WO1996024594A1 - Derives de benzodiazepines, sels issus de ces derives, et medicaments a base de ces derives et sels - Google Patents

Derives de benzodiazepines, sels issus de ces derives, et medicaments a base de ces derives et sels Download PDF

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WO1996024594A1
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butyl
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Toshio Tatsuoka
Katsuhide Kamei
Noriko Maeda
Teruyoshi Inoue
Mika Nishimura
Ichiro Hirotsu
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Suntory Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a novel benzoxazepine derivative and a salt thereof, and more particularly, to anxiety, phobia, obsessive-compulsive disorder, schizophrenia, post-traumatic stress disorder, depressive neurosis, psychosomatic disorder.
  • neuropsychiatric disorders such as illness, eating disorders, menopause, pediatric autism, and diseases involving the cerebral circulatory system associated with vomiting or cerebral infarction or cerebral hemorrhage.
  • the present invention relates to useful novel benzoxazepine derivatives and salts thereof, as well as medicaments containing them as active ingredients and novel synthetic intermediates thereof.
  • benzodiazepines such as diazebam and oxazepam have been used as therapeutic agents for anxiety, phobia, obsessive-compulsive disorder, and the like.
  • these benzodiazepines show side effects such as hypnotic action, muscle relaxation action, dependence, etc. Are being developed as anxiolytics.
  • these compounds partially reduce various side effects as compared with conventional benzodiazepines, they are not yet sufficient, and the development of anxiolytics with fewer side effects has been promoted. Is desired.
  • serotonin 1A type receptor agonist has a cerebral protective effect in cerebral ischemic state (GW Bielenberg et al., Stroke Supplement IV, 21: 161, 1990, etc.) It has been reported that serotonin 2 type receptor antagonist has a protective effect against ischemic neuronal damage (Brain Res., 494, 2, 397-90, 1989, etc.).
  • an object of the present invention is to provide a novel benzoxazepine derivative.
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a hydroxyl group, and a dotted line represents a hydrogen atom, a cyano group or an ester group.
  • W indicates C, CH or CH 2 or a nitrogen atom, provided that when W is a nitrogen atom, Z is bonded to W, a dotted line indicates the absence of a bond, and Z is substituted
  • Y represents C, CH or a nitrogen atom
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a hydroxyl group, respectively
  • a novel benzoxazepine derivative and a salt thereof are provided.
  • n, R 1 , R 2 , and ⁇ ′ are the same as described above, and X represents a halogen atom; and a salt thereof, and a benzoxazepine derivative represented by the formula It is useful as an intermediate for synthesizing the benzoxazepine derivative represented by (I) or ( ⁇ ) and salts thereof.
  • Examples include a halogenoalkyl group of the formulas 1-2, a chlorine atom, and a nitryl group, with a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxymethyl group, a flormethyl group, and a chlorine atom being more preferred.
  • R 2 include a hydrogen atom, a halogen group, a lower alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, and a hydroxyl group. Atoms, chlorine atoms, methyl groups, and methoxy groups are more preferred.
  • Preferred examples of the group Z include a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, an amino group, and / or a halogen atom.
  • More specific preferred embodiments of the compounds represented by the general formulas (I) and (II) include, for example, the following compounds No. l to No. 71, 222, 22 3 is mentioned.
  • preferred examples of the integer n include 3 to 5, and particularly 4 is more preferred.
  • preferred examples of the group R ′ include a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a lower alkoxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and a carbon number Examples thereof include a halogenoalkyl group of 1 to 2, a chlorine atom, and a nitrile group, and among them, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxymethyl group, a chloromethyl group, and a chlorine atom are more preferable.
  • Preferred examples of the group R 2 include a hydrogen atom, a halogen group, a lower alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, and a hydroxyl group.
  • a hydrogen atom, fluorine An atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group are more preferred.
  • the base of Z ' Examples include lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, hydroxyl groups, amino groups, and pyridyl groups which may be substituted with Z or a halogen atom.
  • More specific preferred embodiments of the compounds represented by the general formulas (I) and (III) include, for example, the following compounds N0.72 to N0.221 and 224. 2 27.
  • the compound of the general formula (I), (H) or (111) provided by the present invention can be produced, for example, as follows.
  • the compound represented by the general formula (I) includes an intermediate compound represented by the general formula (V) and a compound represented by the general formula (VIII):
  • preferred examples of the integer n in the formula include 3 to 5, and particularly 4 is more preferred.
  • preferred examples of the group R 1 include a hydrogen atom, a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxyalkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 2 carbon atoms, and chlorine.
  • Atom and nitrile group but more preferably hydrogen atom, methyl group, ethyl group, methoxymethyl group, chloromethyl group, and chlorine atom.
  • Preferable examples of the group R 2 include a hydrogen atom, a halogen group, a lower alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms, and a hydroxyl group.
  • An atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group are more preferred.
  • preferred examples of the leaving group which can be easily exchanged for a hydroxyl group, an alkoxy group, a halogen or an amino group represented by the group Q include a tosyl group, a mesyl group, and a chlorine atom. , Bromine, and iodine, but chlorine, bromine, and iodine are more preferred.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) includes a benzoxazepine derivative represented by the general formula (V) and a compound represented by the general formula (IX)
  • a useful synthetic intermediate represented by the general formula (V) can be produced, for example, as follows.
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, and Q is a chlorine atom.
  • a benzoxazepine derivative (V a), which is a useful synthetic intermediate, can be obtained by reacting the compound represented by with, for example, promochloroalkane.
  • R 1 represents a methyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • Q represents a chlorine atom
  • Vb a benzoxazepine derivative (Vb), which is a useful synthetic intermediate, can be obtained.
  • R 1 represents a halogen atom such as a chlorine atom
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • Q represents a chlorine atom
  • This benzoxazepine derivative (Vc) can also be synthesized by the following alternative method. That is, the above-mentioned general formula (II) is reacted with an acid chloride such as oxychlorinated chloride or thionyl chloride while adding an acid such as hydrochloric acid or a base such as N, N-ethylylaniline as needed.
  • an acid chloride such as oxychlorinated chloride or thionyl chloride
  • an acid such as hydrochloric acid or a base such as N, N-ethylylaniline
  • R 1 represents a halomethyl group, for example, a chloromethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • Q represents a chlorine atom
  • R 1 is a lower alkoxymethyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxymethyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • Q represents a bromine atom
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents an alkoxy group such as 7-methoxy
  • Q represents a chlorine atom
  • n represents the same as described above, and can be further obtained by removing a benzyl group by contact.
  • n is the same as defined above
  • n is a compound represented by the general formula (XIII) described above, if necessary, in the presence of zinc iodide.
  • the compound can be obtained by reacting with trimethyl or by reacting the compound represented by the above general formula (Vc) with trimethylsilylditrile in the presence of a palladium catalyst.
  • the compound represented by the final compound (II) may be a compound such as a pyrazine derivative known as a synthetic intermediate as exemplified in the above (Va to Vj), and if necessary, a base such as triethylamine. It can be produced by substitution condensation using a catalyst such as sodium iodide.
  • the compound represented by the general formula (III) includes a benzoxazepine derivative represented by the general formula (V) and a compound represented by the formula (XXI): z ,, (XXI)
  • the pyrimidine derivative represented by :) is obtained, for example, as follows.
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom
  • a dotted line represents the presence of a bond
  • a 2-pyrimidyl group represents a 1,2,5,6-tetrahydropyridyl group.
  • 2-tripyrimidine a known compound, was synthesized according to the method described in J. Sandosham et al. (Tetrahedron, vol. 50, p. 275, 1994) or a method analogous thereto, to 2-tri-n-pyrimidine. -After conversion to butyltin pyrimidine, convert to pyrimidyllithium derivative according to the method described in the same document or a similar method. This is then added to equation (XXI I) or equation (
  • R 5 represents a t-butoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or an acetyl group
  • XXIV a piperidone derivative represented by the following general formula (XXIV):
  • R 5 is the same as above, and when the 2-pyrimidyl group is bonded to the 3-position of the piperidyl group, the hydroxyl group is combined with the 3-position of the piperidyl group; When the pyrimidyl group is bonded to the 4-position of the piperidyl group, it indicates that the hydroxyl group is bonded to the 4-position of the piperidyl group).
  • the obtained piperidyl pyrimidine derivative (XXIV) can be used in the presence of a base such as triethylamine or pyridin, if necessary, in the presence of thionyl chloride, methansulfonyl chloride, or trifluormethan chloride. Reacting with an acid chloride derivative such as sulfonyl or oxychloride, or
  • R 5 is the same as defined above, and the 2-pyrimidyl group in the formula is bonded at the 3- or 4-position of the 1,2,5,6-tetrahydropyridyl group.
  • An intermediate, 2- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl) pyrimidine derivative (Vila) can be obtained.
  • the synthetic intermediate (Vila) can also be obtained by directly treating the piperidyl pyrimidine derivative represented by the general formula (XXIV) with an acid such as trifluoroacetic acid.
  • R 3 and R each represent a hydrogen atom
  • the dotted line represents the absence of a bond
  • the 2-pyrimidyl group represents the 3- or 4-position of the piperidin group.
  • the obtained piperidylpyrimidine derivative (XXVb :) can be treated with an acid such as trifluoroacetic acid to give a useful synthetic intermediate, a 2-piperidylpyrimidine derivative (XXVb :).
  • the 2-pyridylpyrimidine derivative (Vllb) is capable of directly contacting the 2- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl) pyrimidine (Vila). Can also be obtained.
  • the pyrimidine derivative represented by the general formula (VII) can be synthesized by the following alternative method.
  • the general formula (VII) for example, the compound represented by the general formula (Vila) is described in a document by H. Fischer et al. (J. Heterocyclic. Chem, Vol. 17, pp. 333, 1980).
  • the 3- or 4-cyanopyridine is converted to a 3- or 4-amidinopyridin according to the method described in or above. Then, it is subjected to condensation dehydration reaction with malonaldehyde, malonaldehyde bis (dimethyl acetal) and the like to obtain the general formula (XXVI):
  • R 6 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group or a methoxybenzyl group
  • X represents a halogen atom
  • a 2-pyrimidyl group is a 3- or 4-position of a pyridinium group.
  • R 6 is the same as above, and the 2-pyrimidyl group is bonded at the 3- or 4-position of the 1,2,5,6-tetrahydropyridyl group.
  • Compound to be used Compound to be used. Next, it reacts with ethyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate, carbonic -1-carbonate or chloro-2-carbonate-2-trimethylsilylethyl to obtain a compound of the general formula (XXIXa) : (XXIXa)
  • R 7 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 1-cycloethyl group, a phenyl group, or a 2-trimethylsilylethyl group
  • the 2-pyrimidyl group represents 1, 2, 3 and 4 attached to the 2,5,6-tetrahydropyridyl group.
  • the resulting compound has the ability to decompose with alcohol such as methanol or ethanol, or hydrochloric acid.
  • the general formula (Vllb) is obtained by adding the acid represented by the general formula (XXVIIla) to the compound represented by the general formula (XXVIIla) in the presence of a palladium / carbon catalyst, if necessary.
  • R 7 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 1-cycloethyl group, a phenyl group, a 2-trimethylsilylethyl group, and a 2-pyrimidyl group represents piperidyl. Attached at the 3- or 4-position of the group).
  • the obtained compound is decomposed with an alcohol such as methanol or ethanol, or hydrolyzed with an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, or bromic acid, or is tetrabutylammoniumfluid.
  • Pyridyl derivatives (Vllb) which are useful synthetic intermediates, can be obtained by decomposition with fluorides such as olive (TBAF).
  • the pyridylpyridin (Vllb) is obtained by directly contacting the 1,2,5,6-tetrahydropyridylpyridylpyrimidine represented by the general formula (Vila). You can also get it.
  • R 3 represents an alkyl group such as a methyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • the dotted line represents the presence of a bond
  • the 2-pyrimidyl group represents 1, 2, 5, 6- Pyrimidine derivatives (VI Ic) linked at the 3- or 4-position of the tetrahydropyridyl group are:
  • a condensation dehydration reaction of 3- or 4-amidinopyridine with acetoaldehyde dimethyl acetal is carried out to obtain a compound of the general formula (XXX): After the compound is obtained, it can be synthesized in the same manner as for the compound (Vila).
  • R 3 represents an alkyl group such as a methyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • a dotted line represents the absence of a bond
  • a 2-pyrimidyl group represents a 3 Pyrimidine derivative (Vlld) linked at position 4 or 4:
  • R 3 and R ⁇ each represent an alkoxy group such as a methoxy group
  • the dotted line represents the presence of a bond
  • the 2-pyrimidyl group represents 1,2,5,6- Pyrimidine derivatives (Vile) linked at the 3- or 4-position of the trahydropyridyl group
  • R 3 represents an alkyl group such as a methyl group
  • R 4 represents a halogen group such as a fluoro group
  • the dotted line represents A pyrimidine derivative (VI If), indicating the presence of a bond, in which the 2-pyrimidyl group is bonded at the 3- or 4-position of the 1,2,5,6-tetrahydropyridyl group
  • the pyridine derivative can be produced, for example, as follows. It can be obtained according to the method described in WSSaari et al. (JMed. Chem., Vol. 27, p. 1182, 1984) and a method analogous thereto.
  • Z ′ represents a 2-pyridyl group
  • a dotted line represents the presence of a bond
  • a 2-pyridyl group represents a 1,2,5,6-tetrahydropyridyl group.
  • R 6 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a benzyl group or a methoxybenzyl group, X represents a halogen atom, and a 2-pyridyl group represents a 3- or 4-position of the pyridinium group.
  • Is converted to the compound represented by The general formula is the same as for sodium borohydride (XXVI I Ic)
  • R 6 is the same as above, and the 2-pyridyl group is bonded at the 3- or 4-position of the 1,2,5,6-tetrahydropyridyl group.
  • Compound Compound. Then, it is reacted with ethyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate, chlorocarbonic acid-1-cycloethyl carbonate or chlorocarbonic acid-2-trimethylsilyl uretyl to obtain a compound of the general formula (XXIXc):
  • R 7 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 1-cycloethyl group, a phenyl group, a 2-trimethylsilylethyl group, and a 2-pyridyl group represents 1, 2, or
  • the bond is at the 3- or 4-position of the 5,6-tetrahydropyridyl group.
  • the resulting compound can be decomposed with an alcohol such as methanol or ethanol, or hydrolyzed with an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid, or By decomposing with a fluoride such as traptyl ammonium fluoride (TBAF), a pyridine derivative (XXla), which is a useful synthetic intermediate, can be obtained.
  • TBAF traptyl ammonium fluoride
  • XXla pyridine derivative
  • Z ′ represents a 2-pyridyl group
  • a dotted line represents absence of a bond
  • a 2-pyridyl group represents a bond at the 3- or 4-position of the pyridyl group.
  • the compound represented by the general formula (XXVlIIc) is hydrogenated by adding an acid such as hydrochloric acid if necessary in the presence of a palladium carbon catalyst.
  • R 7 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a 1-chloroethyl group, a phenyl group or a 2-trimethylsilinoleethyl group, and a 2-pyridyl group represents a piperidyl group.
  • the obtained compound (XXIXd) is decomposed with an alcohol such as methanol or ethanol, or hydrolyzed with an acid such as hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, or bromic acid, or is tetrabutylammonium fluoride. (TBAF)
  • a pyridyl derivative (XX lb) which is a useful synthetic intermediate, can be obtained.
  • the pyridylpyridine compound (XXlb) is obtained by direct contact reduction of the 1,2,5,6-tetrahydropyridine compound represented by the general formula (XXIa). Can also be obtained.
  • the compound represented by the final compound (III) is exemplified by the synthetic intermediate (V) as exemplified in the above (Va to Vj) and the intermediate in the synthesis of the general formula (XXI), for example, by the above (Vila to V1)
  • the synthetic intermediate pyrimidine derivative (VII :) or the synthetic intermediate pyridin derivative exemplified in the above (XXIa to XXlb) can be combined with, if necessary, triethylamine-carbonic acid. It can be produced by performing substitution condensation using a catalyst such as sodium iodium as a base.
  • the compound represented by the final compound (II!) Is a compound represented by the general formula (VI) wherein Z ′ is the aforementioned formula (IV)
  • the synthetic intermediate represented by the general formula (VI) can be synthesized as follows. That is, in the above general formula (V), for example, the following general formula (Ilk) in which Q represents a chlorine atom:
  • m represents an integer of 1 to 5
  • a dotted line represents the presence or absence of a bond
  • A represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group having 14 carbon atoms, and a group represented by the following formula:
  • R 8 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a hydroxyl group
  • B represents a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, A droxymethylene group or a group represented by C ONH—) or a group represented by the following formula:
  • R 9 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or a hydroxyl group
  • 2-pyrimidyl in the formula And the 1,2,5,6—tetrahydropyridyl or piperidyl group is bonded at the 3- or 4-position can also be provided.
  • These compounds or salts thereof are medicaments which are useful as the synthetic intermediate of the present invention and are synthesized from the novel pyrimidine derivatives represented by the general formula (VII), and are more effective and have more side effects.
  • the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) can be converted into an acid addition salt by a known method.
  • pharmacologically acceptable salts include hydrochloride, Inorganic salts such as nitrates, sulfates, hydrobromides, and phosphates, as well as methanesulfonate, drunkate, oxalate, succinate, malonate, tartrate, and maleate
  • Organic acid salts such as oxalate, fumarate, lactate and citrate can be exemplified.
  • the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (II) or the pharmaceutically acceptable salts thereof may be administered alone. It is preferable to use a common pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, etc., and to prepare it into a dosage form according to the administration method according to a conventional method. Examples of such preparations include capsules, tablets, granules, fine granules, syrups, and dry syrups for oral administration, and injections for parenteral administration.
  • suppositories such as suppositories and vaginal suppositories
  • transnasal drugs such as sprays
  • transdermal absorbents such as ointments and transdermal absorbable tapes
  • the clinical dose of the compound represented by formula (I), () or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the symptoms, severity, age, presence or absence of complications, etc.
  • the active ingredient is usually 1 to 100 mg, preferably 1 to 50 mg, more preferably 5 to 10 mg per day for adults, and parenteral administration. May be administered in an amount of one tenth to one half the amount in the case of oral administration. These dosages can be appropriately increased or decreased depending on the age, symptoms, etc. of the patient.
  • the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) have low toxicity.
  • acute toxicity 24 hours after oral administration of the compound of Example 56 to a 6-week-old male rat toxicity values LD 5. was more than 100mgZkg. This value is more than 50 times the expected clinical dose.
  • the safety of the compound is determined to be high.
  • the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) show a strong affinity of IC so for the serotonin 5-HT 1A receptor on the order of 1 nM as shown in the evaluation examples described later. It was, but in pairs to Dopami emissions D 2 receptors, IC 6. Shows only a weak affinity of about 0.1 juM or more. These compounds also exhibit anti-conflict effects, as shown in the evaluation examples below. This indicates that these compounds have few side effects and are useful as a therapeutic agent for anxiety, depression, schizophrenia and obsessive-compulsive disorder, and vomiting.
  • the compounds represented by the general formulas (I), (II) and (III) have a cerebral infarction inhibitory effect in a transient right middle cerebral artery occlusion (MCAO) model.
  • MCAO transient right middle cerebral artery occlusion
  • Example 17 Synthesis of 4- (4-chlorobutyl) -3,8-dichloro-4,5-dihydro-1,4, -benzoxazepin-5-one
  • Example 24 3-Chlorochloride-4,5-dihydro-4- (4- (4- (2-pyrimidyl) pyridinio-1-yl) butyl) -di-4-benzoxase Pin-5-on synthesis 500 mg of the compound of Example 16 was dissolved in 10 ml of acetate, and 390 mg (1.5 equivalents) of sodium iodide and 330 mg (1.1 equivalents) of 4- (2-pyrimidyl) pyridine were added thereto for 48 hours. Heated to reflux. After allowing to cool, the precipitated crystals were collected and recrystallized from acetone to give 860 mg (yield 100%) of the title compound.
  • Example 25 500 mg of the compound obtained in Step 2 was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 3.5 ml of trifluorostolic acid (hereinafter abbreviated as TFA) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After concentration, a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. This port-form solution was concentrated to obtain 260 mg (yield 87%) of the title compound.
  • TFA trifluorostolic acid
  • Example 26 1.5 g of the compound of Step 1 was dissolved in 30 ml of methylene chloride, 10 ml of TFA was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. In the same manner as in Example 24, step 3, 750 mg (yield: 82%) of the title compound was obtained.
  • Example 27 The compound of Step 2 (710 mg) was dissolved in dichloromethane (10 ml), and 0.31 ml (1 equivalent) of chloroperfluorocarbon-1-ethyl chloroethyl was added, followed by heating under reflux for 1 hour. After concentration, methanol was added again, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After concentration, recrystallization from a mixed solvent of methanol and ether gave 471 mg (84% yield) of the hydrochloride of the title compound.
  • Example 28 Synthesis of 4- (4-methylpyrimidine-2-yl) -1, 2,5,6-tetrahydropyridine
  • Example 28 300 mg of the compound obtained in Step 1 was dissolved in 5 ml of dichloromethane, and 0.14 ml (1 equivalent) of 1-chloroethyl carbonate was added to the solution, followed by heating under reflux for 1 hour. After concentration, methanol was added again, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After concentration, recrystallization from a mixed solvent of methanol and ether gave 213 mg (88% yield) of the hydrochloride of the title compound.
  • Example 29 1.56 g of the compound obtained in Step 1 was dissolved in 15 ml of pyridine, and 0.8 ml (1.5 equivalents) of oxychlorine chloride was added thereto under ice-cooling, followed by simulated stirring for 16 hours.
  • Example 25 The reaction was purified in the same manner as in Step 2 to obtain 285 mg (yield: 20%) of the title compound.
  • Example 29 260 mg of the compound from Step 2 was dissolved in 5 ml of methylene chloride, 2 ml of TPA was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction product was purified in the same manner as in Step 3 of Example 25 to obtain 146 mg (yield: 91%) of the title compound.
  • Step 1) Synthesis of N-t-butoxycarbonyl-3- (2-pyrimidyl) piperidine
  • Example 29 Dissolve 490 mg of the compound from Step 2 in 10 ml of ethanol, and add 40 mg of 10% palladium carbon. In addition, the mixture was stirred under a hydrogen stream for 15 hours. The reaction product was purified in the same manner as in Step 1 of Example 26 to obtain 100 mg (yield: 50%) of the title compound.
  • Example 30 140 mg of the compound of Step 1 was dissolved in 5 ml of methylene chloride, 2 ml of TFA was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 29 In the same manner as in Step 3, 70 mg (81% yield) of the title compound was obtained.
  • Example 31 7-Black mouth-4,5-dihydro-4-(2- (4- (2-pyrimidyl) pirazin-1-yl) ethyl) -shi 4-shi-J_oxazepine- 5-On composition
  • the fumarate was converted into a fumarate by an ordinary method and could be obtained as an amorphous powder.
  • Example 2 180 mg of the compound of Example 2 was dissolved in 10 ml of dioxane, 149 mg (1.5 equivalents) of 1- (2-pyridyl) piperazine and 123 mg (2 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was heated under reflux for 10 hours. Next, dioxane was distilled off, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. Purification was conducted in the same manner as in Example 31 to obtain 140 mg of the title compound (yield: 61%).
  • the fumarate salt can be obtained by converting it into a fumarate salt by an ordinary method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of methylene chloride, ether and hexane.
  • Example 4 196 mg of the compound of Example 4 was dissolved in 10 ml of acetonitrile, 148 mg (1.5 equivalents) of 1- (2-pyrimidyl) piperazine and 234 mg (2 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was added for 3 hours. Heated to reflux. Next, acetonitrile was distilled off, and the residue was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (237rag, yield 97%). The fumarate was obtained by converting it into a fumarate by a conventional method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 8 The compound of Example 8 (llOmg) was dissolved in dioxane (10 ml), and 87 mg
  • Example 35 4- (4- (4- (2-cyclopyridin-6-yl) piperazine-1-yl) butyl) -4,5-dihydro-3--3-methyl-
  • Example 8 188 mg of the compound of Example 8 was dissolved in 8 ml of dioxane, and 100 mg (0.83 equivalents) of I- (2-cyclopyridin-6-yl) piperazine and 0.11 ml (1.5 equivalents) of triethylamine were dissolved. Was added and heated under reflux for 13 hours. Purify and treat in the same manner as in Example 32 to give 140 mg of the title compound.
  • the fumarate can be obtained by converting it into a fumarate in the usual way and then recrystallizing it from a mixed solvent of acetate and ether. Came.
  • Example 10 128 mg of the compound of Example 10 was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 112 mg (1.5 equivalents) of 1- (2-pyridyl) piperazine, 137 mg (2 equivalents) of sodium iodide and 93 mg (2 equivalents) Of triethylamine and stirred at 90 for 6 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (185 mg, yield 99%). The fumarate was converted into a fumarate by an ordinary method and could be obtained as amorphous powder.
  • Example 11 250 mg of the compound of Example 11 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 340 mg (1.5 equivalents) of 1- (3-methylphenyl) pidazine succinate and 390 mg (5 equivalents) of triethylamine were added. In addition, the mixture was heated under reflux for 2 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 32 to obtain 297 mg (yield 92%) of the title compound.
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by an ordinary method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 11 250 mg of the compound of Example 11 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 223 mg (1.5 equivalents) of 1_ (2-methoxyphenyl) pidazine and 156 mg (2 equivalents) of triethylamine were added. Time heating return Shed. This was treated and purified in the same manner as in Example 32 to obtain the title compound (312 mg, yield 93%).
  • the fumarate was obtained by converting the fumarate into a fumarate by an ordinary method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol, ether and hexane.
  • Example 12 10 mg of the compound of Example 12 was dissolved in 7 ml of dimethylformamide, and 108 n> g (1.2 equivalents) of 1_ (2-methoxypyrazine-6-yl) piperazine and 70 mg (1.5 equivalents) of toluene were dissolved. Lietilamine was added, and the mixture was stirred at 90 for 30 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound IIOrag (yield 54%). The fumarate was obtained by converting it into a fumarate by a conventional method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 40 4- (4- (4-(4-amino-5-fluoropyrimidin-2-yl) piperazine-1-yl) butyl) -4,5-dihydro Synthesis of -3,7-dimer-1,4-benzoxazepi-5-one
  • Example 41 4- (4- (4- (2-cyclopyridin-6-yl) piperazine-1-yl) butyl) -4,5-dihydro-7-fluoro Synthesis of -3-methyl-1, 4-benzobenzozepin-5-one 190 mg of the compound of Example 13 was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 172 mg (1.5 equivalents) of 1- (2-cloguchipyri) was dissolved. Gin-6-yl) Piperazine and 117 mg (2 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 5 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (242 mg, yield 94%). The fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by a usual method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 13 210 mg of the compound of Example 13 was dissolved in 10 ml of dimethylformamide, and 239 mg (1.5 equivalents) of N- (m-tolyl) piperazine dihydrochloride and 259 mg (4 equivalents) of triethylamine were added, and 90. C was stirred for 7 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 187 mg (yield: 69%) of the title compound.
  • the fumarate can be obtained by converting the fumarate into a fumarate by an ordinary method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 14 The compound 150mg of Example 14 was dissolved in dimethylformamide A mi de 2 ml, 108 mg (1.5 eq) ON- off We preparative Ryechirua Mi down the addition of two ruby prochlorperazine and 89 mg (2 eq) for 6 hours at 90 e C ⁇ Stirred. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (108 mg, yield 59%).
  • the fumarate can be obtained by converting it into a fumarate by a usual method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol, chloroform and ether.
  • Example 14 130 mg of the compound of Example 14 was dissolved in 2 ml of dimethylformamide, and 95 mg (1.5 equivalents) of 1- (2-pyrimidyl) piperazine and 77 mg (2 equivalents) of triethylamine were added. For 5 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (107 mg, yield 6796).
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by the usual method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol, chloroform and ether.
  • Example 45 3-black mouth-4, 5-dihydro-4--(3-(4-(2-pyrimidyl) piperazine-1-i)) buchi pill)-shi 4-benzozoxazebin-5 -On synthesis
  • Example 15 200 rag of the compound of Example 15 was dissolved in 6 ml of dimethylformamide, and 180 mg (1.5 equivalents) of 1- (2-pyrimidyl) pidazine, 22 Omg (2 equivalents) of sodium iodide and 0.21ml preparative Riechirua Mi emissions (2 eq) was added and 15 hours ⁇ at 80 e C. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to give the title compound (140 mg, yield 48%).
  • the hydrochloride was obtained by converting the hydrochloride by a conventional method and recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 16 287 mg of the compound of Example 16 was dissolved in 9 ml of dimethylformamide, and 0.24 ml (1.6 equivalents) of 1- (2-pyridyl) pidazine, 30 Omg (2 equivalents) of sodium iodide were dissolved. And 0.29ml (2 equivalents) of Liethylamine was added, and the mixture was stirred at 80 pieces for 14 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (167 mg, yield 41%).
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by an ordinary method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of ethanol and diisopropyl ether.
  • Example 17 169 mg of the compound of Example 17 was dissolved in 3 ml of dimethylformamide, and 129 mg (1.5 equivalents) of 1- (2-pyridyl) piperazine, 158 mg (2 equivalents) of sodium iodide and 106 mg (2 equivalents) of triethylamine was added and stirred at 80 for 6 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (219 mg, yield 93%).
  • the dihydrochloride was obtained by converting the dihydrochloride by an ordinary method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol, chloroform, and ether.
  • Example 49 3-Clot-4,5-dihydro-7-methyl-4- (4- (4- (2-pyrimidyl) pyrazine-1-yl) butyl) -1,4 -Synthesis of Benzoxazepin-5-one
  • the compound 129rag of Example 19 was dissolved in 2 ml of dimethylformamide, and 106 mg (1.5 equivalents) of 1- (2-pyrimidyl) piperazine and 129 mg (2 equivalents) of sodium iodide were dissolved. And 87 mg (2 equivalents) of triethylamine were added and stirred at 90 ° C for 7 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 152 mg of the title compound (83% yield).
  • the dihydrochloride was obtained by converting the dihydrochloride by an ordinary method and crystallizing the dihydrochloride with ether.
  • Example 21 500 mg of the compound of Example 21 was dissolved in 15 ml of dimethylformamide, and 260ing (1.2 equivalents) of 1- (2-pyrimidyl) piperazine and 0.28 ml (1.5 equivalents) of triethylamine were added. The mixture was stirred at 40'C for 8 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 210 mg (yield 98%) of the title compound.
  • the fumarate can be obtained by converting the fumarate into a fumarate by a conventional method and then recrystallizing the same from a mixed solvent of acetonitrile and ether.
  • Example 51 5-Dihydroxy-3-methoxymethyl-4- Synthesis of (4-(4-(2-pyrimidyl) pipera _ gin-pentyl) butyl)-1, 4-benzoxazepin-5-one
  • Example 22 172 mg of the compound of Example 22 was dissolved in 5 ml of dioxane, 250 mg (3 equivalents) of 1- (2-pyrimidyl) piperazine and 0.10 ml (1.5 equivalents) of triethylamine were added. The mixture was stirred at 120 e C for 4 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 210 mg (yield 98%) of the title compound.
  • the fumarate could be obtained by converting the fumarate into a fumarate by an ordinary method, and then recrystallizing the same from a mixed solvent of acetate and ether.
  • Example 22 146 mg of the compound of Example 22 was dissolved in dioxane 5 oil, and 0.20 ral (3 equivalents) of 1- (2-pyridyl) virazine and 0.09 ml (1.5 equivalents) of triethylamine were added. Stirred with C for 4 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (168ing, yield 93%).
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by an ordinary method and then recrystallizing it from a mixed solvent of acetate and ether.
  • Example 25 120 mg of the compound of Example 25 was dissolved in 10 ml of dioxane, 276 mg (1.2 equivalents) of the compound of Example 8 and 0.16 ml (1.5 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 120 for 9 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (230 mg, yield 79%).
  • the fumarate was obtained by converting it into a fumarate by a usual method, and then crystallizing it from a mixed solvent of acetate and ether.
  • Example 26 65 mg of the compound of Example 26 was dissolved in 10 ml of dioxane, and 8 mg (1.2 equivalents) of the compound U of Example 8 and 0.08 ml (1.5 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 17 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (130 mg, yield 72%).
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by a usual method, and then crystallizing it from a mixed solvent of acetate and ether.
  • Example 13 159 mg (0.9 equivalent) of the compound of Example 13 and 0.19 ml (1.5 equivalent) of triethylamine were dissolved in 159 mg of the compound of Example 25 in 4 ml of acetonitrile, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 289 mg (yield: 82%) of the title compound.
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by a conventional method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 25 128 mg of the compound of Example 25 was dissolved in 10 ml of DMF, and 335 mg (1.5 equivalents) of the compound of Example 16, 238 mg (2 equivalents) of sodium iodide and 0.22 ml (2 equivalents) of triethylamine were added. And stirred at 80'C for 14 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 86 mg (yield 26%) of the title compound.
  • the hydrochloride could be obtained by converting the hydrochloride by a conventional method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and acetone.
  • Example 57 3-Clo- mouth-4,5-dihydro-4-(4- (4- (2-pyrimidyl) piperidyl 1-yl) butiso-1, 4-Benzoxazepine-5-one Synthesis of
  • Example 26 46 mg of the compound of Example 26 was dissolved in 5 ml of DMF, and 120 mg (1.5 equivalents) of the compound of Example 16, 84 mg (2 equivalents) of sodium iodide and 0.08 ml (2 equivalents) of the compound of Example 16 were dissolved. DOO Ryechiruami down and the mixture was stirred at 80 e C 12 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 98 mg (yield: 84%) of the title compound.
  • the hydrochloride could be obtained by converting into a hydrochloride by an ordinary method and then crystallizing it from acetone.
  • Example 29 70 mg of the compound of Example 29 was dissolved in 8 ml of DMF, and 150 mg (1.2 equivalents) of the compound of Example 16, 156 mg (2.4 equivalents) of sodium iodide and 0.15 ml (2.4 equivalents) of triethyla Min was added and the mixture was stirred at 80'C for 13 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (36 mg, yield 20%).
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by a usual method and then crystallizing it from acetone.
  • Example 59 3,8-dichloro-4,5-dihydro-4- (4- (4- (2-pyrimidyl) -1, 2,5,6-tetrahydropropyridin-1-yl 50 mg of the compound of Example 26 was dissolved in 5 ml of DMF, and 66 mg (1.5 equivalents) and 62 mg (2 equivalents) of the compound of Example 17 were dissolved in 5 ml of DMF. ) And 42 mg (2 equivalents) of triethylamine were added and stirred at 90 ° C for 6 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (39 mg, yield 43%).
  • the fumarate was obtained by converting the fumarate into a fumarate by a usual method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 26 70 mg of the compound of Example 26 was dissolved in 5 ml of DMF, and 206 mg (1.5 equivalents) of the compound of Example 17, 145 mg (2.3 equivalents) of sodium iodide and 97 mg (2.3 equivalents) of triethylamine were dissolved. And stirred at 90 ° C for 6 hours. Purify and treat in the same manner as in Example 31 to give the title compound (177 mg). (92% yield). The fumarate was converted into a fumarate by a conventional method and then crystallized from ether to obtain an amorphous powder.
  • Example 61 3-black mouth-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidyl)-1, 2, 5, 6-tetrahydropi Synthesis of lysin-1-yl) butyl) -1, 4-benzobenzoxazepine-5-one
  • Example 25 70 mg of the compound of Example 25 was dissolved in 6 ml of DMF, and 150 mg (1.1 equivalents) of the compound of Example 18, 142 mg (2.2 equivalents) of sodium iodide and 0.13 ml (2.2 equivalents) of sodium chloride were dissolved in 6 ml of DMF. Ryechirua Mi down the mixture was 14 hours ⁇ at 80 e C. Purify and treat in the same manner as in Example 31 to give the title compound (60 mg).
  • the fumarate could be obtained by converting the fumarate into a fumarate by the usual method and then crystallizing it from ether.
  • Example 62 3-black mouth-4,5-dihydro-8-methoxy-4-(4-(4-(2-pyrimidyl) piperidine-1-yl) butyl)-
  • Example 26 70 mg of the compound of Example 26 was dissolved in 6 ml of DMF, and 150 mg (1.1 eq) of the compound of Example 18, 142 mg (2.2 eq) of sodium iodide and 0.13ral (2.2 eq) of triethylamid 80. The mixture was stirred with C for 15 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (177 mg, yield 92%).
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by the usual method and then crystallizing it from acetone and ether.
  • Example 31 (2 equivalents) of triethylamine was added and the mixture was stirred at 90 for 20 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 130 mg (yield: 59%) of the title compound.
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by an ordinary method and then recrystallizing it from a mixed solvent of acetate and ether.
  • Example 64 4,5-Dihydro-3-methyl-4- (5- (4- (2-pyridyl) -1, 2,5,6-tetrahydrodropyridin-1-yl) pentyl) Of 1, 4-benzo-benzoxazepin-5-one
  • Example 9 200 mg of the compound of Example 9 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 118 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine and 0.17 ml (2 equivalents) ) was added, and the mixture was refluxed for 10 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 74 mg (yield 31%) of the title compound. The fumarate was converted into a fumarate by the usual method and then obtained as an amorphous powder.o
  • Example 65 4,5-Dihydro-3-methyl-4- (3- (4- (2-pyridyl) piperidin-1-yl) propyl) -1, 4, -benzoxazepine-5 -On synthesis
  • Example 7 200 mg of the compound of Example 7 was dissolved in 6 ml of DMF, and 177 mg (1.1 equivalent) of 4- (2-pyridyl) biperidine hydrochloride, 238 mg (2 equivalent) of sodium iodide and 0.39 ml (3.5 equivalents) of triethylamine was added, and the mixture was stirred at 90 rpm for 20 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (90 mg, yield 31%). The fumarate was obtained as an amorphous powder after being converted into a fumarate by an ordinary method.
  • Example 66 3,8-Dichloro-4,5-dihydro-4- (4- (4- (2-pyridyl) -1, 2,5,6-tetrahydrolopyridine-1 -(Yl) butyl) -Synthesis of 1,4-benzobenzoazepin-5-one 200 mg of the compound of Example 17 was dissolved in 5 ml of DMF, and 120 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) was dissolved. )-1,2,5,6-Petrazine Mouth pyridine, 187 mg (2 equivalents) of sodium iodide and 0.17 ml (2 equivalents) of triethylamine are added. Stirred for hours.
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by the usual method, and then recrystallizing it from a mixed solvent of ether and ether.
  • Example 17 200 mg of the compound of Example 17 was dissolved in 5 ml of DMF, and 149 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) piperidine hydrochloride, 187 mg (2 equivalents) of sodium iodide and 0.30 ml (3.5 equivalents) of triethylamine was added, and the mixture was stirred at 90 ° for 20 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (158rag, yield 59%). The fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by a usual method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 15 200 mg of the compound of Example 15 was dissolved in 5 ml of DMF, and 175 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) piperidine hydrochloride, 220 mg (2 equivalents) of sodium iodide and 0.36 ml (3.5 equivalents) of triethylamine was added and the mixture was stirred at 90 for 20 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 160 mg of the title compound (yield: 55%). The fumarate was converted into a fumarate by a conventional method and then obtained as an amorphous powder.
  • Example 20 250 mg of the compound of Example 20 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 139 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) -1, 2,5,6-6-tetrahydropyridine and 0.20 ml ( (2 equivalents) of triethylamine, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound UOmg (yield 37%).
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by an ordinary method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 2 200 mg of the compound of Example 2 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 13 Omg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) -1,2,5,6-6-tetrahydropyridine and 0.19 ml ( 2 equivalents) of triethylamine was added and the mixture was refluxed for 8 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 215 mg (yield 86%) of the title compound. The fumarate was converted into a fumarate by a conventional method and then obtained as an amorphous powder.o
  • Example 2 200 mg of the compound of Example 2 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 14 Omg (1 equivalent) of 4- (2-pyridyl) piperidine hydrochloride and 0.33 ml (3.5 equivalent) of triethylamido were added. Then, the mixture was heated under reflux for 10 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (96 mg, yield 38%).
  • the fumarate could be obtained by converting it into a fumarate by a conventional method and then recrystallizing it from a mixed solvent of methanol and ether.
  • Example 73 4,5-dihydro-4- (5- (4- (2-pyridyl) -1, 2,5,6-tetrahydropropyridin-2-yl) pen) -1 Of 4, 4-Benzoxazebin-5-one
  • Example 6 200 mg of the compound of Example 6 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 124 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) -1, 2,5,6-tetrahydropyridine and 0.18 ml (2 equivalents) of triethylamine was added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (230 mg, yield 92%). The fumarate was converted into a fumarate by an ordinary method and then obtained as an amorphous powder.
  • Example 74 4,5-Dihydro-3,7-dimethyl-4- (4- (4- (2-pyridyl) -1, 2,5,6-tetrahydropropyridin-1-yl) Synthesis of the compound of Example 12 (200 mg) in 5 ml of acetonitrile and 12 Omg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) )-1, 2, 5, 6-Tet Lahydropyridine and 0.17 ml (2 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was heated under reflux for 8 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (197rag, yield 79%).
  • the fumarate could be obtained as an amorphous powder after it was converted into a fumarate by the usual method.
  • Example 75 4,5, -Dihydro-3,7-dimethyl-4- (4- (4- (2-pyridyl) piperidin-1-yl) butyl) -1,4, -benzoxazepine -5-On synthesis
  • Example 14 300 mg of the compound of Example 14 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 21 Orag (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) piberidine hydrochloride and 0.43 ml (3.5 equivalents) of triethylamine were added. The mixture was heated under reflux for 10 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 170 mg (yield 46%) of the title compound. The fumarate was converted into a fumarate by an ordinary method and then obtained as an amorphous powder.
  • Example 77 4,5-Dihydro-8-methoxy-4- (5- (4- (2-pyridyl) -1, 2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl) pentyl ) Synthesis of -1,4-benzobenzoazepin-5-one 200 mg of the compound of Example 5 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 113 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl)- 1, 2, 5, 6-Tet Lahydropyridine and 0.16 ml (2 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was refluxed for 8 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (218 mg, yield 91%).
  • Example 78 4,5-Dihydro-8-methoxy-4- (5- (4- (2-pyridyl) piperidine-I ⁇ ) pentyl)-1,4, -benzoxazepine-5- On synthesis
  • Example 5 200 mg of the compound of Example 5 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, and 14 Omg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) -1,2,5,6-6-tetrahydropyridine hydrochloride was dissolved. And 0.29 ml (3.5 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was heated under reflux for 10 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (107 mg, yield 46%). Note that the fumarate was obtained as an amorphous powder after being converted into a fumarate by an ordinary method.
  • Example 3 240 mg of the compound of Example 3 was dissolved in 5 ml of DMF, and 213 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) piperidine hydrochloride, 269 mg (2 equivalents) of sodium iodide And 0.44 ml (3.5 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 80 rpm for 15 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 95 mg (yield 27%) of the title compound. The fumarate was converted into a fumarate by a usual method and then obtained as an amorphous powder.
  • Example 80 3-black mouth-4, 5-dihydro-4- (4- (4- ((4-methyl) pyrimidine-2-yl)-1, 2, 5, 5-6-tetra Hydropyridin-1 -yl) butyl)-1, 4-benzoxazepine -5-Synthesis
  • Example 16 550 mg of the compound of Example 16 was dissolved in 10 ml of DMF, and 210 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) piperidine, 390 mg (2 equivalents) of sodium iodide and 0.36 ml ( (2 equivalents) of triethylamine was added and stirred at 90 rpm for 17 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (450 mg, yield 85%).
  • the fumarate can be obtained by converting the fumarate into a fumarate by the usual method and recrystallizing it from acetone.
  • Example 16 487 mg of the compound of Example 16 was dissolved in 10 ml of DMF, and 180 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) -1,2,5,6-tetratetrahydropyridine, 336 mg (2 equivalents) Of sodium iodide and 0.31 ml (2 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 90'C for 20 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 290 mg (yield: 63%) of the title compound. Note that the hydrochloride is converted into a hydrochloride by an ordinary method, and then methanol and acetone are used. It was obtained by recrystallization from a mixed solvent of tones.
  • Example 16 102 mg of the compound of Example 16 was dissolved in 2 ml of DMF, and 52 mg (0.9 equivalents) of 3- (2-pyridyl) -1,2,5,6-tetraethyl pyridine, 107 mg (2 equivalents) Sodium iodide and 66 mg (2 equivalents) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 90 rpm for 20 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (65 mg, yield 49%). The fumarate was converted into fumarate by a conventional method and then obtained as amorphous powder.
  • Example 8 230 mg of the compound of Example 8 was dissolved in 8 ml of oxane, and 100 mg (1.2 equivalents) of 4- (2-pyridyl) -1, 2,2,5,6-tetratetrahydropyridine and 0.13 ml (1.5 equivalents) ) was added and stirred at 80 for 10 hours. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain 210 mg (yield: 88%) of the title compound.
  • the fumarate could be obtained by converting the fumarate into a fumarate by the usual method and then recrystallizing it from a mixed solvent of acetate and ether.
  • Example 10 150 mg of the compound of Example 10 was dissolved in 2 ml of DMF, and 129 mg (1.5 equivalents) of 4- (2-pyridyl) -1, 2,5,6-pyridine tetral, 161 mg (2 equivalents) Sodium iodide and 108 mg ( 2 the door Riechirua Mi emissions eq) was added, and 20 hours ⁇ at 90 e C. This was treated and purified in the same manner as in Example 31 to obtain the title compound (105 mg, yield 49%). The fumarate was converted into a fumarate by an ordinary method and then obtained as an amorphous powder.
  • Example 24 560 mg of the compound of Example 24 was dissolved in 15 ml of ethanol, and 98 mg (2 equivalents) of sodium borohydride under hydrogen was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. This was treated and purified in the same manner as in Example 80 to obtain 462 mg (yield: 89%) of the title compound.
  • the 50% binding inhibition concentration (C 60 ) was calculated from the degree of binding at various spiked sample concentrations.
  • General formula (I), IC 5 against (II) and (III) a compound represented by the serotonin receptor 5-HT 1A. It showed strong affinity on the order of nM.
  • the IC 50 values of the representative compounds are shown together with the IC 50 values for dopamine D 2 receptor.
  • a 6-week-old male Wistar rat, 6-10 animals per group was dehydrated for 48 hours, and an experimental device (made of acrylic resin, 20 x 20 x 30 cm, floor) set in a soundproof box From 8 cm in height and 1 cm in diameter is installed, (Designed to be able to measure the number of drops per unit time with a connected drinometer), and the number of drops (Lick number) for 5 minutes after starting to drink 2% saline solution
  • the anti-conflict effect was evaluated.
  • the test drug was orally administered 1 hour before the start of the test at a rate of 0.2 ml I and 100 g body weight.
  • the compounds of the present invention exhibited significant anti-conflict effects.
  • the minimum effective dose of representative compounds is shown in the table.
  • Compound number Minimum effective dose (mg / kg, P.P.)
  • the compounds of the present invention significantly suppressed the brain tissue injury observed in the control group.
  • the minimum effective dose of representative compounds is shown in the table.
  • Production Example 2 Production of rectal suppositories
  • the hydrochloride of the compound of Example 56 was dissolved in physiological saline to a concentration of 5 mg / ml, sterile-filtered with a filter having a pore size of 0.22 ⁇ m, and aseptically filled into ampoules by 1 ml each for injection. An agent was manufactured. One amble contains 5 mg of the hydrochloride salt of the compound of Example 56.

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Description

明 細 誊 ベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩並びにそれらを含む医薬 技術分野
本発明は新規なベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩に関し、 さらに詳細には、 不安神経症、 恐怖症、 強迫神経症、 精神分裂病、 心的外傷後ス ト レス障害、 抑うつ神経症、 心身症などの精神神経疾 患、 摂食障害、 更年期障害、 小児自閉症などの疾患、 ならびに嘔吐 、 または脳梗塞、 脳出血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治 療に用いられる医薬品と して有用な新規べンゾォキサゼピン誘導体 およびその塩に関し、 ならびにそれらを有効成分とする医薬、 なら びにそれらの新規な合成中間体に関する。 背景技術
従来、 不安症、 恐怖症、 強迫神経症などに対しては、 ジァゼバム 、 ォキサゼパムなどのベンゾジァゼピン系薬物が治療剤と して用い られてきた。 しかし、 これらのベンゾジァゼピン系薬物は、 催眠作 用、 筋肉弛緩作用、 依存性などの副作用を示すため、 これらの副作 用の軽減を目指して、 ブスピロン、 タン ドスピロンなどのセロ トニ ン受容体親和性の化合物が抗不安薬と して開発されている。 しかし 、 これらの化合物は、 従来のベンゾジァゼピン系薬物と比較して、 その種々の副作用を部分的に軽減しているものの、 まだ充分とはい えず、 さ らに副作用が少ない抗不安薬の開発が望まれている。
また、 脳梗塞などの脳血管障害については、 ト ロ ンボキサン A 2 合 成酵素阻害剤であるォザダレルが、 脳血管攀縮および脳虚血症状に 対して有効であることが確認されているが、 その出血傾向増強のた め、 適応症が限定されているのが現状である。 発明の開示
このよ う な現状に鑑み、 より有効でより副作用の少ない、 不安神 経症、 恐怖症、 強迫神経症、 精神分裂病、 心的外傷後ス ト レス障害 、 抑うつ神経症、 心身症などの精神神経疾患、 摂食障害、 更年期障 害、 小児自閉症などの疾患、 ならびに嘔吐、 または脳梗塞、 脳出血 を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬を提 供するこ とが、 本発明が解決しょうとする課題である。
本発明者らは上記欠点のない優れた医薬を開発するために鋭意研 究を重ねた桔果、 本発明化合物である新規なベンゾォキサゼピン誘 導体およびその塩が有益な薬理学的効果を有していることを発見し た。 即ち、 本発明の化合物は、 抗不安作用、 および脳梗塞抑制作用 などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有する。
中枢神経伝達系において、 セロ トニン受容体に対する親和性とと もに ドーパミ ン D 2 受容体に対する親和性をも非選択的に有する場 合は、 錐体外路症候群などの副作用を生ずる可能性があり好ま しく ないことが知られている。 本発明者らは、 先に、 ある種のベンゾォ キサゼピン誘導体が、 抗コ ンフ リ ク ト作用を示すことを見い出して いた （特開平 2- 256671号公報参照） 。 また、 最近になって、 脳虚血 時状態における脳内セロ トニンの関与が示唆されるようになってき た。 セロ トニン受容体関連の活性のうち、 セロ トニ ン 1 Aタイプ受容 体ァゴニス トが脳虚血状態において脳保護作用を有すること（ G.W. Bielenberg等、 Stroke Supplement IV 21卷 161 頁 1990年な ど） 、 セロ トニン 2 タイ プ受容体ア ンタ ゴニス ト力 虚血性ニュー ロン損傷に防御作用を示す （Brain Res. , 494巻 2号、 397- 90頁、 19 89年など） という報告もある。 本発明者らは、 これらの知見を基に、 セロ トニン受容体に対する 親和性と、 ドーパミ ン D 2 受容体に対する親和性を重要な指標と し て鋭意合成展開を行い、 以下の一般式 （ I ) 、 （ I I ) 及び （ I I I ) で表わされる特定のベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩 類が、 抗コ ンフ リ ク ト作用を指標と した抗不安作用を示し、 また、 —過性右中大脳動脈閉塞 （ MCA0 ) モデルにおいて、 脳梗塞抑制作 用などの虚血性脳疾患における脳保護作用を有することを見い出し 、 従ってこれらの化合物が、 より有効でより副作用の少ない不安神 経症、 恐怖症、 強迫神経症、 精神分裂病、 心的外傷後ス ト レス障害 、 抑うつ神経症、 心身症などの精神神経疾患、 摂食障害、 更年期障 害、 小児自閉症などの疾患、 ならびに嘔吐、 または脳梗塞、 脳出血 を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬と し て有用であることを見い出して、 本発明を完成した。
従って、 本発明の目的は、 新規な前記べンゾォキサゼピン誘導体 を提供することにある。
本発明の別の目的は、 前記べンゾォキサゼピン誘導体またはそれ らの薬理学的に許容される塩を有効成分とする、 不安神経症、 恐怖 症、 強迫神経症、 精神分裂病、 心的外傷後ス ト レス障害、 抑うつ神 経症、 心身症などの精神神経疾患、 摂食障害、 更年期障害、 小児自 閉症などの疾患、 ならびに嘔吐、 または脳梗塞、 脳出血を伴う脳循 環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬を提供すること
本発明に従えば、 一般式 （I ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 nは 2〜 5の整数を示し、 R 1 は水素原子、 ハロゲン原子 、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシ アルキル基、 炭素数 1〜 4のハロゲノアルキル基、 シァノ基または エステル基を示し、 R2 は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基または水酸基 を示し、 点線は桔合の存在または不存在を示し、 Wは C, CHも しく は CH2 または窒素原子を示し、 但し Wが窒素原子の場合は Zが Wに 結合し、 点線は結合の不存在を示し、 Zは置換されていてもよい芳 香族炭化水素環基または匱換されていてもよい複素環基を示す） で 表される新規なベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩類が提供さ れ 。
本発明に従えば、 また一般式 （ II ) ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 n、 R ' 、 R2 、 Zは前記と同じものを示す） で表される 新規なベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩類が提供される。
本発明に従えば、 さ らに一般式 （ III ) ： π—
(式中、 n、 R 1 、 R2 、 は前記と同じものを示し、 点線は結合の 存在または不存在を示し、 Z' は S換されていてもよい複素環基を 示す） で表される新規なベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩類 が提供される。
本発明に従えば、 さらにまた、 一般式 （ III ) において、 基 Z ' が次の一般式 （ IV ) ：
3 (IV)
R3
丫 /
人
(式中、 Yは C, CHまたは窒素原子を示し、 R3 および R4 はそれ ぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4の低极アルキル基また は水酸基を示す） で表される新規なベンゾォキサゼピン誘導体およ びその塩類が提供される。
本発明に従えば、 更にまた、 一般式 （V):
Figure imgf000007_0001
(式中、 n、 R 1 、 R 2 は前記と同じものを示し、 Qは水酸基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲン又はア ミ ノ基と容易に交換し得る脱雜基を示 す） で表されるベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩類が提供さ れ、 これらは式 （I ) (II) 、 または （III ) で表されるベンゾォ キサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間体と して有用である。 本発明に従えば、 更にまた一般式 （VI) ：
Figure imgf000008_0001
(式中、 n、 R 1 、 R2 、 Ζ' は前記と同じものを示し、 Xはハロ ゲン原子を示す） で表されるベンゾォキサゼピン誘導体およびその 塩類が提供され、 これらは式 （I ) または （ΠΙ ) で表されるベン ゾォキサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間体と して有用であ 本発明に従えば、 さ らにまた、 一般式 （VII ) ：
Figure imgf000008_0002
(式中、 R3 、 R 4 は前記と同じものを示し、 点線は結合の存在ま たは不存在を示す） で表される新規なピリ ミ ジン誘導体およびその 塩が提供され、 これらは一般式 （ I ) または （ ΙΠ ) で表され るべンゾォキサゼピン誘導体およびその塩類の合成中間体と して有 用である。 発明を実施するための最良の形態
本発明に従って提供される一般式 （ I ) , (H) 及び （ΠΙ)で表 される化合物において、 以下、 例を挙げて詳細に具体的な実施の形 態を説明するが、 もちろん本発明はそれらの例に限定されるもので はない。 一般式 （ I ) 及び （II) で表される化合物において、 式中、 整数 nの好ま しい例と しては 3〜 5が挙げられ、 とりわけ 4がより好ま しい。 一般式 （ I ) 及び （II) 中、 基 R ' の好ま しい例と しては、 水素原子、 炭素数 1〜 3の低級アルキル基、 炭素数 】 〜 3の低級ァ ルコキシアルキル基、 炭素数 1〜 2のハロゲノアルキル基、 塩素原 子、 二 ト リル基が挙げられるが、 とりわけ水素原子、 メ チル基、 ェ チル基、 メ トキシメチル基、 フロルメ チル基、 塩素原子がより好ま しく、 基 R2 の好ま しい例と しては、 水素原子、 ハロゲン基、 炭素 数 1〜 2の低級アルキル基、 炭素数 1〜 2の低級アルコキシ基、 水 酸基が挙げられるが、 とりわけ水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メ チル基、 メ トキシ基がより好ま しい。 また、 基 Zの好ま しい例と し ては、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコ キシ基、 水酸基、 ア ミ ノ基、 および またはハロゲン原子で置換さ れていてもよい、 フヱニル基、 ナフチル基、 ピリ ジル基、 ピリ ミ ジ ニル基、 ビラジニル基、 ピリ ダジニル基、 キノ リル基、 イ ソキノ リ ル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 2—チアゾリル基、 2 一才キサゾリル基、 2—べンゾチアゾリル基、 2—ベンゾォキサゾ リル基、 3—イ ソチアゾリル基、 2—チェニル基、 および 3—チェ ニル基から選択される単環または多環の芳香族環基または複素環基 が挙げられ、 とりわけ、 メ チル基、 メ トキシ基、 水酸基、 ア ミ ノ基 、 塩素原子、 および Zまたは弗素原子で置換されていてもよいフ エ ニル基、 ナフチル基、 ピリ ジル基、 ピリ ミ ジニル基、 キノ キサリニ ル基、 キノ リル基、 イ ソキノ リル基、 およびキナゾリニル基から選 択される基がより好ま しい。
一般式 （ I ) 及び （II) で表される化合物のより具体的な好ま し い態様と しては、 例えば、 以下の化合物 N o. l〜N o. 7 1、 2 2 2、 2 2 3が挙げられる。 I) 4, 5- ジヒ ドロ -4- (4- (4- フヱニルビペラ ジン- 1- ィル） ブチル ) -1,4- ベンゾォキサゼピン- 5-オン 2 ) 4， 5-ジヒ ドロ- 4-(4-(4-( 2-メ トキシフ エニル） ピぺラ ジン- 1_ ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォ キサゼピン -5- ォン
3 ) 4, 5-ジヒ ドロ -4-(4- (4- (6-クロロ ピリ ジン -2- ィル） ピペラ ジ ン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
4 ) 4, 5-ジヒ ドロ -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1，4-ベンゾォキサゼピン- 5_ オン
5 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 4- (4- (4- (6-メ トキシピラ ジン- 2- ィル） ピぺ ラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
6 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 4-(4-(4-(4-キナゾリル） ピペラ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
7 ) 4， 5-ジヒ ドロ- 8- メ トキシ- 4- (4- (4-(3-メ チルフ ヱニル） ピぺ ラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
8 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4- (4- (4- (2-ピリ ジル） ピぺラ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
9 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4-(4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピペラ ジ ン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
10) 4-(4-(4-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォ口 ピリ ミ ジン -2- ィル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-4， 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ- 1, 4- ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
II) 4， 5-ジヒ ドロ -3- メチル- 4- (4- (4- フヱニルビペラ ジン-卜 ィ ル） ブチル） -1,4- ベンゾォキサゼピン- 5-オン
12) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ジル） ピぺラ ジン- 1 - ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
13) 4， 5-ジヒ ドロ - 3- メ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピぺラ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン 14) 4， 5-ジヒ ドロ -3， 7- ジメ チル -4-(4-(4-(2-メ トキシフ ヱニル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
15) 4， 5-ジヒ ドロ - 3, 7- ジメ チル -4- (4- (4- (6-メ トキシピラ ジン -2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
16) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メ チル - 4- (4-(4-(3-メチルフエ ニル） ピぺラジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
17) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メチル -4-(4-(4-(6-ク ロロ ピリ ジン- 2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼ ピン- 5- ォン
18) 4， 5-ジヒ ドロ- 7- メ トキシ -3- メチル -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル ) ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
19) 4, 5-ジヒ ドロ- 7- フルォロ -3- メ チル -4- (4-(4-(2-ピリ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
20) 4， 5-ジヒ ドロ- 7- フルォロ -3- メチル - 4- (4-(4-(2-ピリ ミ ジル ) ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
21) 4，5-ジヒ ドロ- 7- フルォロ -3- メ チル -4-(4-(4-(4-キナゾリル ) ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5_オン
22) 4， 5-ジヒ ドロ- 3, 8- ジメ チル- 4- (4- (4- フ ヱニルビペラ ジン - 1 - ィル） ブチル） -1，4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
23) 4, 5-ジヒ ドロ -3, 8- ジメチル -4- (4- (4- (6-ク ロロ ピリ ジン -2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
24) 4, 5-ジヒ ドロ - 3， 8- ジメ チル -4- (4- (4- (6-メ トキシピラ ジン -2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン 25) 4， 5-ジヒ ドロ- 8- メ トキシ -3- メ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
26) 4， 5-ジヒ ドロ- 8- メ トキシ -3- メ チル -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル ) ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オン
27) 8-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ -3- メ チル- 4- (4- (4- フ ェニルビペラ ジン- 1- ィル） プチル） -1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
28) 8-ク 口口- 4, 5- ジヒ ドロ - 3- メチル- 4-(4- (4-(2-ピリ ミ ジル） ピペラ ジン-卜 ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
29) 4-(4-(4-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォ口 ピリ ミ ジン -2- ィル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-8-ク 口口 -4, 5- ジヒ ドロ -3- メ チル- 1， 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
30) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -4-(4-(4-(2 -メ トキシフ ヱニル） ピぺ ラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
31) 3-ク ロ口 - 4, 5- ジヒ ドロ - 4-(4-(4- (2-ピリ ジル） ピぺラ ジン- 1 - ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オン
32) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -4- (4- (4- (6-ク ロロ ピリ ジン- 2- ィル ) ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
33) 3-ク ロ口 - 4, 5- ジヒ ドロ - 4-(4-(4- (2-ピリ ミ ジル） ピぺラ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
34) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ -7- メ チル -4- (4- (4-(2-メ トキシフ エ ニル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
35) 3-ク 口口 - 4, 5- ジヒ ドロ- 7- メ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
36) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -ト メ チル -4-(4-(4-(6-メ トキシピラ ジン- 2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼ ピン- 5-ォン 37) 3-ク ロ口 - 4，5- ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -4- (4- (4- (2-メ トキシフ ェニル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
38) 4- (4- (4- (6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン- 2- ィル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-3-クロ口- 4， 5- ジヒ ドロ- 7- メ トキシ -1, 4 - ベンゾォキサゼピン- 5- オン
39) 3， 7-ジクロロ - 4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4-(4-(3-メチルフ ヱニル） ピ ペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
40) 3， 7-ジク ロロ - 4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4- (4-(2-ピリ ミ ジル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
41) 3， 7-ジク ロロ - 4， 5- ジヒ ドロ - 4- (4- (4- (4-キナゾリル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オン
42) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -8- メ チル -4- (4-(4- フ ェニルビペラ ジン- 1- ィル） プチル） - 1，4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
43) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -8- メチル -4- (4-(4-(6_ク ロロ ピリ ジ ン- 2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピ ン -5- オン
44) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4-(4- (4-(2-メ トキシフ ェニル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
45) 3-ク ロ口 - 4， 5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4-(4-(4-(2-ピリ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
46) 3-ク ロ口 - 4, 5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ - 4-(4-(4- (2-ピリ ミ ジル ) ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4_ベンゾォキサゼピン- 5-オン
47) 3, 8-ジク ロロ - 4， 5- ジヒ ドロ - 4- (4- (4- (2-ピリ ジル） ピペラ ジ ン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
48) 3， 8-ジクロロ -4, 5- ジヒ ドロ -4-(4-(4-(6-ク ロロ ピリ ジン- 2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
49) 3, 8-ジク ロロ - 4， 5- ジヒ ドロ - 4- (4- (4-(2-ピリ ミ ジル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
50) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル- 4-(4- (4- フエ二ルビペラ ジ ン -1- ィル） プチル） -1，4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
51) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピ ペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5-オン
52) 4， 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル- 7- メ チル -4- (4-(4- (2-ピリ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
53) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル -7- メ チル -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - オン
54) 4， 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル -7- メ チル -4-(4- (4- (4-キナ ゾリル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
55) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ- 3- メ トキシメ チル -4-(4-(4-(2-メ トキシフ ヱニル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサ ゼピン -5- オン
56) 4- (4-(4-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジ - 1- ィル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-4， 5-ジヒ ドロ - 7-メ トキシ -3-メ トキシメ チル- 1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5 -ォン
57) 7_ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル -4-(4-(4- (2-ピリ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
58) 7-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル -4- (4- (4- (6-ク 口 口 ピリ ジン- 2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
59) 4, 5-ジヒ ドロ- 3- メ トキシメ チル -8- メ チル -4- (4-(4- (6-メ ト キシピラ ジン- 2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
60) 4, 5-ジヒ ドロ- 8- メ トキシ -3- メ トキシメ チル -4- (4-(4-(2-ピ リ ミ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
61) 8-ク ロ口- 4, 5- ジヒ ドロ- 3- メ トキシメ チル- 4-(4-(4- (3-メチ ルフ ヱニル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピ ン -5-ォン
62) 3-ク ロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ -4-(4- (4-(2-メ トキシフ ヱニル ) ピぺラジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
63) 3-ク ロロメ チル- 4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4-(4- (2-ピリ ミ ジル） ピぺ ラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
64) 3-ク 口ロメチル -4, 5- ジヒ ドロ -Ί- メ チル -4-(4-(4-(2-ピリ ジ ル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォ ン
65) 3-ク ロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ - 7- メ トキシ- 4-(4- (4-(6-ク 口 口 ピリ ジン- 2- ィル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
66) 3-ク ロロメチル- 4, 5- ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -4- (4- (4-(2-ピリ ミ ジル） ピぺラジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5 -ォン
67) 7-ク ロ口 - 3- ク ロロメチル -4, 5- ジヒ ドロ- 4- (4- (4- フ エニル ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル） -1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
68) 3-ク ロロメ チル -4， 5- ジヒ ドロ - 8- メ チル -4-(4-(4-(2-ピリ ジ ル） ピぺラジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォ ン
69) 4-(4-(4-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン- 2- ィル） ピペラ ジン- 1- ィル） ブチル）-3-ク ロロメ チル -4， 5- ジヒ ドロ - 8- メ チル -1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
70) 3-ク ロロメ チル -4， 5- ジヒ ドロ- 8- メ トキシ -4- (4-(4-(2-ピリ ミ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
71) 8-ク ロ口- 3- ク ロロメ チル- 4, 5- ジヒ ドロ -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル） ピぺラジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
222) 4, 5-ジヒ ドロ - 8-ヒ ドロキシ -4- (4- (4- (2-ピリ ジル）ピペラ ジン- 1-ィル）ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
223 ) 3-ク ロ口 -8- ヒ ドロキシ- 4, 5- ジヒ ドロ -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピぺラ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
—般式 （ I ) 及び （III ) で表される化合物において、 式中、 整 数 nの好ま しい例と しては 3〜 5が挙げられ、 と りわけ 4がより好 ま しい。 一般式 （ I ) 及び （III ) 中、 基 R ' の好ま しい例と して は、 水素原子、 炭素数 1 〜 3の低級アルキル基、 炭素数 1 〜 3の低 級アルコキシアルキル基、 炭素数 1〜 2のハロゲノ アルキル基、 塩 素原子、 二 ト リ ル基が挙げられるが、 とりわけ水素原子、 メ チル基 、 ェチル基、 メ トキシメ チル基、 ク ロルメ チル基、 塩素原子がより 好ま し く 、 基 R 2 の好ま しい例と しては、 水素原子、 ハロゲン基、 炭素数 1 〜 2の低級アルキル基、 炭素数 1 〜 2の低級アルコキシ基 、 水酸基が挙げられるが、 とりわけ水素原子、 弗素原子、 塩素原子 、 メ チル基、 メ トキシ基がより好ま しい。 また、 基 Z ' の好ま しい 例と しては、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 炭素数 1〜 4の低級 アルコキシ基、 水酸基、 ア ミ ノ基、 および Zまたはハロゲン原子で 置換されていてもよい、 ピリ ジル基、 ピリ ミ ジニル基、 ビラ ジニル 基、 ピリ ダジニル基、 キノ リル基、 イ ソキノ リ ル基、 キノキサ リニ ル基、 キナゾリニル基、 2 —チアゾリル基、 2 —才キサゾリル基、 2 —べンゾチアゾリル基、 2 —べンゾォキサゾリル基、 3 —イ ソチ ァゾリル基、 2 —チェニル基、 および 3 —チェニル基から選択され る単環または多環の複素環基が挙げられ、 と りわけ、 メ チル基、 メ トキシ基、 水酸基、 ア ミ ノ基、 塩素原子、 およびノまたは弗素原子 で置換されていてもよいピリ ジル基、 ピリ ミ ジニル基、 キノキサリ ニル基、 キノ リ ル基、 イ ソキノ リル基、 およびキナゾリニル基から 選択される基がより好ま しい。
一般式 （ I ) 及び （III ) で表される化合物のより具体的な好ま しい態様と しては、 例えば、 以下の化合物 N 0. 7 2〜N 0. 2 2 1及び、 2 2 4〜 2 2 7が挙げられる。
72) 4, 5-ジヒ ドロ- 4-(4- (4- (2-ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブ チル） -1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン 73) 4,5-ジヒ ドロ - 4- (4- (4 -(2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサ ゼピン -5- オン
74) 4， 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4- (4-(4-(6-ク ロロ ピリ ジン- 2- ィ ル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1,4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォ ン
75) 4-(4-(4-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン -2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-4， 5-ジヒ ドロ- 8- メ トキシ- 1，4- ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
76) 4， 5-ジヒ ドロ- 3- メ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1，4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン 77) 4， 5-ジヒ ドロ - 3- メ チル- 4-(4-(4-(6-メ トキシピラ ジン -2- ィ ル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォ ン
78) 4， 5-ジヒ ドロ - 3， 7- ジメ チル- 4-(4- (4- (2-ピリ ジル） ピベリ ジ ン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
79) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メ チル -4-(4- (4-(2-ピリ ジル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
80) 4， 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メチル -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル ) ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- オン
81) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- フルォロ -3- メチル -4-(4- (4- (2-ピリ ジル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- オン
82) 4, 5-ジヒ ドロ -7-フルォ口 -3-メ チル- 4-(4-(4-(6-ク ロロ ピリ ジン -2-ィル）ピぺリ ジン-卜ィル）ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼ ピン -5- オン
83) 4, 5-ジヒ ドロ- 7- フルォロ -3- メ チル -4-(4-(4- (2-ピリ ミ ジル ) ピペリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- オン
84) 4, 5-ジヒ ドロ- 3, 8- ジメ チル -4- (4- (4-(2-ピリ ミ ジル） ピペリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
85) 4- (4- (4- (6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン- 2- ィル） ピペリ ジン- 1- ィル） ブチル）-4, 5-ジヒ ドロ - 3， 8- ジメチル- 1， 4- ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
86) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -3- メチル -4- (4_(4- (2-ピリ ミ ジル ) ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
87) 8-ク ロ口 -4, 5-ジヒ ドロ -3- メ チル -4- (4-(4- (4-キナゾリ ル） ピぺリ ジン -卜ィル）ブチル）- 1,4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
88) 3-ク ロ口 - 4， 5- ジヒ ドロ - 4- (4-(4-(2-ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1 - ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン 89) 3-ク ロ口 - 4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
90) 3-ク ロ口- 4, 5- ジヒ ドロ - 7- メチル -4-(4-(4-(6-ク ロロ ピリ ジ ン- 2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピ ン- 5- オン
91) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ- 7- メ トキシ- 4-(4-(4-(6-メ トキシピ ラジン- 2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサ ゼピン -5- オン
92) 3, 7-ジク 口口 - 4, 5-ジヒ ドロ- 4- (4- (4- (2-ピリ ジル）ピぺリ ジ ン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
93) 3-ク ロ口 - 4, 5- ジヒ ドロ- 8- メチル -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
94) 3-ク ロ口 _4， 5- ジヒ ドロ- 8- メ トキシ -4-(4-(4-(6-ク ロロ ピリ ジン- 2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼ ピン -5- オン
95) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル ) ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
96) 3， 8-ジク ロロ- 4, 5- ジヒ ドロ- 4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピペリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
97) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル -4- (4-(4-(2-ピリ ジル） ピぺ リ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
98) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメチル- 7- メチル -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン - 5 - ォン
99) 4， 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メ トキシメ チル- 4-(4- (4-(6-ク ロロ ピリ ジン- 2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン 100 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メ トキシメチル -4-(4- (4- (4- キナゾリル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピ ン- 5- オン
101 ) 4- (4- (4- (6- ァ ミ ノ - 5- フルォ口 ピリ ミ ジン- 2- ィル） ピぺ リ ジン- 1- ィル） ブチル）-7-ク 口口 _4， 5- ジヒ ドロ- 3- メ トキシメ チル -1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
102 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル -8- メ チル - 4-(4- (4-(2-ピ リ ミ ジル） ピぺリ ジン -ィル）ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
103 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -3- メ トキシメ チル- 4- (4-(4-(2- ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
104 ) 8-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ - 3- メ トキシメチル -4- (4-(4- (6-ク ロロ ピリ ジン -2- ィル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
105 ) 3-ク ロロメチル -4, 5- ジヒ ドロ - 4-(4- (4-(6-メ トキシピラ ジ ン -2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピ ン -5- オン
106 ) 3-ク ロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ - 7- メ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1_ ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
107 ) 3-ク ロロメチル -4, 5-ジヒ ドロ -7-メ トキシ -4-(4_(4-(2-ピ リ ジル） ピぺリ ジン-卜 ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
108 ) 3-ク 口ロメ チル- 4, 5- ジヒ ドロ- 7- メ トキシ -4-(4-(4-(2-ピ リ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン 109 ) 7-ク ロ口- 3- ク ロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4-(4-(6-メ ト キシビラ ジン- 2- ィル） ピぺリ ジン - 1_ ィル） ブチル）-1,4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
110 ) 3-ク ロロメチル -4, 5- ジヒ ドロ - 8- メ チル -4- (4- (4- (4-キナ ゾリ ル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
111 ) 3-ク ロロメチル -4, 5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ- 4-(4-(4- (2-ピ リ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
112 ) 8-ク ロロ- 3- クロロメ チル -4, 5-ジヒ ドロ- 4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン -1-ィル）ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン -5 - オン
113 ) 4, 5-ジヒ ドロ -4-(4- (4- (2-ピリ ジル） - 1， 2, 5， 6_テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
114 ) 4， 5-ジヒ ドロ -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル） - 1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ド 口 ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
115 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8 - メ トキシ- 4-(4- (4-(6-ク ロロ ピリ ジン- 2- ィル） -1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -レ ィル） ブチル）-1, 4-ベン ゾォキサゼピン- 5- オン
116 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4-(4-(4- (2-ピリ ミ ジル） -1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾォキサゼピ ン- 5- オン
117 ) 3-メ チル -4， 5-ジヒ ドロ -4- (4- (4- (6-ク ロロ ピリ ジン -2-ィ ル）- 1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -卜ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
118 ) 3-メチル -4， 5- ジヒ ドロ - 4-(4-(4- (6-メ トキシピラ ジン- 2- ィル）- 1， 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン-レ ィル） ブチル）- 1， 4-ベン ゾォキサゼピン- 5- オン
119 ) 4-(4-(4-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン- 2- ィル） -1， 2 , 5, 6- テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-4， 5-ジヒ ドロ - 3， 7 - ジメ チル -1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
120 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メ チル -4-(4-(4-(2-ピリ ジル )-1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
121 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 7- フルォロ -3- メ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ジル )-1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
122 ) 4， 5-ジヒ ドロ -7- フルォ口 -3- メ チル -4-(4-(4- (2-ピリ ミ ジ ル） -1， 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1-ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
123 ) 4, 5-ジヒ ドロ -3， 8- ジメ チル- 4-(4-(4-(6-クロロ ピリ ジン- 2 - ィル）- 1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
124 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -3- メチル- 4_(4-(4-(2-ピリ ミ ジ ル） -1， 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
125 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -3- メチル - 4-(4-(4-(4-キナゾリ ル）- 1， 2, 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
126 ) 8-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ -3- メチル -4-(4- (4- (2-ピリ ジル） - 1， 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキ サゼピン -5- オン
127 ) 3-ク ロ口 -4， 5-ジヒ ドロ -4- (4- (4- (2-ピリ ジル） - 1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン-卜ィル）ブチル）_1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
128 ) 3_ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ _4-(4-(4- (6-ク ロロ ピリ ジン -2- ィ ル） -1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
129 ) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ -4-(4-(4- (2-ピリ ミ ジル） -1， 2, 5， 6- テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
130 ) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -4-(4- (4-(6-メ トキシピラ ジン -2- ィル） -1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベン ゾォキサゼピン- 5- オン
131 ) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -7- メ チル- 4- (4-(4-(6-ク ロロ ピリ ジン -2- ィル） -1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） プチル） - 1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
132 ) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ- 7- メ トキシ- 4-(4-(4-(2-ピリ ジル )-1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1-ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
133 ) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジ ル） -1， 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
134 ) 3， 7-ジク ロ口 - 4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4-(4- (2-ピリ ミ ジル） -1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼ ピン- 5- オン
135 ) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -8- メ チル -4- (4-(4-(2-ピリ ミ ジル )-1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
136 ) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ- 8- メ トキシ -4- (4-(4- (2-ピリ ジル )-1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
137 ) 3-ク ロ口- 4, 5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4-(4-(4-(6-ク ロロ ピ リ ジン- 2- ィル） -1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル )-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
138 ) 3-ク ロ口 - 4, 5- ジヒ ドロ- 8- メ トキシ -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジ ル）- 1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
139 ) 3, 8 -ジク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ - 4- (4- (4-(2-ピリ ジル） -1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピ ン -5- オン
140 ) 3， 8-ジク ロロ -4, 5- ジヒ ドロ -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル） - 1， 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼ ピン- 5- オン
141 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメチル- 4-(4- (4- (6-ク ロロ ピリ ジ ン- 2- ィル）- 1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
142 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 3-メ トキシメ チル -7- メ チル - 4-(4- (4-(2-ピ リ ミ ジル） -1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
143 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メ トキシメチル- 4-(4- (4-(6- メ トキシピラ ジン- 2- ィル） -1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン - 1_ ィ ル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
144 ) 7-ク ロ口 - 4， 5- ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル- 4-(4- (4- (4-キ ナゾリ ル） -1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
145 ) 4，5-ジヒ ドロ- 3- メ トキシメ チル -8- メ チル -4- (4- (4-(2-ピ リ ジル） - 1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
146 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -3- メ トキシメチル -4-(4-(4-(2- ピリ ミ ジル） -1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
147 ) 8-ク ロ口 - 4， 5- ジヒ ドロ- 3- メ トキシメ チル -4- (4-(4-(6-ク ロロ ピリ ジン -2-ィル） -1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1_ ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
148 ) 3-ク ロロメチル -4, 5- ジヒ ドロ -4-(4- (4-(2-ピリ ミ ジル） - 1, 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾォキサ ゼピン- 5- オン
149 ) 3-ク 口ロメ チル- 4， 5- ジヒ ドロ - 7- メ チル -4-(4-(4-(2-ピリ ジル） -1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベン ゾォキサゼピン- 5- オン
150 ) 3-ク口ロメ チル- 4,5- ジヒ ドロ- 7_ メ トキシ -4- (4-(4-(2-ピ リ ジル） - 1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
151 ) 7-ク ロ口 - 3- ク ロロメチル- 4， 5- ジヒ ドロ -4-(4-(4-(2-ピリ ミ ジル） - 1, 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
152 ) 3-ク ロロメ チル- 4， 5-ジヒ ドロ -8- メ チル -4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） -1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
153 ) 3-ク ロロメチル- 4， 5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4- (4-(4-(6-メ トキシピラ ジン -2- ィル）- 1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル ) ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
154 ) 4- (4- (4- (6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン- 2- ィル） -1， 2 , 5, 6- テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-8-ク ロ口 - 3- ク ロ ロメ チル- 4, 5- ジヒ ドロ -1， 4- ベンゾォキサゼピン -5- オン 155 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 4- (4-(3- (2-ピリ ジル） ピぺリ ジン-卜 ィル） ブチル )- 1，4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
156 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 4-(4- (3- (2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル ) ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
157 ) 4， 5-ジヒ ドロ -8-メ トキシ -4- (4-(3-(2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
158 ) 4， 5-ジヒ ドロ -3- メチル- 4-(4-(3-(6-ク ロロ ピリ ジン -2- ィ ル） ピペリ ジン-卜 ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォ ン
159 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 3， 7- ジメチル -4-(4-(3-(2-ピリ ミ ジル） ピぺ リ ジン -1- ィル） ブチル）-1,4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
160 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ- 3- メ チル -4-(4-(3- (2-ピリ ジル ) ピペリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン 161 ) 4, 5-ジヒ ドロ -7- フルォロ -3- メチル- 4- (4- (3-(2-ピリ ミ ジ ル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォ ン
162 ) 4, 5-ジヒ ドロ -7- フルォロ -3- メ チル -4-(4-(3-(6-メ トキシ ピラ ジン- 2- ィル） ピぺリ ジン- 1-ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキ サゼピン- 5- オン
163 ) 4， 5-ジヒ ドロ - 3, 8- ジメ チル -4-(4-(3- (2-ピリ ミ ジル） ピぺ リ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
164 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -3- メ チル- 4- (4- (3-(4-キナゾリ ル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォ ン
165 ) 4- (4- (3- (6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン -2- ィル） ピぺ リ ジン -1- ィル） ブチル）- 8_ク ロ口- 4， 5- ジヒ ドロ -3- メ チル- 1, 4 - ベンゾォキサゼピン- 5- オン
166 ) 3-ク ロ口- 4, 5- ジヒ ドロ- 4- (4- (3- (2-ピリ ジル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
167 ) 3-ク ロ口 -4， 5-ジヒ ドロ -4- (4- (3- (2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジ ン -1- ィル） ブチル）-1, 4_ベンゾォキサゼピン- 5- オン
168 ) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ -ト メ チル- 4- (4-(3-(6-クロロ ピリ ジン- 2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼ ピン- 5- オン
169 ) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ -Ί- メ チル -4- (4- (3-(2-ピリ ミ ジル ) ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- オン
170 ) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ- 7- メ トキシ- 4-(4-(3-(2-ピリ ミ ジ ル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォ ン
171 ) 3, 7-ジク ロロ - 4， 5- ジヒ ドロ - 4- (4- (3-(2-ピリ ジル） ピペリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
172) 3-ク 口口 -4, 5-ジヒ ドロ- 8-メチル- 4- (4- (3-(2-ピリ ミ ジル
) ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
173 ) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4-(4- (3-(6-ク ロロ ピ リ ジン- 2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサ ゼピン- 5- オン
174 ) 3， 8-ジク ロロ- 4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4-(3-(2-ピリ ジル） ピペリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
175 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ- 3- メ トキシメ チル- 4- (4- (3- (2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピ ン -5- オン
176 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル- 8- メチル - 4- (4-(3- (6 -ク ロロ ピリ ジン- 2- ィル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
177) 8-ク 口口 -4， 5-ジヒ ドロ -3-メ トキシメ チル -4 -（4-(3-(2-ピ リ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
178 ) 8-ク ロ口- 4, 5- ジヒ ドロ - 3- メ トキシメ チル- 4-(4-(3- (6-メ トキシピラ ジン- 2- ィル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1,4-ベン ゾォキサゼピン- 5- オン
179 ) 3-ク ロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ - 4- (4- (3- (2-ピリ ミ ジル） ピ ぺリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- オン
180 ) 3-ク ロロメ チル -4， 5- ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -4-(4-(3- (6-ク ロロ ピリ ジン -2- ィル） ピぺリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
181 ) 3-ク ロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -4- (4-(3-(4-キ ナゾリル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
182) 7-ク ロ口 -3-ク ロロメ チル- 4， 5-ジヒ ドロ -4-(4- (3-(2-ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン -1-ィル）ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン
183 ) 3-クロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ - 8- メ チル -4- (4- (3- (2-ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- ォン
184 ) 4-(4-(3-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォ口 ピリ ミ ジン- 2- ィル） ピぺ リ ジン- 1- ィル） ブチル）-3-ク ロロメ チル -4， 5- ジヒ ドロ -8- メ 卜 キシ- 1，4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
185 ) 8-ク ロロ - 3- ク ロロメ チル- 4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4- (3-(2 -ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5 - ォン 186 ) 4， 5-ジヒ ドロ -4-(4-(3-(2-ピリ ミ ジル） -1, 2, 5， 6-テ トラ ヒ ド 口 ピリ ジン_1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
187 ) 4, 5-ジヒ ドロ -8-メ トキシ- 4-(4-(3-(2-ピリ ジル） - 1， 2， 5， 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1-ィル）ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
188 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ- 4- (4- (3-(2-ピリ ミ ジル） - 1，2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピ ン -5- オン
189 ) 4, 5-ジヒ ドロ -3- メ チル -4-(4-(3-(2-ピリ ミ ジル） -1, 2, 5， 6- テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
190 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 3， 7- ジメ チル -4-(4- (3-(2-ピリ ジル） -1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピ ン- 5- オン
191 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 3, 7- ジメチル- 4-(4-(3-(6-メ トキシピラ ジン -2- ィル） -1, 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
192 ) 4, 5-ジヒ ドロ -7-メ トキシ -3-メ チル- 4-(4-(3-(2-ピリ ジル )-1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1-ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
193 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メ チル -4-(4-(3-(4-キナゾリ ル）- 1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5_ オン
194 ) 4, 5-ジヒ ドロ -ト フルォ口 -3- メ チル -4-(4- (3- (2-ピリ ミ ジ ル） -1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
195 ) 4 -（4-(3-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン- 2- ィル） -1, 2 , 5, 6- テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-4, 5-ジヒ ドロ -7- フルォ口 - 3- メ チル -1, 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン 196 ) 4，5 - ジヒ ドロ -3, 8- ジメ チル -4- (4-(3-(2-ピリ ミ ジル） - 1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォ ン
197 ) 4, 5-ジヒ ドロ -8-メ トキシ- 3- メ チル -4-(4- (3-(2-ピリ ミ ジ ル） _1， 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
198 ) 8-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ -3- メ チル- 4-(4-(3-(2-ピリ ジル） - 1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキ サゼピン -5- オン
199 ) 3-ク 口口 - 4, 5- ジヒ ドロ- 4- (4-(3-(2-ピリ ジル） -1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾォキサゼピン -5 - ォン
200 ) 3-ク 口口 - 4, 5- ジヒ ドロ- 4-(4- (3-(2-ピリ ミ ジル） -1, 2, 5, 6- テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン -5- ォン
201 ) 3-ク ロ口 - 4, 5- ジヒ ドロ- 7- メ チル -4-(4- (3-(2-ピリ ジル） - 1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン-卜 ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾォキ サゼピン -5- オン
202 ) 3-ク ロ口 -4， 5-ジヒ ドロ -7-メ チル -4-(4- (3- (6-メ トキシピ ラ ジン -2-ィル）- 1， 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル )-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
203 ) 3-ク ロ口 -4， 5- ジヒ ドロ - 7- メ トキシ- 4- (4- (3-(2-ピリ ミ ジ ル） -1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
204 ) 3， 7-ジク ロロ -4, 5- ジヒ ドロ -4-(4-(3-(2-ピリ ジル） -1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼピ ン -5- オン
205 ) 3 -ク ロ口- 4, 5- ジヒ ドロ - 8- メ チル -4- (4- (3- (2-ピリ ミ ジル )-1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾォ キサゼピン- 5- オン
206 ) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ- 8- メ トキシ -4-(4- (3-(2-ピリ ミ ジ ル）- 1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
207 ) 3， 8ジク ロ口 - 4， 5-ジヒ ドロ- 4-(4- (3-(2-ピリ ミ ジル） -1，2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1-ィル）ブチル）- 1, 4-ベンゾォキサゼ ピン -5- オン
208 ) 4, 5-ジヒ ドロ- 3- メ トキシメ チル -7- メ チル -4-(4- (3 -（2-ピ リ ミ ジル）- 1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1， 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
209 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- メ トキシ -3- メ トキシメチル- 4-(4-(3-(2- ピリ ジル） -1, 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン
210 ) 7-クロ口 -4, 5- ジヒ ドロ - 3- メ トキシメチル -4-(4- (3-(6-メ トキシピラジン -2- ィル）- 1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル ) ブチル）-1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
211 ) 4，5-ジヒ ドロ- 3- メ トキシメチル -8- メチル - 4-(4- (3-(2-ピ リ ジノレ）- 1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
212 ) 4, 5-ジヒ ドロ -3-メ トキシメ チル -8- メ チル- 4-(4-(3- (4-キ ナゾリ ル）- 1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4 - ベンゾォキサゼピン- 5- オン
213 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 8- メ トキシ- 3- メ トキシメチル -4- (4-(3- (2- ピリ ミ ジル） -1, 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル） - 1, 4 -べンゾォキサゼピン- 5- オン
214 ) 4-(4-(3-(6- ァ ミ ノ - 5- フルォロ ピリ ミ ジン- 2- ィル） -1， 2 ， 5, 6- テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-8-ク 口口 -4， 5- ジ ヒ ドロ -3- メ トキシメ チル- 1， 4- ベンゾォキサゼピン- 5- オン 215 ) 3-ク ロロメチル- 4， 5- ジヒ ドロ - 4-(4- (3-(2-ピリ ミ ジル） -1， 2， 5, 6 -テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベンゾォキサゼピ ン -5- オン
216 ) 3-ク ロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ- 7- メ トキシ- 4- (4- (3- (2-ピ リ ジル） -1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
217 ) 7-ク 口口 -3-ク 口ロメ チル -4， 5- ジヒ ドロ -4-(4-(3- (2-ピリ ミ ジル） -1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベ ンゾォキサゼピン _5- オン
218 ) 3-ク ロロメチル -4, 5- ジヒ ドロ -8- メ チル- 4-(4-(3-(2-ピリ ミ ジル） -1， 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロピリ ジン- 1- ィル） ブチル）- 1, 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
219 ) 3-ク 口ロメ チル- 4,5- ジヒ ドロ - 8- メ トキシ -4- (4- (3- (2-ピ リ ミ ジル）- 1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5- オン
220 ) 8-ク ロ口 - 3- ク ロロメ チル -4, 5- ジヒ ドロ - 4-(4- (3-(2-ピリ ジル） - 1, 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン - 1_ ィル） ブチル）- 1， 4-ベン ゾォキサゼピン- 5- オン
221 ) 8-ク ロ口 - 3- ク ロロメ チル- 4， 5- ジヒ ドロ -4- (4- (3- (2-ピリ ミ ジル） -1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1, 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
224 ) 4, 5-ジヒ ドロ - 7- ヒ ドロキシ- 3- メ チル- 4- (4- (4- (2-ピリ ミ ジル） -1, 2, 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1_ ィル） ブチル）-1，4-ベン ゾォキサゼピン- 5- オン
225 ) 3-クロ口 -ト ヒ ドロキシ -4， 5- ジヒ ドロ -4-(4-(4-(2-ピリ ジ ル） -1, 2， 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン -1- ィル） ブチル）-1， 4-ベンゾ ォキサゼピン- 5- オン
226 ) 3-ク ロ口 -4, 5- ジヒ ドロ - 4- (4-(4- (5-ヒ ドロキシピリ ジン- 2 - ィル） -1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル）-1， 4-ベ ンゾォキサゼピン- 5- オン
227 ) 3-ク ロ口 _4， 5-ジヒ ドロ -4-(4-(4-(4, 6-ジヒ ドロキシピリ ミ ジン -2-ィル） -1， 2, 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1- ィル） ブチル） - 1， 4-ベンゾォキサゼピン- 5- オン
本発明により提供される一般式 （ I) 、 （ H ) または （ 111) の化合物は例えば以下のようにして製造することができる。
一般式 （ I ) で表される化合物は、 一般式 （ V ) で表される 中間体化合物と、 一般式 （ VIII ) ：
Figure imgf000033_0001
(式中、 W、 Zは前記と同じものを示す） で表される中間体化合物 を常法により縮合させるこ とにより合成するこ とができる。
また、 本発明に従って提供される一般式 （ V ) で表される中間 体化合物において、 式中、 整数 nの好ま しい例と しては 3〜 5 が挙 げられ、 と りわけ 4 がより好ま しい。 式中、 基 R 1 の好ま しい例と しては、 水素原子、 炭素数 1〜 3 の低級アルキル基、 炭素数 1 ~ 3 のアルコキシアルキル基、 炭素数 1〜 2 のハロゲノ アルキル基、 塩 素原子、 二 卜 リル基が挙げられるが、 と りわけ水素原子、 メ チル基 、 ェチル基、 メ トキシメ チル基、 ク ロルメ チル基、 塩素原子がよ り 好ま し く 、 基 R2 の好ま しい例と しては、 水素原子、 ハロゲン基、 炭素数 1〜 2の低級アルキル基、 炭素数 1〜 2の低級アルコキシ基 、 水酸基が挙げられるが、 とりわけ水素原子、 弗素原子、 塩素原子 、 メ チル基、 メ トキシ基がより好ま しい。 また、 式中、 基 Qで表さ れる水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲンまたはァ ミ ノ基と容易に交換 し得る脱離基の好ま しい例と しては、 ト シル基、 メ シル基、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられるが、 とりわけ塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子がより好ま しい。
以下、 最終化合物 （ I ) の合成法について、 一般式 （ II ) で表 される化合物の合成方法と、 一般式 （ III) で表される化合物の合 成方法により説明する。
1 ) 式 （ II ) で表される最終化合物の合成
一般式 （ Π ) で表される化合物は、 一般式 （ V ) で表される ベンゾォキサゼピン誘導体と、 一般式 （ IX )
HN N- (IX)
(式中、 Zは前記と同じものを示す） で表される ピぺラ ジン誘導体 とを常法により縮合させることにより製造するこ とができる。
ここで一般式 （ V ) で表される有用な合成中間体は、 例えば、 以下のようにして製造することができる。 前記一般式 （ V ) で表 される化合物において、 例えば、 R 1 および R2 が水素原子を示し 、 Qは塩素原子である一般式 （ Va ) ：
Figure imgf000034_0001
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 H. Hofm ann らの文献 （ Liebigs Ann. Chem. , 917 頁、 1990年） に記載され ている方法およびその類似方法にしたがって、 得られる下記一般式
( X ) ：
Figure imgf000035_0001
で表される化合物を、 例えば、 プロモクロロアルカンと反応させる ことで、 有用な合成中間体であるべンゾォキサゼピン誘導体 （ V a ) を得ることができる。
また前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 例えば、 R 1 がメ チル基を示し R 2 が水素原子を示し、 Qは塩素原子である —般式 （ Vb ) ：
Figure imgf000035_0002
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 J. Free dmann らの文献 （ J. Heterocycl i c Chem. , 27 巻、 343 頁、 1990年 ) に記載されている方法およびその類似方法にしたがって、 得られ る下記一般式 （ XI ) ：
Figure imgf000035_0003
で表される化合物を、 例えば、 プロモクロロアルカンと反応させる ことで、 有用な合成中間体であるべンゾォキサゼピン誘導体 （ Vb ) を得ることができる。
また前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 例えば、 R 1 がハロゲン原子例えば塩素原子を R 2 が水素原子を示し、 Qが 塩素原子である一般式 （ Vc ) ：
Figure imgf000036_0001
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 A.Ca aneo らの文献 ( Bol 1. Chim. Farm. , 102 巻、 541 頁、 1963年） に 記載されている方法およびその類似方法にしたがって得られる下記 一般式 （ XII ) ：
Figure imgf000036_0002
で表される化合物を、 例えば、 プロモクロロアルカ ンと反応せしめ て、 一般式 （ ΧΙΙ〖 ） ：
Figure imgf000036_0003
(式中、 ηは前記と同じものを示す） で表される化合物を得た後、 必要に応じて塩酸等の酸や Ν， Ν- ジェチルァニリ ンなどの塩基を 添加しながら、 ォキシ塩化リ ンや塩化チォニルなどの酸塩化物と反 応させることによって、 有用な合成中間体であるベンゾォキサゼピ ン誘導体 （ Vc ) を得ることができる。
このべンゾォキサゼピン誘導体 （ Vc ) はさ らに以下の別法にお いても合成することができる。 すなわち上記一般式 （ ΧΠ ) を、 必要に応じて塩酸等の酸や N, N- ジェチルァニリ ンなどの塩基を 添加しながら、 ォキシ塩化リ ンゃ塩化チォニルなどの酸塩化物と反 応させ、 一般式 （ XIV ) ：
Figure imgf000037_0001
で表される化合物へと変換し、 例えば、 プロモクロロアルカンと反 応させることでも得ることができる。
また前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 例えば、 R 1 がハロメチル基、 例えばクロロメチル基で R 2 が水素原子を示し 、 Qが塩素原子である一般式（ Vd ) ：
Figure imgf000037_0002
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は前記中間 体 （ Vb ) で表される化合物を N- クロロスク シンイ ミ ドと反応 させることによって、 有用な合成中間体であるべンゾォキサゼピン 誘導体 （ Vd ) を得ることができる。
さ らに前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 R 1 が 炭素数 1〜 4の低級アルコキシメチル基例えばメ トキシメチル基で R 2 が水素原子を示し、 Qが臭素原子である一般式 （ Ve ) ：
Figure imgf000038_0001
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 前記中 間体 （ XI ) で表される化合物を N- ク ロロスク シンイ ミ ドと反応 させるこ とによって、 以下の構造の化合物 （ XV ) ：
Figure imgf000038_0002
で表される化合物へと変換する。 続いてナ ト リ ウムメ トキシ ドを用 いて下記で表される化合物 （ XVI ) ：
Figure imgf000038_0003
で表される化合物へと変換し、 さ らにジブ口モアルカ ンと反応させ るこ とによって、 有用な合成中間体であるべンゾォキサゼピン誘導 体 （ Ve ) を得るこ とができる。
前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 例えば、 R 1 が 水素原子を、 R 2 がアルコキシ基例えば 7 - メ トキシを示し、 Qが 塩素原子である一般式 （ Vf ) ：
Figure imgf000038_0004
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 前述の H. Hofmann らの文献に記載されている方法およびその類似方法に したがって、 下記一般式 （ XVII ) ：
Figure imgf000039_0001
で表される化合物を得た後、 前述の一般式 （ Va ) で表される化合 物を合成する手法と同様にして得ることができる。
前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 例えば、 R ' が アルキル基例えばメ チル基を、 R 2 が 8 - ヒ ドロキシ基を示し、 Q が塩素原子である一般式 （ Vg ) ：
Figure imgf000039_0002
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 前述の J. Freedmann らの文献に記載されている方法およびその類似方法に したがって、 下記一般式 （ XVIII ) ：
P CHzO
Figure imgf000039_0003
で表される化合物を得た後、 前述の一般式 （ Vb ) で表される化合 物を合成する手法と同様にして下記一般式 （ XIX ) ： PhCHsO
Figure imgf000040_0001
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物と し、 さ ら に接触通元でベンジル基を脱落することで得ることができる。
前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 例えば、 R ' お よび Qがハロゲン原子例えば塩素原子を示し、 R 2 が 8 - クロ口原 子である一般式 （ Vh ) ： CI (Vh)
Figure imgf000040_0002
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 前述の A. Cattaneo らの文献に記載されている方法およびその類似方法に したがって、 下記一般式 （ XX ) ：
Figure imgf000040_0003
で表される化合物を得た後、 前述の一般式 （ Vc ) で表される化合 物を合成する手法と同様にして得ることができる。
前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 例えば、 R ' が 二 ト リル基を、 R 2 が水素原子を示し、 Qが塩素原子である一般式 ( Vi ) ：
Figure imgf000041_0001
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 前述の 一般式 （ XIII ) で表される化合物に対して、 必要ならばヨウ化亜 鉛存在下に ト リ メチルシリル二 ト リルを作用させるか、 前述の一般 式 （ Vc ) で表される化合物に対して、 パラジゥム触媒存在下に ト リ メチルシリル二 ト リルを作用させることによって得ることができ o
前記一般式 （ V ) で表される化合物において、 例えば、 R 1 が エステル基例えばェチルエステルを、 R2 が水素原子を示し、 Qが 塩素原子である一般式 （ Vj ) ：
Figure imgf000041_0002
(式中、 nは前記と同じものを示す） で表される化合物は、 前述の —般式 （ Vi ) で表される化合物に対して、 酸触媒存在下にエタノ ールを作用させることによって得ることができる。
最終化合物 （ II ) で表される化合物は、 上記 （ Va 〜 Vj ) に 例示したような合成中間体に公知のピぺラ ジ ン誘導体と、 必要に応 じて ト リエチルア ミ ンなどの塩基やヨウ化ナ ト リ ウムなどの触媒を 用いて置換縮合することで製造できる。
2 ) 式 （ 111 ) で表される最終化合物の合成
一般式 （ III ) で表される化合物は、 一般式 （ V ) で表され るべンゾォキサゼピン誘導体と、 式 （ XXI ) ： z、、 (XXI)
(式中、 z' は前記と同じものを示す） で表される中間体化合物を 常法により縮合させることにより合成することができる。
ここで一般式 （ V ) で表される中間体の合成は、 例えば前述の
—般式 （ Va ：) 〜 （ Vj ) で表される化合物の合成と同じ手法で得 ることができる。
他方の合成中間体である一般式 （XXI)で表される化合物は次のよ うにして合成することができる。 化合物 （XXI)のうち一般式 （ VII
：) で表されるピリ ミ ジン誘導体は、 例えば、 以下のようにして得 られる。 一般式 （ VII ) において例えば R 3 、 R 4 がそれぞれ水 素原子を示し、 点線が結合の存在を示し、 2 - ピリ ミ ジル基が 1 ， 2 , 5 ， 6-テ トラヒ ドロピリ ジル基の 3位または 4位で結合してい るピリ ミ ジン誘導体 （ Vila ) は
Figure imgf000042_0001
まず、 公知化合物である 2-クロ口ピリ ミ ジンを、 J. Sandosham 等の 文献 （ Tetrahedron , 50巻、 275頁、 1994年） に記載の方法また はその類似方法に従って、 2-ト リ - n - ブチルすずピリ ミ ジンに変 換した後、 同文献記載またはその類似方法に従ってピリ ミ ジルリチ ゥム誘導体に変換する。 次いでこれに、 式 （ XXI I ) または、 式 （
XXI 11 ) ： R 5-ο N ： υ
(XXIII)
Figure imgf000043_0001
(式中、 R 5 は t - ブ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基 またはァセチル基を示す） で表される ピペリ ドン誘導体と反応させ て、 一般式 （ XXIV ) ：
Figure imgf000043_0002
(式中、 R 5 は前記と同じものを示し、 2-ピリ ミ ジル基がピペリ ジ ル基の 3位に結合しているときは水酸基はピペリ ジル基の 3位と桔 合し、 2-ピリ ミ ジル基がピぺリ ジル基の 4位に結合しているときは 水酸基はピペリ ジル基の 4位と結合しているこ とを示す） で表され る ピペリ ジルピリ ミ ジ ン誘導体とする。
得られたピペリ ジルピリ ミ ジン誘導体 （ XXIV ) は、 必要に応じ て ト リ エチルア ミ ンまたはピリ ジ ン等の塩基の存在下に、 塩化チォ ニル、 塩化メ タ ンスルホニル、 塩化 ト リ フルォロメ タ ンスルホニル またはォキシ塩化リ ン等の酸塩化物誘導体と反応させるか、 または
Burgess 試薬 （ E.M. Burgess 等、 J. Org. Chem.， 38卷、 26頁、 1973年記載） と反応させて、 一般式 （ XXVa ) ：
Figure imgf000044_0001
(式中、 R 5 は前記と同じものを示し、 式中の 2 - ピリ ミ ジル基が 、 1 , 2 , 5 ， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基の 3位または 4位で結合 している） で表されるテ トラ ヒ ドロ ピリ ミ ジン誘導体とする。 次い で、 この化合物を ト リ フルォロ酢酸等の酸で処理すれば、 前記一般 式 （ VII ) において、 R 3 、 R * がそれぞれ水素原子を示し、 点 線が結合の存在を示す有用な合成中間体である 2 - (1 , 2 , 5 , 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル） ピリ ミ ジン誘導体 （ Vila ) を得ること ができる。
またこの合成中間体 （ Vila ) は、 一般式 （ XXIV ) で表される ピペリ ジルピリ ミ ジン誘導体を直接、 ト リ フルォロ酢酸等の酸で処 理することにより、 得ること もできる。
さ らに一般式 （ VII ) において例えば R 3 、 R がそれぞれ水 素原子を示し、 点線が結合の不存在を示し、 2 - ピリ ミ ジル基がピ ペリ ジ ン基の 3位または 4位で結合している ピリ ミ ジ ン誘導体 （ V lib ) は
Figure imgf000044_0002
以下のようにして合成できる。 即ち、 前記一般式 （ XXVa ) で表さ れるテ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジルピリ ミ ジン誘導体をパラ ジウム Z炭素触 媒の存在下に、 水素添加して、 一般式 （ XXVb ) ：
Figure imgf000045_0001
(式中、 R 5 は前記と同じものを示し、 式中の 2 - ピリ ミ ジル基と ピぺリ ジル基との結合様式は 3位または 4位である） で表される ピ ペリ ジルピリ ミ ジン誘導体とする。 得られたピペリ ジルピリ ミ ジン 誘導体 （ XXVb ：) は、 ト リ フルォロ酢酸などの酸で処理するこ とに より、 有用な合成中間体である 2 -ピペリ ジルピリ ミ ジ ン誘導体 （
Vllb ) とするこ とができる。
また、 この 2 - ピぺリ ジルピリ ミ ジン誘導体 （ Vllb ) は、 前記 2 - (1 , 2 , 5 , 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル） ピリ ミ ジ ン （ Vila ) を直接接触通元するこ とによつても得ることができる。
さ らに前記一般式 （ VII ) で表される ピリ ミ ジ ン誘導体は以下 のような別法でも合成することができる。 一般式 （ VII ) におい て、 例えば、 前記一般式 （ Vila ) で表される化合物は、 H. Fische r らの文献 （ J. Heterocycl ic. Chem,， 17 卷、 333 頁、 1980年） に 記載の方法または類似方法に従って、 まず、 3 - または 4 -シァノ ピリ ジ ンを 3 -または 4 -ア ミ ジノ ピリ ジ ンへと変換する。 続いて マロ ンアルデヒ ド、 マロ ンアルデヒ ド ビス （ジメ チルァセタール ) などと縮合脱水反応させ、 一般式 （ XXVI ) ：
Figure imgf000046_0001
(式中、 2 - ピリ ミ ジル基はピリ ジ ン環の 3位または 4位で結合し ている） で表される ピリ ミ ジルピリ ジ ン誘導体を得る。 続いてピリ ジ ン環に置換基 R 6 を導入し、 一般式 （ XXVlIa ) ：
Figure imgf000046_0002
(式中、 R 6 は炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 ベンジル基、 メ ト キシベンジル基を示し、 Xはハロゲン原子を示し、 2 - ピリ ミ ジル 基はピリ ジニゥム基の 3位または 4位で結合している） で表される 化合物に変換する。 続いて水素化ホウ素ナ ト リ ウムで通元して一般 式 （ XXVIIla ) ：
N （XXV Hla)
(式中、 R 6 は前記と同じものを示し、 2 -ピリ ミ ジル基は 1， 2 , 5, 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基の 3位または 4位で結合している ) で表される化合物とする。 次にク ロ口炭酸ェチル、 ク ロ口炭酸フ ェニル、 ク ロ口炭酸- 1- ク ロ口ェチルまたはク ロ口炭酸- 2- ト リ メ チルシ リルェチルなどと反応させて、 一般式 （ XXIXa ) ： (XXIXa)
Figure imgf000047_0001
(式中、 R7 は炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 1-ク ロ口ェチル基 、 フ ヱニル基、 2-ト リ メ チルシリ ルェチル基を示し、 2 - ピリ ミ ジ ル基は 1 , 2 , 5 ， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基の 3位または 4位で 結合している） で表された化合物を得る。 得られた化合物は、 メ タ ノールやエタノ ールなどのアルコールで分解させる力、、 または塩酸
、 酢酸、 硫酸、 臭素酸などの酸で加水分解させるか、 も し く は、 テ トラプチルアンモニゥムフルオラィ ド （ TBAF ) などのフ ッ化物で 分解させて、 有用な合成中間体である ピリ ミ ジル誘導体 （ Vila ) を得ることができる。
さ らに一般式 （ VII ) において前記一般式 （ Vllb ) は、 前記 一般式 （ XXVIIla ) で表される化合物をパラ ジウム/炭素触媒の 存在下に、 必要であれば塩酸などの酸を加えて、 水素添加して、 一 般式 （ XXVlllb ) ：
Figure imgf000047_0002
(式中、 R 6 は前記と同 じものを示し、 2 - ピリ ミ ジル基と ピペリ ジル基との結合様式は 3位または 4位である） で表される化合物と する。 得られた化合物 （ XXVIIIb ) をク ロ口炭酸ェチル、 ク ロ口 炭酸フ ヱニル、 ク ロ口炭酸- 1- ク ロ口ェチルまたはク ロ口炭酸- 2- ト リ メ チルシ リ ルェチルなどと反応させて、 一般式 （ XXIXb ) ： (XXIXb)
Figure imgf000048_0001
(式中、 R 7 は炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 1-ク ロ口ェチル基 、 フ ヱニル基、 2-ト リ メ チルシ リルェチル基を示し、 2 - ピリ ミ ジ ル基はピペリ ジル基の 3位または 4位で結合している） で表された 化合物を得る。 得られた化合物はメ タノールやエタノ ールなどのァ ルコールで分解させるか、 または塩酸、 酢酸、 硫酸、 臭素酸などの 酸で加水分解させるか、 も し く は、 テ トラプチルアンモニゥムフル オライ ド （ TBAF ) などのフ ッ化物で分解させて、 有用な合成中間 体である ピリ ジル誘導体 （ Vllb ) を得るこ とができる。
またこのピぺリ ジルピリ ジン体 （ Vllb ) は前記一般式 （ Vila ) で表される 1 , 2 ， 5 ， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジルピリ ミ ジ ン体を 直接接触通元するこ とによつても得ることができる。
また一般式 （ VII ) において例えば、 R 3 がアルキル基例えば メ チル基を R 4 が水素原子を示し、 点線が結合の存在を示し、 2 - ピリ ミ ジル基が 1， 2， 5 , 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基の 3位また は 4位で結合している ピリ ミ ジ ン誘導体 （ VI Ic ) は、
Figure imgf000048_0002
3 - または 4 - ア ミ ジノ ピリ ジンとァセ トアルデヒ ドジメ チルァセ タールと縮合脱水反応させ、 一般式 （ XXX ) ：
Figure imgf000049_0001
を得た後、 化合物 （ Vila ) と同様にして合成することができる。
また一般式 （ VII ) において例えば、 R3 がアルキル基例えば メ チル基を R4 が水素原子を示し、 点線が結合の不存在を示し、 2 - ピリ ミ ジル基がピぺリ ジル基の 3位または 4位で結合している ピ リ ミ ジン誘導体 （ Vlld ) ：
HN z、ハ N 'CH3 (VI Id)
は、 上記ピリ ミ ジン誘導体 （ VIIc ) を必要ならば塩酸などの酸を 用いて水素添加するこ とで合成するこ とができる。
また一般式 （ VII ) において例えば、 R3 および R< がアルコ キシ基例えばメ トキシ基を示し、 点線が結合の存在を示し、 2 - ピ リ ミ ジル基が 1 , 2 , 5 , 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基の 3位または 4位で結合している ピリ ミ ジ ン誘導体 （ Vile ) は、
Figure imgf000049_0002
3 - または 4 - ア ミ ジノ ピリ ジンとマロ ン酸ジク ロ リ ドと縮合反応 させ、 一般式 （ XXXI ) ：
Figure imgf000050_0001
を得た後、 ヨウ化メ チルでジメ チル化して化合物 （ XXXI！ )
Figure imgf000050_0002
に変換して、 化合物 （ Vila ) と同様にして合成するこ とができる また一般式 （ VII ) において例えば、 R 3 がアルキル基例えば メ チル基を R 4 がハロゲン例えばフルォロ基を示し、 点線が結合の 存在を示し、 2 -ピリ ミ ジル基が 1, 2， 5， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基の 3位または 4位で結合している ピリ ミ ジン誘導体 （ VI If )
Figure imgf000050_0003
は、 2 - フルォ口 - 3 - ォキソ - ブチロアルデヒ ドジメ チルァセ タールと縮合脱水反応させ、 一般式 （ XXXIII ) ：
Figure imgf000050_0004
を得た後、 化合物 （ Vila ) と同様にして合成することができる 一般式 （ XXI ) で表される中間体化合物のうちピリ ジ ン誘導体 は例えば以下のようにして製造できる。 W. S.Saari らの文献 （ J.M ed. Chem. , 27巻、 1182頁、 1984年） に記載されている方法およびそ の類似方法に従って得られる。
また別法と して以下のようにしても得ることができる。 すなわち 、 例えば一般式 （XXI)において Z' が 2 —ピリ ジル基を示し、 点線 が結合の存在を示し、 2 - ピリ ジル基が 1 , 2 , 5 , 6-テ トラ ヒ ド 口 ピリ ジル基の 3位または 4位で結合しているピリ ジン誘導体 （ X XIa ) は
Figure imgf000051_0001
H. Fischer らの文献 （ J. Heterocycl i c. Chem.， 17 巻、 333 頁、 19 80年） に記載されている方法およびその類似方法に従い、 公知化合 物 2 , 4 ' - ジピリ ジルまたは 2 , 3 ' - ジピリ ジルを一般式 （ X XVI lb ) ：
Figure imgf000051_0002
X'
(式中、 R 6 は炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 ベンジル基、 メ ト キシベンジル基を示し、 Xはハロゲン原子を示し、 2 - ピリ ジル基 はピリ ジニゥム基の 3位または 4位で結合している） で表される化 合物に変換する。 統いて水素化ホウ素ナ ト リ ウムで通元して一般式 ( XXVI I Ic )
(XXVIIIc)
Figure imgf000052_0001
(式中、 R 6 は前記と同じものを示し、 2 - ピリ ジル基は 1 , 2 ， 5 ， 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基の 3位または 4位で結合している） で表される化合物とする。 次にク ロ口炭酸ェチル、 ク ロ口炭酸フ エ ニル、 ク ロ口炭酸- 1- ク ロ口ェチルまたはク ロ口炭酸- 2- 卜 リ メ チ ルシ リ ルェチルなどと反応させて、 一般式 （ XXIXc ) ：
(XXIXc)
Figure imgf000052_0002
(式中、 R 7 は炭素数 1〜 4の低級アルキル基、 1-ク ロ口ェチル基 、 フ ヱニル基、 2-ト リ メ チルシ リルェチル基を示し、 2 - ピリ ジル 基は 1 , 2 ， 5 , 6-テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基の 3位または 4位で結 合している） で表された化合物を得る。 得られた化合物は、 メ タ ノ ールゃエタノ ールなどのアルコールで分解させる力、、 または塩酸、 酢酸、 硫酸、 臭化水素酸などの酸で加水分解させるか、 も し く は、 テ トラプチルアンモニゥムフルオライ ド （ TBAF ) などのフ ッ化物 で分解させるこ とによって、 有用な合成中間体である ピリ ジン誘導 体 （ XX la ) を得るこ とができる。
さ らに一般式 （ XXI ) において、 例えば Z' が 2 — ピリ ジル基 を示し、 点線が結合の不存在を示し、 2 - ピリ ジル基がピぺリ ジル 基の 3位または 4位で結合している ピリ ジン誘導体 （ XX lb ) は （则
前記一般式 （ XXVlIIc ) で表される化合物をパラジウム 炭素触 媒の存在下に、 必要であれば塩酸などの酸を加えて、 水素添加して
、 一般式 （ XXVIIId )
Figure imgf000053_0001
(式中、 R 6 は前記と同じものを示し、 2 - ピリ ジル基はピベリ ジ ル基の 3位または 4位で結合している） で表される化合物へと導く 。 続いてクロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸フヱニル、 クロ口炭酸- 1- クロ口ェチルまたはクロ口炭酸- 2- ト リ メチルシリルェチルなどと 反応させて、 一般式 （ XXIXd ) ：
(XXIXd)
Figure imgf000053_0002
(式中、 R 7 は炭素数 1 〜 4の低級アルキル基、 1-ク ロ口ェチル基 、 フヱニル基、 2-ト リ メ チルシリノレエチル基を示し、 2 - ピリ ジル 基はピペリ ジル基の 3位または 4位で結合している） で表された化 合物を得る。 得られた化合物 （ XXIXd ) をメ タノ ールやエタノー ルなどのアルコールで分解させるか、 または塩酸、 酢酸、 硫酸、 臭 素酸などの酸で加水分解させるか、 もしく は、 テ トラプチルアンモ ニゥムフルオラィ ド （ TBAF ) などのフ ッ化物で分解させることに より、 有用な合成中間体であるピリ ジル誘導体 （ XX lb ) を得るこ とができる。
またこのピぺリ ジルピリ ジン体 （ XXlb ) は前記一般式 （ XXIa ) で表される 1 ， 2 , 5 , 6-テ 卜 ラ ヒ ドロ ピ リ ジ ン体を直接接触還 元することによつても得ることができる。
最終化合物 （ III ) で表される化合物は、 上記 （ Va 〜 Vj ) に例示したような合成中間体 （V) に、 一般式 （ XXI ) の合成中 間体例えば上記 （ Vila 〜 V1 ) に例示したような合成中間体の ピリ ミ ジン誘導体 （ VII ：) または上記 （ XXIa 〜 XXlb ) に例示 したような合成中間体のピリ ジ ン誘導体とを、 必要に応じて ト リェ チルア ミ ンゃ炭酸力 リ ゥムなどの塩基ゃョゥ化ナ ト リ ウムなどの触 媒を用いて置換縮合することで製造できる。
3 ) 式 （ III ) で表される最終化合物の別法合成
さ らに最終化合物 （ II！ ) で表される化合物は、 一般式 （ VI ) において Z ' が前記式（ IV )である化合物
Figure imgf000054_0001
(基中、 R ' 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 Υ、 Xおよび ηは前記と同じも のを示す） で表される合成中間体を経て合成することもできる。
ここで一般式 （ VI ) で表される合成中間体は以下のようにして 合成することができる。 即ち、 前記一般式 （ V ) において、 例え ば、 Qが塩素原子を示す下記一般式 （ Ilk ) ：
Figure imgf000055_0001
(式中、 R 1 、 R2 、 nは前記と同じものを示す） で表される化合 物に、 ヨウ化ナ ト リ ウム存在下に、 2， 3' - ジピリ ジル誘導体、 2， 4' - ジピリ ジル誘導体、 または前記一般式 （ XXVI ) で表されるピリ ミ ジルピリ ジン誘導体を利用させるこ とで、 前記一般式 （ VI ) で 示される有用な合成中間体を得ることができる。
得られた合成中間体 （ VI ) に水素化ホウ素ナ ト リ ウムを作用さ せることによって、 最終化合物 （ III ) で表される化合物を製造 するこ と もできる。
尚、 本発明によれば、 次の一般式 （XXXIV) :
Figure imgf000055_0002
(式中、 mは 1〜 5の整数を示し 点線は結合の存在または不存在 を示し、 Aは水素原子、 炭素数 1 4の低級アルコキシ基、 次式で 示される基 ：
Figure imgf000055_0003
(基中、 R8 は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4の低級アル キル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基または水酸基を示し、 B は単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 ヒ ドロキシメ チレン基または 基一 C ONH—を示す） 、 もしく は次式で示される基 ： R
Figure imgf000056_0001
(基中、 R 9 は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4 の低級アル キル基、 炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基、 または水酸基を示す） を示し、 式中の 2 —ピリ ミ ジル基と 1， 2 , 5， 6 —テ トラ ヒ ドロ ピリ ジル基もしく はピペリ ジル基との結合様式は、 3位または 4位 である） で表される、 新規ピリ ミ ジ ン誘導体およびその塩を提供す ることもできる。 これらの化合物又はその塩は、 本発明の合成中間 体と して有用な、 前記一般式 （V I I )で表される新規ピリ ミ ジン誘導 体より合成される医薬であり、 より有効でより副作用の少ない不安 神経症、 恐怖症、 強迫神経症、 精神分裂病、 心的外傷後ス ト レス障 害、 抑うつ神経症、 心身症などの精神神経疾患、 摂食障害、 更年期 障害、 小児自閉症などの疾患、 ならびに嘔吐、 または脳梗塞、 脳出 血を伴う脳循環系が関与する疾患に対する治療に用いられる医薬品 の合成中間体と して有用である。 一般式 （XXX I V)で表される化合物 のうち主なものを参考例 1〜 1 1に示す。
Figure imgf000057_0001
9 S
Figure imgf000058_0001
P6Z00i96dmDd MS /96 OAV
i
i
工
Figure imgf000059_0001
). a
M H +
，一 ，
I ( I
Figure imgf000059_0002
=c =c =c :
Figure imgf000059_0003
2 2 6lQW96d£/J d esrz/96 OA 一般式 （ I ) , (II) 及び （III)で示される化合物は、 公知の方 法で酸付加塩とすることができ、 薬理学的に許容される塩の例とし ては、 塩酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩およびリ ン酸塩等の 無機塩の他、 メ タ ンスルホン酸塩、 醉酸塩、 シユウ酸塩、 コハク酸 塩、 マロ ン酸塩、 酒石酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩お よびクェン酸塩等の有機酸塩が例示できる。
一般式 （ I ) , (II) 及び （ΙΠ)で示される化合物またはその薬 理学的に許容される塩を、 医薬として使用するには、 それ自体を単 独で投与しても良いが、 他の通常の薬理学的に許容される担体、 賦 形剤、 希釈剤等を用いて、 常法に従って投与方法に応じた剤形に製 剤して用いることが好ましい。 このような製剤の例としては、 例え ば、 経口投与には、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 シロップ 剤、 ドライシロップ剤等の剤形が例示され、 非経口投与には、 注射 剤の他、 坐薬、 膣坐薬等の坐剤、 噴霧剤等の経麻投与剤、 軟膏、 経 皮吸収性テープ等の経皮吸収剤が例示される。
一般式 （ I ) , (Π) 及び （III)で示される化合物またはその薬 理学的に許容される塩の臨床投与量は、 症状、 重症度、 年齢、 合併 症の有無等によって異なり、 また製剤によっても異なるが、 経口投 与の場合は、 有効成分として、 通常成人 1 日当たり l〜 1 0 0 m g 、 好ま しく は l〜 5 0mg、 より好ま しく は 5〜 1 O mg、 非経口 投与の場合は、 経口投与の場合の 1 0分の 1量〜 2分の 1量を投与 すればよい。 これらの投与量は、 患者の年齢、 症状等により適宜増 減することが可能である。
一般式 （ I ) , (II) 及び （III)で示される化合物の毒性は低く 、 例えば後記実施例 56の化合物の、 6週齢の雄性ラ ッ トに対する経 口投与後 2 4時間での急性毒性値 L D 5。は、 100m gZk g以上で あった。 この値は予想される臨床用量の 50倍以上であり、 本発明の 化合物の安全性は高いと判断される。
一般式 （ I ) , (II) 及び （III)で示される化合物は、 後記評価 例に示すように、 セロ トニン 5— HT1A受容体に対して I Csoが 1 nMオーダーの強い親和性を示したが、 ドーパミ ン D2 受容体に対 しては、 I C6。が 0.1 ju M程度以上の弱い親和性しか示さない。 ま たこれらの化合物は、 後記評価例に示すように、 抗コンフ リ ク ト作 用を示す。 このことは、 これらの化合物が、 副作用が少なく、 不安 神経症、 うつ病、 精神分裂症及び強迫神経症、 並びに啜吐に対する 治療剤として有用であることを示すものである。
また、 一般式 （ I ) ， （II) 及び （III)で示される化合物は、 後 記評価例に示すように、 一過性右中大脳動脈閉塞 （MCAO) モデ ルにおいて、 脳梗塞抑制作用を有することから、 これらの化合物が 、 脳虚血状態における脳保護作用を有することが明らかであり、 脳 梗塞等の虚血性脳疾患治療薬として有用であることを示すものであ o 実施例
以下実施例および試験例にしたがって、 本発明を更に詳細に説明 するが、 本発明の範囲をこれら実施例に限定するものではないこと はいうまでもない。
先ず、 実施例 1〜30において合成中間体 （V) , (VI) 及び （VII) の合成法を説明し、 実施例 31〜87において最終化合物の合成方法を 説明する。 合成された化合物の構造及び物性を表 1 に示す。
実施例 1 ： 7 - クロ口— 4 - ( 2 - クロ口ェチル） - 4， 5 - ジヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
7 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オン 50mg をジメチルホルムア ミ ド （ 1ml ) に溶解し、 氷冷 下で 12mg (1.2 当量） の 60%水素化ナ ト リ ゥムを加えた。 30分擾 拌した後、 54mg (1.5 当量） の 1 - プロモ- 2 - クロ口エタンを 加え室温で 10時間擾拌した。 反応溶液に氷水を加え、 齚酸ェチルで 抽出した。 この齚酸ェチル抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を溜去して得られた粗成繚体をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ ーで精製し （へキサン ： 酢酸ェチル = 4
： 1 ) 、 標題化合物 28mg (収率 42%) を得た。
実施例 2 : 4 -(4 - ブロモブチル） -4， 5 - ジヒ ドロ- し 4 - ベ ンゾォキサゼピン- 5- オンの合成
4， 5 - ジヒ ドロ- 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オン 1.0 g をジメチルホルムアミ ド 50ml に溶解し、 氷冷下で 298mg (1. 2 当量） の 60%水素化ナ ト リウムを加えた。 30分擾拌した後、 4.7g
( 3当量） の 1 , 4 - ジブロモブタンを加え室温で 6時間擾拌し た。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標題化合物 1.5g (収率 75%) を得た。
実施例 3 ： 4 - ( 3 - クロ口プロピル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ- 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ- 1， 4 - ベンゾォキサゼピン - 5 - オン l.Og をジメチルホルムアミ ド 50ml に溶解し、 氷冷下 で 298mg (1.2 当量） の 60%水素化ナト リ ウムを加えた。 30分攬 拌した後、 4.7g ( 3当量） の 1， 4 - ジブロモブタンを加え室温 で 6時間擾拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標題化合 物 1.5g (収率 75%) を得た。
実施例 4 ： 4 - ( 4 - プロモブチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ- し 4 - ベンゾ_ォキサゼピン- 5 - オンの合成
4， 5 - ジヒ ドロ- 8 -メ トキン-し 4 -ベンゾォキサゼピン -5- オン 200ragをジメチルホルムアミ ド 10ml に溶解し、 氷冷下で 50mg (1.2 当量） の 60%水素化ナ ト リウムを加えた。 30分擾拌し た後、 790mg ( 3当量） の 1 , 4 - ジブロモブタンを加え室温で 6 時間擾拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標題化合物 2 31mg (収率 61%) を得た。
実施例 5 : 4 - ( 5 - ブロモペンチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキン- し 4 - ベンゾォキサゼピン - 5 - オン 350rag をジメチルホルムアミ ド 5ml に溶解し、 氷冷 下で 88mg (1.2当量） の 60%水素化ナト リ ウムを加えた。 30分擾 拌した後、 0.60ml (2.4 当量） の し 5 - ジブロモペンタンを加 え室温で 6時間擾拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標 題化合物 410mg (収率 66%) を得た。
実施例 6 : 4 - ( 5 - ブロモベンチル） - 4， 5 - ジヒ ドロ- 1，
4 - ベンゾォキサゼビン- 5 - オンの合成
4 , 5 - ジヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オン 250 mg をジメチルホルムアミ ド 15ml に溶解し、 氷冷下で 74mg (1. 2 当量） の 60%水素化ナ ト リ ゥムを加えた。 30分 ¾拌した後、 0.51 ral (2.4 当量） の 1 , 5 -ジブロモペンタンを加え室温で 6時間擾 拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標題化合物 350mg (収率 73%) を得た。
実施例 7 : 4 - ( 3 - クロ口プロピル） - 4， 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
3 - メチル - 4 , 5 - ジヒ ドロ- し 4 - ベンゾォキサゼピン-
5 - オン 300rag をジメチルホルムア ミ ド 20ml に溶解し、 氷冷下 で 82mg (1.2 当量） の 60%水素化ナ ト リ ウムを加えた。 室温で 1 時間擬拌した後、 0.25ml (1.5 当量） の し 3 - プロモクロロプ ロバンを加え 3時間撹拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して 、 標題化合物 370mg (収率 86%) を得た。
実施例 8 : 4 - ( 4 - ブロモブチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メ チル- し 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
3 - メチル - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン-
5 - オン 2.0g をジメチルホルムア ミ ド 120ml に溶解し、 氷冷下 で 548mg (1.2 当量） の 60%水素化ナ ト リ ゥムを加えた。 室温で
1 時間擾拌した後、 4.1ml ( 3当量） の し 4 - ジブロモブタンを 加え 3時間擾拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標題化 合物 3.0g (収率 84%) を得た。
実施例 9 : 4 - ( 5 - ブロモペンチル） - 4， 5 - ジヒ ドロ- 3 -— メチル- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
3 - メチル- 4 , 5 - ジヒ ドロ- し 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オン 250mg をジメチルホルムア ミ ド 20ml に溶解し、 氷冷下 で 68mg (1.2 当量） の 60%水素化ナ ト リウムを加えた。 室温で 1 時間擾拌した後、 0.78ml ( 4当量） の し 5 - ジブロモペンタン を加え 6時間擾拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標題 化合物 380mg (収率 83%) を得た。
実施例 10 : 4 - ( 4 - クロロブチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - ェ チル- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの
4， 5 - ジヒ ドロ- 3 - ェチル- 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オン 430mg をジメチルホルムア ミ ド 10ml に溶解し、 氷冷下 で llOmg (1.2 当量） の 60%水素化ナ ト リウムを加えた。 30分擾 拌した後、 480mg (1.2 当量） の 1 - プロモ- 4 - クロロブタンを 加え室温で 6時間擾拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標題化合物 420mg (収率 65%) を得た。
実施例 11 ： - ( 4 - ブロモブチル） -4, 5 - ジヒ ドロ- 3 , 8 - ジメチル -1, 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 8 - ジメチル- し 4 - ベンゾォキサゼ ビン- 5 - オン 2.84g をアセ ト ン 75ml に溶解し、 12.9g ( 4 当量） の 1 , 4 - ジブロモブタンと 6.22g ( 3当量） の炭酸力 リ ウ ムを加え、 12時間加熱還流した。 放冷後滤過して滤液を濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し （へキサン ： St 酸ェチル = 3 : 1 ) 、 標題化合物 3.3g (収率 68%) を得た。
実施例 12 : 4 - ( 4 - ブロモブチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 7 - ジメチル- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 7 - ジメチル- し 4 - ベンゾォキサゼ ビン- 5 - オン 950mg をアセ トン 30ml に溶解し、 4.3g ( 4当 量） の 1 , 4 - ジブロモブタンと 2. lg ( 3当量） の炭酸カ リウムを 加え、 10時間加熱還流した。 実施例 11と同様に反応処理精製して、 標題化合物 1.2g (収率 74%) を得た。
実施例 13 : 4 - ( 4 - ブロモブチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 7 - フ ルォ口- 3 - メチル- 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合 座
4 , 5 -ジヒ ドロ- 7 -フルォ口- 3 -メチル - 1 , 4 -ベンゾ ォキサゼピン- 5 -オン 416mg をジメチルホルムア ミ ド 15ml に 溶解し、 氷冷下で 113mg (1.2 当量） の 60%水素化ナ ト リ ウムを加 えた。 30分擾拌した後、 1ml (3.6 当量） の し 4 - ジブ口モブタ ンを加え室温で 6時間擾拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製し て、 標題化合物 609mg (収率 80%) を得た。
実施例 14： 4 - ( 5 - ブロモペンチル） - 4， 5 - ジヒ ドロ- 3 , 7 - ジメチル- 1 , 4 - ベンゾォキサゼビン- 5 - オンの合成
4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 7 - ジメチル- 1 , 4 - ベンゾォキサゼ ピン- 5 - オン 346mg をジメチルホルムア ミ ド 20ml に溶解し、 氷冷下で 88mg (1.2当量） の 60%水素化ナ ト リ ウムを加えた。 30 分擾拌した後、 1.68g ( 4当量） の し 5 - ジブロモペンタンを加 え室温で 4時間携拌した。 実施例 1 と同様に反応処理精製して、 標 題化合物 589mg (収率 98%) を得た。
実施例 15 : 3 - クロ口- 4 - ( 3 - クロ口プロピル） - 4 , 5 - ジ ヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
2 , 3， 4 , 5 - テ トラヒ ドロ- し 4 - ベンゾォキサゼピン- 3 , 5 - ジオン 5.0 g をアセ ト ン 100ml に溶解し、 7.8g ( 2 当量） の炭酸カ リウムと 5.6ml ( 2当量） の 1 - プロモ- 3 - クロ 口プロパンを加え、 6時間加熱還流した。 放冷後據過して、 據液を 濃縮して得られた残澄をォキシ塩化リ ン 70ml に溶解させた。 さら に 20ml の 4 N塩酸ジォキサン溶液を加え、 100 でで 11時間擾拌し た。 ォキシ塩化リ ンを溜去して、 氷冷下で 10%水酸化ナ ト リウム水 溶液を加えた。 塩化メチレンで抽出後、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 洗浄して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を溜去して得ら れた粗成績体をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一で精製し （へ キサン ： 齚酸ェチル = 6 : 1 ) 、 標題化合物 2.53g (収率 33%) を得た。
実施例 16 : 3 - クロ口- 4 - ( 4 - クロロブチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- し 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
2 , 3， 4 , 5 -テ トラヒ ドロ- 1 , 4 -ベンゾォキサゼピン - 3 , 5 -ジオン 5.0 g をアセ ト ン 100ml に溶解し、 7.8g ( 2 当量） の炭酸力 リウムと 6.5ml ( 2当量） の 1 - プロモ- 4 - クロ ロブタ ンを加え、 8時間加熱還流した。 放冷後濂過して、 滤液を濃 縮して得られた残渣をォキシ塩化リ ン 50ml に溶解させた。 さらに 20ml の 4 N塩酸ジォキサン溶液を加え、 100 で 25時間攪拌した 。 実施例 15と同様に反応処理精製して、 標題化合物 4.4g (収率 45 %) を得た。 実施例 17 : 4 - ( 4 - クロロブチル） - 3 , 8 - ジクロロ- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
8 - クロ口— 2 , 3 , 4 , 5 -テトラヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾォ キサゼピン- 3， 5 -ジオン 918m g をアセ トン 20ml に溶解し、 1.2g ( 2当量） の炭酸力 リウムと 819mg (1.1 当量） の 1 - ブロモ - 4 - クロロブタ ンを加え、 7時間加熱還流した。 放冷後攄過して 、 濂液を濃縮して得られた残渣をォキシ塩化リ ン 2ml に溶解させ た。 さらに 1.4ml ( 2当量） ON, N- ジェチルァニリ ンを加え 、 90てで 12時間擾拌した。 実施例 15と同様に反応処理精製して、 標 題化合物 598mg (収率 43%) を得た。
実施例 18 : 3 - クロ口- 4 - ( 4 - クロロブチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼビン- 5 - オンの合
7 - メ トキシ - 2， 3 , 4 , 5 -テ トラヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾ ォキサゼピン- 3 , 5 -ジオン 700m g をアセ トン 20ml に溶解し 、 1.0g ( 2当量） の炭酸カ リウムと 690mg (1.1 当量） の 1 - ブ ロモ- 4 - クロロブタンを加え、 8時間加熱還流した。 放冷後據過 して、 攄液を濃縮して得られた残渣をォキシ塩化リ ン 2ml に溶解さ せた。 さらに 0.5ml の 4 N塩酸ジォキサン溶液を加え、 90でで 12 時間擾拌した。 実施例 15と同様に反応処理精製して、 標題化合物 8 89mg (収率 81%) を得た。
実施例 19 : 3 - クロ口- 4 - ( 4 - クロロブチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 7 - メチル- し 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
7 - メチル -2 , 3 , 4 , 5 -テ トラヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾォ . キサゼピン- 3 , 5 -ジオン 700m g をアセ ト ン 20ml に溶解し、 l.Og ( 2当量） の炭酸カ リウムと 690mg (1.1 当量） の 1 - プロ モ- 4 - クロロブタンを加え、 8時間加熱還流した。 放冷後爐過し て、 據液を濃縮して得られた残渣をォキシ塩化リ ン 2ml に溶解させ た。 さらに 0.5ml の 4 N塩酸ジォキサン溶液を加え、 90でで 12時 間擾拌した。 実施例 15と同様に反応処理精製して、 標題化合物 889 mg (収率 81%) を得た。
実施例 20： 3 - クロ口- 4 - ( 5 - ブロモペンチル） - 4 , 5 - ジ ヒ ドロ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
2 , 3 , 4 , 5 -テトラヒ ドロ- 1 , 4 -ベンゾォキサゼピン- 3， 5 -ジオン 350 rag をアセ ト ン 20ml に溶解し、 546mg ( 2当 量） の炭酸カ リウムと 1.8 g (4 当量） の 1 , 5 - ジブロモペン夕 ンを加え、 8時間加熱還流した。 放冷後 ¾過して、 據液を濃縮して 得られた残渣をォキシ塩化リ ン 5 ml に溶解させた。 さらに 1 ml の 4 N塩酸ジォキサン溶液を加え、 100 てで 25時間擾拌した。 実 施例 15と同様に反応処理精製して、 摞題化合物 380 mg (収率 55% ) を得た。
実施例 21 : 4 - ( 4 - プロモブチル） - 3 - クロロメチル- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 7 - メ トキシ- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - ォ ンの合成
4 , 5 - ジヒ ドロ- 7 - メ トキシ- 3 - メチル- 1 , 4 - ベンゾ ォキサゼビン- 5 -オン 2. lg をァセ トン 50ml に溶解し、 5.5g (2.5 当量） の 1 , 4 - ジブロモブタンと 3.5g (2.5 当量） の炭酸 カ リウムを加え、 10時間加熱還流した。 放冷後據過して濾液を濃縮 し、 残渣を四塩化炭素 60ml に溶解した。 1.6g (1.2 当量） の N - クロロスクシンイ ミ ドを加え、 90°Cで 15分擬拌した。 放冷後據過 して滤液を濃縮し、 水を加え塩化メチレンで抽出した。 この塩化メ チレン抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を溜去して得られた粗成績体をシリ 力ゲルカラ厶ク 口マ トグラフィ 一で精製し （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) 、 標 題化合物 1.4g (収率 37%) を得た。
実施例 22： 4 - ( 4 - プロモブチル） - 4， 5 - ジヒ ドロ- 3 - メ トキシメチル- 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
4， 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル- し 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オン l.Og を四塩化炭素 30ml に溶解し、 910mg (1.2 当量） の N- クロロスクシンイ ミ ドを加え、 90eCで 1 時間擾拌した。 放冷 後濂過して據液を濃縮し、 残渣をメ タノール 20ml に溶解した。 さ らに 28%ナト リウムメチラー トメタノール溶液 0.86ml (1.1 当量 ) を加え、 室温で 40分擾拌した。 濃縮後、 水を加え塩化メチレンで 抽出した。 この塩化メチレン抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後濃縮した。 残澄 368mg をジメチ ルホルムア ミ ド 15ml に溶解し、 氷冷下で 87mg (1.2 当量） の 60 %水素化ナ ト リ ゥムを加えた。 30分携拌した後、 0.64ml (1.2 当 量） の 1 , 4 - ジブロモブタンを加え室温で 3時間擾拌した。 実施 例 1 と同様に反応処理精製して、 標題化合物 428mg (収率 22%) を得た。
実施例 23 : 塩化 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピリ ジニォ - 1 - ィル） ブチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 16の化合物 200mg をアセ ト ン 2ml に溶解し、 21mg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リ ウムと 120mg (1.1 当量） の 2 , 4 ' - ジビリ ジンを加え、 30時間加熱還流した。 放冷後析出した結晶を慮 取し、 メタノール、 アセ ト ン、 エーテル混合溶媒より再結晶して標 題化合物 298mg (収率 96%) を得た。
実施例 24： 塩化 3 -クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピリ ジニォ- 1 - ィル） ブチル） - し 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成 実施例 16の化合物 500mg をアセ ト ン 10ml に溶解し、 390mg ( 1.5 当量） のヨウ化ナ ト リ ウムと 330mg (1.1 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピリ ジンを加え、 48時間加熱還流した。 放冷後析出 した結晶を濂取し、 アセ ト ンより再結晶して標題化合物 860mg ( 収率 100 % ) を得た。
実施例 25： 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - し 2 , 5 , 6 - テ トラヒ ド 口ピリ ジンの合成 （その 1 )
ステップ 1 ) N - t - ブトキシカルボニル- 4 - ヒ ドロキン- 4 -( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジンの合成
2 - ト リ - n - ブチルすずピリ ミ ジン 4.74 g をテ トラヒ ドロフ ラン （以下 TH Fと略す） 30ml に溶解し、 窒素気流下で- 78 てで 12ml (1.5 当量） の 1.6 Nの n - ブチルリチウム Zへキサン溶液 を滴下した。 30分後に 3.06g (1.2 当量） の N- t - ブトキンカル ボニル- 4 - ピペリ ドンの TH F溶液 30ml を滴下し、 徐々に室温 まで反応温度を上昇させた。 反応溶液に氷水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を溜去して得られた粗成縝体をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し （へキサン ： 醉酸ェチル = 2 ： 1 ) 、 標題化 合物 1.10g (収率 26%) を得た。
ステップ 2 ) N - t - ブトキシカルボニル- 4 - ( 2 - ピリ ミ ジ ル） - 1， 2 , 5 , 6 - テトラヒ ドロピリ ジンの合成
実施例 25ステツプ 1 の化合物 2. llg をピリ ジン 30ml に溶解し 、 氷冷下で 1.0ml (1.4当量） のォキシ塩化リ ンを加え 15時間擾拌 した。 減圧下にピリ ジンを溜去し、 10%水酸化ナ ト リゥム水溶液を 加え塩化メチレ ンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を溜去して得られた粗成縝体 をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーで精製し （へキサン ： 酢酸 ェチル = 2 : 1 ) 、 標題化合物 l.Olg (収率 を得た。
ステップ 3 ) 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ド口ピリ ジンの合成
実施例 25ステップ 2の化合物 500mg を塩化メチレ ン 10ml に溶 解し、 3.5ml の ト リ フルォロ St酸 （以下 TFA と略す） を加えて、 室温で 30分擾拌した。 濃縮後、 10%水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 このクロ口ホルム溶液を濃縮して標題化 合物 260mg (収率 87%) を得た。
実施例 26： 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジンの合成
ステップ 1 ) N - t - ブトキシカルボニル- 4 - ( 2 - ピリ ミ ジ ル） ピぺリ ジンの合成
実施例 25ステップ 2の化合物 490mg をエタノ ール 10ml に溶解 し、 lOOmg の 10%パラジウム炭素を加え、 水素気流下で 2 日間摄拌 した。 触媒を據去しエタノールを溜去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィ一で精製し （へキサン ： 醉酸ェチル = 1 : 1 ) 、 標題化合物 160mg (収率 33%) を得た。
ステップ 2 ) 4 - ( 2 -ピリ ミ ジル） ピベリ ジンの合成
実施例 26ステッブ 1 の化合物 1.5g を塩化メチレン 30ml に溶解 し、 10mlの TFA を加えて、 室温で 30分擾拌した。 実施例 24ステツ プ 3 と同様にして標題化合物 750mg (収率 82%) を得た。
実施例 27： 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - し 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ド 口ピリ ジンの合成 （その 2 )
ステップ 1 ) 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピリ ジンの合成
35mg (0.04当量） のナ ト リ ウムをメタノール 5ml に溶解させた 後、 4.0g の 4 - シァノ ピリ ジンを加えた。 30分後 2.0g ( 1 当量 ) の塩化アンモニゥムを加え 24時間擾拌した。 溶液を半分程度に濃 縮し、 アセ ト ン 5ml を加え析出した結晶を濂取して 4 - ア ミ ジノ ピリ ジン塩酸塩を得た。 このものを 2.2ml ( 5当量） の水に溶解 させ、 5. Oml (1.2当量） の 1, 1, 3, 3-テ トラメ トキシプロパ ンおよび 1, 4-ジォキサン （ 2ml ) を加え、 130 で 1 時間擾拌 し、 乾固させた。 放冷後 10%水酸化ナ ト リウム水溶液を加え K酸ェ チルで抽出した。 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥 した。 溶媒を溜去して標題化合物 2.58g (収率 65%) を 得た。
ステ ッ プ 2 ) 1 - ベンジル - 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - し 2 , 5， 6 - テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジンの合成
実施例 27ステップ 1 の化合物 652mg をァセ トニト リル 10ml に 溶解し、 0.96ml ( 2当童） のべンジルク ロ リ ドを加え 20時間加熱還 流した。 濃縮後、 残渣をァセ トニト リル、 エーテル混合溶媒より再 結晶して、 ピリ ジニゥム塩を得た。 このものをエタノール （ 5ml ) に溶解させ、 307mg ( 2当量） の水素化ホウ素ナト リ ウムを加え た。 30分後水を加え齚酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を溜去して得られた 粗成績体をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し （塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ール =30 ： 1 ) 、 摞題化合物 968mg (収率 95%) を得た。
ステ ッ プ 3 ) 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1， 2， 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジンの合成
実施例 27ステップ 2の化合物 710mg をジクロロメタン 10ml に 溶解させ、 0.31ml ( 1 当量） のクロ口炭酸- 1 _ クロ口ェチルを加 え 1 時間加熱還流した。 一旦濃縮後、 再びメタノールを加え 1 時間 加熱還流した。 濃縮後、 メ タ ノ ール、 エーテル混合溶媒より再結晶 して標題化合物の塩酸塩 471mg (収率 84%) を得た。 実施例 28： 4 - ( 4 - メチルピリ ミ ジン- 2 - ィル） - 1 , 2 , 5 ， 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジンの合成
ステップ 1 ) 1 - ベンジル - 4 - ( 4 - メチルピリ ミ ジン- 2 - ィル） - し 2， 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジンの合成
4 - ( 4 - メチルピリ ミ ジン- 2 - ィル） ピリ ジン 274mg をァセ トニ ト リノレ 5 ml に溶解し、 0.40ml ( 2当量） のべンジルクロ リ ドを加え 10時間加熱還流した。 濃縮後、 残渣をァセ トニ ト リル、 ェ 一テル混合溶媒より再結晶して、 ピリ ジニゥム塩を得た。 このもの をエタノ ール （ 3 ml ) に溶解させ、 129mg ( 2当量） の水素化 ホウ素ナ ト リ ウムを加えた。 30分後水を加え酢酸ェチルで抽出した 。 実施例 27ステップ 2 と同様に反応処理精製して、 標題化合物 409 mg (収率 94%) を得た。
ステップ 2 ) 4 - ( 4 - メチルピリ ミ ジン- 2 - ィル） - 1 , 2 ， 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジンの合成
実施例 28ステップ 1 の化合物 300mg をジクロロメタン 5 mlに溶 解させ、 0.14ml ( 1 当量） のクロ口炭酸- 1 - クロ口ェチルを加え 1 時間加熱還流した。 一旦濃縮後、 再びメタノールを加え 1 時間加 熱還流した。 濃縮後、 メ タノール、 エーテル混合溶媒より再結晶し て標題化合物の塩酸塩 213mg (収率 88%) を得た。
実施例 29： 3 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラ ヒ ド 口 ピリ ジンの合成
ステップ 1 ) N - t - ブトキシカルボニル- 3 - ヒ ドロキシ- 3 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジンの合成
2 - ト リ - n - ブチルすずピリ ミ ジン 5.0 g を T H F 60ml に 溶解し、 窒素気流下で- 78 でで 12ml(1.5 当量） の 1.7 Nの n - ブ チルリ チウム Zへキサン溶液を滴下した。 1 時間後に 3.24g (1.2 当量） の N- t - ブ トキシカルボニル- 3 - ピペリ ドンの TH F溶 液 30ral を滴下し、 徐々に室温まで反応温度を上昇させた。 反応溶 液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を溜去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一で精製し （塩化メチレン ： メタノール =20 ： 1 ) 、 摞題化合物 1 .10g (収率 29%) を得た。
ステップ 2 ) N- t - ブトキシカルボニル- 3 - ( 2 - ピリ ミ ジ ル） - 1， 2 , 5， 6 - テ トラヒ ドロピリ ジンの合成
実施例 29ステップ 1 の化合物 1.56g をピリ ジン 15ml に溶解し 、 氷冷下で 0.8ml (1.5 当量） のォキシ塩化リ ンを加え 16時間擬拌 した。 実施例 25ステップ 2 と同様に反応処理精製して、 標題化合物 285mg (収率 20%) を得た。
ステップ 3 ) 3 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - し 2 , 5， 6 - テ トラ ヒ ドロピリ ジンの合成
実施例 29ステップ 2の化合物 260mg を塩化メチレン 5ml に溶 解し、 2ml の TPA を加えて、 室温で 30分 ¾拌した。 実施例 25ステツ ブ 3 と同様に反応処理精製して、 標題化合物 146mg (収率 91%) を得た。
実施例 30： 3 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジンの合成
ステップ 1 ) N - t - ブトキシカルボニル- 3 - ( 2 - ピリ ミ ジ ル） ピぺリ ジンの合成実施例 29ステップ 2の化合物 490mgをェタノ —ル 10ml に溶解し、 40mg の 10%パラジウム炭素を加え、 水素気 流下で 15時間擾拌した。 実施例 26ステ ッ プ 1 と同様に反応処理精製 して、 標題化合物 lOOmg (収率 50%) を得た。
ステップ 2 ) 3 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジンの合成
実施例 30ステップ 1 の化合物 140mg を塩化メチレ ン 5ml に溶解 し、 2ml の TFA を加えて、 室温で 30分攬拌した。 実施例 29ステツ プ 3 と同様にして摞題化合物 70mg (収率 81%) を得た。
実施例 31 : 7 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 2 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン- 1 - ィル） ェチル） - し 4 - ベ J_ ォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 1 の化合物 14mg をジメチルホル厶ァミ ド 5ml に溶解し 、 13mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン、 16mg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび llmg ( 2当 i) の ト リエ チルァ ミ ンを加え、 90eCで 10時間擾拌した。 放冷後水を加え酢酸ェ チルで 2回抽出した。 全有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後 、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を溜去して得られた粗 成績体をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し （塩化メチ レン ： メタノール =30 ： 1 ) 、 標題化合物 14mg (収率 67%) を得 た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩としアモルファス粉 末として得ることができた。
実施例 32 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ラジン- 1 - ィル） ブチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン二 5 - ォンの合成
実施例 2の化合物 180mg をジォキサン 10ml に溶解し、 149mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺラジンおよび 123mg ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 10時間加熱還流した。 次にジ ォキサンを溜去し、 飽和重曹水を加え塩化メチレ ンで抽出した。 飽 和重曹水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し た。 実施例 31と同様に精製して、 標題化合物 140mg (収率 61%) を 得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 塩化メ チレン、 エーテル、 へキサン混合溶媒より再結晶して得ることがで きた。
実施例 33： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン- 1 - ィル） チル） - し 4 - ベン ゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 4 の化合物 196mg をァセ トニ ト リル 10ml に溶解し、 14 8mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピペラジンおよび 234 mg ( 2当量） の ト リエチルァミ ンを加え、 3時間加熱還流した。 次 にァセ トニト リルを溜去し、 実施例 31と同様に処理精製して、 標題 化合物 237rag (収率 97%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法で フマル酸塩とした後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶し て得ることができた。
実施例 34 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン- 1 - ィル） ブチル） - し 4 - ベンゾ ォキサゼピン- 5 - ォンの合成
実施例 8の化合物 llOmg をジォキサン 10ml に溶解し、 87mg
( 1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジンおよび 72mg ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 8時間加熱還流した。 実施例 32と同様に処理精製して、 標題化合物 81mg (収率 58%) を得た。 な ぉフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 塩化メチレン、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例 35 ： 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - クロ口ピリ ジン- 6 - ィル） ピ ペラジン- 1 - ィル） プチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ - 3 - メチル-
1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 8の化合物 188mg をジォキサン 8 ml に溶解し、 100m g (0.83当量） の I - ( 2 - クロ口ピリ ジン- 6 - ィル） ピペラジ ンおよび 0.11ml (1.5 当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 13時間 加熱還流した。 実施例 32と同様に処理精製して、 標題化合物 140mg
(収率 67%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩と した後、 アセ ト ン、 エーテル混合溶媒より再結晶して得るこ とがで きた。
実施例 36 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - ェチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル ) ピぺラジン- 1 - ィル） プチル） - し 4 - ベンゾォ キサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 10の化合物 128mg をジメチルホルムア ミ ド 10ml に溶解 し、 112mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ジル） ピペラジン、 137m g ( 2当量） のヨウ化ナ ト リウムおよび 93mg ( 2当量） の ト リエ チルア ミ ンを加え、 90でで 6時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理 精製して、 標題化合物 185mg (収率 99%) を得た。 なおフマル酸塩 は通常の方法でフマル酸塩としアモルフ ァス粉末として得ることが できた。
実施例 37： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 8 - ジメチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 3 - メチルフエニル） ピぺラジン- 1 - ィル） ブチル） - し 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 11の化合物 250mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 340mg (1.5当量） の 1 - ( 3 -メチルフエニル） ピぺラジンこは く酸塩および 390mg ( 5当量） の ト リェチルァ ミ ンを加え、 2時 間加熱還流した。 実施例 32と同様に処理精製して、 標題化合物 297m g (収率 92%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩 とした後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ること ができた。
実施例 38 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3， 8 - ジメチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - メ トキシフエニル） ピぺラジン- 1 - ィル） ブチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 11の化合物 250mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 223mg (1.5 当量） の 1 _ ( 2 - メ トキシフエニル） ピぺラジンお よび 156mg ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 3時間加熱還 流した。 実施例 32と同様に処理精製して、 標題化合物 312mg (収率 93%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後 、 メタノール、 エーテル、 へキサン混合溶媒より再結晶して得るこ とができた。
実施例 39： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 7 - ジメチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 _ メ トキシピラジン- 6 - ィル） ピペラジン - ヒィル） ブ チル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼビン- 5 - オンの合成
実施例 12の化合物 lOOmg をジメチルホルムアミ ド 7 ml に溶 解し、 108n>g (1.2 当量） の 1 _ ( 2 - メ トキシピラジン- 6 - ィ ル） ピぺラジンおよび 70mg (1.5 当量） のト リェチルア ミ ンを加 え、 90でで 30時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題 化合物 llOrag (収率 54%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法で フマル酸塩とした後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶し て得ることができた。
実施例 40 : 4 - ( 4 - ( 4 - ( 4 - ァ ミ ノ - 5 - フルォロピリ ミ ジ ン- 2 - ィル） ピぺラジン- 1 - ィル） ブチル） - 4 , 5 - ジヒ ド ロ- 3 , 7 - ジメ ル- 1， 4 - ベンゾォキサゼピつ- 5 - オンの 合成
実施例 12の化合物 396mg をジメチルホルムアミ ド 3 ml に溶 解し、 289mg (1.2 当量） の 1 - ( 4 - ァ ミ ノ - 5 - フルォロ ピリ ミ ジン- 2 - ィル） ピぺラジンおよび 185mg ( 1.5 当量） の ト リ ェチルァ ミ ンを加え、 90eCで 30時間擾拌した。 実施例 31と同様に処 理精製して、 標題化合物 372mg (収率 69%) を得た。 なお塩酸塩は 通常の方法で塩酸塩とした後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より 再結晶して得ることができた。
実施例 41 ： 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - クロ口ピリ ジン- 6 - ィル） ピ ペラジン- 1 - ィル） プチル） - 4 , 5 - ジヒ ドロ- 7 - フルォロ - 3 - メチル- 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成 実施例 13の化合物 190mg をジメチルホルムア ミ ド 10ml に溶解 し、 172mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - クロ口ピリ ジン- 6 - ィル） ピペラジンおよび 117mg ( 2当量） の ト リェチルア ミ ンを加え、 90 'Cで 5時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 摞題化合物 242mg (収率 94%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル 酸塩とした後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶して得る ことができた。
実施例 42 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 7 - フルォ口- 3 - メチル- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 3 - メチルフヱニル） ピペラジン- 1 - ィル） ブチル ) - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 13の化合物 210mg をジメチルホルムア ミ ド 10ml に溶解 し、 239mg (1.5 当量） の N- (m- ト リル） ピペラジンニ塩酸塩 および 259mg ( 4当量） のト リェチルァミ ンを加え、 90。Cで 7時 間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 187mg ( 収率 69%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とし た後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ることがで きた。
実施例 43： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3， 7 - ジメチル - 4 - ( 5 - ( 4 - フエ二ルビべ ジン- 1 - ィル） ペンチル） - 1 , 4 - ベンゾォ キサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 14の化合物 150mg をジメチルホルムア ミ ド 2ml に溶解 し、 108mg (1.5 当量） ON- フヱニルビペラジンおよび 89mg ( 2当量） の ト リェチルァ ミ ンを加え、 90eCで 6時間擾拌した。 実施 例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 108mg (収率 59%) を得た 。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 メタノール 、 クロ口ホルム、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができ 実施例 44 ： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 7 - ジメチル - 4 - ( 5 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ _ジル） ピぺラジン- 1 - ィル） ペンチル） - 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 14の化合物 130mg をジメチルホルムア ミ ド 2ml に溶解 し、 95mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピペラジンおよ び 77mg ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 90でで 5時間擾拌 した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 107mg (収率 67 96) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩と した後、 メ タノ ール、 クロ口ホルム、 エーテル混合溶媒より再結晶して得る こ とができた。
実施例 45 : 3 - クロ口- 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 3 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピペラジン- 1 - ィ ) ) ブ口 ピル） - し 4 - ベン ゾォキサゼビン- 5 - オンの合成
実施例 15の化合物 200rag をジメチルホルムア ミ ド 6 ml に溶解 し、 180mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン、 22 Omg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび 0.21ml ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 80eCで 15時間擾拌した。 実施例 31と同様に 処理精製して、 標題化合物 140mg (収率 48%) を得た。 なお塩酸塩 は通常の方法で塩酸塩と した後、 メ タノ ール、 エーテル混合溶媒よ り再結晶して得るこ とができた。
実施例 46 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ぺラジン- 1 - ィル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォ キサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 16の化合物 287mg をジメチルホルムア ミ ド 9 ml に溶解 し、 0,24ml (1.6 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺラジン、 30 Omg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび 0.29ml ( 2当量） の ト リエチルアミ ンを加え、 80てで 14時間 ¾拌した。 実施例 31と同様に 処理精製して、 標題化合物 167mg (収率 41%) を得た。 なおフマル 酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 エタノール、 ジイソプロ ビルエーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例 47 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 4 - キナゾリル） ピぺラジン- 1 - ィル） ブチル） - し 4 - ベンゾ ォキサゼビン- 5 - オンの合成
実施例 16の化合物 429mg (1.5 当量） をジメチルホルムア ミ ド 10ml に溶解し、 214mg の 1 - ( 4 - キナゾリル） ピぺラジン、 30 Omg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リウムおよび 0.28ml ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 80eCで 15時間擾拌した。 実施例 31と同様に 処理精製して、 標題化合物 380mg (収率 83%) を得た。 なお塩酸塩 は通常の方法で塩酸塩とした後、 アセ トンより再結晶して得ること ができた。
実施例 48 : 3 , 8 - ジクロロ- 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺラジン- 1 - ィル） プチル） - し 4 - ベ ンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 17の化合物 169mg をジメチルホルムアミ ド 3 ml に溶解 し、 129mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺラジン、 158m g ( 2当量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび 106mg ( 2当量） の ト リ ェチルァ ミ ンを加え、 80でで 6時間擾拌した。 実施例 31と同様に処 理精製して、 標題化合物 219mg (収率 93%) を得た。 なお二塩酸塩 は通常の方法で二塩酸塩とした後、 メタノール、 クロ口ホルム、 ェ 一テル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例 49 : 3 - クロ口- 4， 5 - ジヒ ドロ- 7 - メチル- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン- 1 - ィル） ブチル） - 1 ， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 -—オンの合成 実施例 19の化合物 129rag をジメチルホルムア ミ ド 2 ml に溶解 し、 106mg (1.5 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン、 12 9mg ( 2当量） のョゥ化ナ ト リ ゥムおよび 87mg ( 2当 i) の ト リ ェチルァ ミ ンを加え、 90'Cで 7時間擾拌した。 実施例 31と同様に処 理精製して、 樣題化合物 152mg (収率 83%) を得た。 なお二塩酸塩 は通常の方法で二塩酸塩とした後、 エーテルで結晶化させて得るこ とができた。
実施例 50 ： 3 - クロロメチル - 4， 5 - ジヒ ドロ- 7 - メ トキシ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン- 1 - ィル） プチ ル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 21の化合物 500mg をジメチルホルムア ミ ド 15ml に溶解 し、 260ing (1.2 当量） の 1 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺラジン、 お よび 0.28ml (1.5 当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 40'Cで 8時 間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 210mg ( 収率 98%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とし た後、 アセ ト ン、 エーテル混合溶媒より再結晶して得るこ とができ 実施例 51 ： , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メ トキシメチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピペラ _ジン- 丄二 ィル） プチル） - 1 , 4 - ベン ォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 22の化合物 172mg をジォキサン 5 mlに溶解し、 250mg( 3 当量） の 1 - ( 2 -ピリ ミ ジル） ピぺラジン、 および 0.10ml (1. 5 当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 120 eCで 4時間 ¾拌した。 実 施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 210mg (収率 98%) を得 た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩と した後、 アセ ト ン 、 エーテル混合溶媒より再結晶して得るこ とができた。
実施例 52 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メ トキシメチルニ 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺラジン- 1 - ィル） ブチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 22の化合物 146mg をジォキサン 5 oil に溶解し、 0.20ral ( 3当量） の 1 - ( 2 - ピリ ジル） ビぺラジン、 および 0.09ml ( 1.5 当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 120'Cで 4時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 168ing (収率 93%) を 得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 ァセ ト ン、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例 53： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テトラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィ ル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 25の化合物 120mg をジォキサン 10ml に溶解し、 実施例 8の化合物 276mg (1.2 当量） および 0.16ml (1.5 当量） の ト リ ェチルァ ミ ンを加え、 120 でで 9時間擾拌した。 実施例 31と同様に 処理精製して、 標題化合物 230mg (収率 79%) を得た。 なおフマル 酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 アセ ト ン、 エーテル混合 溶媒より結晶化させて得ることができた。
実施例 54 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1 - イル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾ ォキサゼピン- 5 - ォンの合成
実施例 26の化合物 65mg をジォキサン 10ml に溶解し、 実施例 8 の化合物 U8mg (1.2 当量） および 0.08ml (1.5 当量） の ト リエ チルァ ミ ンを加え、 120 てで 17時間擾拌した。 実施例 31と同様に処 理精製して、 標題化合物 130mg (収率 72%) を得た。 なおフマル酸 塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 アセ ト ン、 エーテル混合溶 媒より結晶化させて得ることができた。
実施例 55： 4， 5 - ジヒ ドロ- 7 - フルォ口- 3 -—メチル - _4 - _ ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロピ リ ジン- 1 - ィル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 25の化合物 159mg をァセ トニト リル 4 ml に溶解し、 実 施例 13の化合物 279mg (0.9 当量） および 0.19ml (1.5 当量） の ト リェチルァ ミ ンを加え、 4時間加熱還流した。 実施例 31と同様に 処理精製して、 標題化合物 289mg (収率 82%) を得た。 なおフマル 酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 メタノール、 エーテル混 合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例 56 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テトラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィ ル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 25の化合物 128mg を DMF lOml に溶解し、 実施例 16の 化合物 335mg (1.5 当量） 、 238 mg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リウ ムおよび 0.22ml ( 2当量） の ト リエチルァミ ンを加え、 80'Cで 14 時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 86mg (収率 26%) を得た。 なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、 メタノール、 アセ トン混合溶媒より再結晶して得ることができた。 実施例 57 : 3 - クロ口- 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピペリ ジ 1 - ィル） ブチゾ - 1 , 4 - ベンゾ ォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 26の化合物 46mg を DM F 5 ml に溶解し、 実施例 16の化 合物 120mg (1.5 当量） 、 84 mg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リ ウムお よび 0.08ml ( 2当量） の ト リェチルアミ ンを加え、 80eCで 12時間 撹拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 98mg (収 率 84%) を得た。 なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、 ァセ トンより結晶化させて得ることができた。 実施例 58： 3 - クロ口- 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 3 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テトラ ヒ ドロピリ ジン- 1 - ィ ル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 29の化合物 70mg を DMF 8 ml に溶解し、 実施例 16の化 合物 150mg (1.2 当量） 、 156 mg ( 2.4 当量） のヨウ化ナト リ ウ ムおよび 0.15ml (2.4 当量） の ト リェチルァ ミ ンを加え、 80'Cで 13時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 36mg (収率 20%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩 とした後、 アセ トンより結晶化させて得ることができた。
実施例 59 : 3， 8 - ジクロロ- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィル） プチル） - 1 , 4 -ベンゾォキサゼビン- 5 - オンの合 実施例 26の化合物 50mg を DMF 5 ml に溶解し、 実施例 17の化 合物 66mg (1.5 当量） 、 62mg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リ ゥムおよ び 42 mg ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 90'Cで 6時間擾 拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 摞題化合物 39mg (収率 43%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後 、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた ο
実施例 60 : 3 , 8 - ジクロロ- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1 - ィル） プチル） - し 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 26の化合物 70mg を DMF 5 ml に溶解し、 実施例 17の化 合物 206mg (1.5 当量） 、 145mg (2.3 当量） のヨウ化ナ ト リ ウム および 97 mg (2.3 当量） のト リエチルァ ミ ンを加え、 90°Cで 6 時間攪拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 177mg (収率 92%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩と した後、 エーテルより結晶化させァモルファス粉末と して得るこ と ができた。
実施例 61 ： 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピ リ ジン- 1 - ィル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - ォンの合成
実施例 25の化合物 70mg を DMF 6 ml に溶解し、 実施例 18の化 合物 150mg (1.1当量） 、 142 mg (2.2当量） のヨウ化ナ ト リ ウ ムおよび 0.13ml (2.2 当量） の ト リェチルア ミ ンを加え、 80eCで 14時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 60mg
(収率 32%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩と した後、 エーテルより結晶化させて得るこ とができた。
実施例 62： 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ミ ジル） ピぺリ ジン- 1 - ィル） プチル） -
1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 26の化合物 70mg を DMF 6 ml に溶解し、 実施例 18の化 合物 150mg (1.1 当量） 、 142mg (2.2 当量） のヨウ化ナ ト リ ウム および 0.13ral (2.2当量） の ト リェチルァ ミ ンを加え、 80。Cで 15 時間檷拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 177mg (収率 92%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩と した後、 アセ ト ン、 エーテルより結晶化させて得るこ とができた。 実施例 63 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル - 4 - ( 3 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1 - ィル ) プロ ピル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 7の化合物 150mg を DMF 6 ml に溶解し、 115mg ( 1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1， 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ド 口ピリ ジン、 179rag ( 2当量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび 0.17 ml
( 2当量） の ト リエチルァミ ンを加え、 90でで 20時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 130mg (収率 59%) を 得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 ァセ ト ン、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例 64： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル - 4 - ( 5 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィル ) ペンチル） - 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 9の化合物 200mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 118mg (1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラヒ ドロピリ ジンおよび 0.17 ml ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ン を加え、 10時間加熱還流した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標 題化合物 74mg (収率 31%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法 でフマル酸塩とした後、 アモルファス粉末として得ることができた o
実施例 65 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル - 4 - ( 3 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1 - ィル） プロピル） - 1 , 4 - ベンゾ ォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 7の化合物 200mg を DMF 6 ml に溶解し、 177mg ( 1.1 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） ビぺリ ジン塩酸塩、 238mg ( 2 当量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび 0.39 ml (3.5 当量） の ト リエ チルアミ ンを加え、 90てで 20時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理 精製して、 標題化合物 90mg (収率 31%) を得た。 なおフマル酸塩 は通常の方法でフマル酸塩とした後、 アモルファス粉末として得る ことができた。
実施例 66 : 3 , 8 - ジクロロ- 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成 実施例 17の化合物 200mg を DM F 5 ml に溶解し、 120mg ( 1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5， 6 - テ トラ ヒ ド 口 ピリ ジン、 187mg ( 2当量） のョゥ化ナ ト リ ウムおよび 0.17 ml ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 90てで 18時間 ¾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 117mg (収率 43%) を 得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩と した後、 メ 夕ノ —ル、 エーテル混合溶媒より再結晶して得るこ とができた。
実施例 67 : 3 , 8 - ジクロロ- 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1 - ィル） 7^ 1 ) - 1 , 4 - ベ ンゾォキサゼビン- 5 - オンの合成
実施例 17の化合物 200mg を DMF 5 ml に溶解し、 149mg ( 1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン塩酸塩、 187mg ( 2 当量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび 0.30 ml (3.5 当量） の ト リエ チルァ ミ ンを加え、 90てで 20時間撹拌した。 実施例 31と同様に処理 精製して、 標題化合物 158rag (収率 59%) を得た。 なおフマル酸塩 は通常の方法でフマル酸塩とした後、 メ タノ ール、 エーテル混合溶 媒より再結晶して得るこ とができた。
実施例 68 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 3 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1 - ィル ) プロ ピル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 15の化合物 200mg を DMF 5 ml に溶解し、 141mg ( 1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - し 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ド 口 ピリ ジン、 220mg ( 2当量） のョゥ化ナ ト リ ウムおよび 0.21 ml
( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 90°Cで 18時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 150mg (収率 52%) を 得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩と した後、 メ 夕ノ ール、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。
実施例 69 : 3 - クロ口- 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 3 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ビぺリ ジン- J_ニイル） ブ口ピル） - 1， 4 - ベンゾ ォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 15の化合物 200mg を DMF 5 ml に溶解し、 175mg ( 1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン塩酸塩、 220mg ( 2 当量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび 0.36 ml (3.5 当量） の ト リエ チルァ ミ ンを加え、 90でで 20時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理 精製して、 標題化合物 160mg (収率 55%) を得た。 なおフマル酸塩 は通常の方法でフマル酸塩とした後、 ァモルファス粉末として得る ことができた。
実施例 70 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 5 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テトラ ヒ ドロピリ ジン- 1 - ィル ) ペンチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 20の化合物 250mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 13 9mg (1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ ト ラヒ ドロピリ ジンおよび 0.20 ml ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ン を加え、 8時間加熱還流した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標 題化合物 UOmg (収率 37%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法 でフマル酸塩とした後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶 して得ることができた。
実施例 71 ： , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼビン- 5 - オンの合成
実施例 2の化合物 200mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 13 Omg (1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テト ラ ヒ ドロピリ ジンおよび 0.19 ml ( 2当量） の ト リエチルァミ ン を加え、 8時間加熱還流した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標 題化合物 215mg (収率 86%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法 でフマル酸塩とした後、 ァモルファス粉末として得ることができた o
実施例 72： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピペリ ジン- 1 - ィル） プチル） - し 4 - ベンゾォキ ン二 5 - ォンの合成
実施例 2の化合物 200mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 14 Omg ( 1 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン塩酸塩および 0 .33 ml (3.5 当量） の ト リエチルァミ ンを加え、 10時間加熱還流 した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 96mg (収率 38 %) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶して得ることができた。 実施例 73： 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 5 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ卜ラヒ ドロピリ ジン二 1 - ィル） ペン ル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼビン- 5 - オンの合成
実施例 6の化合物 200mg をァセ トニ ト リル 5 ml に溶解し、 12 4mg ( 1 · 2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ ト ラヒ ドロピリ ジンおよび 0.18ml ( 2当量） の ト リェチルァ ミ ンを 加え、 8時間加熱還流した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題 化合物 230mg (収率 92%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法で フマル酸塩とした後、 アモルフ ァス粉末として得ることができた。 実施例 74： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 7 - ジメチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィル） プチル） - 1， 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成 実施例 12の化合物 200mg をァセ トニ ト リル 5 ml に溶解し、 12 Omg ( 1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1， 2， 5 , 6 - テ ト ラヒ ドロピリ ジンおよび 0.17ml ( 2当量） のト リエチルァ ミ ンを 加え、 8時間加熱還流した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題 化合物 197rag (収率 79%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法で フマル酸塩とした後、 アモルファス粉末として得ることができた。 実施例 75 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3， 7 - ジメチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1 - ィル） ブチル） - 1 , 4 - ベ ンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 12の化合物 270mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 19 8mg (1.2当量） の 4 - ( 2 -ピリ ジル） ピペリ ジン塩酸塩および
0.41ml (3.5 当量） のト リエチルァミ ンを加え、 8時間加熱還流 した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 lllmg (収率 34 %) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 アモルファス粉末として得ることができた。
実施例 76： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 , 7 - ジメチル - 4 - ( 5 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピ_ぺ S 1 - ィル） ペンチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 14の化合物 300mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 21 Orag (1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピベリ ジン塩酸塩および 0.43ml (3.5 当量） のト リエチルァ ミ ンを加え、 10時間加熱還流 した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 170mg (収率 46 %) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフマル酸塩とした後、 アモルフ ァス粉末として得ることができた。
実施例 77 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ - 4 - ( 5 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィ ル） ペンチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成 実施例 5の化合物 200mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 11 3mg (1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ドロピリ ジンおよび 0.16ml ( 2当量） の ト リェチルア ミ ンを 加え、 8時間加熱還流した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題 化合物 218mg (収率 91%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法で フマル酸塩とした後、 アモルフ ァス粉末として得ることができた。 実施例 78 ： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ - 4 - ( 5 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン- イ ^) ペンチル） - 1 , 4 - べ ゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 5の化合物 200mg をァセ トニト リル 5 ml に溶解し、 14 Omg (1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジン塩酸塩および 0.29ml (3.5 当量） の ト リェチル ァ ミ ンを加え、 10時間加熱還流した。 実施例 31と同様に処理精製し て、 標題化合物 107mg (収率 46%) を得た。 なおフマル酸塩は通常 の方法でフマル酸塩とした後、 アモルファス粉末として得ることが できた。
実施例 79 ： 4 , 5 - ジヒ ドロ- 8 - メ トキシ - 4 - ( 3 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピ_ぺリ ジン- 1 - ィル） プロ ピル） - 1 , 4 - ベン ゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 3の化合物 240mg を DMF 5 ml に溶解し、 213mg (1. 2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン塩酸塩、 269mg ( 2当 量） のヨウ化ナ ト リ ウムおよび 0.44ml (3.5 当量） の ト リェチル ァ ミ ンを加え、 80てで 15時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製 して、 標題化合物 95mg (収率 27%) を得た。 なおフマル酸塩は通 常の方法でフマル酸塩とした後、 アモルフ ァス粉末として得ること ができた。
実施例 80 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( ( 4 - メチル） ピリ ミ ジン- 2 - ィル） - 1， 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1 - ィル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン - 5 - ォンの合成
実施例 16の化合物 200mg を DMF 5 ml に溶解し、 実施例 28の 化合物の塩酸塩 178mg (1.2 当量） 、 210mg ( 2当量） のヨウ化 ナ ト リ ウムおよび 0.34ml (3.5 当量） の ト リエチルァミ ンを加え 、 90でで 20時閽擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化 合物 154mg (収率 54%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方法でフ マル酸塩とした後、 メタノール、 エーテル混合溶媒より再結晶して 得ることができた。
実施例 81 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン- 1 - ィル） プチル） - 1， 4 - ベンゾォ キサゼピン- 5 - ォンの合成
実施例 16の化合物 550mg を DMF 10ml に溶解し、 210mg (1. 2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） ピぺリ ジン、 390mg ( 2当量） の ヨウ化ナ ト リ ウムおよび 0.36 ml ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ン を加え、 90てで 17時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 450mg (収率 85%) を得た。 なおフマル酸塩は通常の方 法でフマル酸塩とした後、 アセ トンより再結晶して得ることができ o
実施例 82 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラヒ ドロピリ ジン- 1 - ィル ) ブチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 16の化合物 487mg を DMF 10ml に溶解し、 180mg ( 1. 2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1， 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン、 336mg ( 2当量） のヨウ化ナ ト リウムおよび 0.31 ml ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 90'Cで 20時間擾拌した。 実 施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 290mg (収率 63%) を得 た。 なお塩酸塩は通常の方法で塩酸塩とした後、 メタノール、 ァセ ト ン混合溶媒より再結晶して得るこ とができた。
実施例 83 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 3 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1 - ィル ) ブチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 16の化合物 102mg を DMF 2 ml に溶解し、 52mg ( 0.9 当量） の 3 - ( 2 - ピリ ジル） - 1， 2， 5 , 6 - テ トラ ヒ ド 口 ピリ ジン、 107mg ( 2当量） のョゥ化ナ ト リ ウムおよび 66mg ( 2 当量） の ト リェチルア ミ ンを加え、 90てで 20時間擾拌した。 実施 例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 65mg (収率 49%) を得た 。 なおフマル塩は通常の方法でフマル塩とした後、 アモルフ ァス粉 末と して得るこ とができた。
実施例 84 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - メチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - し 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1 - ィル ) プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 8の化合物 230mg をヂォキサン 8 ml に溶解し、 100m g (1.2 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジンおよび 0.13 ml (1.5 当量） の ト リエチルァ ミ ン を加え、 80でで 10時間擾拌した。 実施例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 210mg (収率 88%) を得た。 なおフマル塩は通常の方法 でフマル塩と した後、 アセ ト ン、 エーテル混合溶媒より再結晶して 得るこ とができた。
実施例 85 : 4 , 5 - ジヒ ドロ- 3 - ェチル - 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ドロ ピリ ジン- 1 - ィル ) プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン- 5 - オンの合成
実施例 10の化合物 150mg を DMF 2 ml に溶解し、 129mg ( 1.5 当量） の 4 - ( 2 - ピリ ジル） - 1 , 2， 5 , 6 - テ トラ ヒ ド 口 ピリ ジン、 161mg ( 2当量） のョゥ化ナ ト リ ウムおよび 108mg ( 2当量） の ト リエチルァ ミ ンを加え、 90eCで 20時間擾拌した。 実施 例 31と同様に処理精製して、 標題化合物 105mg (収率 49%) を得た 。 なおフマル塩は通常の方法でフマル塩とした後、 アモルファス粉 末として得ることができた。
実施例 86 : 3 - クロ口- 4 , 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2
- ビリ ジル） - 1 , 2 , 5 , 6 - テ トラ ヒ ド、 π ピリ ジン- 1 - ィル
) プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン - 5 - オンの合成 (実施 例 82と同一物質の別法による合成）
実施例 23の化合物 800mg をエタノール 20ml に溶解し、 氷冷下 で 140mg ( 2当量） の水素下ホウ素ナ ト リウムを加え、 室温で 10分 擾拌した。 水を加えて、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を溜去し て得られた粗成棱体をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーで精製 し （塩化メチレン ： メタノール =30 ： 1 ) 、 標題化合物 600mg (収 率 81%) を得た。
実施例 87 : 3 - クロ口- 4， 5 - ジヒ ドロ- 4 - ( 4 - ( 4 - ( 2
- ピリ ミ ジル） 一 1 , 2 , 5， 6 - テ 卜ラ ヒ ド、 D ピリ ジン- 1 - ィ ル） プチル） - 1 , 4 - ベンゾォキサゼピン - 5 - オンの合成 施例 56と同一物質の別法による合成）
実施例 24の化合物 560mg をエタノール 15ml に溶解し、 氷冷下 で 98mg ( 2当量） の水素下ホウ素ナト リ ウムを加え、 室温で 10分 擾拌した。 実施例 80と同様に処理精製して、 標題化合物 462mg (収 率 89%) を得た。
評価例 1 ： セロ トニン受容体に対する親和性の評価
—般式 （ I ：)， （II) 及び （IH)で示される化合物のセロ トニン受 容体に対する親和性の評価は、 S.T. Peurouka 等 （ J, Neurochem. , 47巻， 529-540 頁， 1986年） の方法に準じて行った。 即ち、 ゥイ ス 夕一系雄性ラッ 卜から摘出した海馬に、 50 ト リス- 塩酸緩衡液 ( H 7.7 ) を加えてホモジナイズした。 ホモジネー トを 37て、 40 000 X gで 10分間遠心分離した。 得られた沈殿に同じ緩衝液を加え 、 再びホモジナイズし、 同様に遠心分離して沈殿を得た。 このホモ ジナイズ- 遠心分離操作を更に 2回繰り返し、 得られた最終沈殿物 に、 lOuM ON- メチル - N - 2 - プロピニルベンジルァ ミ ン （ P argyline ) ， 4mM 塩化カルシウムおよび 0.1 %のァスコルビン酸 を含む 50mM ト リ ス- 塩酸緩衝液 （ pH 7.7 ) を加えてホモジナイ ズして、 セロ トニン受容体を調製した。
結合実験には、 0.4mM の 〔 3 H〕 2 - ジ- n - プロピルァ ミ ノ - 8 - ヒ ドロキシ- 1 , 2， 3， 4 - テ トラ ヒ ドロナフタ レ ン （ 8-0 H-DAPT ) を用い、 蛋白量 0.25mg/ml、 総量 0.25ml の系に種々の 濃度の被検試料を添加し、 25°Cで 30分間インキュベーショ ンし、 ヮ ッ トマン （ Whatman ) GF/C フィルターで反応液を ¾液後 20mM ト リス- 塩酸緩衝液 （ pH 7.7 ) でフィ ルタ一を洗浄して、 セロ トニ ン受容体をフィルターに捕捉し、 これに結合している 8-0H-DAPT の放射活性を測定し、 結合度を求めた。
種々の添加試料濃度における結合度から 50%結合阻害濃度 （ 【C60 ) を計算した。 一般式 （ I ) , (II) 及び （III)で示される化合 物はセロ トニン受容体 5-HT1A に対して IC5。 力 nM オーダーの強 い親和性を示した。 代表化合物の IC50 値を、 ド一パミ ン D 2 受容 体に対する IC50 値と共に示す。
評価例 2 ： ドーパミ ン D 2 受容体に対する親和性の評価
一般式 （ I ヽ, (II) 及び （III)で示される化合物の ド一パミ ン D 2 受容体に対する親和性の評価は、 Kakohler 等 （ Biochem.Pha rmacol.,34巻， 225卜 2259 頁， 1985年） の方法に準じて行った。 即 ち、 ウィスター系雄性ラッ トから摘出した線条体に、 120mM 塩化ナ ト リ ウム、 5mM 塩化力 リ ウム、 2mM 塩化カルシウム、 lraM 塩化マグ ネシゥムおよび 0.01% ァスコルビン酸を含む 50raM ト リス- 塩酸 緩衝液 （ pH 7.7 ) を加えてホモジナイズした。 ホモジネー トを 37 eC、 35000 X gで 10分間遠心分離した。 得られた沈殿に同じ緩衝液 を加え、 再びホモジナイズし、 同様に遠心分離して沈殿を得た。 こ の沈殿物に同じ緩 »液を加え、 再びホモジナイズして ドーパミ ン D
2 受容体を調製した。
結合実験には、 Ι.ΟηΜ の 〔 3 H〕 3 , 5 - ジクロロ- N_ 〔 （ 1 - ェチル- 2 - ピロロジニル） メチル〕 - 6 - ヒ ドロキシ- 0 - ァ ニスア ミ ド （ラクロブライ ド） を用い、 蛋白量 0.34mg/mし 総量 0 .25ml の系に種々の濃度の被検試料を添加し、 25'Cで 60分間イ ンキ ュべ一シヨ ンし、 評価例 1 と同様にして放射活性を測定し、 結合度 を求めた。
種々の添加試料濃度における結合度から 50%結合阻害濃度 （ ICB 0 ) を計算した。 一般式 （ 〖 ） ， （II) 及び un)で示される化 合物は ド一パミ ン D 2 受容体に対して IC50 が 0.1 M 程度以上の 弱い親和性を示した。 代表化合物の IC5。 値を、 セロ トニン受容体 に対する IC5。 値と共に示す。
これらの結果から、 一般式 （ I ) , (II) 及び （III)で示される 化合物は、 ド一ノ、'ミ ン D 2 受容体よりセロ トニン受容体 5-HT1 A に 対して約 100 〜 1000倍の親和性を示すことが明らかである。
実施例番号 〖C5。„(5-HT1 A)(nM) IC60 (D2)(nM) )2/5-¼Ί
35 1.5 294 196 41 1.7 266 156 46 0.77 51 67
47 3.8 1390 366 48 I.2 233 194 49 0.88 405 460 53 II.0 979 89
55 13.0 1251 96
56 1.38 494 358 57 5.81 1800 310 59 0.65 341 525 60 1.11 1280 1153 61 0.68 256 376 66 0.58 128 221 67 0.44 359 816 74 4.41 338 77
82 0.47 128 84 評価例 3 ： 抗コ ンフ リ ク ト作用の評価
一般式 （ I ) ， （II) 及び （ III)で示される化合物の抗コ ンフ リ ク ト作用の評価は、 Tanga 等 ( Pharmacol. , Biochem.. Behav . ， 32巻， 773-776 頁， 1989年） の NaC卜 Lick conflict 法に準じて 行った。 即ち、 6週齢ウィ スター系雄性ラ ッ ト、 1 群 6〜10匹を 48 時間絶水し、 防音箱内に設置した実験装置 （ァク リ ル樹脂製、 20 X 20 X 30 cm、 床から 8 cmの高さ直径 1 cmの飲み口が設置され、 接続した ドリ ンコメーターで単位時間あたりの滴数を計測できるよ うに設計されている） 内に入れ、 2 %食塩水を飲み始めてから 5分 間の滴数 （ Lick 数） を指標に、 薬物の抗コ ンフ リ ク ト作用を評価 した。 被検薬物は、 試験開始 1 時間前に、 0.2ml I 100g 体重の割 合で経口投与した。
本発明の化合物は有意な抗コンフ リ ク ト作用を示した。 代表的化合 物の最小有効量を表に示す。 化合物番号 最小有効量 （ mg/kg , P. P. )
32 30
33 10
34 30
36 30
41 10
46 10
48 30
54 10
82 30 評価例 4 ： 実験的虚血性脳組織傷害に及ぼす効果の評価
一般式 （ I ) ， （II) 及び （ΠΙ)で示される化合物の虚血性脳 組織傷害に及ぼす効果の評価は、 小泉等 （ Jap. J. Stroke ， 8巻， 1-8 頁， 1986年） の 一過性右中大脳動脈閉塞 （ MCA0 ) モデルを 用いて行った。 即ち、 10〜11週齢ウィスター系雄性ラ ッ トを用い、 右中大脳動脈を 60分間一過性に閉塞した。 血流再開 10日後に脳を摘 出し、 閉塞側の大脳皮質と線条体の脳組織傷害の程度を、 傷害マー 力一である末梢性ベンゾジァゼピン結合数で評価した。 被検薬物は 生理食塩水に溶解し、 右中大脳動脈閉塞直後にラッ トの背部に皮下 投与した。 対照として 2mg/kg 体重の生理食塩水を同様に投与した o
本発明の化合物は対照群でみられた脳組織傷害を有意に抑制した 。 代表的化合物の最小有効量を表に示す。 化合物番号 最小有効量 （ mg/kg . s.c. )
46 0.3
48 1.0
56 1.0
59 1.0
60 1.0
61 1.0
82 0.3
84 0.3 製造例 1 ： カプセル剤の製造
実施例 82の化合物の塩酸塩 5部 （重量部） 、 馬鈴薯«粉 243 部 （ 重量部） 、 ステアリ ン酸マグネシウム 2部 （重量部） を擂滑機でよ く混和した後、 1号ハー ドゼラチンカプセルに 250mg ずつ充塡し 、 カプセル剤を製造した。 1号カプセル中に実施例 82の化合物の塩 酸塩 5mg を含有する。
製造例 2 ： 直腸坐剤の製造
ウイテツブゾール H -15を加温融解し、 これに実施例 59の化合物の フマル酸塩を濃度 2.5mg/ml になるように加えて均一に混和し、 次 いでこれを直腸坐剤用金型に 2ml ずつ注入し、 直腸坐剤を製造し た。 1 剤中に実施例 59の化合物のフマル酸塩 5mg を含有する。 製造例 3 ： 注射剤の製造
実施例 56の化合物の塩酸塩を、 5mg/ml の濃度になるよう生理食 塩水に溶解し、 孔径 0. 22um のフィ ルタ一で無菌 ¾過し、 アンプル 中に 1 ml ずつ無菌充填して注射剤を製造した。 1 アンブル中に実 施例 56の化合物の塩酸塩 5mg を含有する。
Figure imgf000102_0001
^6Z00/96df/XD<I ' 施^ 化 学 iti in. p . I (en"') NMR (<5PPB )
(i'it5,¾¾l¾)
2938 1G82 7.82 (111 J=9l ) G.71 (111 dd. J=2llz. 9112). 1G46 1611 6.46 (111 J=2llz) 6.29 (111 d. JMI!z). 1570 1500 5.53 (111 J=4llz) 3.82 (311, s).
1444 M05 3.62 (211 J:7llz) 3.42 (211 t. J=7llz).
MeO 1258 1.92 (211 J=7lli) 1.70 (211 q. J=7llz).
(NaCI) !.50 55 (211. in) (COCI
2938 1G80 7.87 (111 dd. J=2I . 8llz). 7.38-7.43 (111. a). 1640 1604 7.17 (111 I. J=8ll2). 6.98 (IIに . J=8llz). 1574 H81 G.35 (111 d. J=5lli). 5.55 (111. • J=5lli). 1456 1412 3.G5 (211 t. J=7I ). 3.42 (211. . J=7llz). 1245 1.93 (211 q. J=7llz). 1.72 (211. • J=7llz).
(NaCI) 1.52- 1.57 (211. n) (CDC!,)
296! 1682 7.83 (111 dd. J=Zllz. 8llz). 7.38-7.42 ( III. ■). 1G30 1603 7.18 (111 t. J=8llz). G.97 (111. d. J=8llz).
'-N CI 1575 1479 6.37 (111 s). 3.93 (211. I. J=7lli).
/- Cll, 1458 1350 3.65 (21! t. J=6llz). 2.15 (211. q. J=7llz).
1292 1.85 (311 s)
(NaCI) (CDCI,)
2958 1G82 7.82-7.84 (111. n). 7.38-7.42 (111. m).
0 1640 1574 7.17-7.21 (111. n). 6.98 (111. d. J=8lli).
( N、 1479 1206 6.38 (111. s). 3.84 (211. t. J=7lli).
998 3.47 (211. I. J=7llz). 1.93-2.00 (211. ■).
(NaCI) 1.82 (311. s). 1.77- 1.82 (211. n)
(COCI,)
Figure imgf000104_0001
ε ο I
Figure imgf000105_0001
ftiZ00/96df/JL3d
Figure imgf000106_0001
9 0 I
Figure imgf000107_0001
d
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
(1) フマル と して （ I ) と ^
0 I I
ϋί 、 Π.
β ?
r
-I r
i
0 i ( .
― ，
。·
σ ―
i:
o Ξ
s = = ==== a = 2 o —
2
P6Z00/96dT/JLDd r6S^96 ΟΛλ I I ΐ
Figure imgf000113_0001
：
(),？一- 丁
O
i
-S- ； 一 」 /—一
^
案 ョ = = = == 《
一一 一 — ョ
、
÷
f6Z00/96dr/IOd Ζ ΐ ΐ
Figure imgf000114_0001
P6Z00/96d£JlDd 化 Ι« >ύή in. p . I R ( car') N M ( <5 M S it3K» r
）
8.29 (211. d. J=5llz). 7. G2 (III. s).
228 230' (： (1) 34:18 2948 7. IG (111. d. J=8llz). G.85 (HI. d. J=8II .
2587 IC7G G.4G (111. t. J=5llz). G.35 (111. s). MA!I-Mass
•I I Me , 1582 1554 3.76 -3.83 (Gil. a). 2.48 (411.
Me MeOII-CIIC x 982 2.36 (211. t. J=8llz). 2.33 (311. s). m (M + ID*
I - Et,0 1 (1) (KBi) 1.79 (311. s). 1.65 (211. n).
1.55 (211. m). 1.42
3C98 <:UJ4 10. I (111. urs 8.44 (211. d. J=5llz).
178- 180'C (2) 2572 2458 7.78 - 7.81 (III. n). 7. Gl (111. t. J=7llz).
N N- 1CG2 1G05 7.33 -7.37 (111. m). 7. 18 (111. s). MAD -Mass
'15 / CI 1586 1478 7.16 (111. d. J=7lli). 6.76 (111. し J=5lli).
( lOII- El.O) MSG 1 G2 4.69 -4.73 (211. 豳). 3.85 -3.89 (211. ■). Ί00 (M I II)'
1201 3.05 -3. GO (811. m). 2.11一 2.20 (211. 讓）
(2) (KBr) (2) (DMSO - d.)
3430 2949 8.08 - 8. 11 (III. 7.77 — 7.81 (111. ■).
oo Π04 1C57 7.48 -7. G3 (211. n). 7.33 (111. し J=7llz).
1594 I4g0 7 17 J 7.16 (111. s). C,,II,,N,U,CI
1455 1438 G: 80 (111. d. J=9llz). G. GI (復 s).
1247 1158 G. G0- -G. G5 (111. n). 3.85 (211. 1. J=7llt). C II N
(KtUII- il ,0) 984 3.47 (411. t. J=5llz). 2.44 -2.50 (ΊΙΙ. ■). UnVi 59.03 5.53 ΙΟ. Πϋ
(1) (KBr) 2.40 (211. 1. J=7IIZ). 1. G2 - 1.72 (211. n). /WiL'tt 58.70 G.5Ί !0.50
1.48- - 1.58 (21に n) (1) (DMSO - d.)
11.32 (111. br. s). 8.92 (111. s).
3448 1G5<) 8.21 (111. d. l=S\h). 8.0Ί (111. t. J=8llz).
210-222'C (2) 1G08 1570 7.9G (111. d. J=8lli), 7.78 -7.80 (111.
15Ί6 1474 7.73 (111. 1. J=8llz). 7.58 -7. G2 (111. n). KAB-Mass
'17 1450 1353 7.34 (111. 1. J=7llz). 7.1G (211. t. J=7llz).
(acetone) 1100 4.74 (211. d. J = llllz). 3.99 (211. br. s). m (M H- !D '
(2) (KBr) 3.8G (211. し J=7llz). 3. G4 (211. d. J = llllz).
3. 17 -3.28 (411. m). 1.70 — 1.81 (411. ■)
d.)
(0 フマル/ と して （ I ) と
じ'） ΙίίΛί' と して （ 2 ) とん
a
' few
'18
■19
50
Figure imgf000116_0001
(I) フマル ftWiiと して （ I ) と CD 2 と して （；）） と ^
ま S3 ΟΑλ6dr/XD/9
3ϋ¾? ( I ) in ??¾¾ih, ①
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
(D フマル と して （ 1 ) と K
Si6 ΟΑλdr/XDd、9ei6 -
^ ？ （ 1 ) ュ Ί？ ΠΙ5«1^·-し ①
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
① フマル flftliiとして （ 1 ) と
Figure imgf000122_0001
① フマル と して （ 1 ) と ¾
Figure imgf000123_0001
Q) フマル と して （ 1 ) と !![；
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001

Claims

請 求 の 範 囲
1 . —般式 （ I )
Figure imgf000126_0001
(式中、 nは 2〜 5の整数を示し、 R 1 は水素原子、 ハロゲン原子 、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ アルキル基、 炭素数 1 〜 4のハロゲノアルキル基、 シァノ基または エステル基を示し、 R 2 は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 4 の低級アルキル基、 炭素数 1 〜 4の低級アルコキシ基または水酸基 を示し、 点線は結合の存在または不存在を示し、 Wは C， CHもしく は CH2 または窒素原子を示し、 但し Wが窒素原子の場合は Zが Wに 結合し、 点線は結合の不存在を示し、 Zは置換されていてもよい芳 香族炭化水素環基または置換されていてもよい複素環基を示す） で 表されるベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩。
2. —般式 （ 11 ) ：
Figure imgf000126_0002
(式中、 n、 R ' 、 R 2 、 Zは前記と同じものを示す） で表される 請求の範囲第 1 項に記載のベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩
3. —般式 （ Π) において、 基 Zが、 置換されていてもよいフエ ニル基、 置換されていてもよい 2— ピリ ジル基、 または置換されて いてもよい 2— ピリ ミ ジニル基である請求の範囲第 2項に記載のベ ンゾォキサゼピン誘導体またはその塩。
4. 一般式 （ ΙΠ ) ：
Figure imgf000127_0001
(式中、 n、 R 1 、 R2 、 は前記と同じものを示し、 点線は結合の 存在または不存在を示し、 Z' は置換されていてもよい複素環基を 示す） で表される請求の範囲第 1項に記載のベンゾォキサゼピン誘 導体およびその塩。
5. —般式 （ III )において、 基 Z' が 次の式 （IV) ：
γ / . ( I V) 人
(式中、 Yは C， CHまたは窒素原子を示し、 R3 および R4 はそれ ぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基また は水酸基を示す） で表される請求の範囲第 4項に記載のベンゾォキ サゼピン誘導体およびその塩。
6. 一般式 （III ) において、 基 Z' が、 ピペリ ジル基も しく は 1 , 2， 5 , 6—テ トラ ヒ ドロピリ ジル基の 3位または 4位で結合 している請求の範囲第 4項または第 5項に記載のベンゾォキサゼピ ン誘導体またはその塩。
7. 一般式 （IV) において、 Yが窒素原子である、 置換されてい てもよい 2— ピリ ミ ジニル基を有する請求の範囲第 5項に記載のベ ンゾォキサゼピン誘導体またはその塩。
8. 次の一般式 （V) ：
Figure imgf000128_0001
(式中、 n、 R 1 、 R 2 は前記と同じものを示し、 Qは水酸基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲンまたはァ ミ ノ基と容易に交換し得る脱離基を 示す） で表されるベンゾォキサゼピン誘導体およびその塩。
9. 次の一般式 （VI ) ：
Figure imgf000128_0002
(式中、 n、 R 1 、 R2 、 Ζ ' は前記と同じものを示し、 Xはハロ ゲン原子を示す） で表されるベンゾォキサゼピン誘導体およびその
10. 一般式 （ VI)において、 基 Z' カ 次の式 （IV) ：
Figure imgf000128_0003
(式中、 Yは C, CHまたは窒素原子を示し、 R3 および R 4 は、 そ れぞれ、 水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 4の低級アルキル基 または水酸基を示す） で表される請求の範囲第 9項に記載のベンゾ ォキサゼピン誘導体およびその塩。
1 1 . 一般式 （V I I ) ：
N
（川)
(式中、 R 3 、 R 4 は前記と同じものを示し、 点線は結合の存在ま たは不存在を示す） で表される ピリ ミ ジン誘導体およびその塩。
12. 請求の範囲第 1 項、 第 2項または第 4項に記載のベンゾォキ サゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する医薬。
1 3. 請求の範囲第 1 項、 第 2項または第 4項に記載のベンゾォキ サゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する虚血性脳疾患治療剤。
1 4. 請求の範囲第 1 項、 第 2項または第 4項に記載のベンゾォキ サゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし て含有する不安神経症、 戀病、 精神分裂病、 および強迫神経症なら びに嘔吐に対する治療剤。
1 5. 請求の範囲第 1 項、 第 2項または第 4項に記載のベンゾォキ サゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の医薬の製造の ための使用。
1 6. 請求の範囲第 1 項、 第 2項または第 4項に記載のベンゾォキ サゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の虚血性脳疾患 治療剤の製造のための使用。
1 7. 請求の範囲第 1 項、 第 2項または第 4項に記載のベンゾォキ サゼピン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の、 不安神経症 、 蠻病、 精神分裂病、 および強迫神経症ならびに嘔吐に対する治療 剤の製造のための使用。
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