DE69914935T2 - 8-azabicyclo[3.2.1]okt-2-en- und -oktanderivate - Google Patents

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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-enderivate, die sich als cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren erwiesen haben.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung verwendbar zur Behandlung von Krankheiten oder Störungen sein, die so verschieden sind wie diejenigen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (CNS) verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit Entzündung, Schmerz und durch die Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen verursachten Entzugssymptomen verbunden sind.
  • Der endogene, cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Typen von cholinergen Rezeptoren, die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (mAChR) und die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR) aus.
  • Es ist erwiesen, dass muskarinische ACh-Rezeptoren quantitativ über nikotinische ACh-Rezeptoren in dem Hirnbereich dominieren, der für die Erinnerung und das Erkennen wichtig ist, und umfangreiche Forschungen, die auf die Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von Störungen, die mit der Erinnerung verbunden sind, gerichtet waren, haben sich auf die Synthese von muskarinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren konzentriert.
  • In der letzten Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nikotinischen ACh-Rezeptor-Modulatoren aufgetaucht. Verschiedene Krankheiten sind mit der Degeneration des cholinergen Systems verbunden, z. B. senile Demenz des Alzheimer-Typs, gefäßbedingte Demenz und kognitive Verschlechterung aufgrund der organischen Hirnschädigungskrankheit, die direkt mit Alkoholismus verbunden ist. Verschiedene CNS-Störungen können tatsächlich einem cholinergen Mangel, einem dopaminergen Mangel, einem adrenergen Mangel oder einem serotonergen Mangel zugeschrieben werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung neuer nikotinischer Rezeptor-Modulatoren gerichtet, die für die Therapie oder Diagnose verwendbar sind, wobei die Modulatoren strukturell nahe Analoge der in WO 98/54 181 und WO 97/13 770 (Neurosearch A/S) beschriebenen Verbindungen sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung neuer nikotinischer Rezeptor-Modulatoren gerichtet, die zur Behandlung von Krankheiten oder Störungen verwendbar sind, die mit cholinergen Rezeptoren und insbesondere dem nikotinischen ACh-Rezeptor (nAChR) verbunden sind.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung verwendbar sein zur Behandlung von Krankheiten oder Störungen, die so verschieden sind wie diejenigen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (CNS) verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit Entzündung, Schmerz und durch die Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen hervorgerufenen Entzugssymptomen verbunden sind.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als diagnostische Werkzeuge oder Überwachungsmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere in der in vivo-Rezeptor-Bildgebung (Neurobildgebung) verwendbar sein, und sie können in markierter oder unmarkierter Form verwendet werden.
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung chemische Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    in markierter oder unmarkierter Form oder jede ihrer Enantiomere oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, worin
    R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, und
    R1 eine Naphthylgruppe bedeutet, die ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Homopiperazinyl substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer chemischen Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, umfassen.
  • In einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der chemischen Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Erleichterung einer Krankheit oder eines Zustandes eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit oder der Zustand auf die Wirkung eines nikotinischen Acetylcholinrezeptor-Modulators (nAChR-Modulators) anspricht.
  • Ein noch weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung bereit, wobei das Verfahren umfasst
    • A) den Schritt der Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00030001
      worin R wie hierin definiert ist, mit einer Verbindung der Formel R1-X, worin R1 wie hierin definiert ist, und X Halogen, Boronsäure oder Trialkylstannyl bedeutet, oder
    • B) den Schritt der Reduktion einer Verbindung der Formel
      Figure 00040001
      worin R1 wie hierin definiert ist.
  • Andere Aufgaben der Erfindung sind für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen ersichtlich.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Neue 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en- und -octanderivate
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-derivate bereit. Die 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en- und -octanderivate der Erfindung können durch eine chemische Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure 00040002
    in markierter oder unmarkierter Form oder jedes seiner Enantiomere oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gekennzeichnet sein, worin
    R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, und
    R1 eine Naphthylgruppe bedeutet, die ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Homopiperazinyl substituiert ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Erfindung wiedergegeben durch die allgemeine Formel (I), worin
    R1 eine 2-Naphthylgruppe bedeutet, die an den 6- oder 7-Stellungen substituiert ist.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform wird die Verbindung der Erfindung wiedergegeben durch die allgemeine Formel (I), worin
    R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, und
    R1 eine 2-Naphthylgruppe bedeutet, die mit Halogen, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-akoxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Homopiperazinyl substituiert ist.
  • In einer noch bevorzugteren Ausführungsform wird die Verbindung der Erfindung wiedergegeben durch die allgemeine Formel (I), worin
    R1 Acetoxynaphthyl, Methoxynaphthyl, Hydroxynaphthyl, Bromnaphthyl, Methoxymethoxynaphthyl, Methoxyethoxynaphthyl, Ethoxynaphthyl, Ethoxyethoxynaphthyl, Aminonaphthyl, Dimethylaminonaphthyl, Diethylaminonaphthyl, Pyrrolidinylnaphthyl, Piperidinylnaphthyl, Piperazinylnaphthyl oder Homopiperazinylnaphthyl bedeutet.
  • In einer bevorzugtesten Ausführungsform ist die Verbindung der Erfindung
    (±)-3-[6-(Methoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(Hydroxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(2-Methoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    Exo-3-[6-(methoxymethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan,
    (±)-3-[6-(Acetyloxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(Ethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(2-Ethoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-Brom-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-Amino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-Dimethylamino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-Diethylamino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-8-Methyl-3-[6-(N-pyrrolidinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-8-Methyl-3-[6-(N-piperidinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-8-Methyl-3-[6-(N-piperazinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(N-Homopiperazinyl)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    Exo-3-[6-(methoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan,
    (±)3-[6-Fluor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[6-Chlor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[6-Iod-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[7-Brom-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[7-Fluor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[7-Chlor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[7-Iod-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    in ihrer markierten oder unmarkierten Form oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • Definition von Substituenten
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Halogen ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom.
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige, gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette kann vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome (C1-18-Alkyl), bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C1-6-Alkyl, Niederalkyl), einschließlich Pentyl Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl und Isohexyl, enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C1-4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C1-3-Alkylgruppe, die insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxygruppe eine ”Alkyl-O-”Gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxyalkylgruppe eine ”Alkyl-O-alkyl-”Gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxyalkoxygruppe eine ”Alkyl-O-alkyl-O-”Gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylcarbonyloxygruppe eine ”Alkyl-CO-O-”Gruppe, worin Alkyl wie vorstehend definiert ist.
  • Im Zusammenhang dieser Erfindung kann eine Aminogruppe eine primäre (-NH2), sekundäre (-NH-Alkyl) oder tertiäre (-N(Alkyl)2)amino-Gruppe sein, d. h. sie kann einfach oder zweifach mit einer Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, substituiert sein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können markiert oder unmarkiert sein. In ihrer markierten Form können sie durch Einbau eines Isotops in das Molekül markiert sein. Im Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet ein Isotop einer Verbindung, dass ein oder mehrere Atome in der Verbindung durch ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome ersetzt sind, einschließlich Deuterium, Tritium, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I und 18F. Der Isotopeneinbau kann durch herkömmliche Szintillationszähltechniken gemessen werden.
  • Sterische Isomere
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können sowohl in (+)- und (–)-Formen als auch in racemischen Formen vorliegen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst sind im Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren und Techniken aufgetrennt werden. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze erfolgt unter Verwendung einer optisch aktiven Säure und dem Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zum Auftrennen von Racematen in die optischen Antipoden basiert auf der Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (Tartrate, Mandelate oder Camphersulfonate) aufgetrennt werden.
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung diastereomerer Amide durch Umsetzen der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven, aktivierten Carbonsäure, wie derjenigen, die von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure oder durch die Bildung diastereomerer Carbamate durch Umsetzen der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem aufgetrennt werden.
  • Weitere Verfahren zum Auftrennen der optischen Isomere sind im Stand der Technik bekannt, und solche Verfahren umfassen diejenigen die von Jaques J., Collet A. & Wilen S. in ”Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in jeder Form bereit gestellt werden, die für die beabsichtigte Verabreichung geeignet ist. Geeignete Formen umfassen pharmazeutisch (d. h. physiologisch) annehmbare Salze und Prä- oder Prodrugformen der chemischen Verbindung der Erfindung.
  • Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen umfassen ohne Beschränkung die nicht-toxischen, anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Malest, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgelei tete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete p-Toluolsulfonat und Ähnliche. Solche Salze können nach bekannten und im Stand der Technik beschriebenen Verfahren gebildet werden.
  • Andere Säuren, wie Oxalsäure, die nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen als Zwischenprodukte zum Erhalt einer chemischen Verbindung der Erfindung und seines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendbar sein.
  • Metallsalze einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in auflösbaren oder nicht-auflösbaren Formen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol und Ähnliches, bereitgestellt werden. Auflösbare Formen können auch hydratisierte Formen umfassen, wie das Monohydrat, das Dihydrat, das Hemihydrat, das Trihydrat, das Tetrahydrat und Ähnliches. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die auflösbaren Formen als Äquivalent zu den nicht-auflösbaren Formen betrachtet.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
  • Die Verbindungen der Erfindung können nach jedem herkömmlichen Verfahren, das zur Herstellung von analogen Verbindungen verwendbar ist, und wie in den Beispielen nachstehend beschrieben, hergestellt werden.
  • Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Patentanmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch bekannte Verfahren aus im Handel erhältlichen Materialien hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Erfindung kann in eine andere Verbindung der Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren umgewandelt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, wobei das Verfahren umfasst:
    • A) den Schritt der Umsetzung einer Verbindung der Formel
      Figure 00100001
      worin R wie hierin definiert ist, mit einer Verbindung der Formel R1-X, worin R1 wie hierin definiert ist, und X Halogen, Boronsäure oder Trialkylstannyl bedeutet, oder
    • B) den Schritt der Reduktion einer Verbindung der Formel
      Figure 00100002
      worin R1 wie hierin definiert ist.
  • Die Produkte der hierin beschriebenen Reaktionen werden durch herkömmliche Maßnahmen, wie Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie und Ähnliches, isoliert.
  • Biologische Aktivität
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als nikotinische Rezeptor-Modulatoren erwiesen. Im Zusammenhang dieser Erfindung umfasst der Ausdruck ”Modulator” Agonisten, Teilagonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren des nikotinischen Acetylcholin-Rezeptors (nAChR).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine nikotinische Pharmakologie auf, die wenigstens so gut ist wie die von Nikotin selbst, aber vorzugsweise mit geringeren oder selbst ohne die mit der Verwendung von Nikotin verbundenen Nebenwirkungen. Darüber hinaus wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung ein Potenzial als Verstärker der Neurotransmittersekretion haben und Symptome unterdrücken, die mit einer niedrigen Aktivität von Neurotransmittern verbunden sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können insbesondere dadurch charakterisiert werden, dass sie eine oder mehrere der folgenden Funktionalitäten haben: eine hohe Bindungsselektivität für die Rezeptor-Subtypen von neuronalen, nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren, insbesondere den α3- und/oder den α7-Subtyp, eine Bindungsselektivität für den Serotonin-Rezeptor, eine niedrige Affinität für den muskulären Subtyp, eine Induktion des Überlebens von Zellen, eine orale Wirksamkeit in vivo des Aufwachens/der Aufmerksamkeit, eine niedrige Toxizität in vivo und eine nicht vorhandene Mutagenität.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die so verschieden sind wie mit CNS verbundene Krankheiten, Krankheiten, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrine Störungen, Krankheiten, die mit Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten, die mit einer Entzündung, mit Schmerz und mit Entzugssymptomen verbunden sind, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen hervorgerufen werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung verwendet zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit dem Zentralnervensystem verbunden sind. Solche Krankheiten oder Zustände umfassen Angstzustände, Wahrnehmungsstörungen, Lernschwäche, Gedächtnisschwäche und -störungen, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsschwäche, Aufmerksam keitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, obsessive kompulsive Störungen (OCD), Panikattacken, Essstörungen, wie Anorexia nervosa, Bulimie und Verstopfung, Narko lepsie, Schmerzempfindung, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, chronisches Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit Kontraktionen glatter Muskeln verbunden sind, einschließlich konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitige Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten.
  • In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von endokrinen Störungen, wie Thyreotoxikose, Pheochromocytom, Bluthochdruck und Arrhythmien.
  • In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurodegenerativen Störungen, einschließlich vorübergehende Anoxie und induzierte Neurodegeneration.
  • In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungskrankheiten, -störungen oder -zuständen einschließlich entzündliche Hautstörungen, wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe.
  • In einer noch anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung sowohl von schwachem, mäßigem oder selbst starkem Schmerz von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter als auch von Schmerz, der durch Migräne, postoperativen Schmerz und Phantomgliedschmerz hervorgerufen wird.
  • Schließlich können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzugssymptomen, die durch die Beendigung der Anwendung von süchtig machenden Substanzen hervorgerufen werden. Solche süchtig machende Substanzen umfassen Nikotin enthaltende Produkte, wie Tabak, Opioide, wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und Benzodiazepin-ähnliche Wirkstoffe und Alkohol. Der Entzug von süchtig machenden Substanzen ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angstzustände und Frustration, Zorn, Angstzustände, Konzentrationsschwierigkeiten, Unruhe, herabgesetzten Herzschlag und erhöhten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet sind.
  • In diesem Zusammenhang umfasst der Ausdruck ”Behandlung” sowohl eine Behandlung, Verhinderung, Vorbeugung und Erleichterung von Entzugssymptomen und Abstinenz als auch eine Behandlung, die zu einer freiwilligen verringerten Aufnahme der süchtig machenden Substanz führt.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung der Erfindung enthalten.
  • Obwohl eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie in Form der Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den aktiven Wirkstoff, optional in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvanzien, Arzneimittelträgern, Trägern, und/oder Verdünnungsmitteln anzubieten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür und optional anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen enthalten. Der bzw. die Träger müssen ”an nehmbar” in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können solche sein, die für orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sublinguale), transdermale, vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer geeigneten Form für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation vorliegen.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung, zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel, kann somit in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierungen davon gebracht werden und kann in solcher Form als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen gefüllte Kapseln, sämtliche für die orale Verwendung, in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung oder in Form von sterilen, injizierbaren Lösungen für die parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung angewandt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einheitsdosierformen davon können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen, mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Prinzipien, enthalten, und solche Einheitsdosierformen können jede geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils enthalten, welche dem beabsichtigten anzuwendenden täglichen Dosierungsbereich entspricht.
  • Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer großen Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierformen als aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer chemischen Verbindung der Erfindung enthalten können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparationen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungs mittel, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger vermischt, welcher die notwendige Bindungskapazität in geeigneten Anteilen hat, und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise fünf oder zehn bis etwa siebzig Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und Ähnliches. Der Ausdruck ”Präparation” soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel bereit stellt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, der so in Verbindung mit ihr steht. In ähnlicher Weise sind Kachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen, und die aktive Komponente wird darin, z. B. durch Rühren, homogen dispergiert. Die geschmolzene, homogene Mischung wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch fest werden gelassen.
  • Für die vaginale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays vorliegen, die zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil solche Träger enthalten, wie sie im Stand der Technik als geeignet bekannt sind.
  • Flüssige Präparationen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Flüssige Präparationen zur parenteralen In jektion können z. B. als Lösungen in wässriger Polyethylenglycol-Lösung formuliert werden.
  • Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für die parenterale Verabreichung (z. B. durch Injektion, z. B. Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion) formuliert werden, und sie kann in Einheitsdosisform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder Mehrfachdosenbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel angeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen haben, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln, und sie können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen, erhalten durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Gefriertrocknung aus einer Lösung zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugabe von geeigneten Färbemitteln, Aromastoffen, Stabilisier- und Verdickungsmitteln, wie erwünscht, hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der fein verteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürliche oder synthetische Gummen, Harze, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder andere bekannte Suspendiermittel, hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Präparationen in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparationen in flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparationen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und Ähnliches enthalten.
  • Für die topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als ein transdermales Kissen formuliert werden. Salben und Cremes können z. B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen eines oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Für die topische Verabreichung im Mund geeignete Formulierungen umfassen Pastillen, die ein aktives Mittel in einer aromatisierten Grundlage enthalten, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer inerten Grundlage enthalten, wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi; und Mundspülungen, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger enthalten.
  • Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch herkömmliche Maßnahmen angewendet, z. B. mit einer Tropfeinrichtung, einer Pipette oder einem Spray. Die Zusammensetzungen können in Form von Einzeldosen oder Mehrfachdosen vorliegen. Im letzteren Fall einer Tropfeinrichtung oder einer Pipette kann dies durch den Patienten durch Verabreichen eines geeigneten, vorbestimmten Volumens der Lösung oder Suspension erreicht werden. Im Falle eines Sprays kann dies z. B. mittels einer Vernebelungs-Sprühdosierpumpe erreicht werden.
  • Eine Verabreichung an den Atmungstrakt kann auch mittels einer Aerosol-Formulierung erreicht werden, in welcher der aktive Bestandteil in einer mit Druck beaufschlagten Packung mit einem geeigneten Treibmittel, wie Chlorfluorkohlenstoff (CFC), z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, vorgesehen ist. Das Aerosol kann in geeigneter Weise auch ein oberflächenaktives Mittel, wie Lecithin, enthalten. Die Dosis des Wirkstoffs kann geregelt werden, indem ein Dosierventil vorgesehen ist.
  • Alternativ können die aktiven Bestandteile in der Form eines trockenen Pulvers, z. B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose, und Polyvinylpyrrolidon (PVP), vorgesehen sein. Der Pulverträger bildet in geeigneter Weise ein Gel in der Nasenhöhle. Die Pulverzusammensetzung kann in einer Einheitsdosisform vorliegen, z. B. in Kapseln oder Hülsen von z. B. Gelatine, oder Blister-Packungen, aus welchen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
  • In Zusammensetzungen, deren Verabreichung an den Atmungstrakt beabsichtigt ist, einschließlich intranasale Zusammensetzungen, wird die Verbindung allgemein eine kleine Teilchengröße, z. B. in der Größenordnung von 5 Mikron oder weniger, haben. Eine solche Teilchengröße kann durch im Stand der Technik bekannte Maßnahmen erhalten werden, z. B. durch Mikronisieren.
  • Wenn es erwünscht ist, können Zusammensetzungen verwendet werden, die so angepasst sind, dass sie eine verzögerte Freisetzung des aktiven Wirkstoffs ergeben.
  • Die pharmazeutischen Präparationen liegen vorzugsweise als Einheitsdosierformen vor. In einer solchen Form ist die Präparation in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Einheitsdosierform kann eine verpackte Präparation sein, wobei die Verpackung getrennte Mengen der Präparation enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Vialen oder Ampullen. Die Einheitsdosierform kann auch selbst eine Kapsel, eine Tablette, ein Kachet oder eine Pastille sein, der sie kann eine geeignete Anzahl von sämtlichen von diesen in verpackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die intravenöse Verabreichung und die kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Die verabreichte Dosis muss natürlich sorgfältig sowohl auf das Alter, das Gewicht und den Zustand des zu behandelnden Individuums als auch auf den Verabreichungsweg, die Dosierungsform und die Einnahmevorschrift und auf das erwünschte Ergebnis eingestellt werden. Derzeit wird jedoch davon ausgegangen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die etwa 0,1 bis etwa 500 mg des aktiven Bestandteils pro Einzeldosis, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg, am bevorzugtesten etwa 1 bis etwa 10 mg, enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Ein zufriedenstellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung so niedrig wie 0,005 mg/kg i. v. und 0,01 mg/kg p. o. erhalten werden. Die obere Grenze des Dosierungsbereichs beträgt etwa 10 mg/kg i. v. und 100 mg/kg p. o. Bevorzugte Bereiche betragen etwa 0,001 bis etwa 1 mg/kg i. v. und etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg p. o.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird weiter mit Bezug auf die folgenden Beispiele erläutert, die in keiner Weise den Bereich der beanspruchten Erfindung beschränkend ausgelegt werden dürfen.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellungsbeispiel
  • Allgemein: Sämtliche Reaktionen, welche luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beinhalten, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsverfahren verwendet, und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck eingedampft.
  • (+)-3-[6-(Methoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Fumarsäuresalz:
  • Zu einer Losung von 2-Brom-6-methoxynaphthalin (8,8 g, 37,1 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde zugesetzt: Buthyllithium (17,0 ml, 40,8 mmol) bei –70°C. Die Mischung wurde 1 h bei –70°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Tropinon (5,2 g, 37,1 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml). Die Mischung wurde 30 min bei –70°C gerührt und dann –20°C erreichen gelassen. Wässriges Natriumhydroxid (200 m, 1 M) wurde bei –20°C zugesetzt, und die Mischung wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Die Mischung wurde zweimal mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die Mischung wurde aus Petrolether umkristallisiert und ergab das Zwischenprodukt Endo- und Exo-3-hydroxy-3-[6-(methoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan. Ausbeute 4,06 g, 37%.
  • Eine Mischung von Endo- und Exo-3-hydroxy-3-[6-(methoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (2,50 g, 8,4 mmol), Thionylchlorid (12,5 g, 105 mmol) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 30 min bei –50°C gerührt. Der Überschuss von Thionylchlorid wurde eingedampft. Kaliumhydroxid (3,8 g, 67,2 mmol) und Ethanol (60 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 20 min gerührt. Die Rohmischung wurde durch Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung als freie Base. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe einer Mischung von Diethylether und Methanol (9:1), gesättigt mit Fumarsäure, erhalten. Ausbeute 2,0 g, 60%. Fp. 192,6–195,4°C.
  • (±)-3-[6-(Hydroxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Fumarsäuresalz:
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-6-methoxymethoxynaphthalin (8,3 g, 28,5 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zugesetzt: Buthyllithium (12,5 ml, 31,3 mmol) bei –70°C. Die Mischung wurde 1 h bei –70°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Tropinon (3,9 g, 28,5 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml). Die Mischung wurde 30 min bei –70°C gerührt und dann –20°C erreichen gelassen. Wässriges Natriumhydroxid (75 ml, 1 M) wurde bei –20°C zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur erreichen gelassen. Die Mischung wurde zweimal mit Diethylether (75 ml) extrahiert. Die Mischung wurde mit Petrolether verrieben und ergab das Zwischenprodukt Endo- und Exo-3-hydroxy-3-[6-(methoxymethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan. Ausbeute 4,9 g, 53%.
  • Eine Mischung von Endo- und Exo-3-hydroxy-3-[6-(methoxymethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan, (2,70 g, 7,9 mmol), Thionylchlorid (11,8 g, 98,8 mmol) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 30 min bei 50°C gerührt. Der Überschuss von Thionylchlorid wurde eingedampft. Kaliumhydroxid (3,5 g, 63,2 mmol) und Ethanol (75 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min gerührt. Die Rohmischung wurde durch Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung als freie Base. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe einer Mischung von Diethylether und Methanol (9:1), gesättigt mit Fumarsäure, erhalten. Ausbeute 1,4 g, 60%. Fp. 191,2–194,7°C.
  • (±)-3-[6-(2-Methoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Fumarsäuresalz:
  • Zu einer Lösung von 2-Brom-6-(2-methoxyethoxy)naphthalin (8,0 g, 28,5 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde zugesetzt: Buthyllithium (12,5 ml, 31,3 mmol) bei –70°C. Die Mischung wurde 1 h bei –70°C gerührt, gefolgt von der Zugabe von Tropinon (3,9 g, 28,5 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml). Die Mischung wurde bei –70°C 30 min gerührt und dann über Nacht Raumtemperatur erreichen gelassen. Wässriges Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde zweimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die Rohmischung wurde durch Chromatografie auf Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konzentriertem Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergab Endo- und Exo-3-hydroxy-3-[6-(2-Methoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan. Ausbeute 1,44 g, 15%.
  • (±)-3-[6-(Acetyloxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Fumarsäuresalz:
  • Eine Mischung von (±)-3-[6-(Hydroxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (0,49 mg, 1,8 mmol), Essigsäureanhydrid (1,9 g, 18 mmol) und Dichlormethan (20 ml) wurde unter Rückfluss 1,5 h gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und wässriges Natriumhydroxid (1 M, 50 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (2 × 25 ml). Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe einer Mischung von Diethylether und Methanol (9:1), gesättigt mit Fumarsäure, erhalten. Ausbeute 380 mg, 50%. Fp. 154,2–155,6°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt:
    (±)-8-Methyl-3-[6-(thioethoxy)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-8-Methyl-3-[6-(thiomethoxy)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(Ethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(Mercapto)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(2-Ethoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-Brom-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-Amino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-Dimethylamino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-Diethylamino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-8-Methyl-3-[6-(N-pyrrolidinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-8-Methyl-3-[6-(N-piperidinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-8-Methyl-3-[6-(N-piperazinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)-3-[6-(N-Homopiperazinyl)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    Exo-3-[6-(methoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan,
    Exo-3-[6-(methoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan,
    (±)3-[6-Fluor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[6-Chlor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[6-Iod-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[7-Brom-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[7-Fluor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[7-Chlor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en,
    (±)3-[7-Iod-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en.
  • Herstellung von Zwischenprodukten
  • 2-Brom-6-methoxynaphthalin:
  • Natriumhydrid (60%, 4,5 g, 112 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer Mischung von 6-Brom-2-naphthol (25,0 g, 112 mmol), Iodmethan (11,8 g, 168 mmol) und Dimethylsulfoxid (150 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde filtriert. Ausbeute 25,1 g, 95%. Fp. 76–82°C.
  • 2-Brom-6-methoxymethoxynaphthalin:
  • Natriumhydrid (60%, 4,5 g, 112 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer Mischung von 6-Brom-2-naphthol (25,0 g, 112 mmol), Brommethylmethylether (21,0 g, 168 mmol) und Dimethylformamid (150 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Diethylether extrahiert. Das Produkt wurde unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel chromatografisch gereinigt. Ausbeute 15,7 g, 52%. Fp. 46,8–49,2°C.
  • 2-Brom-6-methoxyethoxynaphthol:
  • Natriumhydrid (60%, 5,3 g, 134 mmol) wurde in kleinen Portionen zu einer Mischung von 6-Brom-2-naphthol (25,0 g, 112 mmol), 2-Bromethylmethylether (17,1 g, 123 mmol) und Dimethylformamid (150 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht rühren gelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert. Ausbeute 28,2 g, 89%. Fp. 54–55°C.
  • BEISPIEL 2
  • Biologische Aktivität
  • Die Affinität von Verbindungen der Erfindung für nikotinische ACh-Rezeptoren ist in drei Prüfungen für die in vitro-Hemmung der 3H-Epibatidin-Bindung, der 3H-α-Bungarotoxin-Bindung und der 3H-Cytisin-Bindung, wie nachstehend beschrieben, untersucht worden.
  • In vitro-Hemmung der 3H-Cytisin-Bindung
  • Der vorherrschende Subtyp mit hoher Aktivität für Nikotin umfasst α4- und β2-Untereinheiten. nACh-Rezeptoren des letzteren Typs können selektiv durch den nikotinischen ACh-Modulator 3H-Cytisin markiert werden.
  • Gewebepräparation: Präparationen werden bei 0 bis 4°C hergestellt. Cerebrale Cortices von männlichen Wistar-Ratten (150 bis 250 g) werden 20 s in 15 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2 und 2,5 mM CaCl2, unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird in frischem Puffer wieder suspendiert und ein zweites Mal zentrifugiert. Das Endpellet wird in frischem Puffer (35 ml pro g Originalgewebe) wieder suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
  • Versuch: Aliquote Teile von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl der Prüflösung und 25 μl 3H-Cytisin (1 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und bei 2°C 90 min inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (100 μM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Puffer versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht-spezifischen Bindung.
  • In vitro-Hemmung der 3H-α-Bungarotoxin-Bindung im Rattenhirn
  • α-Bungarotoxin ist ein aus dem Gift der Elapidae-Schlange Bungarus multicinctus (Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711 (1971)) isoliertes Peptid und hat hohe Affinität für neuronale und neuromuskuläre nikotinische Rezeptoren, wo es als wirksamer Antagonist wirkt. 3H-α-Bungarotoxin bindet an eine einzige Stelle im Rattenhirn mit einem spezifischen Verteilungsmuster im Rattenhirn (Clarke et al., J. Neurosci. 5, 1307–1315(1985)).
  • 3H-α-Bungarotoxin markiert nAChR, gebildet durch die α7-Untereinheit-Isoform, die im Hirn gefunden wird, und die α1-Isoform in der neuromuskulären Verbindung (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21–168 (1990). Funktionell hat das in Oocyten exprimierte α7-Homooligomer eine Calciumpermeabilität größer als neuromuskuläre Rezeptoren und in einigen Fällen größer als NMDA-Kanäle (Seguela et al., J. Neurosci. 13, 596–604 (1993).
  • Gewebepräparation: Präparationen werden bei 0 bis 4°C durchgeführt. Cerebrale Cortices von männlichen Wistar-Ratten (150 bis 250 g) werden 10 s in 15 ml 20 mM Hepes-Puffer, enthaltend 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO4 und 2,5 mM CaCl2 (pH 7,5), unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Gewebesuspension wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird zweimal durch Zentrifugation für 10 min bei 27000 × g in 20 ml frischen Puffer gewaschen, und das Endpellet wird in frischem Puffer, enthaltend 0,01% BSA (35 ml pro g Originalgewebe), wieder suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
  • Versuch: Aliquote Teile von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Prüflösung und 25 μl 3H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 2 h bei 37°C inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (1 mM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Heyes-Puffer, enthaltend 0,05% PEI, versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (vorgetränkt für wenigstens 6 h in 0,1% PEI) unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nicht-spezifischen Bindung.
  • In vitro-Hemmung der 3H-Epibatidin-Bindung
  • Epibatidin ist ein Alkaloid, das zuerst aus der Haut des ecuadorianischen Frosches Epipedobates tricolor isoliert wurde und von dem festgestellt wurde, dass es sehr hohe Aktivität für neuronale nikotinische Rezeptoren hat, wo es als wirksamer Agonist wirkt. 3H-Epibatidin bindet an zwei Stellen im Rattenhirn, von denen beide pharmakologische Profile übereinstimmend mit neuronalen nikotinischen Rezeptoren und eine ähnliche regionale Verteilung im Hirn haben (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48, 280–287 (1995)).
  • Die Bindungsstelle mit hoher Affinität für 3H-Epibatidin bindet höchstwahrscheinlich an den α4β2-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren. Die Identität der Stelle mit niedriger Aktivität ist noch unbekannt; sie kann einen zweiten nikotinischen Rezeptor oder eine zweite Bindungsstelle in dem gleichen Rezeptor darstellen. Die Unfähigkeit von α-Bungarotoxin, in Konkurrenz mit 3H-Epibatidin-Bindungsstellen zu treten, zeigt an, dass keine der gemessenen Stellen den α7-Untereinheiten umfassenden nikotinischen Rezeptor wiedergibt.
  • Gewebepräparation: Präparationen werden bei 0 bis 4°C durchgeführt. Das Vorderhirn (÷)Kleinhirn einer männlichen Wistar-Ratte (150 bis 250 g) wird 10 bis 20 s in 20 ml Tris, HCl (50 mM, pH 7,4) unter Verwendung eines Ultra-Turrax-Homogenisators homogenisiert. Die Gewebesuspension wird 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen, und das Pellet wird dreimal durch Zentrifugation für 10 min bei 27000 × g in 20 ml frischem Puffer gewaschen, und das Endpellet wird wieder in frischem Puffer (400 ml pro g Originalgewebe) suspendiert und für Bindungsversuche verwendet.
  • Versuch: Aliquote Teile von 2,0 ml Homogenat werden zu 0,100 ml Prüflösung und 0,100 ml 3H-Epibatidin (0,3 nM, Endkonzentration) zugesetzt, vermischt und 60 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (30 μm, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (für wenigstens 20 min vorgetränkt in 0,1% PEI) unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nichtspezifischen Bindung.
  • Die Ergebnisse sind als IC50-Werte angegeben, die Konzentration (μM), welche die Bindung des radioaktiven Liganden um 50% hemmt.

Claims (16)

  1. 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-enderivat der allgemeinen Formel
    Figure 00270001
    in markierter oder unmarkierter Form oder jedes seiner Enantiomere oder jede Mischung davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet, und R1 eine Naphthylgruppe bedeutet, die ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Halogen, Amino, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Homopiperazinyl substituiert ist, worin Amino NH2, NH(C1-6-Alkyl) oder N(C1-6-Alkyl)2 sein kann.
  2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine 2-Naphthylgruppe bedeutet, die an den 6- oder 7-Stellungen substituiert ist.
  3. Chemische Verbindung nach Anspruch 2, worin R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, und R1 eine 2-Naphthylgruppe bedeutet, die mit Halogen, Amino, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkoxy, C1-6-Alkylcarbonyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Homopiperazinyl substituiert ist.
  4. Chemische Verbindung nach Anspruch 3, worin R1 Acetoxynaphthyl, Metoxynaphthyl, Hydroxynaphthyl, Bromnaphthyl, Methoxymethoxynaphthyl, Methoxyethoxynaphthyl, Ethoxynaphthyl, Ethoxyethoxynaphthyl, Aminonaphthyl, Dimethylaminonaphthyl, Diethylaminonaphthyl, Pyrrolidinylnaphthyl, Piperidinylnaphthyl, Piperazinylnaphthyl oder Homopiperazinylnaphthyl bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, welche (±)-3-[6-(Methoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-(Hydroxy)-2-naphthyl]-8-methyi-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-(2-Methoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, Exo-3-[6-(methoxymethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan, (±)-3-[6-(Acetyloxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-(Ethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-(2-Ethoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-Brom-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-Amino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-Dimethylamino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-Diethylamino-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-8-Methyl-3-[6-(N-pyrrolidinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-8-Methyl-3-[6-(N-piperidinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-8-Methyl-3-[6-(N-piperazinyl)-2-naphthyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)-3-[6-(N-Homopiperazinyl)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, Exo-3-[6-(Methoxyethoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan, Exo-3-[6-(methoxy)-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan, (±)3-[6-Fluor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)3-[6-Chlor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)3-[6-Iod-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)3-[7-Brom-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)3-[7-Fluor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en, (±)3-[7-Chlor-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en oder (±)3-[7-Iod-2-naphthyl]-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  7. Verwendung der chemischen Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Erleichterung einer Krankheit oder einer Störung eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich des Menschen, wobei die Krankheit oder die Störung auf die Wirkung eines nikotinischen Acetylcholinrezeptor-Modulators (nAChR-Modulators) anspricht.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, worin die zu behandelnde Krankheit oder Störung eine Krankheit oder Störung des Zentralnervensystems, eine durch Kontraktion glatter Muskeln hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung, eine endokrine Störung, eine durch Neurodegeneration hervorgerufene oder damit verwandte Krankheit oder Störung, eine durch Entzündung hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung, Schmerz oder ein durch die Beendigung des Missbrauchs chemischer Substanzen hervorgerufenes Entzugssymptom ist.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 8, worin die Krankheit oder Störung des Zentralnervensystems Angstzustände, Wahrnehmungsstörungen, Lernschwäche, Gedächtnisschwäche und -störungen, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsschwäche, Aufmerksam keitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, obsessive kompulsive Störungen (OCD), Panikattacken, Essstörungen, wie Anorexia nervosa, Bulimie und Verstopfung, Narkolepsie, Schmerzempfindung, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, chronisches Ermüdungssyndrom, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag ist bzw. sind.
  10. Verwendung nach Anspruch 8, worin die durch die Kontraktion glatter Muskeln hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung konvulsive Störungen, Angina pectoris, vorzeitige Wehen, Krämpfe, Diarrhoe, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitige Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten ist bzw. sind.
  11. Verwendung nach Anspruch 8, worin die endokrine Störung, Thyreotoxikose, Pheochromocytom, Bluthochdruck und Arrhythmien ist bzw. sind.
  12. Verwendung nach Anspruch 8, worin die neurodegenerative Krankheit vorübergehende Anoxie und induzierte Neurodegeneration ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 8, worin die durch Entzündung hervorgerufene oder damit verbundene Krankheit oder Störung eine entzündliche Hautstörung, wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhoe ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 8, worin der Schmerz ein schwacher, mäßiger oder starker Schmerz von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter, ein durch Migräne hervorgerufener Schmerz, ein postoperativer Schmerz oder ein Phantomgliederschmerz ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 8, worin die süchtig machende Substanz ein Nikotin enthaltendes Produkt, wie Tabak, ein Opioid, wie Heroin, Kokain oder Morphin, ein Benzodiazepin und ein Benzodiazepin-ähnlicher Wirkstoff oder Alkohol ist.
  16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5, wobei das Verfahren umfasst: A) den Schritt der Umsetzung einer Verbindung der Formel
    Figure 00310001
    worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel R1-X, worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, und X Halogen, Boronsäure oder Trialkylstannyl bedeutet, oder B) den Schritt der Reduktion einer Verbindung der Formel
    Figure 00310002
    worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1757600A2 (de) * 2000-10-13 2007-02-28 NeuroSearch A/S Behandlung affektiver Störungen durch kombinierte Wirkung eines nikotinischen Rezeptoragonisten und einer monoaminergischen Substanz
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
MXPA04010965A (es) * 2002-05-07 2005-01-25 Neurosearch As Derivados de etinilo azaciclico novedoso.
AU2003283648A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds as radioligands for the diagnosis of disease
AU2005284908B2 (en) 2004-09-13 2011-12-08 Morningside Venture Investments Limited Biosynchronous transdermal drug delivery
KR100670699B1 (ko) * 2004-11-01 2007-01-17 주식회사 하이닉스반도체 온 다이 터미네이션 회로를 갖는 반도체메모리소자
CA2594340C (en) * 2005-01-10 2015-11-10 Acadia Pharmaceuticals Inc. Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2006108789A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Neurosearch A/S Novel enantiomers and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CN103977003A (zh) 2007-04-02 2014-08-13 帕金森氏病研究院 用于降低治疗的副作用的方法和组合物
TWI415850B (zh) * 2007-07-20 2013-11-21 Theravance Inc 製備ｍｕ類鴉片受體拮抗劑之中間物的方法
US8697722B2 (en) 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2009058120A1 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
US9062042B2 (en) 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2016123406A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
JP2019524673A (ja) * 2016-06-28 2019-09-05 バロリゼーション−ルシェルシュ，リミテッド パートナーシップ 新規な環状ペプチドおよびその使用
EP3565617A1 (de) 2017-01-06 2019-11-13 Chrono Therapeutics Inc. Vorrichtungen und verfahren zur transdermalen wirkstofffreisetzung
CA3101966A1 (en) 2018-05-29 2019-12-05 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9507203D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TR199800628T2 (xx) * 1995-10-13 1998-07-21 Neurosearch A/S 8-Azabisiklo$3.2.1]okt-2-en t�revleri, bunlar�n haz�rlanmas� ve kullan�m�.
GB9706222D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
BR9809697A (pt) * 1997-05-30 2000-07-11 Neurosearch As Composto, uso, e processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para tratar uma doença de um corpo de animal vivo, incluindo um humano
CA2335336A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 James Edmund Audia Inhibition of serotonin reuptake
GB9815317D0 (en) * 1998-07-15 1998-09-16 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2788982B1 (fr) * 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
FR2809731B1 (fr) 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000032600A1 (en) 2000-06-08
EP1382605A2 (de) 2004-01-21
US7045522B2 (en) 2006-05-16
CA2342621A1 (en) 2000-06-08
CN1326456A (zh) 2001-12-12
US20020035122A1 (en) 2002-03-21
US6680328B2 (en) 2004-01-20
AU761055B2 (en) 2003-05-29
JP2002531456A (ja) 2002-09-24
EP1382605A3 (de) 2004-09-15
EP1133494B1 (de) 2004-02-18
NZ510287A (en) 2003-05-30
ATE259804T1 (de) 2004-03-15
US20040116703A1 (en) 2004-06-17
EP1133494A1 (de) 2001-09-19
DE69914935D1 (de) 2004-03-25
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