 0,41 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 111 mg erhalten wurde (Ausbeute 34%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 76: Synthese von 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4-(5-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

300 mg der Verbindung von Beispiel 14 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 210 mg (1,2 Äquivalent) 4-(2-Pyridyl)piperidinchlorat und 0,43 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 170 mg erhalten wurde (Ausbeute 46%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 77: Synthese von 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(5-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 5 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 113 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 0,16 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 218 mg erhalten wurde (Ausbeute 91%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 78: Synthese von 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(5-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)pentyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 5 wurden in 5 ml Acetonitril gelöst, es wurden 140 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridinchlorat und 0,29 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 107 mg erhalten wurde (Ausbeute 46%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 79: Synthese von 4,5-Dihydro-8-methoxy-4-(3-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)propyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

240 mg der Verbindung von Beispiel 3 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 213 mg (1,2 Äquivalent) 4-(2-Pyridyl)piperidinchlorat, 269 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,44 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 15 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 95 mg erhalten wurde (Ausbeute 27%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 80: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-((4-methyl)- pyrimidin-2-yl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

200 mg der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 5 ml DMF gelöst, es wurden 178 mg (1,2 Äquivalente) des Chlorats der Verbindung von Beispiel 28, 210 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,34 ml (3,5 Äquivalente) Triethylamin zugegeben und das entstandene Gemisch wurde 20 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 154 mg erhalten wurde (Ausbeute 54%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Ether umkristallisiert.

Beispiel 81: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)piperidin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

550 mg der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 10 ml DMF gelöst, es wurden 210 mg (1,2 Äquivalent) 4-(2-Pyridyl)piperidin, 390 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,36 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 17 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 450 mg erhalten wurde (Ausbeute 85%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann mit Aceton umkristallisiert wird.

Beispiel 82: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

487 mg der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 10 ml DMF gelöst, es wurden 180 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 336 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 0,31 ml (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 20 bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 290 mg erhalten wurde (Ausbeute 63%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Chlorat durch Herstellen des Chlorats nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Aceton umkristallisiert.

Beispiel 83: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-4-(3-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

102 mg der Verbindung von Beispiel 16 wurden in 2 ml DMF gelöst, es wurden 52 mg (0,9 Äquivalente) 3-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 107 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 66 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und danach wurde das entstandene Gemisch 20 bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 65 mg erhalten wurde (Ausbeute 49%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 84: Synthese von 4,5-Dihydro-3-methyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

230 mg der Verbindung von Beispiel 8 wurden in 8 ml Dioxan gelöst, es wurden 100 mg (1,2 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin und 0,13 ml (1,5 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 10 Stunden bei 80ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 210 mg erhalten wurde (Ausbeute 88%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann, dann wurde es mit einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Ether umkristallisiert.

Beispiel 85: Synthese von 4,5-Dihydro-3-ethyl-4-(4-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on

150 mg der Verbindung von Beispiel 10 wurden in 2 ml DMF gelöst, es wurden 129 mg (1,5 Äquivalente) 4-(2-Pyridyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 161 mg (2 Äquivalente) Natriumiodid und 108 mg (2 Äquivalente) Triethylamin zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 20 Stunden bei 90ºC gerührt.
Das ganze wurde dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 31 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 105 mg erhalten wurde (Ausbeute 49%). Es wird darauf hingewiesen, daß das Fumarat nach einem üblichen Verfahren erhalten werden kann und dann zu einem amorphen Pulver verarbeitet wird.

Beispiel 86: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyridyl)- 1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on (Synthese einer dem Beispiel 82 identischen Substanz nach einem anderen Verfahren)

800 mg der Verbindung von Beispiel 23 wurden in 20 ml Ethanol gelöst, unter Eiskühlung wurden 140 mg (2 Äquivalente) Natriumborhydrid zugesetzt und anschließend wurde das entstandene Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, und die Extraktion erfolgte mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das entstandene rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Methylenchlorid : Methanol = 30 : 1), wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 600 mg erhalten wurde (Ausbeute 81%).

Beispiel 87: Synthese von 3-Chlor-4,5-dihydro-4-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl)butyl)-1,4-benzoxazepin-5-on (Synthese einer dem Beispiel 56 identischen Substanz nach einem anderen Verfahren)

560 mg der Verbindung von Beispiel 24 wurden in 15 ml Ethanol gelöst, unter Eiskühlung wurden 98 mg (2 Äquivalente) Natriumborhydrid zugesetzt, und dann wurde das entstandene Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das ganze wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 80 behandelt und gereinigt, wodurch die oben genannte Verbindung in einer Menge von 462 mg erhalten wurde (Ausbeute 89%).

Auswertungsbeispiel 1: Auswertung der Affinität für einen Serotonin- Rezeptor

Die Affinität der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) für einen Sorotonin-Rezeptor wurde nach dem Verfahren von S. T. Peroutka et al. (J. Neurochem., Bd. 47, S. 529-540, 1986) ausgewertet. Das heißt, der Hippocampus, der aus männlichen Wistar-Ratten extrahiert worden war, wurde unter dem Zusatz von 50 mM Tris-Phosphat-Puffer (pH = 7,7) homogenisiert. Das Homogenat wurde 10 Minuten bei 37ºC mit 40000 g zentrifugiert. Der gleiche Puffer wurde dem erhaltenen Niederschlag zugesetzt, danach wurde dieser erneut homogenisiert und in ähnlicher Weise zentrifugiert, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Dieses Homogenisier/Zentrifugier-Verfahren wurde zweimal wiederholt, wodurch ein abschließender Niederschlag erhalten wurde, dem dann 10 uM N-Methyl-N-2-propinylbenzylamin (Pargyline), 4 mM Calciumchlorid und 0,1% Ascorbinsäure, die in 50 mM Tris-Phosphat-Puffer (pH = 7,7) enthalten war zugegeben wurde. Das ganze wurde dann homogenisiert, wodurch der Serotonin-Rezeptor hergestellt wurde.
Für den Bindungstest wurde 0,4 mM [³H] 2-Di-n-propylamino-8-hydroxy-1,2,3,4-tretrahydronaphthalin (8-OH-DAPT) verwendet, es wurden verschiedene Konzentrationen von Testproben zu einem System aus 0,25 mg/ml Protein oder insgesamt 0,25 ml zugegeben, und diese wurde 30 Minuten bei 25ºC inkubiert. Ein Whatman®GF/C-Filter wurde verwendet, um jede Reaktionslösung zu filtrieren, danach wurde der Filter mit 20 mM Tris-Phosphat-Puffer (pH = 7,7) gewaschen. Der Serotonin-Rezeptör wurde vom Filter aufgefangen, und es wurde die Radioaktivität des daran gebundenen 8-OH-DAPT gemessen, wodurch der Bindungsgrad festgestellt wurde. Die die Bindungsaffinität um 50% hemmende Konzentration (IC&sub5;&sub0;) wurde aus dem Bindungsgrad in verschiedenen Konzentrationen der Probe berechnet. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) zeigten eine starke Affinität für den Serotonin-5-HTIA-Rezeptor in der Größenordnung von nM des IC&sub5;&sub0;-Wertes. Die IC&sub5;&sub0;-Werte typischer Verbindungen sind zusammen mit den IC&sub5;&sub0;-Werten in Bezug auf den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor aufgeführt.

Auswertungsbeispiel 2: Auswertung der Affinität für den Dopamin-D&sub2;- Rezeptor

Die Affinität der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) für den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor wurde nach dem Verfahren von Kakohler et al. (Biochem. Pharmacol., Bd. 34, S. 2251-2259, 1985) ausgewertet. Das heißt, der Corpus striatum, der aus männlichen Wistar-Ratten herausgeschnitten worden war, wurde unter dem Zusatz von 120 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 2 mM Calciumchlorid, 1 mM Magnesiumchlorid und 0,01% Ascorbinsäure, die in 50 mM Tris-Phosphat-Puffer (pH = 7,7) enthalten war, homogenisiert. Das Homogenat wurde 10 Minuten bei 37ºC mit 35000 g zentrifugiert. Dem entstehenden Niederschlag wurde der gleiche Puffer zugesetzt, danach wurde dieser erneut homogenisiert und auf ähnliche Weise zentrifugiert, wodurch ein Niederschlag erhalten wurde. Diesem Niederschlag wurde der gleiche Puffer zugesetzt, der dann erneut homogenisiert wurde, wodurch der Dopamin-D&sub2;-Rezeptor erhalten wurde.
Für den Bindungstest wurde 1,0 nM [³H] 3,5-Dichlor-N-[(1-ethyl-2- pyrrolidinyl)methyl]-6-hydroxy-o-anisamid (Raclopride) verwendet, verschiedene Konzentrationen der Testproben wurden einem System aus 0,34 mg/ml Protein oder insgesamt 0,25 ml zugesetzt, das Inkubieren erfolgte 60 Minuten bei 25ºC, danach wurde die Radioaktivität in der gleichen Weise wie im Auswertungsbeispiel 1 gemessen, um den Bindungsgrad festzustellen.
Die die Bindungsaffinität um 50% hemmende Konzentration (IC&sub5;&sub0;) wurde aus dem Bindungsgrad bei verschiedenen Konzentrationen der zugesetzten Proben berechnet. Es ist klar, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) eine geringe Affinität für einen Dopamin-D&sub2;-Rezeptor mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von nicht mehr als etwa 0,1 uM zeigen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte typischer Verbindungen sind zusammen mit den IC&sub5;&sub0;-Werten für den Serotonin-Rezeptor aufgeführt. Aus diesen Ergebnissen wird deutlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) eine Affinität für den Serotonin-Rezeptor 5-HTIA zeigen, der etwa das 100- bis 1000-fache von dem des Dopamin-D&sub2;-Rezeptors beträgt.

Auswertungsbeispiel 3: Auswertung der konflikthemmenden Wirkung

Die konflikthemmende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) wurde nach der NaCl-Lick-Konfliktmethode von Tanga et al. (Pharmacol., Biochem., Behav., Bd. 32, S. 773-776, 1989) ausgewertet. Das heißt sechs Wochen alte männliche Wistar- Ratten in Gruppen von 6 bis 10 erhielten 48 Stunden lang kein Wasser und wurden in einen Versuchsapparat gegeben, der in einem schalldichten Kasten angeordnet war (der Apparat bestand aus Acrylharz, 20 · 20 · 30 cm, und war in einer Höhe von 8 cm vom Boden mit einem Flüssigkeitsauslaß mit einem Durchmesser von 1 cm versehen, der so gestaltet war, daß er die Anzahl der Tropfen pro Stunde mit einem Flüssigkeitsmeßgerät messen konnte), und die konflikthemmende Wirkung des Medikamentes wurde ausgewertet, wobei als Indikator die Anzahl der Tropfen (Anzahl der Leckungen) in 5 Minuten nach Beginn des Trinkens von 2%iger Salzlösung verwendet wurde. Das zu testende Medikament wurde 1 Stunde vor Beginn des Tests in einer Menge von 0,2 ml/100 g Körpergewicht oral verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine deutliche Antikonfliktwirkung. Die wirksamen Mindestmengen typischer Verbindungen sind in der Tabelle gezeigt.

Auswertungsbeispiel 4: Auswertung der Wirksamkeit bei einer expe- rimentellen ischämischen Gewebeschädigung des Gehirns

Die Auswertung der Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) bei einer ischämischen Schädigung des Gehirns erfolgte mit dem Modell des vorübergehenden Verschlusses der rechten mittleren zerebralen Arterie (MCAO) von Koizumi et al. (Jäp. J. Stroke, Bd. 8, S. 1-8, 1986). Das heißt, daß 10 bis 11 Wochen alte männliche Wistar-Ratten verwendet wurden und die rechte mittlere zerebrale Arterie zeitweilig für 60 Minuten verstopft wurde. 10 Tage nach Wiederbeginn des Blutflusses wurden die Gehirne herausgeschnitten, und das Ausmaß der Gewebeschädigung des zerebralen Cortex und des Corpus striatum der verschlossenen Stelle des Gehirns wurden durch die Schädigungs-Marker der Anzahl der Benzodiazepin-Bindungen ausgewertet. Die getesteten Arzneimittel wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst und den Ratten unmittelbar nach dem Verschluß der rechten mittleren zerebralen Arterie subkutan am Rücken verabreicht. Als Kontrolle wurde in ähnlicher Weise eine physiologische Kochsalzlösung mit 2 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterdrückten die Gewebeschädigung im Gehirn deutlich, die bei der Kontrollgruppe zu erkennen war. In der Tabelle sind die wirksamen Mindestmengen typischer Verbindungen aufgeführt.

Herstellungsbeispiel 1: Herstellung von Kapseln

Fünf Teile (Gew.-Teile) der Verbindung von Beispiel 82, 243 Teile Kartoffelstärke (Gew.-Teile), 2 Teile Magnesiumstearat (Gew.-Teile) wurden mit einem Mischer gut vermischt, und danach wurden Portionen mit 250 mg in harte Gelatinekapseln Nr. 1 gefüllt, wodurch Mittel in Kapselform hergestellt wurden. Jede Kapsel Nr. 1 enthielt 5 mg des Hydrochlorids der Verbindung von Beispiel 82.

Herstellungsbeispiel 2: Herstellung von rektalen Suppositorien

Witepsol H-15 wurde bis zum Schmelzen erwärmt. Das Fumarat der Verbindung von Beispiel 59 wurde homogen eingemischt, um eine Konzentration von 2,5 mg/ml zu erhalten. Dann wurde das ganze in Mengen von 2 ml in eine Form für rektale Suppositorien gegossen, wodurch rektale Suppositorien hergestellt wurden. Jedes Suppositorium enthielt 5 mg des Fumarats der Verbindung von Beispiel 59.

Herstellungsbeispiel 3: Herstellung einer Injektion

Das Hydrochlorid der Verbindung von Beispiel 56 wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, um eine Konzentration von 5 mg/ml zu erhalten. Diese wurde mit einem Filter mit der Größe 0,22 um steril filtriert und in Mengen von 1 ml steril in Ampullen eingefüllt, wodurch Injektionen hergestellt wurden. Jede Ampulle enthielt 5 mg des Hydrochlorids der Verbindung von Beispiel 56.
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(2) als Hydrochlorid angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(2) als Hydrochlorid angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(2) als Hydrochlorid angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(2) als Hydrochlorid angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(1) als Fumarat angegeben
(2) als Hydrochlorid angegeben
(1) als Fumarat angegeben

Claims

1. Verbindung, die ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon ist:

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder die Gruppe -COOC&sub2;H&sub5; ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, die unterbrochene Linie eine wahlfreie Doppelbindung ist, W C, CH oder CH&sub2; oder ein Stickstoffatom darstellt, vorausgesetzt, daß, wenn W ein Stickstoffatom ist, Z an W gebunden ist, und die wahlfreie Bindung nicht vorliegt, und vorausgesetzt, daß, wenn W C ist, Z an W gebunden ist, und die wahlfreie Doppelbindung vorliegt, und Z eine monocyclische oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffringgruppe oder eine heterocyclische Gruppe darstellt, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein kann, wobei die heterocyclische Gruppe aus einer Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyridazinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinazolinylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2-Benzothiazolylgruppe, 2-Benzoxazolylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 2-Thienylgruppe und 3-Thienylgruppe ausgewählt ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel (II):

worin n, R¹, R² und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Gruppe Z in der allgemeinen Formel (II) eine Phenylgruppe, eine 2-Pyridylgruppe oder eine 2-Pyrimidinylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein kann.

4. Verbindung, die ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz davon ist:

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Niederalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Niederalkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder die Gruppe COOEt ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, die unterbrochene Linie eine wahlfreie Doppelbindung ist und Z' eine monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe darstellt, die aus einer Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyridazinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinazolinylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2- Benzothiazolylgruppe, 2-Benzoxazolylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 2-Thienylgruppe und 3-Thienylgruppe ausgewählt ist, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein kann.

5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Gruppe Z' in der allgemeinen Formel (III) die nachstehende Formel (IV) angibt:

worin Y CH oder ein Stickstoffatom ist, R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellen.

6. Verbindung nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Gruppe Z' in der allgemeinen Formel (III) in der 3-Position oder der 4-Position der Piperidylgruppe oder der 1,2,5,6-Tetrahydropyridylgruppe gebunden ist.

7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Y in der allgemeinen Formel (IV) ein Stickstoffatom ist, wodurch eine 2-Pyrimidinylgruppe gebildet wird, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein kann.

8. Verbindung, die ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz davon ist:

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder die Gruppe COOEt ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe ist und Q eine Abgangsgruppe darstellt, die durch eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe ersetzt werden soll.

9. Verbindung, die ein Benzoxazepin-Derivat mit der allgemeinen Formel (VI) oder ein Salz davon ist:

worin n eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkylgruppe, eine Cyanogruppe oder die Gruppe COOEt ist, R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe ist, Z' eine monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe ist, die aus einer Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyridazinylgruppe, Chinolylgruppe, Isochinolylgruppe, Chinoxalinylgruppe, Chinazolinylgruppe, 2-Thiazolylgruppe, 2-Oxazolylgruppe, 2-Benzothiazolylgruppe, 2-Benzoxazolylgruppe, 3-Isothiazolylgruppe, 2-Thienylgruppe und 3-Thienylgruppe ausgewählt ist, die unsubstituiert oder mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und/oder einem Halogenatom substituiert sein kann, und X ein Halogenatom ist.

10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Gruppe Z' in der allgemeinen Formel (VI) die nachstehende Formel (IV) angibt:

11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W C ist.

12. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R² ein Wasserstoffatom ist.

13. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R¹ ein Chloratom ist.

14. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei n 4 ist.

15. Verbindung mit der Strukturformel (82) oder ein Salz davon:

16. Verbindung, die ein Pyrimidin-Derivat der allgemeinen Formel (VII) oder ein Salz davon ist:

worin R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind und die unterbrochene Linie eine wahlfreie Doppelbindung ist.

17. Medikament, das als Wirkstoff ein Benzoxazepin-Derivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthält.

18. Medikament zur Behandlung einer ischämischen Gehirnerkrankung, das als Wirkstoff ein Benzoxazepin-Derivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthält.

19. Medikament zur Behandlung von Angstneurose, Dysthymie, Schizophrenie und/oder zwanghaften Erkrankungen und zwanghaftem Erbrechen, das als Wirkstoff ein Benzoxazepin-Derivat oder dessen pharmazeutisch verträgliches Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 15 enthält.

20. Verwendung eines Benzoxazepin-Derivats oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines Medikamentes.

21. Verwendung eines Benzoxazepin-Derivats oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer ischämischen Gehirnerkrankung.

22. Verwendung eines Benzoxazepin-Derivats oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 15 für die Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer oder mehrerer der folgenden Krankheiten: Angstneurose, Dysthymie, Schizophrenie, eine zwanghafte Erkrankung und zwanghaftes Erbrechen.