CN1325396A - 作为5－ht1受体兴奋剂的芳基(4－氟－4－[(2－吡啶－2－基乙基氨基)甲基]－哌啶－1－基)甲酮衍生物 - Google Patents

作为5－ht1受体兴奋剂的芳基(4－氟－4－[(2－吡啶－2－基乙基氨基)甲基]－哌啶－1－基)甲酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的式(1)芳基(4－氟－4－[(2－吡啶－2－基乙基氨基)甲基]－哌啶－1－基)甲酮衍生物,其中X是氢、氟或氯原子,该衍生物适于用作尤其是具有抗抑郁、止痛、抗焦虑或神经保护作用的药物。

Description

作为5-HT1受体兴奋剂的芳基(4-氟4- [(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基)甲酮衍生物
5-羟色胺(5-羟基色胺，5HT)是中枢神经系统的神经递质，它通过与特定的5-HT受体相互反应发挥其许多生理学功能。这些5-HT受体分为几个主要的类别。在这些主要的类别中，5-HT1类包括对5-羟色胺具有高度亲和特征的受体。5-HT1类本身又分为几个受体小类，它们的药理学特性和在中枢神经系统中的区域分布是不同的。
对那些对5-HT1A小类的5-羟色胺能受体具有兴奋活性的化合物进行的临床研究表明5-HT1A兴奋剂在治疗焦虑(J.Clin.Psychiatry,1987,48,3S)和抑郁(Int.J.Neuropsychopharmacology,1998,1,18)中是有效的。此外，动物研究表明5-HT1A兴奋剂具有止痛性质(Behav.Brain Res.,1995,73,1/2,69)和神经保护性质(Arch.Int.Pharmacodyn.,1995,329,347)。
鉴于对5-HT1A小类的5-羟色胺能受体具有兴奋活性的化合物广泛的治疗潜能，发现具有该活性的新化合物在人体临床治疗中是非常有意义的。
丁螺环酮，一种临床使用的5-HT1A兴奋剂，对5-HT1A小类的5-羟色胺能受体和D2亚族的多巴胺能受体具有相似的亲和力。由于D2亚族的多巴胺能受体参与运动控制和认知及神经内分泌功能(La Lettre duPharmacologue,1997,11,3)，因此对D2亚族的多巴胺能受体具有活性的物质、例如丁螺环酮易于引起神经和/或运动和/或神经内分泌疾病(CNS Drug,1996,5,215)。因此对于治疗那些对由5-HT1A受体介导的5-羟色胺能受体活化敏感的神经疾病的药物来说，与5-HT1A兴奋活性结合的多巴胺能或抗多巴胺能活性不能构成有利性质的组合。
专利WO 98/22459-A1公开了如下通式的吡啶-2-基甲基胺衍生物
Figure A9981310900051
其中：A、U、V和W尤其是氢原子，X表示氢或氟原子，Y是氯原子或甲基，z是氢原子、氟原子、氯原子或甲基。
这些化合物是5-HT1A兴奋剂，它们适用于治疗对5-HT1A小类5-羟色胺能兴奋剂敏感的疾病。
本发明涉及新的通式(1)的化合物、其加成盐和通式(1)化合物与可药用无机酸或有机酸的加成盐的水合物其中：X是氢、氟或氯原子。
式(1)化合物不同于专利WO 98/22459-A1中公开的那些化合物，因为在式(1)化合物中，在吡啶核与仲胺官能团之间存在另外一个亚甲基。与专利WO 98/22459-A1中公开的化合物相比，引入另外一个亚甲基体现为式(1)化合物的水解离常数(Ka)平均降低10倍。与专利WO 98/22459-A1中的化合物相比，该碱性的增加大大改变了本发明化合物的吸收和分布参数以及体内转化模式。
本发明化合物的优点在于它们的选择性和其体内5-HT1A兴奋活性，在这些方面本发明化合物远远优于丁螺环酮。在这一方面，具有治疗效力而且显示D2多巴胺能付作用例如神经和/或运动和/或内分泌疾病的倾向低的本发明化合物，适用于治疗涉及5-羟色胺能失调的疾病患者，特别是焦虑、抑郁、神经变性和痛感。
本申请中的选择性被定义为亲和常数的比例(Ki)D2/Ki(5-HT1A)。
对大鼠口服给药后，通过其引起动物下唇缩回(LLR)的能力，对本发明化合物和丁螺环酮的中枢5-HT1A兴奋活性进行评价，LLR是中枢5-HT1A兴奋活性的敏感且特异的标志(Pharmacol.Biochem.Behav.,1989,33,821)。
本发明的目的还包括药物组合物，该组合物含有作为活性成分的至少一种通式(1)的衍生物或其盐或其盐的水合物以及一种或多种可药用赋形剂、辅剂或载体。例如，可以制成包含复合物，尤其是由本发明化合物与β-环糊精形成的包含复合物。
本发明的药物组合物是可以经口、鼻、舌下、直肠或非肠道给药的组合物。通常有利的是将该药物组合物配制成单位剂型。在这种情况下，每一剂量含有经计算可以达到所需疗效的预定量的活性物质，并结合适当的载体、赋形剂和/或辅剂。可以提及的可经口服给药的单位剂型的实例包括片剂、凝胶胶囊、颗粒、粉末和口服悬浮液或溶液。
适用于选定给药形式的制剂是已知的，并在例如Remington的《药学科学与实践》(The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995,Mack Publishing Company)中描述，因此可以容易地由本领域专业人员制备。
已知对于不同的个体而言，剂量的变化取决于患病的性质和严重程度、所选择的给药途径和患者的体重、年龄和性别，然后由该领域的专门医师以这些参数作为函数确定有效剂量。作为指导，有效剂量的范围在0.001mg/kg-100mg/kg/天之间。
通式(1)化合物可以以几种互变异构形式存在。虽然在本申请中为简化结构式没有明确显示，但是该互变异构形式包括在本申请的范围内。
最后，本发明包括通式(1)衍生物的制备方法。
按照反应方案A中所示的反应顺序制备式(1)化合物。
反应方案A
Figure A9981310900071
反应方案A
按照在WO 98/22459-A1中公开的(4-氟-4-羟基甲基-哌啶-1-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮合成所用的类似方法，制备式(2)化合物。使用活化的二甲基亚砜(DMSO)衍生物例如用三氧化硫-吡啶配合物活化的DMSO或用草酰氯活化的DMSO将式(2)化合物氧化，得到式(3)的1-(3-氯-4-X-苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲醛。用市售的2-(2-氨基乙基)吡啶将式(3)的醛还原胺化，得到式(1)化合物。还原胺化反应如下进行：将醛(3)与2-(2-氨基乙基)吡啶在适当的溶剂中反应，然后用还原剂处理该混合物。还原剂可以是单氢化硼或复合氢化硼，例如硼氢化钠或硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。
下面的实施例用于说明本发明而非以任何方式限制本发明。
在下面的实施例中：
(ⅰ)通过薄层色谱(TLC)监测反应进程，因此提到的反应时间仅仅是指导性的。
(ⅱ)不同的结晶形式得出不同的熔点；在本申请中报告的熔点是按照所述方法制备的产物的熔点并未经校正。
(ⅲ)本发明所得产物的结构通过核磁共振(NMR)和红外(IR)光谱以及元素分析得以证实，并且终产物的纯度通过TLC得以证实。
(ⅳ)NMR谱是在所示溶剂中记录的。化学迁移(δ)以相对于四甲基硅烷的百万分之几(ppm)表示。信号的多重态用以下符号表示：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；b，宽峰。
(ⅴ)各种单位的符号具有其通常的含义：mg(毫克)；g(克)；ml(毫升)；℃(摄氏度)；mmol(亳摩尔)；nmol(纳摩尔)；cm(厘米)。
(ⅵ)缩写具有以下含义：m.p.(熔点)；b.p.(沸点)。
(ⅶ)在本申请中，压力以毫巴表示；术语“室温”是指20℃至25℃。
中间体1
1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲醛(3；X=F)
向1.5g 1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟-4-哌啶甲醇(5.18mol)、2.16ml三乙胺(15.5mmol)和15ml无水DMSO的溶液中一次性加入2.48g吡啶-SO3复合物(15.5mmol)。在室温搅拌3小时后，将所得黄色溶液倒入冰水混合物中，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用5％柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，真空除去溶剂。得到1.49g(定量产率)黄色油，无需进一步纯化即将该产物用于下面的步骤中。
IRν(C=O)1735cm-1
1H NMR(CDCl3)δ1.50-2.05(m,4H)；3.34(m,2H)；3.70
(m,1H)；4.59(m,1H)；7.18(m,1H)；7.31(m,1H)；7.50
(m,1H)；9.77(d,1H)．
中间体2
1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲醛(3；X=Cl)
采用与合成中间体1所用相同的氧化技术得到该醛，只是用1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟-4-哌啶甲醇代替1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟-4-哌啶甲醇。得到黄色油(定量产率)，无需进一步纯化即将该产物用于下面的步骤中。
IRν(C=O)1743cm-1。实施例1：(3-氯-4-氟苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮(1；X=F)
将1.49g 1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟-4-哌啶甲醛(5.18mmol)、0.70g 2-(2-氨基乙基)吡啶(5.70mmol)和40ml甲苯的溶液搅拌回流(在反应过程中用迪安-斯达克装置除去形成的水)2小时。通过减压蒸馏除去甲苯，将所得残余物溶解在40ml无水甲醇中。在室温和搅拌下，向该溶液中滴加0.55g KBH4(10mmol)，并在室温继续搅拌过夜。真空除去甲醇后，用乙酸乙酯萃取残余物两次，用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并过滤。真空蒸馏除去溶剂，产物经硅胶色谱纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷作洗脱剂。得到1.43g(72％)淡黄色油。在乙醇/乙酸乙酯混合物中，用草酸进行成盐作用，得到白色结晶状的草酸盐。
C20H22ClF2N3O·C2H2O4(483.91)
m.p.:172-174℃
1H NMR(d6 DMSO)δ1.73-1.99(m,4H)；3.12(m,3H)；
3.24-3.32(m,5H)；3.47(m,1H)；4.30(m,1H)；7.28(q,
1H)；7.32(d,1H)；7.46(m,1H)；7.52(t,1H)；7.68(d,
1H)；7.76(t,1H)；8.50(d,1H).实施例2:(3,4-二氯苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}
Figure A9981310900091
甲酮(1:X=Cl)
采用与制备(3-氯-4-氟苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮所用相同的方法得到草酸盐形式的该化合物，只是用1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲醛代替1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-甲醛。C20H22Cl2FN3O·1.5C2H2O4(545.37)
m.p.:192-194℃
1H NMR(d6DMSO)δ1.70-2.10(m,4H)；3.15(m,3H)；
3.31-3.50(m,6H)；4.31(m,1H)；7.27-7.41(m,3H)；
7.69-7.81(m,3H)；8.49(d,1H).本发明产物的药理学研究
将本发明化合物与临床上作为5-HT1A受体兴奋剂应用的8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基-8-氮杂螺[4.5]癸-7,9-二酮(丁螺环酮)进行比较。1-测量本发明化合物对5-HT1A受体的亲和力。方案
通过测量(3H)8-OH-DPAT(TRK 850；160-240 Ci/mmol)的置换，测定本发明化合物对5-HT1A受体的体外亲和力。
如Sleight和Peroutka所述(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmaco.,1991,343,106)进行与5-HT1A受体结合的研究。使用大鼠脑皮质进行这些试验。在25℃，将脑在50mmol Tris-HCl缓冲液(pH=7.40)中解冻，取出脑皮质，并在4℃、在20倍体积的缓冲液中均化。匀浆以39000×g的转速离心10分钟，将离心得到的沉淀悬浮在同样体积的缓冲液中，并再次离心。在同样的条件下再悬浮，将匀浆在37℃孵育10分钟，然后再离心。在25℃，将最终的沉淀悬浮在冷的含有10mmol帕吉林、4mmol氯化钙和0.10％抗坏血酸的50mmol Tris-HCl反应缓冲液(pH=7.40)中。组织在培养基中的最终浓度为10mg/管。
各反应管中含有0.10ml(3H)8-OH-DPAT(终浓度0.20mmol)、0.10ml试验产物(6-7个浓度)和0.80ml组织。用10mol 5-HT确定非特异性结合。将反应管在23℃孵育30分钟，然后将其内容物经WhatmanGF/B滤膜快速真空过滤，并在25℃、用5ml 50mmol Tris-HCl缓冲液(pH=7.4)洗涤两次。加入4ml液体闪烁剂(Emulsifier Safe,Packard)，通过液体闪烁法分析滤膜上收集的放射活性。所有的试验均以一式三份的方式进行。2-测量本发明化合物对D2受体的亲和力。方案
通过测量(3H)YM-09151-2(NET-1004 70-80Ci/mmol)的置换，测定本发明化合物对D2多巴胺能受体的体外亲和力。如Niznik所述(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmaco.Methods,1985,329,333)进行与D2受体结合的研究。使用大鼠纹状体进行这些试验。在25℃，将脑在50mmol Tris-HCl缓冲液(pH=7.40)中解冻，取出纹状体，并在4℃、在40倍体积的缓冲液中均化。匀浆以20000×g的转速离心10分钟，将离心得到的沉淀悬浮在同样体积的缓冲液中，并再次离心。在25℃，将最终的沉淀悬浮在冷的含有120mmol氯化钠和5mmol氯化钾的50mmol Tris-HCl反应缓冲液(pH=7.40)中。组织在培养基中的最终浓度为2mg/管。各反应管中含有0.20ml[3H]YM-09151-2(终浓度0.05mmol)、0.20ml试验产物(6-7个浓度)和1.60ml组织。用1mmol(+)-布他拉莫确定非特异性结合。将反应管在23℃孵育60分钟，然后将其内容物经Whatman GF/B滤膜快速真空过滤，并在25℃、用5ml 50mmolTris-HCl缓冲液(pH=7.4)洗涤两次。加入4ml液体闪烁剂(EmulsifierSafe,Packard)，通过液体闪烁法分析滤膜上收集的放射活性。所有的试验均以一式三份的方式进行。
由置换试验，采用EBDA的非线性回归程序RADLIG第4版(EquilibriumBinding Date Analysis)(Biosoft,Cambridge,UK,McPherson,1985)评价本发明产物的抑制常数(Ki)。计算中所用放射活性配体的解离常数对于(3H)8-OH-DPAT为0.31mmol，对于(3H) YM-09151-2为0.036mmol。pKi(-logKi)值以至少三次试验的平均值±SEM的形式表示。3-本发明化合物的体内5-HT1A受体兴奋剂活性的评价。方案
使用雄性Sprague Dawley大鼠(ICO:OFAD[IOPS],Iffa Credo，法国)，这些大鼠运抵时体重为160-180g，试验开始时体重为180-200g。在用于试验之前，将动物隔离4-8天，使其自由取食标准化的实验室食物。在试验前24小时，将动物分别饲养在塑料笼子中，笼子置于底部带有格子的笼架上(28cm×21cm×18cm)(RC Iffa Credo)。借助自动分配器，使水通过0.22μm的滤膜自由地滤出。对隔离区和实验室进行空气调节(温度：22±1℃；相对湿度：55±5％)并从上午7:00至下午7:00进行照明。对所有大鼠的处理符合实验室动物的伦理学(保护和使用实验室动物指南，美国农业部，公共健康服务处，国立卫生研究院，公文号85-23,1985年修订)并按照地方研究动物伦理委员会的建议实施该方案(No.15)。
所用方法基本上与那些已报道的方法相同(Drug.Dev.Res.,1992,26,21；Eur.J.Pharmacol.,1995,281,219)。
在口服给药后，以每60分钟为时间中心，对动物行为进行为期各10分钟的观察。在10分钟内，对4只大鼠分别进行观察(从第55分钟至第65分钟)；每15秒依次对4只大鼠进行观察，对每只动物观察10秒。在每一观察期间，记录动物有(1)或无(0)下唇缩回(LLR)的现象。如果动物表现出不间断的症状至少3秒，则应认为有下唇缩回。在10分钟内重复该循环10次，由此对每一观察期某行为的频率可在0-10之间变化。每天每组中的两只动物接受同样剂量的相同产物。将各产物溶解在蒸馏水中或者悬浮在Tween 80水溶液(2滴/10ml蒸馏水)中。以10ml/kg的量施用这些产物，并且以碱的重量表示剂量。各产物的给药顺序和剂量是随机的。结果
表1举例给出了两种本发明衍生物与丁螺环酮(所选择的参照产物)相比的pKi值、选择性和活性剂量(ED50)。
表1
化合物     pKi     选择性  LLR p.o.
    5-HT1A     D2     5-HT1A/D2  ED50(mg/kg)
实施例1实施例2丁螺环酮     9.819.427.65     6.186.307.49     426613181.5     0.310.3120
试验结果表明，式(1)化合物对5-HT1A亚型的5-羟色胺能受体具有高度的亲和力，并且与参照化合物相比，它们对这些受体具有选择性。
给大鼠口服进行的体内试验表明，式(1)化合物具有中枢5-HT1A兴奋活性，该活性比参照化合物更强。
该研究表明，本发明化合物不仅仅表现出优于丁螺环酮的对5-HT1A亚型的5-羟色胺能受体的亲和力和选择性的优点，而且与常用于临床的5-HT1A兴奋剂丁螺环酮相比，其口服的5-HT1A兴奋活性更强。
在此方面，本发明化合物可能用于治疗涉及5-羟色胺能失调的疾病，特别是焦虑、抑郁、痛感和神经变性。

Claims (10)

1．通式(1)的化合物和通式(1)化合物与可药用无机酸或有机酸的加成盐其中：X表示氟、氯或氢原子。
2．权利要求1的化合物：(3-氯-4-氟苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮。
3．权利要求1的化合物：(3,4-二氯苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮。
4．权利要求1的化合物：(3-氯苯基){4-氟-4-[(2-吡啶-2-基乙基氨基)甲基]-哌啶-1-基}甲酮。
5．用于制备通式(1)化合物的新的式(3)合成中间体式3其中X是氟、氯或氢原子。
6．足够量的权利要求1-4中任何一项的式(1)化合物或其可药用盐在制备治疗抑郁的药物中的应用。
7．足够量的权利要求1-4中任何一项的式(1)化合物或其可药用盐在制备治疗痛感的药物中的应用。
8．足够量的权利要求1-4中任何一项的式(1)化合物或其可药用盐在制备治疗焦虑的药物中的应用。
9．足够量的权利要求1-4中任何一项的式(1)化合物或其可药用盐在制备治疗神经变性的药物中的应用。
10．药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求1-4中任何一项的式(1)化合物或式(1)化合物的可药用盐以及一种或多种可药用的赋形剂、辅剂或载体。
CNB998131091A 1998-10-09 1999-10-07 作为5－ht1受体兴奋剂的芳基(4－氟－4－[(2－吡啶－2－基乙基氨基)甲基]－哌啶－1－基) 甲酮衍生物 Expired - Fee Related CN1160348C (zh)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1761467B (zh) * 2003-03-13 2011-09-21 皮埃尔法布雷医药公司 2-取代-吡啶-甲胺衍生物在制备用于治疗神经性和心理性慢性疼痛症状的药物的用途
CN109563073A (zh) * 2016-06-24 2019-04-02 诺罗利西斯公司 用于治疗对5-ht1a受体控制的血清素能调节敏感的疾病的化合物

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2840900B1 (fr) * 2002-06-18 2005-02-25 Pf Medicament Nouveaux derives d'aryl[4-halogeno-4- [(heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl]-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
FR2755967B1 (fr) * 1996-11-21 1999-01-29 Pf Medicament Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1761467B (zh) * 2003-03-13 2011-09-21 皮埃尔法布雷医药公司 2-取代-吡啶-甲胺衍生物在制备用于治疗神经性和心理性慢性疼痛症状的药物的用途
CN109563073A (zh) * 2016-06-24 2019-04-02 诺罗利西斯公司 用于治疗对5-ht1a受体控制的血清素能调节敏感的疾病的化合物
CN109563073B (zh) * 2016-06-24 2021-12-07 诺罗利西斯公司 用于治疗对5-ht1a受体控制的血清素能调节敏感的疾病的化合物

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