JPH09291090A - ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】向精神作用を有する新規な医薬品を提供する。 【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物およ
び薬理学上許容されるその塩。 ［式中、ｎは１または２の整数を表し、Ｘは窒素原子も
しくはＣＨを表し、Ｗは下記式（Ｗ-１）〜（Ｗ-５）で
表される基のいずれかを表す。但し、式（Ｗ-１）〜
（Ｗ-５）において、Ｙは水素原子もしくはハロゲン原
子を表す。］ 化合物の具体的一例を示すと、６−［２−［４−（１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル］エチル］−２−ピペリジノンになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、向精神作用を有す
る化合物および薬理学上許容されるその塩ならびに少な
くともそれらの１種を有効成分として含んでなる向精神
薬（抗分裂病薬、抗不安薬、抗鬱薬など）およびそれら
の中間体に関するものである。

【従来の技術】

【０００２】中枢神経系の様々な調節機能の異常によっ
て引き起こされる疾患、例えば精神分裂病は脳内のドー
パミン神経伝達の活性が上昇するためと予測され、分裂
病の「ドーパミン仮説」とされている。この仮説はドー
パミンアゴニストもしくは、ドーパミン放出特性を持つ
薬剤、例えばアンフェタミン、メタンフェタミンが人工
的に精神分裂病の急性症状と良く似た症状をもたらすこ
とで支持されている。

【０００３】精神分裂病は従来より神経遮断薬として公
知の薬剤、例えばクロルプロマジンで治療が行われてき
た。クロルプロマジンの治療効果は、ドーパミンＤ₂レ
セプターに対するアンタゴニスト作用によるものなどで
あり、「ドーパミン仮説」の裏付けとなって信憑性を高
めている。ドーパミンＤ₂のレセプターアンタゴニスト
が精神分裂病に有効であるという事実は他の薬剤、例え
ばハロペリドールの様なＤ₂阻害作用を示す筋弛緩薬が
有効であることでもまた支持されている。

【０００４】しかしながら、その有効な抗精神分裂病効
果にもかかわらず従来の薬剤は急性錐体外路障害や、中
枢系の内分泌障害を高率で起こす欠点がある。これらの
障害は脳の線条体領域のドーパミンＤ₂レセプターの遮
断に起因するものと考えられ、Ｄ₂レセプターアンタゴ
ニストを精神分裂病薬として使用した場合に避けること
が出来ない問題である。

【０００５】精神分裂病の治療において、ハロペリドー
ルなどの中枢神経遮断薬は定型（typical）形の精神分
裂病薬ともいわれ、その急性錐体外路系障害を軽減する
目的で、近年、非定型（atypical）の抗精神分裂病薬が
研究、開発されている。これらの非定型抗精神分裂病薬
はＤ₂レセプターの阻害作用と共に、セロトニンレセプ
ターのサブタイプである５-ＨＴ₂に強い阻害作用を示す
特徴があり、急性錐体外路系の副作用が軽微であること
が、Schizophrenia Research，vol.4，121〜151（199
1）に報告されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ドーパミンＤ₂レセプ
ターおよびセロトニン５-ＨＴ₂レセプターに強く結合す
る化合物の創製は抗精神分裂病薬として望まれるもので
あり、また、抗精神分裂病作用に限らず、中枢神経系に
作用する他の薬物の研究として意義ある命題といえる。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ある種の
ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体がセロトニ
ンとドパミンの両レセプターに強く結合することを見出
した。本発明によれば新規なピペリジノンおよびホモピ
ペリジノン誘導体ならびにそれらの少なくとも一種の化
合物を有効成分として含有する中枢神経系の機能調節が
提供されるとともに、それらの化合物を製造するために
有効である中間体が提供される。

【０００８】本発明による化合物は、下記一般式（Ｉ）
で表される化合物および薬理学上許容されるその塩であ
る。

【化４】 ［上記式中、ｎは１または２の整数を表し、Ｘは窒素原
子もしくはＣＨを表し、Ｗは下記式（Ｗ-１）〜（Ｗ-
５）で示される基のいずれかを示す。但し、式（Ｗ-
１）〜（Ｗ-５）において、Ｙは水素原子もしくはハロ
ゲン原子を表す。］

【化５】

【０００９】更に本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物
の製造における中間体として下記の一般式（II）

【化６】 ［上記式中、ｎは１または２の整数を表し、Ｚはアルキ
ルオキシカルボニル基、カルボキシル基、水酸基、ハロ
ゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基およびアリール
スルホニルオキシ基を表す。］で示される化合物を提供
する。

【００１０】明細書における「アルキル」なる語は、基
または基の一部における炭素数１〜４の直鎖もしくは分
岐鎖のアルキル基を意味し、ハロゲン原子とはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を意味す
る。また、アルキルスルホニルオキシ基とはメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸のエ
ステルとして活性化された水酸基であり、アリールスル
ホニルオキシ基とはベンゼンスルホン酸、p-トルエンス
ルホン酸などのエステルとして活性化された水酸基を意
味する。

【００１１】さらに本発明の好ましい化合物を具体的に
表すと、医薬および医薬組成物としての化合物である６
−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル］エチル］−２−ピペリジノ
ン、６−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エ
チル］−２−ピペリジノン、６−［２−［４−（６−フ
ルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペ
リジニル］エチル］−２−ピペリジノン、７−［２−
［４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−ホモピペリジ
ノン、７−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベン
ゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］エ
チル］−２−ホモピペリジノン、７−［２−［４−（６
−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−ホモピペリジ
ノン、７−［２−［４−（４−フルオロベンゾイル）−
１−ピペリジニル］エチル］−２−ホモピペリジノンか
ら選択される，一般式（Ｉ）の化合物および薬理学上許
容されるその塩およびそれら化合物の合成中間体である
メチル ２−（２−オキソ−６−ピペリジニル）アセテ
ート、６−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピペリジノ
ン、６−（２−ブロモエチル）−２−ピペリジノン、メ
チル ２−（２−オキソ−７−ホモピペリジニル）アセ
テート、７−（２−ヒドロキシエチル）−２−ホモピペ
リジノン、７−（ブロモエチル）−２−ホモピペリジノ
ン、などが挙げられる。

【００１２】本発明で提供される医薬および医薬組成物
成分としての化合物は、アミンであり塩基性を示すので
種々の無機塩および有機酸と付加物を形成するのでその
塩とすることができる。例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩もしくは硫酸塩のような無機酸塩、コハク
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸のような有機酸
塩、グリシン、フェニルアラニンのようなアミノ酸塩な
どが挙げられる。

【００１３】

【発明の実施の形態】

反応式Ｉ

【化７】 反応式Ｉで示される第一工程においては、式（III）
［上記式中、ｎは１または２の整数、Ａはメチレン基、
エチレン基もしくは−ＣＨ₂−Ｏ−を表す。］で示され
るエナミン類に、式（IV）［上記式中、Ｙは塩素原子も
しくは臭素原子を表し、Ｒはメチル基、エチル基などの
アルキル基およびベンジル基などのアラルキル基を表
す。］で示されるハロゲノ酢酸エステルを反応させ、式
（Ｖ）［上記式中、Ｒは式（IV）と同じものを表す。］
で示す化合物を得る。出発物質である式（III）の化合
物は通常合成試薬として入手可能であり、その例として
４-（１-シクロペンテン-１-イル）モルホリンおよびＮ
-ピロリジノ-１-シクロヘキセンなどが挙げられる。一
方の出発物質である式（IV）の化合物は、いわゆるα-
ハロゲノ酢酸エステルであり、α-ブロモ酢酸メチル、
α-ブロモ酢酸エチル、α-クロロ酢酸メチル、α-ブロ
モ酢酸ベンジルなどがあり、他のα-ハロゲノ酢酸エス
テル類も同じ目的に使用される。反応式Ｉは、Storkの
エナミン合成として良く知られたものであり、J.Am.Che
m.Soc.，76巻，229頁（1954年）にその詳細が説明され
ている。

【００１４】反応式II

【化８】 次に反応式IIで示される第二工程においては、前記第一
工程で製造された式（Ｖ）の化合物をヒドロキシルアミ
ンもしくはその酸付加塩と反応させてオキシム中間体
（VI）を得、更に酸触媒下の転移反応により、環状アミ
ド構造を有する化合物（VII）を得る。本工程の反応の
前半は良く知られたケトン類のオキシム化であり、また
後半は、ベックマン転移と称され、広く有機合成反応と
して用いられているものである。

【００１５】反応式III

【化９】 次いで反応式 III に示す第三工程においては、エステ
ル基の還元による、アルコールへの変換が実施される。
すなわち式（VII）の化合物を良く知られた還元剤、例
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリ
ウムもしくは水素化ホウ素リチウムを使用し、不活性溶
媒中でエステルを第一アルコールへと還元する。不活性
溶媒の例としては、水素化リチウムアルミニウムを使用
する場合には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチ
レングリコール、ジメチルエーテルのような非プロトン
性のエーテル系溶媒が好ましく、また水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合は、前記の
溶媒の他、メタノール、エタノールなどのアルコール類
の使用も可能である。

【００１６】反応式IV

【化１０】 反応式IVで示される第四工程は、式VIIIで示す化合物に
おいて水酸基を反応性誘導体として活性化し、医薬とし
て有用な化合物へ変換するための中間体（II）［式中、
Ｚは前記と同じ意味を示す。］を得るためのもので、ア
ルコールからハライドもしくはアルコールからスルホン
酸エステルへの変換を含む。本工程の目的を達成するた
めの試薬としては、チオニルクロリド、チオニルブロマ
イド、トリフェニルホスフィン存在下の四ハロゲン化炭
素、アルキルスルホン酸無水物、アルキルスルホン酸ハ
ライド、アリールスルホン酸ハライドなどが供される
が、好ましい例を挙げると、トリフェニルホスフィン存
在下の四臭化炭素によるブロマイドへの変換がある。

【００１７】反応式Ｖ

【化１１】 反応式Ｖに示す式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｗ、Ｚおよびｎは
前記と同じ意味を示す。］の化合物の製造は、本発明の
化合物の内、医薬および医薬組成物の成分として供され
る化合物の合成の最終反応工程であり、式（Ｘ）［式
中、Ｗは式（Ｉ）と同じ意味を示す。］で示すピペラジ
ン類もしくはピペリジン類を、不活性溶媒中、酸吸収剤
の存在下で式（II）に示す中間体化合物と反応させ、式
（Ｉ）に示す化合物を得るものである。

【００１８】反応式Ｖに示す工程において、反応は不活
性溶媒中において、酸吸収剤の存在下で進行する。用い
られる不活性溶媒の例としては、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などがあり、酸吸収剤の例としては炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ重炭酸塩、さらに
必要に応じ、ピリジン、コリジン、ジアザビシクロウン
デセン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンのご
とき有機塩基の使用がある。反応は通常０〜８０℃で行
われるが、好ましい反応の例としてはジメチルホルムア
ミド中、炭酸カリウム存在下２０〜３０℃、もしくはア
セトニトリル中炭酸カリウム存在下、加熱還流するなど
の条件があげられる。

【００１９】反応式Ｉ〜Ｖに示した各工程において、そ
れぞれの反応生成物は、通常の有機合成手段により精製
単離される。精製方法の例を以下に述べると、反応混合
物よりの水と混和しない有機溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム、ジク
ロルメタンによる溶媒抽出および濃縮、蒸留、再結晶に
よる精製、さらに必要に応じてのアルミナ、シリカゲル
などの吸着性担体を用いてのカラムクロマトグラフィー
で分画精製を行うなどの手段も実施される。

【００２０】反応式Ｖに示した工程における一般式
（Ｉ）で示す化合物は有機アミンに属し、塩基性を示す
ので、通常の精製・単離の外、酸付加塩による単離・精
製も実施される。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩などが無機塩の例であ
り、その他有機酸塩の例としては、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マンデル
酸塩などがあげられ、酸付加塩としての水抽出およびア
ルカリ性下における再度の溶媒抽出を可能としている。

【００２１】上記にあげた酸付加塩は、一方で薬理学上
許容される医薬品組成物としての意義があり、医薬品組
成物として、製剤上の利点、また、人体に投与される場
合、分散性、吸収性などの面に有用性を示すものと思わ
れる。

【００２２】化合物の用途／医薬組成物 本発明による一般式（Ｉ）で表される化合物および薬理
学上許容されるその塩は抗メタンフェタミン作用を有
し、更に抗精神病作用の重要な作用機序と考えられるＤ
₂受容体および欝病・不安・精神分裂病を含めた中枢神
経系の精神・神経疾患と関連するとされている５-ＨＴ
受容体との親和性が高い化合物またはそれらの中間体で
ある。従って、本発明による化合物および薬理学上許容
されるその塩は向精神薬またはそれらの中間体として用
いることができる。なお、本明細書中において向精神薬
とは抗精神病薬、抗不安薬、抗欝薬を含むものとする。

【００２３】本発明を有効成分とする医薬組成物は、経
口および非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸
投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよび
ヒト以外の動物に投与することができる。従って、本発
明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経
路に応じた適当な剤型とされる。

【００２４】具体的には、経口剤としては、錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非
経口剤としては、静注、筋注などの注射剤、直腸投与
剤、油脂性座剤、水性座剤などが挙げられる。これらの
各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤などを用いて常法により製造するこ
とができる。

【００２５】賦形剤としては例えば乳糖、ブドウ糖、コ
−ンスタ−チ、ソルビット、結晶セルロ−スなどが、崩
壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、
ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デ
キストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセル
ロ−ス、ポリビニルアルコ−ル、ポリビニルエ−テル、
メチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、アラビアゴム、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニル
ピロリドンなどが、滑沢剤としては例えばタルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコ−ル、硬化
植物油などがそれぞれ挙げられる。また、上記注射剤
は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤などを添
加して製造することができる。

【００２６】医薬組成物中の本発明による化合物の含有
量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．
１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％程度で
ある。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、
症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決
定されるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇ，好ま
しくは１〜３００ｍｇであり、これを１日１回または数
回に分けて投与する。

【００２７】

【実施例】本発明を以下の参考例、実施例および試験例
により更に詳細に説明するが、本発明はこれらの参考例
および実施例に限定されるものではない。

【００２８】参考例１ メチル ２−（２−オキソシク
ロペンチル）アセテート ４−（１−シクロペンテン−１−イル）モルホリン（２
５ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）にブロモ酢酸メチル（１５．
４ｍｌ、１５６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、室温下で１
時間撹拌した。更に８０℃で１７時間撹拌した後、水
（５０ｍｌ）を加えて１００℃で４時間撹拌した。この
反応液に水を加えて、エーテルで抽出した。エーテル層
を飽和食塩水で洗浄し、更に硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残留物を減圧蒸留して上記目
的物を３．４３ｇ（２２．０ｍｍｏｌ、収率１４％）得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．５９−２．７７
（９Ｈ，ｍ），３．６９ （３Ｈ，ｓ）； ＭＷ １
５６．１８（Ｃ₈Ｈ₁₂Ｏ₃）；マススペクトル ＥＩＭ
Ｓ，ｍ／ｚ １５６（Ｍ)⁺；ｂｐ ８０−９３℃／５ｍ
ｍＨｇ

【００２９】参考例２ メチル ２−（２−ヒドロキシ
イミノシクロペンチル）アセテート メチル ２−（２−オキソシクロペンチル）アセテート
（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩
酸塩（９８０ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナト
リウム（１．９２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をエタノール
（２０ｍｌ）中、４時間撹拌した。この反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し、更に硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって分離精製し、上記目的物を２．１ｇ
（１２．０ｍｍｏｌ、収率９４％）で得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３３−３．３２
（９Ｈ，ｍ），３．６９ （３Ｈ，ｓ）， ７．３７
（１Ｈ，ｂｒｓ）； ＭＷ １７１．２０（Ｃ₈Ｈ₁₃
ＮＯ₃）；マススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ １７１
（Ｍ)⁺

【００３０】参考例３ メチル ２−（２−オキソシク
ロヘキシル）アセテ−ト １−ピロリジノシクロヘキセン ２５ｇ（０．１６５ｍ
ｏｌ）にメタノ−ル１００ｍｌを加え溶解し、更に冷却
しながらブロモ酢酸メチル２６．４ｇ（０．１７５ｍｏ
ｌ）を滴下した。反応液を室温で１６時間放置したのち
６時間加熱還流し更に水５０ｍｌを加え １時間加熱
した。冷却後、水 １００ｍｌ及びジイソプロピルエ−
テル ２００ｍｌで抽出し、有機層を分離後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。ジイソプロピルエ−テル溶液を
濃縮して得た油状物を減圧蒸留で精製して、標記化合物
１１．８ｇ（４２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２５−１．９
５ （６Ｈ，ｍ），２．１５ （３Ｈ，ｍ）， ２．３
８ （３Ｈ，ｍ）， ２．７５−２．９２（３Ｈ，
ｍ）， ３．６９ （３Ｈ，ｍ）； ＭＷ １７０．
（ＣＨ₂₅ＦＮ ₂ＯＳ）；マススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ
／ｚ １７０（Ｍ)⁺

【００３１】実施例１ メチル ２−（２−オキソ−６
−ピペリジニル）アセテート メチル ２−（２−ヒドロキシイミノシクロペンチル）
アセテート（２．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、メタンス
ルホニルクロライド（０．９３ｍｌ、１２．０ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．０ｍ
ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、０
℃で１時間半撹拌した後、水（２０ｍｌ）を加え室温下
で２時間半撹拌した。溶媒を減圧留去した後クロロホル
ムで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を減圧留去した。乾燥後、得られた結晶を
砕いてジイソプロピルエーテルで洗浄し、上記目的物を
得た。さらに母液を濃縮して得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分離して上記目的物を得
た。前述の物質と併せて１．４０ｇ（８．１８ｍｍｏ
ｌ、収率６８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２５−２．９１
（８Ｈ，ｍ），３．７１ （３Ｈ，ｓ）， ３．７９
−３．９０ （１Ｈ，ｍ，）， ６．３５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）； ＭＷ １７１．２０（Ｃ₈Ｈ₁₃ＮＯ₃）；マスス
ペクトルＥＩＭＳ，ｍ／ｚ １７１ （Ｍ)⁺

【００３２】実施例２ ６−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ピペリジノン メチル ２−（２−オキソ−６−ピペリジニル）アセテ
ート（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒド
ロフラン（１２ｍｌ）に溶解した後、水素化ホウ素リチ
ウムのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、１２ｍｍｏ
ｌ）を加え２時間撹拌した。この反応液に酢酸エチル
（１５ｍｌ）を加え、さらにシリカゲル（２ｇ）を加え
て撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をクロロホル
ム／メタノール（１０／１、２２０ｍｌ）で洗浄した。
母液を合わせて濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製することにより上記目的物を５
４７ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ、収率１００％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．１７−２．８０
（８Ｈ，ｍ），３．５６−３．９３ （３Ｈ，ｍ），
６．８１ （１Ｈ，ｂｒｓ）； ＭＷ１４３．１９
（Ｃ₇Ｈ₁₃ＮＯ₂）；マススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
１４３（Ｍ)⁺

【００３３】実施例３ ６−（２−ブロモエチル）−２
−ピペリジノン ６−（ヒドロキシエチル）−２−ピペラジノン（１８０
ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４
２９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（６２５
ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）
中、０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製
し、上記目的物を１２０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ、収率
４６％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．４０−１．４８
（１Ｈ，ｍ），１．７２−２．０６ （５Ｈ，ｍ），
２．２７−２．４４ （２Ｈ，ｍ），３．４５ （２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）， ３．６１−３．７０
（１Ｈ，ｍ）， ５．７９ （１Ｈ，ｂｒｓ）； ＭＷ
２０６．０８（Ｃ₇Ｈ₁₂ＢｒＮＯ）；マススペクトル
ＳＩＭＳ，ｍ／ｚ ２０６：２０８（強度比＝１：
１）（Ｍ)⁺

【００３４】実施例４ ６−［２−［４−（１，２−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］
エチル］−２−ピペリジノン ６−（２−ブロモエチル）−２−ピペリジノン（１２０
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−（１，２−ベンゾイソ
チアゾール−３−イル）ピペラジン（１３４ｍｇ、０．
６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．
８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ
ｌ）中、４０−６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、上記目
的物を１１９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、収率５９％）得
た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３７−１．４４
（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．９３ （５Ｈ，ｍ），
２．２３−２．４４ （２Ｈ，ｍ），２．５４−２．
６６ （４Ｈ，ｍ）， ２．７３−２．８２ （２Ｈ，
ｍ），３．４７−３．５５ （１Ｈ，ｍ）， ３．５８
−３．６８ （４Ｈ，ｍ），７．１８ （１Ｈ，ｂｒ
ｓ）， ７．３５ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．
９，１．１Ｈｚ）， ７．４６ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
８．０，６．９，１．１Ｈｚ） ７．８１ （１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ）； ＭＷ ３４４．４
７ （Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ ₄ＯＳ）；マススペクトル ＥＩＭ
Ｓ， ｍ／ｚ ３４４（Ｍ)⁺

【００３５】実施例５ ６−［２−［４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル］エチル］−２−ピペリジノン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３−イル）ピペリジンを用いた以外
は、実施例４と同様の方法で合成した（収率８０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３２−２．４３
（１４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４ （２Ｈ，
ｍ）， ２．９５−３．０１ （１Ｈ，ｍ），３．１０
−３．２３ （２Ｈ，ｍ）， ３．４５−３．５５
（１Ｈ，ｍ），７．１１ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．
６，２．３，５．１Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）， ７．８５−７．９３
（１Ｈ，ｂｒｓ）， ７．９０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．４，５．１Ｈｚ）； ＭＷ ３４５．４２ （Ｃ₁₉
Ｈ₂₄ＦＮ₃Ｏ₂）；マススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
３４５ （Ｍ)⁺

【００３６】実施例６ ６−［２−［４−（６−フルオ
ロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリジ
ニル］エチル］−２−ピペリジノン １−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジンに代えて４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフ
ェン−３−イル）ピペリジンを用いた以外は、実施例４
と同様の方法で合成した（収率６３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３４−２．４３
（１４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３ （２Ｈ，
ｍ）， ２．８４−２．９３ （１Ｈ，ｍ），２．９７
−３．０３ （１Ｈ，ｍ）， ３．１９−３．２５
（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２ （１Ｈ，ｍ），
７．１０ （１Ｈ，ｓ）， ７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，
Ｊ＝８．６，９．０，２．３Ｈｚ）， ７．５０ （１
Ｈ，ｂｒｓ）， ７．５３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
６，２．３Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
０，５．１Ｈｚ）； ＭＷ ３６０．４９ （Ｃ₂₀Ｈ ₂₅
ＦＮ₂ＯＳ）；マススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ３
６０（Ｍ)⁺

【００３７】実施例７ メチル ２−（２−オキソ−７
−ホモピペリジニル）アセテート 参考例３で得られたエステル５．１ｇ（０．０３０ｍｏ
ｌ）にメタノ−ル５０ｍｌ及びヒドロキシルアミン塩酸
塩２．２ｇ（０．０３１ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウ
ム２．５２ｇを加えて室温で １時間かきまぜた。反応
液を更に ２時間加熱還流したのちに冷却、酢酸エチル
１００ｍｌ、水５０ｍｌで抽出した。酢酸エチル相を
分離、乾燥したのちに減圧下に濃縮すると、標記化合物
６ｇが得られた。 得られた粗製のオキシム化合物６
ｇを無水テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、トリエ
チルアミン４．５ｍｌを加えた。氷冷した反応液にメタ
ンスルホニルクロライド２．３１ｍｌを滴下したのち、
室温で １時間かきまぜた。反応液に水３０ｍｌを加
え、更に ２時間かきまぜた後に酢酸エチル １５０ｍ
ｌと水３０ｍｌを加えて抽出した。酢酸エチル層を分
液、乾燥後、減圧濃縮して得られた固形物をジイソプロ
ピルエ−テル２０ｍｌで洗い、標記化合物 ２．５３ｇ
（４５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．６５−２．０
０ （６Ｈ，ｍ），２．５０ （４Ｈ，ｍ）， ３．７
１ （３Ｈ，ｓ）， ３．８０ （１Ｈ，ｍ）， ５．
８５ （３Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＭＷ １８５． （ＣＨ
₂₅ＦＮ₂ＯＳ）；マススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ
１８５（Ｍ)⁺

【００３８】実施例８ ７−（２−ヒドロキシエチル）
−２−ホモピペリジノン 実施例７で得たエステル８２５ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）
を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、２．０Ｍ
水素化ホウ素リチウム／テトラヒドロフラン溶液
６．０ｍｌを加え室温で １日反応させた。反応液に酢
酸エチル２０ｍｌ及びシリカゲル粉末４．０ｇを少しず
つ加え、 １時間かきまぜた後、シリカゲル粉末を濾過
しクロロホルム／メタノ−ル混液 （１０：１）１００
ｍｌで洗った。濾液と洗液を合わせ、減圧下に濃縮して
得た残留物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製して
標記化合物５４０ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．４０−１．６
０ （３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５ （５Ｈ，
ｍ）， １．９９ （１Ｈ，ｍ）， ２．４４（２Ｈ，
ｍ）， ３．２９ （１Ｈ，ｓ）， ３．５６ （１
Ｈ，ｍ）， ３．８０ （２Ｈ，ｍ）， ６．７４
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）； ＭＷ １５８． （ＣＨ₂₅ＦＮ
₂ＯＳ）；マススペクトル ＦＤ，ｍ／ｚ １５８（Ｍ)
⁺

【００３９】実施例９ ７−（ブロモエチル）−２−ホ
モピペリジノン ７−（ヒドロキシエチル）−２−ホモピペリジノン（５
００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（１．０８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素
（１．５８ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル
（１０ｍｌ）中、０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、上記目的物を４１０ｍｇ（１．８７ｍｍ
ｏｌ、収率５９％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．４１−１．６５
（３Ｈ，ｍ），１．７８−２．０７ （５Ｈ，ｍ），
２．４２−２．５６ （２Ｈ，ｍ），３．４６ （２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ３．５６−３．６４
（１Ｈ，ｍ）， ５．５１ （１Ｈ，ｂｒｓ）； ＭＷ
２２０．１１（Ｃ₈Ｈ₁₄ＢｒＮＯ）；マススペクトル
ＦＡＢ，ｍ／ｚ ２２０：２２２（強度比＝１：１）
（Ｍ)⁺

【００４０】実施例１０ ７−［２−［４−（６−フル
オロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリ
ジニル］エチル］−２−ホモピペリジノン ７−ブロモエチル−２−ホモピペリジノン（４７ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ）、４−（６−フルオロ−１−ベンゾ
チオフェン−３−イル）ピペリジン（６４ｍｇ、０．２
４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４ｍｇ、０．５４
ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）
中、室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、上記目的物を４５ｍｇ
（０．１２ｍｍｏｌ、収率５７％）得た。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２２−２．２５
（１６Ｈ，ｍ），２．４３−２．５７ （４Ｈ，
ｍ）， ３．０７−３．１７ （２Ｈ，ｍ），３．４２
−３．５０ （１Ｈ，ｍ）， ７．１０ （１Ｈ，
ｓ）， ７．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，８．
８，２．３Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ，ｂｒｓ），
７．５３ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ），
７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５，０Ｈｚ）；
ＭＷ ３７４．５２ （Ｃ₂₁Ｈ ₂₇Ｎ₄ＯＳ）；マスス
ペクトル ＥＳＩ，ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ)⁺

【００４１】得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに
溶解することによって、塩酸塩を得た。 ＭＷ ４１０．９８ （Ｃ₂₁Ｈ₂₈ＣｌＮ₄ＯＳ）；マス
スペクトル ＥＰＩ，ｍ／ｚ ３７５（Ｍ＋Ｈ−ＨＣ
ｌ)⁺

【００４２】実施例１１ ７−［２−［４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１
−ピペリジニル］エチル］−２−ホモピペリジノン ４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イ
ル）ピペリジンに代えて４−（６−フルオロ−１，２−
ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペリジンを用いた
以外は、実施例１０と同様の方法で合成した（収率４３
％）。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．２３−２．２２
（１６Ｈ，ｍ），２．４２−２．５５ （４Ｈ，
ｍ）， ３．０２−３．２６ （２Ｈ，ｍ），３．４２
−３．５２ （１Ｈ，ｍ）， ７．０２ （１Ｈ，ｂｒ
s）， ７．１８ （１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，９．
０，２．４Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２，２．４Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝９．０，４．７Ｈｚ）； ＭＷ ３７５．５０ （Ｃ
₂₀Ｈ₂₆ＦＮ₃ＯＳ）；マススペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／
ｚ ３７５（Ｍ)⁺

【００４３】得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに
溶解することによって、塩酸塩を得た。 ＭＷ ４１１．９６ （Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＦＮ₃ＯＳ）；マスス
ペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ３７５（Ｍ−ＨＣｌ)⁺

【００４４】実施例１２ ７−［２−［４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−
１−ピペリジニル］エチル］−２−ホモピペリジノン ４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イ
ル）ピペリジンに代えて４−（６−フルオロ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジンを用い
た以外は、実施例１０と同様の方法で合成した（収率８
７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３８−１．８７
（６Ｈ，ｍ），１．９５−２．２３ （８Ｈ，ｍ），
２．４３−２．５８ （４Ｈ，ｍ），３．００−３．
１４ （３Ｈ，ｍ）， ３．４１−３．４９ （１Ｈ，
ｍ），７．０７ （１Ｈ，ｄｄｄ，９．０，８．６，
２．４Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
６，２．４Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ，ｂｒ s），
７．８４ （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ）；
ＭＷ ３５９．４４ （Ｃ ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₂）；マススペ
クトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ３５９（Ｍ)⁺

【００４５】得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに
溶解することによって、塩酸塩を得た。 ＭＷ ３９５．９０ （Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＣｌＮ₃Ｏ₂）；マスス
ペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ３５９（Ｍ−ＨＣｌ)⁺

【００４６】実施例１３ ７−［２−［４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−
ホモピペリジノン ４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−３−イ
ル）ピペリジンに代えて４−（６−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジンを用いた以外は、実施例１０と同様の方
法で合成した（収率５６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃） δ １．３３−１．９８
（１２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６ （２Ｈ，
ｍ）， ２．３７−２．４７ （４Ｈ，ｍ），２．９０
−２．９９ （２Ｈ，ｍ）， ３．１４−３．２２
（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４５ （１Ｈ，ｍ），
６．７３ （１Ｈ，ｂｒ s）， ７．１１ （２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，９．０Ｈｚ）， ７．９３ （２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．３Ｈｚ）； ＭＷ ３４６．４
４ （Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＦＮ₂Ｏ₂）；マススペクトル ＥＩＭ
Ｓ，ｍ／ｚ ３４６（Ｍ)⁺

【００４７】得られたフリー体を塩酸飽和メタノールに
溶解することによって、塩酸塩を得た。 ＭＷ ３８２．９０ （Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＣｌＮ₃Ｏ₂）；マスス
ペクトル ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ ３５９（Ｍ−ＨＣｌ)⁺

【００４８】試験例１ ドパミン−Ｄ₂受容体との結合
親和性 ラット脳線条体Ｐ2画分を用いてＤ₂受容体に対する本発
明化合物の親和性を検討した。ラット脳線条体を１０倍
量の０．３２Ｍシュークロース中でホモジナイズし、９
００×ｇ，１０分間の遠心分離により得られた上清をさ
らに１１，５００×ｇで２０分間遠心分離した。得られ
た沈渣にインキュベート緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，
１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ₂,１ｍＭ ＣａＣｌ₂，ｐＨ ７．４）を加えてさ
らに３９，９００×ｇで２０分間遠心分離して得られた
沈渣をＰ2画分とした。これを［³H］スピペロン０．１
ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む緩衝液中で３７
℃で３０分間インキュベートし、反応後ワットマンＧＦ
／Ｂグラスフィルターで集めて、結合［³H］スピペロン
量を液体シンチレーションカウンターにより測定した。
非特異的結合量は１０^-5Ｍスルピリド共存下で測定し、
本発明化合物１０^-7Ｍにおける［³H］スピペロンのＤ₂
受容体への結合阻害率を求めた。結果は表１に示される
通りであり、本発明化合物はドーパミンＤ₂受容体への
親和性がクロルプロマジンと同等である。

【００４９】

【表１】

【００５０】試験例２ セロトニン−５-ＨＴ₂受容体と
の結合親和性 ラット脳大脳皮質の５-ＨＴ₂受容体に対する本発明化合
物の親和性を次のように評価した。試験例１と同様の方
法によりＰ2画分を調製した。これを［³H］ケタンセリ
ン１ｎＭおよび各濃度の本発明化合物を含む５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ ７．４）中で３７℃，
１５分間インキュベートし、反応後結合［³H］ケタンセ
リン量を測定した。非特異的結合量は１０^-5Ｍケタンセ
リン共存下で測定し、本発明化合物濃度１０^-8Ｍにおけ
る［³H］ケタンセリンの５-ＨＴ₂受容体への結合阻害率
を求めた。結果は表２に示される通りであり、本発明化
合物は５-ＨＴ₂受容体への親和性がクロルプロマジンと
同等である。

【００５１】

【表２】

【００５２】

【発明の効果】前記化合物は、ドーパミンＤ₂ レセプタ
ーおよびセロトニン−５−ＨＴ₂ レセプターの両方に作
用する事により、向精神に有効であり、急性錐体外路系
の副作用を軽減できる医薬を提供できる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/76 Ｃ０７Ｄ 211/76 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/12 ２１１ 409/12 ２１１ 413/12 ２１１ 413/12 ２１１ (72)発明者 福田 芳正 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式 会社 薬品総合研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物およ
   び薬理学上許容されるその塩。 【化１】 ［上記式中、ｎは１または２の整数を表し、Ｘは窒素原
   子もしくはＣＨを表し、Ｗは下記式（Ｗ-１）〜（Ｗ-
   ５）で表される基のいずれかを表す。但し、式（Ｗ-
   １）〜（Ｗ-５）において、Ｙは水素原子もしくはハロ
   ゲン原子を表す。］ 【化２】
2. 【請求項２】下記に示す６−［２−［４−（１，２−ベ
   ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］
   エチル］−２−ピペリジノン、６−［２−［４−（６−
   フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イ
   ル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−ピペリジノ
   ン、６−［２−［４−（６−フルオロ−１−ベンゾチオ
   フェン−３−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２
   −ピペリジノン、７−［２−［４−（６−フルオロ−１
   −ベンゾチオフェン−３−イル）−１−ピペリジニル］
   エチル］−２−ホモピペリジノン、７−［２−［４−
   （６−フルオロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３−
   イル）−１−ピペリジニル］エチル］−２−ホモピペリ
   ジノン、７−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベ
   ンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニ
   ル］エチル］−２−ホモピペリジノン、７−［２−［４
   −（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジニル］エ
   チル］−２−ホモピペリジノンから選択される，請求項
   １に記載の化合物および薬理学上許容されるその塩。
3. 【請求項３】請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物お
   よび薬理学上許容されるその塩のうち、少なくとも１種
   の化合物を有効成分として含んでなる医薬。
4. 【請求項４】請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物お
   よび薬理学上許容されるその塩のうち、少なくとも１種
   の化合物を有効成分として含んでなる向精神薬。
5. 【請求項５】下記の一般式（II） 【化３】 ［上記式中、ｎは１または２の整数を表し、Ｚはアルキ
   ルオキシカルボニル基、カルボキシル基、水酸基、ハロ
   ゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基およびアリール
   スルホニルオキシ基を表す］で示される化合物。
6. 【請求項６】下記に示すメチル ２−（２−オキソ−６
   −ピペリジニル）アセテート、６−（２−ヒドロキシエ
   チル）−２−ピペリジノン、６−（２−ブロモエチル）
   −２−ピペリジノン、メチル ２−（２−オキソ−７−
   ホモピペリジニル）アセテート、７−（２−ヒドロキシ
   エチル）−２−ホモピペリジノン、７−（ブロモエチ
   ル）−２−ホモピペリジノン、から選択される，請求項
   ５に記載の化合物。