JP2003514764A - ５−ｈｔ１受容体アゴニストとしてのアリール−｛４−フルオロ−４−［（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル）メタノン誘導体 - Google Patents
５−ｈｔ１受容体アゴニストとしてのアリール−｛４−フルオロ−４−［（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル）メタノン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、特に抗うつ、鎮痛、不安緩解および神経保護効果を有する薬剤として有用な、式(1) で示される (式中、Ｘは水素、フッ素または塩素原子) 、新規なアリール−｛４−フルオロ−４−[(２−ピリジン−２−イルエチルアミノ) メチル]ピペリジン−１−イル) メタノン誘導体に関する。
Description
【０００１】
セロトニン (５−ヒドロキシトリプタミン、5-HT) は、中枢神経系の神経伝達
物質であり、その多くの生理学的機能を特異的5-HT受容体との相互作用により発
揮する。これらの5-HT受容体は、いくつかの主な種類に分類されてきた。これら
の主な種類のうち、5-HT1 類は、セロトニンに対する高い親和性を特徴とする受
容体を含む。5-HT1 類は、それ自体がサブクラス (細分類) の受容体に細分化さ
れ、それらサブクラスの薬理学的特性および中枢神経系内の領域分布は互いに別
個である。
物質であり、その多くの生理学的機能を特異的5-HT受容体との相互作用により発
揮する。これらの5-HT受容体は、いくつかの主な種類に分類されてきた。これら
の主な種類のうち、5-HT1 類は、セロトニンに対する高い親和性を特徴とする受
容体を含む。5-HT1 類は、それ自体がサブクラス (細分類) の受容体に細分化さ
れ、それらサブクラスの薬理学的特性および中枢神経系内の領域分布は互いに別
個である。
【０００２】
5-HT1Aサブタイプのセロトニン作動性(serotoninergic)受容体に対してアゴニ
スト活性を持つ化合物についての臨床学的研究により、5-HT1Aアゴニストは不安
の治療 (J. Clin. Psychiatry, 1987, 48, 3S)およびうつ症状の治療 (Int. J.
Neuropsychopharmacology, 1998, 1, 18) に有効であることが示された。また、
動物実験で、5-HT1Aアゴニストは鎮痛作用 (Behav. Brain Res., 1995, 73, 1/2
, 69) および神経保護作用 (Arch. Int ．Pharmacodyn., 195, 329, 347)を有す
ることが示された。
スト活性を持つ化合物についての臨床学的研究により、5-HT1Aアゴニストは不安
の治療 (J. Clin. Psychiatry, 1987, 48, 3S)およびうつ症状の治療 (Int. J.
Neuropsychopharmacology, 1998, 1, 18) に有効であることが示された。また、
動物実験で、5-HT1Aアゴニストは鎮痛作用 (Behav. Brain Res., 1995, 73, 1/2
, 69) および神経保護作用 (Arch. Int ．Pharmacodyn., 195, 329, 347)を有す
ることが示された。
【０００３】
5-HT1Aサブタイプのセロトニン作動性受容体に対してアゴニスト活性を持つ化
合物の幅広い治療上の可能性を考慮すると、かかる活性を持つ新規化合物の発見
はヒトの臨床治療に非常に重要である。
合物の幅広い治療上の可能性を考慮すると、かかる活性を持つ新規化合物の発見
はヒトの臨床治療に非常に重要である。
【０００４】
臨床に使用されている5-HT1Aアゴニストであるブスピロンは、5-HT1Aサブタイ
プのセロトニン作動性受容体とD2サブファミリーのドパミン作動性受容体とに同
程度の親和性を有する。D2サブファミリーのドパミン作動性受容体は運動調節、
認識および神経内分泌機能に関与するので(La Lettre du Pharmacologue, 1997,
11, 3) 、ブスピロンのような、D2サブファミリーのドパミン作動性受容体に対
して活性な物質は、神経および／または運動および／または神経内分泌の障害を
引き起こす可能性がある(CNS Drug, 1996, 5, 215)。従って、5-HT1Aアゴニスト
活性とドパミン作動性もしくは抗ドパミン作動性の活性との組合わせは、5-HT1A 受容体により媒介されるセロトニン作動性活性化に感受性のある神経疾患を治療
するための薬剤にとって、望ましい性質の組合わせを構成するものではない。
プのセロトニン作動性受容体とD2サブファミリーのドパミン作動性受容体とに同
程度の親和性を有する。D2サブファミリーのドパミン作動性受容体は運動調節、
認識および神経内分泌機能に関与するので(La Lettre du Pharmacologue, 1997,
11, 3) 、ブスピロンのような、D2サブファミリーのドパミン作動性受容体に対
して活性な物質は、神経および／または運動および／または神経内分泌の障害を
引き起こす可能性がある(CNS Drug, 1996, 5, 215)。従って、5-HT1Aアゴニスト
活性とドパミン作動性もしくは抗ドパミン作動性の活性との組合わせは、5-HT1A 受容体により媒介されるセロトニン作動性活性化に感受性のある神経疾患を治療
するための薬剤にとって、望ましい性質の組合わせを構成するものではない。
【０００５】
特許公報WO 98/22459-A1は下記一般式で示されるピリド−２−イルメチルアミ
ン誘導体を開示している。
ン誘導体を開示している。
【０００６】
【化３】
【０００７】
式中、
Ａ、Ｕ、ＶおよびＷは、とりわけ水素原子であり、
Ｘは水素またはフッ素原子を意味し、
Ｙは塩素原子またはメチル基であり、
ｚは水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基である。
【０００８】
これらの化合物は5-HT1Aサブタイプのセロトニン作動性アゴニストに感受性の
ある疾患の治療に有用な5-HT1Aアゴニストであると述べられている。
ある疾患の治療に有用な5-HT1Aアゴニストであると述べられている。
【０００９】
本発明は、下記一般式(1) で示される新規化合物、
【００１０】
【化４】
【００１１】
(式中、Ｘは水素、フッ素または塩素原子である)
ならびに上記一般式(1) で示される化合物の薬剤に許容される鉱酸もしくは有機
酸との酸付加塩および酸付加塩の水和物に関する。
酸との酸付加塩および酸付加塩の水和物に関する。
【００１２】
式(1) で示される化合物は、特許公報WO 98/22459-A1に開示されている化合物
と、ピリジン核と第二アミン官能基との間に追加のメチレン基が存在する点で異
なる。追加のメチレン基の加入は、式(1) で示される化合物の水解離定数 (Ka)
が、特許公報WO 98/22459-A1に開示されている化合物に比べて、平均で1/10に減
少することに現れる。このような塩基性の増大は、特許公報WO 98/22459-A1に特
許請求されている化合物に比べて、本発明の化合物の吸収および分布パラメータ
ならびにin vivo 転換の様式を著しく変化させる。
と、ピリジン核と第二アミン官能基との間に追加のメチレン基が存在する点で異
なる。追加のメチレン基の加入は、式(1) で示される化合物の水解離定数 (Ka)
が、特許公報WO 98/22459-A1に開示されている化合物に比べて、平均で1/10に減
少することに現れる。このような塩基性の増大は、特許公報WO 98/22459-A1に特
許請求されている化合物に比べて、本発明の化合物の吸収および分布パラメータ
ならびにin vivo 転換の様式を著しく変化させる。
【００１３】
本発明の化合物の利点は、選択性およびin vivo 5-HT1Aアゴニスト活性の両方
が、ブスピロンに比べてずっと大きいことである。この点に関して、本発明の化
合物は、治療効力と一緒に現れる副作用、例えば、神経および／または運動およ
び／または内分泌の障害といったD2ドパミン作動性に由来する副作用を発現する
傾向が低いので、セロトニン作動性機能障害、特に不安、うつ症状 (うつ病、抑
うつ症) 、神経変性(neurodegeneration) および痛みの知覚を含むホストの病状
を治療するのに有用である。
が、ブスピロンに比べてずっと大きいことである。この点に関して、本発明の化
合物は、治療効力と一緒に現れる副作用、例えば、神経および／または運動およ
び／または内分泌の障害といったD2ドパミン作動性に由来する副作用を発現する
傾向が低いので、セロトニン作動性機能障害、特に不安、うつ症状 (うつ病、抑
うつ症) 、神経変性(neurodegeneration) および痛みの知覚を含むホストの病状
を治療するのに有用である。
【００１４】
選択性は、親和性定数 (Ki) D2／Ki 5-HT1A の比として、本出願では規定され
る。 本発明の化合物およびブスピロンの中枢5-HT1Aアゴニスト活性は、ラットへの
経口投与後に、動物の下唇の収縮(LLR) の誘発の能力により評価した。下唇の収
縮(LLR) は、中枢5-HT1Aアゴニスト活性の鋭敏で特異的なマーカーである(Pharm
acol. Biochem. Behav., 1989, 33, 821) 。
る。 本発明の化合物およびブスピロンの中枢5-HT1Aアゴニスト活性は、ラットへの
経口投与後に、動物の下唇の収縮(LLR) の誘発の能力により評価した。下唇の収
縮(LLR) は、中枢5-HT1Aアゴニスト活性の鋭敏で特異的なマーカーである(Pharm
acol. Biochem. Behav., 1989, 33, 821) 。
【００１５】
本発明の主題はまた、有効成分として、一般式(1) で示される少なくとも１種
の誘導体または少なくとも１種のその塩もしくはその塩の水和物を、薬剤に許容
される賦形剤、佐剤またはビヒクルの１種または２種以上と一緒に含有する、薬
剤組成物である。１例として、包接化合物、特に、本発明の化合物とβ−シクロ
デキストリンとにより形成された包接化合物を特に挙げることができる。
の誘導体または少なくとも１種のその塩もしくはその塩の水和物を、薬剤に許容
される賦形剤、佐剤またはビヒクルの１種または２種以上と一緒に含有する、薬
剤組成物である。１例として、包接化合物、特に、本発明の化合物とβ−シクロ
デキストリンとにより形成された包接化合物を特に挙げることができる。
【００１６】
本発明に係る薬剤組成物は、経口、点鼻、舌下、直腸、または非経口経路によ
り投与できる組成物である。一般に、かかる薬剤組成物は単位用量形態に処方す
ることが有利である。この場合、各用量は、一定の治療効果を得るように計算さ
れた所定量の有効成分を、適当なビヒクル、賦形剤および／または佐剤と組合わ
せて含有する。経口投与できる単位用量形態の例として、錠剤、ゲルカプセル剤
、顆粒、散剤、および経口用懸濁液もしくは溶液を挙げることができる。
り投与できる組成物である。一般に、かかる薬剤組成物は単位用量形態に処方す
ることが有利である。この場合、各用量は、一定の治療効果を得るように計算さ
れた所定量の有効成分を、適当なビヒクル、賦形剤および／または佐剤と組合わ
せて含有する。経口投与できる単位用量形態の例として、錠剤、ゲルカプセル剤
、顆粒、散剤、および経口用懸濁液もしくは溶液を挙げることができる。
【００１７】
選択した投与形態に適した処方組成は知られており、例えば、Remington, The
Science and Practice of Pharmacy, 19 版, 1995, Mack Publishing Company
に記載されているので、当業者により容易に製造することができる。
Science and Practice of Pharmacy, 19 版, 1995, Mack Publishing Company
に記載されているので、当業者により容易に製造することができる。
【００１８】
症状の性質および重篤度、選択した投与経路、ならびに患者の体重、年齢およ
び性別に応じて、個人ごとに投与量は変化することが知られており、従って有効
用量は本技術分野の専門家によりこれらのパラメータの関数として決定する必要
があろう。１指針として、有効用量は0.001 mg/kg ないし100 mg/kg の範囲内で
よい。
び性別に応じて、個人ごとに投与量は変化することが知られており、従って有効
用量は本技術分野の専門家によりこれらのパラメータの関数として決定する必要
があろう。１指針として、有効用量は0.001 mg/kg ないし100 mg/kg の範囲内で
よい。
【００１９】
一般式(1) で示される化合物は、いくつかの互変異性形態で存在しうる。かか
る互変異性体は、式の表示を単純化するために、本出願には明示していないが、
すべて本発明の範囲内に包含される。
る互変異性体は、式の表示を単純化するために、本出願には明示していないが、
すべて本発明の範囲内に包含される。
【００２０】
最後に、本発明は一般式(1) で示される誘導体の製造方法にも及ぶ。
一般式(1) の化合物は、下記の図式Ａに示す反応式に従って製造した。
図式Ａ
【００２１】
【化５】
【００２２】図式Ａ
特許公報WO 98/22459-A1に開示されている (４−フルオロ−４−ヒドロキシメ
チル−１−ピペリジル)(３−クロロ−４−フルオロフェニル) メタノンの合成に
使用されているのと同様の方法に従って、式(2) の化合物を調製した。活性化ジ
メチルスルホキシド (DMSO) 誘導体、例えば、三酸化硫黄−ピリジン錯体もしく
は塩化オキサリルで活性化したDMSOを用いて、式(2) の化合物を酸化すると、式
(3) で示される、１− (３−クロロ−４−Ｘ−ベンゾイル) −４−フルオロピペ
リジン−４−カルボアルデヒドが得られる。次に、式(3) のアルデヒドを、市販
の２− (２−アミノエチル) ピリジンを用いて還元アミノ化反応すると、式(1)
の化合物が得られる。ここで考慮する還元アミノ化反応では、アルデヒド(3) と
２− (２−アミノエチル) ピリジンとを適当な溶媒中で反応させた後、混合物を
還元剤で処理する。この還元剤は、例えば、ホウ水素化ナトリウムもしくはカリ
ウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム
といった、単純または複雑なホウ水素化物でよい。
チル−１−ピペリジル)(３−クロロ−４−フルオロフェニル) メタノンの合成に
使用されているのと同様の方法に従って、式(2) の化合物を調製した。活性化ジ
メチルスルホキシド (DMSO) 誘導体、例えば、三酸化硫黄−ピリジン錯体もしく
は塩化オキサリルで活性化したDMSOを用いて、式(2) の化合物を酸化すると、式
(3) で示される、１− (３−クロロ−４−Ｘ−ベンゾイル) −４−フルオロピペ
リジン−４−カルボアルデヒドが得られる。次に、式(3) のアルデヒドを、市販
の２− (２−アミノエチル) ピリジンを用いて還元アミノ化反応すると、式(1)
の化合物が得られる。ここで考慮する還元アミノ化反応では、アルデヒド(3) と
２− (２−アミノエチル) ピリジンとを適当な溶媒中で反応させた後、混合物を
還元剤で処理する。この還元剤は、例えば、ホウ水素化ナトリウムもしくはカリ
ウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム
といった、単純または複雑なホウ水素化物でよい。
【００２３】
次の実施例は、本発明を何ら制限せずに本発明を例示するものである。
以下の実施例において：
(i) 反応の進行は薄層クロマトグラフィー(TLC) により監視し、従って、反応時
間は１指針として触れるにすぎない。 (ii)結晶形態が異なると融点が異なることがある；本出願に報告した融点は、こ
こに説明した方法に従って合成された生成物の融点であり、未補正である。 (iii) 本発明に従って得た生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR) および赤外(IR)ス
ペクトルならびに元素分析により確認し、最終生成物の純度はTLC により確認す
る。 (iv) NMRスペクトルは表示溶媒中で測定する。化学シフト (δ) は、テトラメチ
ルシランに対するparts per million (ppm) で表わす。シグナルの多重度は、ｓ
、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロードに
より表示しる。 (v) 各種の単位記号は、それらの通常の意味である：mg (ミリグラム); g (グラ
ム); ml (ミリリットル); ℃ (摂氏温度); mmol (ミリモル); nmol (ナノモル); cm (センチメートル) 。 (vi)略号は次の意味である：m.p. (融点); b.p. (沸点) 。 (vii) 本出願では、圧力はミリバールで示す；「室温」とは、20℃〜25℃の温度
を意味する。
間は１指針として触れるにすぎない。 (ii)結晶形態が異なると融点が異なることがある；本出願に報告した融点は、こ
こに説明した方法に従って合成された生成物の融点であり、未補正である。 (iii) 本発明に従って得た生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR) および赤外(IR)ス
ペクトルならびに元素分析により確認し、最終生成物の純度はTLC により確認す
る。 (iv) NMRスペクトルは表示溶媒中で測定する。化学シフト (δ) は、テトラメチ
ルシランに対するparts per million (ppm) で表わす。シグナルの多重度は、ｓ
、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロードに
より表示しる。 (v) 各種の単位記号は、それらの通常の意味である：mg (ミリグラム); g (グラ
ム); ml (ミリリットル); ℃ (摂氏温度); mmol (ミリモル); nmol (ナノモル); cm (センチメートル) 。 (vi)略号は次の意味である：m.p. (融点); b.p. (沸点) 。 (vii) 本出願では、圧力はミリバールで示す；「室温」とは、20℃〜25℃の温度
を意味する。
【００２４】
[中間体１]
１− (３−クロロ−４−フルオロベンゾイル) −４−フルオロピペリジン−４
−カルボアルデヒド (式(3) 、Ｘ＝Ｆ) １−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロ−４−ピペリジン
メタノール1.5 g (5.18 mmol) 、トリエチルアミン2.16 ml (15.5 mmol) および
無水DMSO 15 mlからなる溶液に、ピリジン−SO3 錯体2.48 g (15.5 mmol)を一度
に加える。室温で３時間攪拌した後、得られた黄色溶液を氷水混合物中に投入し
、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を５％クエン酸水溶液と次に食塩水とで洗
浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。1.49 g (定量的収率) の
黄色油状物が得られ、この生成物を、これ以上精製せずに次工程に使用する。 IR ν (C=O) 1735 cm-1 1 H NMR (CDCl3)δ 1.50-2.05 (m, 4H); 3.34 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 4.59 (m,
1H); 7.18 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 9.77 (d, 1H)。
−カルボアルデヒド (式(3) 、Ｘ＝Ｆ) １−(３−クロロ−４−フルオロベンゾイル)−４−フルオロ−４−ピペリジン
メタノール1.5 g (5.18 mmol) 、トリエチルアミン2.16 ml (15.5 mmol) および
無水DMSO 15 mlからなる溶液に、ピリジン−SO3 錯体2.48 g (15.5 mmol)を一度
に加える。室温で３時間攪拌した後、得られた黄色溶液を氷水混合物中に投入し
、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を５％クエン酸水溶液と次に食塩水とで洗
浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去する。1.49 g (定量的収率) の
黄色油状物が得られ、この生成物を、これ以上精製せずに次工程に使用する。 IR ν (C=O) 1735 cm-1 1 H NMR (CDCl3)δ 1.50-2.05 (m, 4H); 3.34 (m, 2H); 3.70 (m, 1H); 4.59 (m,
1H); 7.18 (m, 1H); 7.31 (m, 1H); 7.50 (m, 1H); 9.77 (d, 1H)。
【００２５】
[中間体２]
１−(3,4−ジクロロベンゾイル) −４−フルオロピペリジン−４−カルボアル
デヒド (式(3) 、Ｘ＝Cl) このアルデヒドは、１− (３−クロロ−４−フルオロベンゾイル) −４−フル
オロ−４−ピペリジンメタノールの代わりに、１−(3,4−ジクロロベンゾイル)
−４−フルオロ−４−ピペリジンメタノールを使用して、中間体１の合成に対し
て使用したのと同様の酸化方法により得られる。黄色油状物が得られ (定量的収
率) 、これをそれ以上精製せずに次工程に使用する。 IR ν (C=O) 1743 cm-1
デヒド (式(3) 、Ｘ＝Cl) このアルデヒドは、１− (３−クロロ−４−フルオロベンゾイル) −４−フル
オロ−４−ピペリジンメタノールの代わりに、１−(3,4−ジクロロベンゾイル)
−４−フルオロ−４−ピペリジンメタノールを使用して、中間体１の合成に対し
て使用したのと同様の酸化方法により得られる。黄色油状物が得られ (定量的収
率) 、これをそれ以上精製せずに次工程に使用する。 IR ν (C=O) 1743 cm-1
【００２６】
【実施例１】
(３−クロロ−４−フルオロフェニル)｛４−フルオロ−４−[(２−ピリド−
２−イルエチルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノン (式(1) 、Ｘ＝Ｆ)
２−イルエチルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノン (式(1) 、Ｘ＝Ｆ)
【００２７】
【化６】
【００２８】
１− (３−クロロ−４−フルオロベンゾイル) −４−フルオロ−４−ピペリジ
ンカルボキサルデヒド1.49 g (5.18 mmol)、２− (２−アミノエチル) ピリジン
0.70 g (5.70 mmol)およびトルエン 40 mlからなる溶液を、攪拌しながら２時間
還流させる（副生した水をディーン・スターク装置を用いて除去しながら) 。減
圧蒸留によりトルエンを留去し、得られた残渣を無水メタノール40 ml に溶解す
る。この溶液を室温で攪拌しながら、これにKBH4 0.55 g (10 mmol) を少しずつ
添加し、攪拌を室温で一晩続ける。メタノールを減圧除去した後、残渣を酢酸エ
チルで２回抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧留
去し、溶離液としてメタノール５％を含有する塩化メチレンを用いたシリカでの
クロマトグラフィーにより生成物を精製する。淡黄色油状物1.43 g (72％) が得
られる。エタノール／酢酸エチル混合溶媒中でシュウ酸による塩析を行うと、白
色結晶の形態のシュウ酸塩が得られる。 C20H22ClF2N3O・C2H2O4 (483.91) m.p.: 172〜174 ℃1 H NMR (d6 DMSO)δ 1.73-1.99 (m, 4H); 3.12 (m, 3H); 3.24-3.32 (m, 5H); 3
.47 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 7.28 (q, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.5
2 (t, 1H); 7.68 (d, 1H) ; 7.76 (t, 1H); 8.50 (d, 1H)。
ンカルボキサルデヒド1.49 g (5.18 mmol)、２− (２−アミノエチル) ピリジン
0.70 g (5.70 mmol)およびトルエン 40 mlからなる溶液を、攪拌しながら２時間
還流させる（副生した水をディーン・スターク装置を用いて除去しながら) 。減
圧蒸留によりトルエンを留去し、得られた残渣を無水メタノール40 ml に溶解す
る。この溶液を室温で攪拌しながら、これにKBH4 0.55 g (10 mmol) を少しずつ
添加し、攪拌を室温で一晩続ける。メタノールを減圧除去した後、残渣を酢酸エ
チルで２回抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧留
去し、溶離液としてメタノール５％を含有する塩化メチレンを用いたシリカでの
クロマトグラフィーにより生成物を精製する。淡黄色油状物1.43 g (72％) が得
られる。エタノール／酢酸エチル混合溶媒中でシュウ酸による塩析を行うと、白
色結晶の形態のシュウ酸塩が得られる。 C20H22ClF2N3O・C2H2O4 (483.91) m.p.: 172〜174 ℃1 H NMR (d6 DMSO)δ 1.73-1.99 (m, 4H); 3.12 (m, 3H); 3.24-3.32 (m, 5H); 3
.47 (m, 1H); 4.30 (m, 1H); 7.28 (q, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.5
2 (t, 1H); 7.68 (d, 1H) ; 7.76 (t, 1H); 8.50 (d, 1H)。
【００２９】
【実施例２】
(3,4−ジクロロフェニル)｛４−フルオロ−４−[(２−ピリド−２−イルエチ
ルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノン (式(1) 、Ｘ＝Cl)
ルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノン (式(1) 、Ｘ＝Cl)
【００３０】
【化７】
【００３１】
本化合物は、 (３−クロロ−４−フルオロフェニル)｛４−フルオロ−４−[(
２−ピリド−２−イルエチルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノンを合
成するのに使用したのと同じ手順に従って、但し、１− (３−クロロ−４−フル
オロベンゾイル) −４−フルオロピペリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに
、１−(3,4−ジクロロベンゾイル) −４−フルオロピペリジン−４−カルボアル
デヒドを用いて、シュウ酸塩の形態で得られる。 C20H22Cl2FN3O・1.5C2H2O4 (545.37) m.p.: 192〜194 ℃1 H NMR (d6 DMSO)δ 1.70-2.10 (m, 4H); 3.15 (m, 3H); 3.31-3.50 (m, 6H); 4
.31 (m, 1H); 7.27-7.41 (m, 3H); 7.69-7.81 (m, 3H) ; 8.49 (d, 1H)。
２−ピリド−２−イルエチルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノンを合
成するのに使用したのと同じ手順に従って、但し、１− (３−クロロ−４−フル
オロベンゾイル) −４−フルオロピペリジン−４−カルボアルデヒドの代わりに
、１−(3,4−ジクロロベンゾイル) −４−フルオロピペリジン−４−カルボアル
デヒドを用いて、シュウ酸塩の形態で得られる。 C20H22Cl2FN3O・1.5C2H2O4 (545.37) m.p.: 192〜194 ℃1 H NMR (d6 DMSO)δ 1.70-2.10 (m, 4H); 3.15 (m, 3H); 3.31-3.50 (m, 6H); 4
.31 (m, 1H); 7.27-7.41 (m, 3H); 7.69-7.81 (m, 3H) ; 8.49 (d, 1H)。
【００３２】
[本発明の生成物の薬理学的検討]
本発明の化合物を、臨床使用されている5-HT1A受容体アゴニストである、８−
[4−[4−(2−ピリミジニル)−１−ピペラジリル] ブチル]−８−アザスピロ[4.5
]デカン−7,9−ジオン (ブスピロン) と比較した。
[4−[4−(2−ピリミジニル)−１−ピペラジリル] ブチル]−８−アザスピロ[4.5
]デカン−7,9−ジオン (ブスピロン) と比較した。
【００３３】
測定１：5-HT1A受容体に対する本発明の化合物の親和性の測定
プロトコル
本発明の化合物の5-HT1A受容体に対するin vitro親和性を(3H)8-OH-DPAT (TRK
850; 160-240 Ci/mmol)の置換を測定することにより求めた。
850; 160-240 Ci/mmol)の置換を測定することにより求めた。
【００３４】
5-HT1A受容体への結合の試験を、Sleight およびPeroutka (Naunyn-Schmiedeb
erg's Arch. Pharmaco., 1991, 343, 106)が報告したようにして実施する。これ
らの実験には、ラット大脳皮質を使用する。脳を25℃の50 mmol Tris-HCl緩衝液
pH＝7.40中でとかした後、大脳皮質を取り出し、４℃に保持された体積で20倍量
の緩衝液中でホモジナイズする。ホモジネートを39 000×g で10分間遠心分離し
、遠心分離ペレットを同体積量の緩衝液中に懸濁させ、再び遠心分離する。同じ
条件で再懸濁させた後、ホモジネートを37℃で10分間インキュベーションし、再
び遠心分離する。最終ペレットを、10 mmol のパルギリン、4 mmolのCaCl2 およ
び0.10％のアスコルビン酸を含有する、50 mmol の冷Tris-HCl反応緩衝液、pH＝
7.40 (25℃) に懸濁させる。インキュベーション培地中の組織の最終濃度は、１
試験管あたり10 mg である。
erg's Arch. Pharmaco., 1991, 343, 106)が報告したようにして実施する。これ
らの実験には、ラット大脳皮質を使用する。脳を25℃の50 mmol Tris-HCl緩衝液
pH＝7.40中でとかした後、大脳皮質を取り出し、４℃に保持された体積で20倍量
の緩衝液中でホモジナイズする。ホモジネートを39 000×g で10分間遠心分離し
、遠心分離ペレットを同体積量の緩衝液中に懸濁させ、再び遠心分離する。同じ
条件で再懸濁させた後、ホモジネートを37℃で10分間インキュベーションし、再
び遠心分離する。最終ペレットを、10 mmol のパルギリン、4 mmolのCaCl2 およ
び0.10％のアスコルビン酸を含有する、50 mmol の冷Tris-HCl反応緩衝液、pH＝
7.40 (25℃) に懸濁させる。インキュベーション培地中の組織の最終濃度は、１
試験管あたり10 mg である。
【００３５】
反応試験管には0.10 ml の(3H)8-OH-DPAT (0.20 mmol最終) 、0.10 ml の試験
生成物６〜７濃度、および0.80 ml の組織を入れる。非特異的結合を、10 mmol
の5-HTを用いて規定する。反応試験管を23℃で30分間インキュベーションした後
、その内容物をWhatman GF/Bフィルターを通してすばやく減圧濾過し、試験管を
５mlずつの50 mmol Tris-HCl緩衝液pH＝7.4 (25 ℃) で２回すすぐ。フィルター
上に集められた放射能を、液体シンチラント (Emulsifier Safe, Packard) ４ml
を添加することにより液体シンチレーションにより分析する。すべての実験を３
回実施する。
生成物６〜７濃度、および0.80 ml の組織を入れる。非特異的結合を、10 mmol
の5-HTを用いて規定する。反応試験管を23℃で30分間インキュベーションした後
、その内容物をWhatman GF/Bフィルターを通してすばやく減圧濾過し、試験管を
５mlずつの50 mmol Tris-HCl緩衝液pH＝7.4 (25 ℃) で２回すすぐ。フィルター
上に集められた放射能を、液体シンチラント (Emulsifier Safe, Packard) ４ml
を添加することにより液体シンチレーションにより分析する。すべての実験を３
回実施する。
【００３６】
測定２：D2受容体に対する本発明の化合物の親和性の測定
プロトコル
本発明の化合物のD2ドパミン作動性受容体に対するin vitro親和性を (3H)YM-
09151-2 (NET-1004 70-87 Ci/mmol)の置換を測定することにより求めた。D2受容
体への結合の試験を、Niznik (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. Metho
ds, 1995, 329, 333) が報告したようにして実施する。
09151-2 (NET-1004 70-87 Ci/mmol)の置換を測定することにより求めた。D2受容
体への結合の試験を、Niznik (Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. Metho
ds, 1995, 329, 333) が報告したようにして実施する。
【００３７】
これらの実験には、ラット線条(striatum)を使用する。脳を25℃の50 mmol Tr
is-HCl緩衝液pH＝7.40中でとかした後、線条を取り出し、４℃に保持された体積
で40倍量の緩衝液中でホモジナイズする。ホモジネートを20 000×g で10分間遠
心分離し、遠心分離ペレットを同体積量の緩衝液中に懸濁させ、再び遠心分離す
る。最終ペレットを、120 mmolのNaClと5 mmolのKCl とを含有する、50 mmol の
冷Tris-HCl反応緩衝液、pH＝7.40 (25℃) に懸濁させる。インキュベーション培
地中の最終組織濃度は、１試験管あたり2 mgである。
is-HCl緩衝液pH＝7.40中でとかした後、線条を取り出し、４℃に保持された体積
で40倍量の緩衝液中でホモジナイズする。ホモジネートを20 000×g で10分間遠
心分離し、遠心分離ペレットを同体積量の緩衝液中に懸濁させ、再び遠心分離す
る。最終ペレットを、120 mmolのNaClと5 mmolのKCl とを含有する、50 mmol の
冷Tris-HCl反応緩衝液、pH＝7.40 (25℃) に懸濁させる。インキュベーション培
地中の最終組織濃度は、１試験管あたり2 mgである。
【００３８】
反応試験管には0.20 ml の[3H]YM-09151-2 (0.05 mmol 最終) 、0.20 ml の試
験生成物６〜７濃度、および1.60 ml の組織を入れる。非特異的結合を、1 mmol
の(+)-ブタクラモール(butaclamol)を用いて規定する。反応試験管を23℃で60分
間インキュベーションした後、その内容物をWhatman GF/Bフィルターを通してす
ばやく減圧濾過し、試験管を５mlずつの50 mmol Tris-HCl緩衝液pH＝7.40 (25℃
) で２回すすぐ。フィルター上に集められた放射能を、液体シンチラント (Emul
sifier Safe, Packard) ４mlを添加することにより液体シンチレーションにより
分析する。すべての実験を３回実施する。
験生成物６〜７濃度、および1.60 ml の組織を入れる。非特異的結合を、1 mmol
の(+)-ブタクラモール(butaclamol)を用いて規定する。反応試験管を23℃で60分
間インキュベーションした後、その内容物をWhatman GF/Bフィルターを通してす
ばやく減圧濾過し、試験管を５mlずつの50 mmol Tris-HCl緩衝液pH＝7.40 (25℃
) で２回すすぐ。フィルター上に集められた放射能を、液体シンチラント (Emul
sifier Safe, Packard) ４mlを添加することにより液体シンチレーションにより
分析する。すべての実験を３回実施する。
【００３９】
本発明の生成物の阻害定数(Ki)を、EBDA (Equilibrium Binding Data Analysi
s)による非線形回帰プログラムRADLIGバージョン4 (Biosoft社、イギリス、ケン
ブリッジ、McPherson, 1995)を用いた置換実験から推定する。計算に用いた放射
性リガンドの解離定数は(3H)8-OH-DPAT に対しては0.31 mmol 、(3H)YM-09151-2
に対しては0.036 mmolである。pKi (-logKi)値は、少なくとも３回の実験の平均
値±SEM の形で示す。
s)による非線形回帰プログラムRADLIGバージョン4 (Biosoft社、イギリス、ケン
ブリッジ、McPherson, 1995)を用いた置換実験から推定する。計算に用いた放射
性リガンドの解離定数は(3H)8-OH-DPAT に対しては0.31 mmol 、(3H)YM-09151-2
に対しては0.036 mmolである。pKi (-logKi)値は、少なくとも３回の実験の平均
値±SEM の形で示す。
【００４０】
測定３：本発明の化合物のin vivo 5-HT1A受容体アゴニスト活性の評価
プロトコル
雄性Sprague Dawleyラット (ICO: OFAD [IOPS], Iffa Credo, フランス)(体重
は到着時が 160〜180 g 、試験開始時は 180〜200 g)を使用する。試験動物を、
実験に使用する前に、隔離施設に４〜８日間おいておき、その間は標準化実験室
用試料を自由に摂取させる。試験動物は、試験の24時間前に、ケージホルダー上
に設置したグリル床つきプラスチックケージ (28 cm×21 cm×18 cm) (RC Iffa
Credo)に一匹ずつ収容する。自動給水機によって、0.22μｍフィルターにより濾
過された水を自由にとることができる。隔離領域と実験室は空調されており (温
度：22±１℃；相対湿度：55±５％) 、午前７時から午後７時まで照明されてい
る。全てのラットが実験動物用倫理規定 (実験動物の管理および使用指針、米国
農務省、公衆衛生局、国立衛生研究所、公告番号85-23 、1985年改定) に従って
取り扱われ、プロトコル (No.15)は、地域研究動物倫理規定委員会の勧告に従っ
て実施される。
は到着時が 160〜180 g 、試験開始時は 180〜200 g)を使用する。試験動物を、
実験に使用する前に、隔離施設に４〜８日間おいておき、その間は標準化実験室
用試料を自由に摂取させる。試験動物は、試験の24時間前に、ケージホルダー上
に設置したグリル床つきプラスチックケージ (28 cm×21 cm×18 cm) (RC Iffa
Credo)に一匹ずつ収容する。自動給水機によって、0.22μｍフィルターにより濾
過された水を自由にとることができる。隔離領域と実験室は空調されており (温
度：22±１℃；相対湿度：55±５％) 、午前７時から午後７時まで照明されてい
る。全てのラットが実験動物用倫理規定 (実験動物の管理および使用指針、米国
農務省、公衆衛生局、国立衛生研究所、公告番号85-23 、1985年改定) に従って
取り扱われ、プロトコル (No.15)は、地域研究動物倫理規定委員会の勧告に従っ
て実施される。
【００４１】
使用した方法は、本質的に上述した方法 (Drug Dev. Res., 1992, 26, 21; Eu
r. J. Pharmacol., 1995, 281, 219) と同一である。 動物の挙動を、経口投与後に、ｔ60分を中心にして10分間ずつそれぞれ観察す
る。10分の期間中 (ｔ55からｔ65まで) 、４匹の動物を個別的に観察する。即ち
、４匹のラットを順に15秒ごとに観察し、１動物について10秒間の観察時間をと
る。これらの各観察時間中に、動物が示す下唇の収縮(LLR) のあり(1) またはな
し(0) を記録する。動物が少なくとも３秒の途切れない徴候を示す場合に、下唇
の収縮があると判定する。このサイクルを10分間にわって10回繰り返すので、各
観察期間中の挙動タイプの頻度 (出現率) は０から10までの範囲のいずれかにな
る。毎日、各群の２匹の動物に同じ生成物を同じ用量で投与する。生成物は蒸留
水に溶解させるか、またはTween 80水溶液 (２滴／10 ml 蒸留水) に懸濁させる
。生成物をは、10 ml/kgの量で投与され、用量は塩基重量として表わされる。生
成物および用量の投与順序はランダム化する。
r. J. Pharmacol., 1995, 281, 219) と同一である。 動物の挙動を、経口投与後に、ｔ60分を中心にして10分間ずつそれぞれ観察す
る。10分の期間中 (ｔ55からｔ65まで) 、４匹の動物を個別的に観察する。即ち
、４匹のラットを順に15秒ごとに観察し、１動物について10秒間の観察時間をと
る。これらの各観察時間中に、動物が示す下唇の収縮(LLR) のあり(1) またはな
し(0) を記録する。動物が少なくとも３秒の途切れない徴候を示す場合に、下唇
の収縮があると判定する。このサイクルを10分間にわって10回繰り返すので、各
観察期間中の挙動タイプの頻度 (出現率) は０から10までの範囲のいずれかにな
る。毎日、各群の２匹の動物に同じ生成物を同じ用量で投与する。生成物は蒸留
水に溶解させるか、またはTween 80水溶液 (２滴／10 ml 蒸留水) に懸濁させる
。生成物をは、10 ml/kgの量で投与され、用量は塩基重量として表わされる。生
成物および用量の投与順序はランダム化する。
【００４２】
結果
表１に、例示として、本発明の２つの誘導体について、参照製品として選んだ
ブスピロンと比較した、pKi 、選択性および有効用量 (ED50) を示す。
ブスピロンと比較した、pKi 、選択性および有効用量 (ED50) を示す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
試験結果は、式(1) で示される本発明の化合物は、5-HT1Aサブタイプのセロト
ニン作動性受容体に対する親和性が高く、参照化合物に比べてこの種の受容体に
高い選択性を有することを示している。
ニン作動性受容体に対する親和性が高く、参照化合物に比べてこの種の受容体に
高い選択性を有することを示している。
【００４５】
ラットへの経口により行ったin vivo 試験は、式(1) で示される化合物が、参
照化合物に比べてより強力な、中枢5-HT1Aアゴニスト活性を発揮することを示し
ている。
照化合物に比べてより強力な、中枢5-HT1Aアゴニスト活性を発揮することを示し
ている。
【００４６】
従って、これらの試験から、本発明の化合物は、5-HT1Aサブタイプのセロトニ
ン作動性受容体に対してブスピロンより優れた親和性および選択性を示すだけで
なく、一般に臨床に使用されている5-HT1Aアゴニストであるブスピロンより強力
な、経口5-HT1Aアゴニスト活性を示すという利点を有することがわかる。
ン作動性受容体に対してブスピロンより優れた親和性および選択性を示すだけで
なく、一般に臨床に使用されている5-HT1Aアゴニストであるブスピロンより強力
な、経口5-HT1Aアゴニスト活性を示すという利点を有することがわかる。
【００４７】
この点に関して、本発明の化合物は、不安、うつ症状、痛みの知覚および神経
変性といった、セロトニン作動性の機能障害が関係する病状の治療に有用可能性
がある。
変性といった、セロトニン作動性の機能障害が関係する病状の治療に有用可能性
がある。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 211/38 Ｃ０７Ｄ 211/38
(72)発明者 ケク、ブテル
フランス国、Ｆ−81290ビビエ−レ−モン
ターニュ、ロティスマン・レ・ミニョナー
ド（番地なし)
Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC04 DD01 EE01 FF04
FF14 FF22
4C063 AA01 BB09 CC12 DD10 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 GA07
GA08 MA01 MA04 NA05 ZA08
ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZC41
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式(1) で示される化合物、 【化１】 (式中、Ｘはフッ素、塩素または水素原子を表わす) ならびに上記一般式(1) で示される化合物の薬剤に許容される鉱酸もしくは有機
酸との酸付加塩。 - 【請求項２】 (３−クロロ−４−フルオロフェニル)｛４−フルオロ−４
−[(２−ピリド−２−イルエチルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノン
である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 (3,4−ジクロロフェニル)｛４−フルオロ−４−[(２−ピリ
ド−２−イルエチルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノンである、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】 (３−クロロフェニル)｛４−フルオロ−４−[(２−ピリド
−２−イルエチルアミノ) メチル]−１−ピペリジル｝メタノンである、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項５】 下記の式(3) で示される、一般式(1) の化合物の製造に使用
される、新規合成中間体： 【化２】 式中、Ｘはフッ素、塩素または水素原子を表わす。 - 【請求項６】 うつ症状を治療するための医薬の製造に十分な量での、請求
項１〜４のいずれか１項に記載の式(1) の化合物または薬剤に許容される塩の使
用。 - 【請求項７】 痛みの知覚を治療するための医薬の製造に十分な量での、請
求項１〜４のいずれか１項に記載の式(1) の化合物または薬剤に許容される塩の
使用。 - 【請求項８】 不安を治療するための医薬の製造に十分な量での請求項１〜
４のいずれか１項に記載の式(1) の化合物または薬剤に許容される塩の使用。 - 【請求項９】 神経変性を治療するための医薬の製造に十分な量での、請求
項１〜４のいずれか１項に記載の式(1) の化合物または薬剤に許容される塩の使
用。 - 【請求項１０】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(1) の少なくとも
１種の化合物または式(1) の化合物の薬剤に許容される塩と、１種もしくは２種
以上の適当な薬剤に許容される賦形剤、佐剤またはビヒクルとを含むことを特徴
とする薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9812660A FR2784378B1 (fr) | 1998-10-09 | 1998-10-09 | Nouveaux derives d'aryl-(4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl- ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl)-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| FR98/12660 | 1998-10-09 | ||
| PCT/FR1999/002401 WO2000021953A1 (fr) | 1998-10-09 | 1999-10-07 | Derives d'aryl-{4-fluoro-4-[(2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanone comme agonistes du recepteur 5-ht1 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003514764A true JP2003514764A (ja) | 2003-04-22 |
Family
ID=9531367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000575859A Withdrawn JP2003514764A (ja) | 1998-10-09 | 1999-10-07 | ５−ｈｔ１受容体アゴニストとしてのアリール−｛４−フルオロ−４−［（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル）メタノン誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6448268B1 (ja) |
| EP (1) | EP1119564B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003514764A (ja) |
| CN (1) | CN1160348C (ja) |
| AT (1) | ATE229951T1 (ja) |
| AU (1) | AU761122B2 (ja) |
| BR (1) | BR9914331A (ja) |
| CA (1) | CA2346506C (ja) |
| DE (1) | DE69904626T2 (ja) |
| DK (1) | DK1119564T3 (ja) |
| ES (1) | ES2187215T3 (ja) |
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