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Technisches
Gebiet
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Diese
Erfindung betrifft neue, 3-substituierte Chinuclidinderivate, bei
denen festgestellt wird, dass sie cholinerge Liganden an den nikotinischen
Acetylcholinrezeptoren und Modulatoren der Monoaminrezeptoren und
-transporter sind.
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Aufgrund
ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung
bei der Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die so unterschiedlich
sind wie die, die mit dem cholinergen System des zentralen Nervensystems
(ZNS) oder des peripheren Nervensystems (PNS) in Beziehung stehen,
Krankheiten oder Störungen,
die mit der Kontraktion glatter Muskeln in Beziehung stehen, endokrine
Erkrankungen oder Störungen,
Krankheiten oder Störungen,
die mit Neurodegeneration in Beziehung stehen, Krankheiten oder
Störungen,
die mit einer Entzündung
in Beziehung stehen, Schmerz und Entzugssymptome, die durch die
Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht
werden, von Nutzen sein.
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Bisheriger
Stand der Technik
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- Nilsson et al. (Nilsson BM, Sundquist S, Johansson G, Nordvall
G, Glas G, Nilvebrant L & Hacksell
U; J. Med. Chem. 1995 38 473-487] beschreiben die Synthese und die
muskarinische Aktivität
bestimmter 3-Heteroaryl substituierter Chinuclidin-2-enderivate einschließlich 3-(2-Benzofuranyl)chinuclidin-2-en, 3-(3-Benzofuranyl)chinuclidin-2-en,
3-(2-Benzothienyl)chinuclidin-2-en, 3-(3-Benzothienyl)chinuclidin-2-en,
3-(2-Benzoxazolyl)chinuclidin-2-en, 3-(2-Benzothiazolyl)chinuclidin-2-en,
3-(2-Benzofuranyl)chinuclidin und 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)chinuclidin.
- Nordvall et al. (Nordvall G, Sundquist S, Johansson G, Glas
G, Nilvebrant L & Hacksell
U; J. Med. Chem. 1996 39 3269-3277] beschreiben die Synthese und die
muskarinische Aktivität
bestimmter Chinuclidin-2-en-Derivate einschließlich 3-(2-Benzofuranyl)chinuclidin-2-en
und 3-(2-Furo[3,2-b]pyridinyl)chinuclidin-2-en.
- Johansson et al. [Johansson G, Sundquist S, Nordvall G, Nilsson
BM, Brisander M, Nilvebrant L & Hacksell
U; J. Med. Chem. 1997 40 3804-3819] beschreiben die Synthese bestimmter
Chinuclidin-2-en-Derivate, die als muskarinische Antagonisten von
Nutzen sind.
- WO 93/23395 (Kabi Pharmacia) beschreibt heteroaromatische Chinuclidinene
und ihre Aktivität
an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren.
- WO 02/20521 offenbart die Verwendung von bestimmten 3-Indolyl-Chinuclidinderivaten
als Aktivatoren von nikotinischen Acetylcholinrezeptoren.
- US 5.227.386 offenbart
bestimmte Indolylderivate, die zum Behandeln von Erkrankungen, die
von einem Überschuss
an zirkulierendem Serotonin serotonerger Hyperaktivität gekennzeichnet
sind, von Nutzen sind.
- Mikhlina et al. Khim. Farm. Zh. 1973 7 (12) 23-26 offenbaren
die Synthese von 2-Chinuclidyl-substituierten Imidazolen und Benzimidazolen
einschließlich
eines bestimmten Benzimidazol-2-yls, die als adrenolytische und
adrenomimetische Wirkstoffe von Nutzen sind.
- WO 021088143 offenbart bestimmte Dihydroimidazolo[4,5-e]indol-
und 7H-Pyrrolo[3,2-f]chinoxalinderivate, die als nikotinische Acetylcholin-
und/oder als serotonerge Liganden von Nutzen sind.
- WO 02/44176 offenbart 3-substituierte Chinuclidinderivate einschließlich bestimmter
2-Indolylderivate, die als nikotinische Agonisten von Nutzen sind.
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Die
3-substituierten heteroaromatischen Chinuclidinderivate der vorliegenden
Erfindung wurden jedoch nie offenbart.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung widmet sich der Bereitstellung neuer Chinuclidinderivate,
die Modulatoren der nikotinischen und/oder der Monoaminrezeptoren
sind, und diese Modulatoren sind für die Behandlung von Erkrankungen
oder Störungen,
die mit den cholinergen Rezeptoren und besonders mit dem nikotinischen
Acetylcholinrezeptor (nAChR), dem Serotoninrezeptor (5-HTR), dem
Dopaminrezeptor (DAR) und dem Noradrenalinrezeptor (NER) und den biogenen
Amintransportern für
Serotonin (5-HT), Dopamin (DA) und Noradrenalin (NE) in Beziehung
stehen, von Nutzen.
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Aufgrund
ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung
bei der Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, die so unterschiedlich
sind wie die, die mit dem cholinergen System des zentralen Nervensystems
(ZNS) oder des peripheren Nervensystems (PNS) in Beziehung stehen,
Krankheiten oder Störungen,
die mit der Kontraktion glatter Muskeln in Beziehung stehen, endokrine
Erkrankungen oder Störungen,
Krankheiten oder Störungen,
die mit Neurodegeneration in Beziehung stehen, Krankheiten oder
Störungen,
die mit einer Entzündung
in Beziehung stehen, Schmerz und Entzugssymptome, die durch die
Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht
werden, von Nutzen sein.
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Die
Verbindungen der Erfindung können auch
als diagnostische Hilfsmittel oder Wirkstoffe zur Überwachung
in verschiedenen diagnostischen Verfahren von Nutzen sein, und besonders
bei der Rezeptordarstellung (Neurobildgebung) in vivo, und sie können in
markierter oder unmarkierter Form verwendet werden.
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Dementsprechend
stellt die Erfindung in ihrem ersten Gesichtspunkt 3-substituierte
Chinuclidinderivate, die durch Formel V:
oder durch Formel VII:
dargestellt werden, wobei
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
Wasserstoff, C
1-6-Alkyl, C
3-7-Cycloalkyl, C
3-7-Cycloalkyl-C
1-6-alkyl,
C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkoxy-C
1-6-alkyl, Hydroxy-C
1-6-alkoxy,
Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, Amino,
Nitro oder Phenyl darstellen,
jedes seiner Enantiomere oder
eine Mischung seiner Enantiomere oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
davon oder ein Aza-onium-Salz davon bereit.
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In
einem zweiten Gesichtspunkt stellt die Erfindung pharmazeutische
Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge eines 3-substituierten
Chinuclidinderivats der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen
Additionssalzes davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen
Träger
oder Verdünnungsmittel
umfassen, bereit.
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Von
einem anderen Gesichtspunkt aus betrachtet betrifft die Erfindung
die Verwendung eines 3-substituierten Chinuclidinderivats der Erfindung
zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln,
Verhindern oder Lindern einer Erkrankung, einer Störung oder
eines Zustandes, welcher) auf die Einwirkung eines Modulators des
nikotinischen Acetylcholinrezeptors anspricht.
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Andere
Aufgaben der Erfindung werden einem Fachmann aus der folgenden ausführlichen
Beschreibung und den Beispielen ersichtlich sein.
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Ausführliche Offenbarung der Erfindung
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3-Substituierte Chinuclidinderivate
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In
ihrem ersten Gesichtspunkt stellt die Erfindung neue, 3-substituierte
Chinuclidinderivate, die durch Formel V:
oder durch Formel VII:
dargestellt werden, bereit,
wobei
R
1 und R
2 unabhängig voneinander
Wasserstoff, C
1-6-Alkyl, C
3-7-Cycloalkyl,
C
3-7-Cycloalkyl-C
1-6-alkyl, C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkoxy-C
1-6-alkyl, Hydroxy-C
1-6-alkoxy,
Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, Amino,
Nitro oder Phenyl darstellen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellen R1 und R2 unabhängig voneinander
Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy,
Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl
dar.
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In
einer bevorzugteren Ausführungsform stellt
ein Rest von R1 und R2 Wasserstoff
dar und der andere Rest von R1 und R2 stellt C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy,
Cyano, Amino, Nitro oder Phenyl dar
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In
einer äußerst bevorzugten
Ausführungsform
ist das 3-substituierte Chinuclidinderivat der Erfindung
(±)-3-(1-Benzimidazolyl)-chinuclidin,
(±)-3-(2-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin,
(±)-3-(5-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin oder
(±)-3-(1-Benzotriazolyl)-chinuclidin,
jedes
seiner Enantiomere oder eine Mischung seiner Enantiomere oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz davon oder ein Aza-onium-Salz davon.
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Definition der Substituenten
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Im
Rahmen dieser Erfindung bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom oder
Jod.
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Im
Rahmen dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertig
gesättigte,
gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette
enthält
bevorzugt von einem bis zu sechs Kohlenstoffatome (C1-6-Alkyl;
niederes Alkyl), einschließlich
Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tertiäres Pentyl, Hexyl und Isohexyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform
stellt Alkyl eine C1-4-Alkylgruppe einschließlich Butyl,
Isobutyl, sekundäres
Butyl und tertiäres
Butyl dar. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung
stellt Alkyl eine C1-3-Alkylgruppe, die
im Besonderen Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann, dar.
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Im
Rahmen dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine zyklische
Alkylgruppe, die bevorzugt von drei bis sieben Kohlenstoffatomen (C3-7-Cycloalkyl) enthält, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
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Im
Rahmen dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkyl-alkylgruppe eine
Cycloalkylgruppe wie oben definiert, wobei diese Cycloalkylgruppe
an einer Alkylgruppe wie ebenfalls oben definiert substituiert ist.
Beispiele von bevorzugten Cycloalkylalkylgruppen der Erfindung schließen Cyclopropylmethyl und
Cyclopropylethyl ein.
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Im
Rahmen dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxygruppe eine „Alkyl-O-" Gruppe, wobei Alkyl
wie oben definiert ist, eine Alkenoxygruppe bezeichnet eine „Alkenyl-O-" Gruppe, wobei Alkenyl
wie oben definiert ist, eine Alkinoxygruppe bezeichnet eine „Alkinyl-O-" Gruppe, wobei Alkinyl
wie oben definiert ist, eine Alkoxyalkylgruppe bezeichnet eine „Alkyl-O-alkyl" Gruppe, wobei Alkyl
wie oben definiert ist, eine Alkoxyalkenylgruppe bezeichnet eine „Alkyl-O-alkenyl" Gruppe, wobei Alkyl
und Alkenyl wie oben definiert sind, eine Alkoxyalkinylgruppe bezeichnet
eine „Alkyl-O-alkinyl" Gruppe, wobei Alkyl und
Alkinyl wie oben definiert sind, eine Cycloalkoxygruppe bezeichnet
eine „Cycloalkyl-O-" Gruppe, wobei Cycloalkyl
wie oben definiert ist, eine Alkoxycycloalkylgruppe bezeichnet eine „Alkyl-O-cycloalkyl" Gruppe, wobei Alkyl
und Cycloalkyl wie oben definiert sind und eine Cycloalkoxyalkoxygruppe
bezeichnet eine „Cycloalkyl-O-alkyl-O-" Gruppe, wobei Alkyl
und Cycloalkyl wie oben definiert sind.
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Pharmazeutisch akzeptable
Salze
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Die
3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können in
jeder für
die vorgesehene Verabreichung geeigneten Form bereitgestellt werden.
Geeignete Formen schließen
pharmazeutisch (d.h. physiologisch) akzeptable Salze und Pre- oder
Prodrug-Formen der
chemischen Verbindung der Erfindung ein.
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Beispiele
pharmazeutisch akzeptabler Additionssalze beinhalten ohne Einschränkung die
nicht toxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze wie zum Beispiel
das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Nitrat, das Perchlorat, das
Phosphat, das Sulfat, das Formiat, das Acetat, das Aconitat, das
Ascorbat, das Benzolsulfonat, das Benzoat, das Cinnamat, das Citrat,
das Embonat, das Enantat, das Fumarat, das Glutamat, das Glycolat,
das Lactat, das Maleat, das Malonat, das Mandelat, das Methansulfonat,
das von Naphthalin-2-sulfonat abgeleitete, das Phthalat, das Salicylat,
das Sorbat, das Stearat, das Succinat, das Tartrat, das Toluol-p-sulfonat
und ähnliche.
Solche Salze können
durch Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt und beschrieben sind,
gebildet werden.
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Metallsalze
einer chemischen Verbindung der Erfindung beinhalten Alkalimetallsalze
wie zum Beispiel das Natriumsalz einer chemischen, eine Carboxylgruppe
enthaltenden Verbindung der Erfindung.
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Im
Rahmen dieser Erfindung werden auch die „Onium-Salze" von N-haltigen Verbindungen
als pharmazeutisch akzeptable Salze (Aza-onium-Salze) betrachtet.
Bevorzugte Aza-onium-Salze beinhalten die Alkyl-onium-Salze, besonders
die Methyl- und Ethyl-onium-Salze,
die Cycloalkyl-onium-Salze, besonders die Cyclopropyl-onium-Salze
und die Cycloalkylalkyl-onium-Salze, besonders die Cyclopropyl-methyl-onium-Salze.
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Sterische Isomere
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Die
3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können in
den (+) und (–)-Formen
ebenso wie in der racemischen Form (±) vorhanden sein. Die Racemate
dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst sind im Umfang der
vorliegenden Erfindung enthalten.
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Racemische
Formen können
mit bekannten Methoden und Verfahren in die optischen Antipoden zerlegt
werden. Ein Weg, die diastereomeren Salze zu trennen, besteht in
der Verwendung einer optisch aktiven Säure und im Freisetzen der optisch
aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Eine andere
Methode zum Zerlegen von Racematen in die optischen Antipoden basiert
auf der Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
so in ihre optischen Antipoden zerlegt werden, zum Beispiel durch
fraktionale Kristallisation beispielsweise von d- oder l- (Tartrat-,
Mandelat oder Camphersulfonat-) Salzen.
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Die
chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch
durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch die Reaktion der chemischen
Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven
aktivierten Carbonsäure
wie zum Beispiel einer, die von (+) oder (–) Phenylalanin, (+) oder (–) Phenylglycin,
(+) oder (–)
Camphansäure
abgeleitet ist, oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch
die Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit
einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem zerlegt werden.
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Es
sind im Fachgebiet zusätzliche
Methoden für
das Zerlegen der optischen Isomere bekannt. Solche Methoden schließen jene,
die von Jaques J, Collet A, & Wilen
S in „Enantiomers,
Racemates, and Resolutions",
John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben wurden, ein.
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Optisch
aktive Verbindungen können
auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien zubereitet werden.
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Herstellungsverfahren
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Die
3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können durch
herkömmliche
Verfahren für die
chemische Synthese, zum Beispiel durch jene, die in den Arbeitsbeispielen
beschrieben sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in
der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Abläufe sind bekannt oder können leicht
durch herkömmliche Verfahren
aus kommerziell erhältlichen
Chemikalien hergestellt werden.
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Es
kann auch eine Verbindung der Erfindung unter Einsatz von herkömmlichen
Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
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Die
Endprodukte der hier beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche
Verfahren, zum Beispiel durch Extraktion, Kristallisation, Destillation,
Chromatographie etc. isoliert werden.
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Biologische Aktivität
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Die
3-substituierten Chinuclidinderivate der vorliegenden Erfindung
weisen nützliche
biologische Eigenschaften auf. Im Besonderen wurde festgestellt,
dass sie cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren
(nAChR) und/oder Modulatoren der Monoaminrezeptoren, insbesondere der
biogenen Amintransporter wie zum Beispiel der Serotoninrezeptor
(5-HTR), der Dopaminrezeptor (DAR) und der Noradrenalinrezeptor
(NER), und der biogenen Amintransporter für Serotonin (5-HAT), Dopamin
(DA) und Noradrenalin (NE) sind. Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
im Be sonderen Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten und allosterische
Modulatoren des Rezeptors sein.
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Aufgrund
ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung
bei der Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die so unterschiedlich
sind wie mit dem ZNS in Beziehung stehende Krankheiten, mit dem
PNS in Beziehung stehende Krankheiten, Krankheiten, die mit der
Kontraktion glatter Muskeln in Beziehung stehen, endokrine Erkrankungen,
Krankheiten, die mit Neurodegeneration in Beziehung stehen, Krankheiten,
die mit einer Entzündung
in Beziehung stehen, Schmerz und Entzugssymptome, die durch die
Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht
werden, von Nutzen sein.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten,
Störungen
oder Zuständen, die
mit dem zentralen Nervensystem in Beziehung stehen, verwendet. Solche
Krankheiten oder Störungen
beinhalten Angstgefühl,
kognitive Störungen, Lerndefizit,
Merkfähigkeitsstörungen und
Gedächtnis-Dysfunktion,
Alzheimersche Erkrankung, Aufmerksamkeits-Defizit, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom
mit Hyperaktivität
(ADHD), Parkinsonsche Erkrankung, Huntingtonsche Erkrankung, amyotrophe Lateralsklerose,
Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Psychose, Depression, Manie, manische
Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen,
Essstörungen
wie zum Beispiel Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie,
Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie,
Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie,
Bulimie, posttraumatisches Syndrom, soziale Phobie, Schlafstörungen,
Pseudodemenz, Ganser-Syndrom,
prämenstruelles
Syndrom, Syndrom der späten
Lutealphase, chronisches Erschöpfungssyndrom,
Mutismus, Trichotillomanie und Jet-Lag.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
sind die mit dem zentralen Nervensystem in Beziehung stehenden Krankheiten,
Störungen
oder Zustände, für welche
die Verbindungen der Erfindung verwendet werden, kognitive Störungen,
Psychose, Schizophrenie und/oder Depression.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
können
die Verbindungen der Erfindung für
die Behandlung von Erkrankungen, Störungen oder von Zuständen, die
mit Kontraktionen der glatten Muskulatur einschließlich Anfallsleiden,
Angina pectoris, vorzeitigen Wehen, Konvulsionen, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie,
tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten
verbunden sind, von Nutzen sein
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In
noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die
Verbindungen der Erfindung für
die Behandlung von endokrinen Störungen
wie zum Beispiel Thyreotoxikose. Phäochromozytom, Bluthochdruck
und Arrhythmien von Nutzen sein.
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In
noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die
Verbindungen der Erfindung für
die Behandlung von neurodegenerativen Störungen einschließlich transienter
Anoxie und induzierter Neurodegeneration von Nutzen sein.
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In
noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die
Verbindungen der Erfindung für
die Behandlung von entzündlichen
Erkrankungen, Störungen
oder Zuständen
einschließlich
entzündlicher
Hauterkrankungen wie zum Beispiel Akne und Rosacea, Morbus Crohn,
entzündlicher
Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe von Nutzen sein.
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In
noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die
Verbindungen der Erfindung für
die Behandlung von leichtem, moderatem oder auch schwerem Schmerz
von akuter, chronischer oder rezidivierender Art, wie auch von Schmerz,
der von Migräne
hervorgerufen wird, von postoperativem Schmerz und Phantomschmerz
von Nutzen sein. Der Schmerz kann insbesondere neuropathischer Schmerz,
chronischer Kopfschmerz, zentraler Schmerz, Schmerz, der mit diabetischer
Neuropathie, mit posttherapeutischer Neuralgie oder mit einem peripheren
Nervenschaden in Beziehung steht, sein.
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Schließlich können die
Verbindungen der Erfindung für
die Behandlung von Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des
Gebrauchs von Suchtmitteln verursacht werden, von Nutzen sein. Solche Suchtmittel
umfassen Produkte, die Nikotin enthalten, wie zum Beispiel Tabak,
Opioide wie zum Beispiel Heroin, Kokain und Morphin, Benzodia zepine und
Medikamente, die den Benzodiazepinen ähnlich sind, und Alkohol. Der
Entzug von Suchtmitteln ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung,
die durch Angstgefühl
und Frustration, Wut, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe,
verminderte Herzfrequenz, gesteigerten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet
ist.
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In
diesem Zusammenhang umfasst „Behandlung" Behandlung, Vermeidung,
Prophylaxe und Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz wie
auch eine Behandlung, die zu einer freiwillig verminderten Aufnahme
des Suchtmittels führt.
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In
einem anderen Gesichtspunkt werden die Verbindungen der Erfindung
als diagnostische Mittel, d.h. zur Identifizierung und Lokalisierung
von nikotinischen Rezeptoren in verschiedenen Geweben verwendet.
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Neurobildgebung
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Die
3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung können als
diagnostische Hilfsmittel oder als Überwachungsmittel in verschiedenen
diagnostischen Verfahren und im Besonderen für die Rezeptordarstellung in
vivo (Neurobildgebung) von Nutzen sein.
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In
einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung wird ein Verfahren für eine nicht
invasive Ermittlung der Verteilung einer Tracerverbindung innerhalb eines
kompletten, intakten, lebenden tierischen oder menschlichen Körpers unter
Verwendung einer physikalischen Nachweismethode bereitgestellt.
Diesem Verfahren gemäß ist eine
Tracerverbindung eine Verbindung der Erfindung oder jedes seiner
Enantiomere oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon in markierter oder unmarkierter Form.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist die physikalische Nachweismethode ausgewählt aus PET, SPECT, MRS, MRI,
CAT oder Kombinationen davon.
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Die
Verbindungen der Erfindung können
in ihrer markierten oder unmarkierten Form verwendet werden. Im
Rahmen dieser Erfindung steht „Markierung" für die Bindung
eines Markers, der einen leichten quantitativen Nachweis der besagten
Verbindung ermöglichen
wird, an die Verbindung von Interesse.
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Die
markierte Verbindung dieser Erfindung enthält vorzugweise mindestens ein
Radionuklid als Markierung. Radionuklide, die Positronen aussenden,
sind alle Kandidaten für
eine Verwendung.
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Im
Rahmen dieser Erfindung ist das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus 11C, 18F, 15O, 13N, 123I, 125I, 131I, 3H und 99mTc.
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Beispiele
von kommerziell verfügbaren
Markierungsmitteln, die bei der Herstellung der markierten Verbindungen
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind [11C]O2, 18F und Nal mit verschiedenen
Iodisotopen.
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Im
Besonderen kann [11C]O2 in
ein [11C]-methylierendes Agens wie zum Beispiel
[11C]H3I oder [11C]-Methyltriflat umgewandelt werden.
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Die
Tracerverbindung kann gemäß der gewählten Nachweismethode
ausgewählt
werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
kann die markierte oder unmarkierte Verbindung der Erfindung durch
ein geeignetes spektroskopisches Verfahren, insbesondere durch UV
Spektroskopie und/oder Fluoreszenzspektroskopie nachgewiesen werden.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
werden die Verbindungen der Erfindung durch die Aufnahme eines Isotops,
das insbesondere ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome einschließlich Deuterium,
Tritium, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I und 18F sein
kann, in das Molekül
markiert; die Aufnahme des Isotops kann durch herkömmliche
Verfahren der Scintillationszählung
gemessen werden.
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In
einer dritten bevorzugten Ausführungsform
ist die physikalische Nachweismethode für die besagte Tracerverbindung
der vorliegenden Erfindung ausgewählt aus Positronen-Emissions-Tomographie
(PET), darstellender Einzelphotonen-Computertomographie (SPECT),
Magnetresonanzspektroskopie (MRS), Magnetresonanztomographie (MRI) und
computergestützter
axialer Röntgentomographie (CAT)
oder Kombinationen davon.
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Vor
der Durchführung
des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird eine diagnostisch
wirksame Menge einer markieren oder unmarkierten Verbindung der
Erfindung einem lebenden Körper
einschließlich
eines Menschen verabreicht.
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Die
vor der Durchführung
des in-vivo Verfahrens für
die vorliegende Erfindung zu verabreichende diagnostisch wirksame
Menge der markieren oder unmarkierten Verbindung der Erfindung ist
innerhalb eines Bereichs von 0,1 ng bis 100 mg pro kg Körpergewicht,
vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von 1 ng bis 10 mg pro kg
Körpergewicht.
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Pharmazeutische Zusammensetzungen
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In
einem anderen Gesichtspunkt stellt die Erfindung neue pharmazeutische
Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge eines 3-substituierten
Chinuclidinderivats der Erfindung umfassen, bereit.
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Obwohl
eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie
in Form der unbearbeiteten chemischen Verbindung verabreicht werden
kann, wird es bevorzugt, den Wirkstoff, wahlweise in Form eines
physiologisch akzeptablen Salzes, zusammen mit einem oder mehreren
Hilfsstoffen, Vehikeln, Trägern,
Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder
anderen gebräuchlichen
pharmazeutischen Zusätzen
in eine pharmazeutische Zusammensetzung einzubeziehen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die
3-substituierten Chinuclidinderivate der Erfindung oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren
pharmazeutisch akzeptablen Trägern
dafür und
wahlweise anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Ingredienzien,
die im Fachgebiet bekannt sind und eingesetzt werden, umfassen,
bereit. Der (die) Träger
muss (müssen) „akzeptabel" in dem Sinn sein,
dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel
und für
den, der sie aufnimmt, nicht schädlich
sind.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann über jeden
zweckmäßigen Verabreichungsweg,
der sich für
die gewünschte
Behandlung eignet, gegeben werden.
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Bevorzugte
Verabreichungswege schließen orale
Verabreichung, insbesondere in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees,
Pulver oder in flüssiger Form
und parenterale Verabreichung, im Besonderen cutane, subcutane,
intramuskuläre
oder intravenöse
Injektion ein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann vom Fachmann
unter Verwendung von Standard- und herkömmlichen Verfahren gemäß der gewünschten
Formulierung hergestellt werden. Wenn gewünscht, können Formulierungen, die dazu geeignet
sind, eine verzögerte
Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben, eingesetzt werden.
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Pharmazeutische
Zusammensetzungen der Erfindung können solche, die für eine orale,
rektale, bronchiale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale),
transdermale, vaginale oder parenterale (einschließlich cutane,
subcutane, intramuskuläre,
intraperitoneale, intravenöse,
intraarterielle, intrazerebrale, intraokulare Injektion oder Infusion) Verabreichung
geeignet sind, oder solche, die sich in einer zur Verabreichung
durch Inhalation oder Insufflation einschließlich der Verabreichung von
Pulvern und eines flüssigen
Aerosols oder durch Systeme zur verzögerten Freisetzung geeigneten
Form befinden, sein. Entsprechende Beispiele von Systemen zur verzögerten Freisetzung
schließen
semipermeable Matrices von festen, hydrophoben Polymeren, welche
die Verbindung der Erfindung enthalten, ein, wobei diese Matrices
in Form von geformten Artikeln, zum Beispiel von Filmen oder Mikrokapseln
vorliegen können.
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Die
chemische Verbindung der Erfindung kann so zusammen mit einem herkömmlichen
Hilfsmittel, Träger
oder Verdünnungsmittel
in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheiten
davon gebracht werden. Solche Formen beinhalten Feststoffe und im
Besonderen Tabletten, gefüllte
Kapseln, Pulver- und Pelletformen und Flüssigkeiten, im Besonderen wässrige oder
nicht wässrige
Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Elixiere und damit gefüllte Kapseln, alle für die orale Verwendung,
Suppositorien für
die rektale Verabreichung und sterile, injizierbare Lösungen zur
parenteralen Verwendung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen
und Dosiseinheiten davon können
herkömmliche
Bestandteile in herkömmlichen Verhältnissen
mit oder ohne zusätzliche
Wirkstoffe oder Prinzipien umfassen und solche Dosiseinheiten können jede
geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs, der dem geplanten täglichen
Dosierungsbereich, der angewendet werden soll, entspricht, enthalten.
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Die
chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl
von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden.
Es wird für
Fachleute offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen
entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz einer chemischen Verbindung der Erfindung als Wirkstoff umfassen
können.
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Zum
Zubereiten pharmazeutischer Zusammensetzungen aus einer chemischen
Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable
Träger
entweder fest oder flüssig
sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, Pillen,
Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse, Suppositorien
und dispergierbare Granula ein. Bei einem festen Träger kann
es sich um eine oder mehrere Substanzen, die auch als Verdünnungsmittel,
Aromastoffe, Lösungsmittel,
Gleitmittel, Stellmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Mittel,
die Tabletten auflösen,
oder als verkapselndes Material fungieren können, handeln.
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In
Pulvern liegt der Träger
als fein zerteilter Feststoff, der sich in einer Mischung mit dem
fein zerteilten Wirkstoff befindet, vor.
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In
Tabletten liegt der Wirkstoff mit dem Träger, der die erforderliche
Bindungskapazität
besitzt, in geeigneten Verhältnissen
gemischt und auf die gewünschte
Form und Größe verdichtet
vor.
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Die
Pulver und Tabletten enthalten bevorzugt von fünf oder zehn bis etwa siebzig
Prozent Wirkstoff. Geeignete Träger
sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose,
Pectin, Dextrin, Stärke,
Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose,
ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter, und Ähnliches.
Der Begriff „Zubereitung° soll die
Formulierung des Wirkstoffs mit einem verkapselnden Material als
Träger, womit
eine Kapsel, in welcher der Wikstoff mit oder ohne Träger von
einem Träger,
der somit in Verbindung damit steht, umgeben ist, bereitgestellt
wird, einschließen.
In ähnlicher
Weise sind Kapseln aus Stärkemasse
und Pastillen eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen,
Kapseln aus Stärkemasse
und Pastillen können
als feste Formen, die für
die orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
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Flüssige Zubereitungen
schließen
Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen ein, zum Beispiel Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Zum
Beispiel können
flüssige
Zubereitungen zur parenteralen Injektion als Lösungen in einer wässrigen Polyethylenglykol-Lösung formuliert
werden.
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Die
chemische Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann somit für
die parenterale Verabreichung formuliert werden (zum Beispiel durch Injektion
beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) und
kann in der Darreichungsform von Ampullen, vorgefüllten Spritzen,
Infusionen mit wenig Volumen oder in Behältern mit mehreren Dosen mit
einem zusätzlichen
Konservierungsstoff angeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche
Formen wie Suspensionen, Lösungen
oder Emulsionen in öligen
oder wässrigen
Vehikeln annehmen und können
Formulierungsmittel wie zum Beispiel suspendierende, stabilisierende
und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff
in Form eines Pulvers, das man durch die aseptische Isolierung eines
sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhält, zur Konstitution
mit einem geeigneten Vehikel, zum Beispiel mit sterilem, pyrogenfreien
Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen.
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Zur
topischen Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung
der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als Transdermalpflaster
formuliert werden. Salben und Cremes können zum Beispiel mit einer
wässrigen
oder öligen Basis
mit der Zugabe von geeigneten eindickenden und/oder gelierenden
Mitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen
oder öligen
Basis formuliert werden und werden im Allgemeinen auch einen oder
mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Stellmittel,
Verdickungsmittel oder Färbemittel
enthalten.
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Zusammensetzungen,
die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Pastillen,
die den Wirkstoff in einer geschmacklich aktivierten Basis, üblicherweise
Saccharose und Akazie oder Tragant, umfassen, Pastillen, die den
Wirkstoff in einer inerten Basis wie zum Beispiel Gelatine und Glycerin
oder Saccharose und Akazie umfassen, und Mundspülungen, die den Wirkstoff in
einem geeigneten flüssigen
Träger
umfassen, ein.
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Die
pharmazeutischen Zubereitungen liegen bevorzugt in Form von Dosiseinheiten
vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten, welche
die geeigneten Mengen des Wirkstoffs enthalten, unterteilt. Die
Form der Dosiseinheit kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei
die Packung einzelne Mengen der Zubereitung wie zum Beispiel abgepackte
Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen enthält. Die
Form des Dosiseinheit kann auch eine Kapsel, Tablette, Kapsel aus
Stärkemasse
oder Pastille selbst sein oder sie kann aus einer geeigneten Zahl
von jeder der genannten in verpackter Form bestehen.
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Bevorzugte
Zusammensetzungen sind Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung
und Flüssigkeiten
zur intravenösen
Verabreichung und zur kontinuierlichen Infusion.
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Weitere
Einzelheiten zu Verfahren zur Formulierung und Verabreichung können in
der neuesten Auflage von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing
Co., Easton, PA) gefunden werden.
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Die
tatsächliche
Dosierung hängt
von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung, die behandelt wird,
ab und unterliegt dem Urteil des Arztes und kann durch Titration
der Dosierung entsprechend der besonderen Umstände dieser Erfindung variiert
werden, um die gewünschte
therapeutische Wirkung zu erzielen. Derzeit wird jedoch in Erwägung gezogen, dass
pharmazeutische Zusammensetzungen, die von etwa 0,1 bis etwa 500
mg, bevorzugt von etwa 1 bis etwa 100 mg, am bevorzugtesten von
etwa 1 bis etwa 10 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis enthalten, für therapeutische
Behandlungen geeignet sind.
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Der
Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht
werden. Ein zufriedenstellendes Resultat kann unter bestimmten Umständen bei
einer Dosierung die so niedrig wie 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o.
ist, erreicht werden. Man nimmt an, dass die obere Grenze des Dosierungsbereichs
bei etwa 10 μg/kg
i.v. und bei 100 μg/kg
p.o. liegt. Bevorzugte Bereiche betragen von etwa 0,1 μg/kg bis
etwa 10 μg/kg/Tag
i.v. und von etwa 1 μg/kg
bis etwa 100 μg/kg/Tag
p.o.
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Beispiele
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Die
Erfindung wird in Bezug auf die folgenden Beispiele, die in keiner
Weise als Einschränkung des
Umfangs der Erfindung wie beansprucht gedacht sind, weiter veranschaulicht.
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Beispiel 1
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Zubereitungsbeispiel
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Allgemein:
Alle Reaktionen, die luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte
einbeziehen, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln
durchgeführt.
Magnesiumsulfat wurde als Trockenmittel in der Aufarbeitung verwendet
und Lösungsmittel
wurden unter reduziertem Druck verdampft.
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(±)-3-[Amino-1-(2-aminophenyl)]-chinuclidin
(Zwischenprodukt)
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Eine
Mischung aus (±)-3-[Amino-1-(2-nitrophenyl)]-chinuclidin
(2,99 g, 12,5 mmol), Palladium auf Kohle (500 mg, 10 %, 50 % Wasser)
und Ethanol (50 ml) wurde unter Wasserstoff 3,5 Stunden gerührt. Die
unbearbeitete Mischung wurde über
Celite gefiltert und verdampft. Die Titelverbindung wurde als ÖL in quantitativer
Ausbeute isoliert (2,81 g, 12,5 mmol).
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(±)-3-[Amino-1-(2-nitrophenyl)]-chinuclidin
(Zwischenprodukt)
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Eine
Mischung aus (±)-3-Aminochinuclidin-dihydrochlorid
(3,0 g, 15,1 mmol), 1-Fluor-2-Nitrobenzol
(1,6 ml, 15,1 mmol), Cäsiumcarbonat
(9,84 g, 30,2 mmol) und Dimethylsulfoxid (5,0 ml) wurde bei 100°C 2 Stunden
gerührt.
Wässriges
Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer
Extraktion mit Dichlormethan (2 × 50 ml). Die vereinigten organischen
Phasen wurden durch Chromatographie über Silicagel mit Dichlormethan,
Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergaben
die Titelverbindung als Öl.
Ausbeute 2,99 g (80 %).
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Verfahren
A
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(±)-3-(1-Benzimidazolyl)-chinuclidin-fumarat
(Verbindung A1)
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Eine
Mischung aus (±)-3-[Amino-1-(2-aminophenyl)]-chinuclidin
(2,81 g, 12,5 mmol), Ameisensäure
(10 ml) und Formaldehyd (10 ml) wurde unter Rückfluss 1,5 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde verdampft. Wässriges
Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde zu der Mischung zugegeben, gefolgt
von einer Extraktion mit Dichlormethan (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen
Phasen wurden durch Chromatographie über Silicagel mit Dichlormethan,
Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergaben
die Titelverbindung. Ausbeute 0,14 g (5 %).
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Das
entsprechende Salz wurde durch die Zugabe einer Mischung aus Diethylether
und Methanol (9:1), die mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt
180,0-181,1 °C.
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(±)-3-(2-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin-fumarat
(Verbindung A2)
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Wurde
mit Verfahren A aus (±)-3-[Amino-1-(2-aminophenyl)]-chinuclidin
unter Verwendung von Trifluoracetanhydrid (anstatt der Mischung
aus Formaldehyd und Ameisensäure)
hergestellt. Schmelzpunkt 188,4-189,4°C.
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(±)-3-(5-Trifluormethyl-1-benzimidazolyl)-chinuclidin-fumarat
(Verbindung A3)
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Wurde
mit Verfahren A aus (±)-3-[Amino-1-(5-trifluormethyl-2-aminophenyl)]-chinuclidin hergestellt.
Schmelzpunkt 185,5-187,1°C.
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Verfahren
B
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(±)-3-(1-Benzotriazolyl)-chinuclidin-fumarat
(Verbindung B5)
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Eine
Mischung aus (±)-3-[Amino-1-(2-aminophenyl)]-chinuclidin
(6,27 g, 28,9 mmol), Wasser (60 ml), Essigsäure (20 ml), konzentrierter
Salzsäure
(1 ml) und Natriumnitrit (2,19 g, 31,7 mmol) wurde bei 80°C 2 Stunden
gerührt.
Man ließ die
Mischung Raumtemperatur erreichen. Wässriges Natriumhydroxid (100
ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Dichlormethan
(3 × 50
ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden durch Chromatographie über Silicagel
mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1)
gereinigt und ergaben die Titelverbindung als Öl. Das entsprechende Salz wurde
durch die Zugabe einer Mischung aus Diethylether und Methanol (9:1),
die mit Fumarsäure
gesättigt
war, erhalten. Ausbeute 2,59 g (26 %). Schmelzpunkt 188,4-189,4°C.
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Beispiel 2
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Hemmung der Bindung von 3H-α-Bungarotoxin
im Rattengehirn in vitro
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In
diesem Beispiel wird die Affinität
der Verbindungen der Erfindung zur Bindung an den α7-Subtyp
des nikotinischen Rezeptors ermittelt.
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α-Bungarotoxin
ist ein Peptid, das aus dem Gift der Giftnatter Bungarus multicinctus
isoliert wird. Es hat eine hohe Affinität zu neuronalen und neuromuskulären nikotinischen
Rezeptoren, wo es als starker Antagonist wirkt.
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3H-α-Bungarotoxin
markiert nikotinische Acetylcholinrezeptoren, die von der Isoform
der α7-Untereinheit, die im Gehirn gefunden wird,
und von der α1-Isoform im neuromuskulären Übergang gebildet werden.
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Gewebepräparation
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Die
Präparationen
werden bei 0-4°C
durchgeführt.
Hirnrinden von männlichen
Wistar Ratten (150-200 g) werden unter Verwendung eines Ultra-Turrax
Homogenisators 10 Sekunden in 15 ml von 20 mM Hepes-Puffer, der
118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO4 und
2,5 mM CaCl2 (pH 7,5) enthält, homogenisiert.
Die Gewebssuspension wird 10 Minuten einer Zentrifugation bei 27.000 × g unterzogen. Der Überstand
wird verworfen und der Niederschlag wird zweimal durch eine Zentrifugation
von 10 Minuten bei 27.000 × g
in 20 ml von frischem Puffer gewaschen und der letzte Niederschlag
wird dann in frischem Puffer, der 0,01 % BSA (35 ml pro g des ursprünglichen
Gewebes) enthält,
resuspendiert und für
Bindungsuntersuchungen verwendet.
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Untersuchung
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Aliquote
Teile von 500 μl
Homogenat werden zu 25 μl
der Testlösung
und 25 μl 3H-α-Bungarotoxin (2
nM, Endkonzentration) zugegeben, gemischt und 2 Stunden bei 37°C inkubiert.
Unspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin
(1 mM, Endkonzentration) ermittelt. Nach der Inkubation werden die
Proben zu 5 ml eiskalten Hepes Puffer, der 0,05 % PEI enthält, zugegeben
und unter Sog direkt auf Whatman GF/C Glasfaserfilter (in 0,1 %
PEI mindestens 6 Stunden lang vorgetränkt) gegossen und sofort mit
2 × 5
ml eiskalten Puffers gewaschen.
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Der
Menge der Radioaktivität
auf den Filtern wird mittels herkömmlicher Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt.
Die spezifische Bindung ist die gesamte Bindung abzüglich der
unspezifischen Bindung.
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Der
Prüfwert
wird als IC50 (die Konzentration der zu
prüfenden
Substanz, welche die spezifische Bindung von 3H-α-Bungarotoxin
um 50 % hemmt) angegeben.
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Die
Ergebnisse dieser Untersuchungen werden unten in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle
1 Hemmung
der Bindung von
3H-α-Bungarotoxin