DE60311853T2

DE60311853T2 - Neue 1,4-diazabicycloalkanderivate, deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE60311853T2
Application number: DE60311853T
Authority: DE
Inventors: NeuroSearch A/S Dan Peters; M. Gunnar OLSEN; Stergaard NeuroSearch A/S Elsebet Nielsen; Dyhring Tino JöRGENSEN; K. Philip AHRING
Original assignee: Neurosearch AS
Current assignee: NTG Nordic Transport Group AS
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-29
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2023-09-30
Also published as: AU2003266222A1; US20060122172A1; DK1551835T3; EP1785425A3; EP1785425B1; US7220741B2; WO2004029053A1; AU2003266222B2; ATE353899T1; CA2496585C; NZ538512A; DE60311853D1; PL375025A1; EP1551835B1; DE60326894D1; EP1551835A1; EP1785425A2; ES2280836T3; CA2496585A1; ATE426602T1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung bezieht sich auf neue 1,4-Diazabicycloalkanderivate und ihre Verwendung bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Erfindung cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren und Modulatoren der Monoaminrezeptoren und -transporter sind.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so verschiedenen Krankheiten oder Störungen wie den Krankheiten oder Störungen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (ZNS) oder dem peripheren Nervensystem (PNS) zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskel zusammenhängen, endokrinen Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, zusammenhängen, brauchbar sein.
STAND DER TECHNIK
Der endogene cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Arten von cholinergen Rezeptoren, die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (mAChR) und die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR) aus.
Das feststeht, dass muskarinische Acetylcholinrezeptoren quantitativ gegenüber nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in dem Gehirnbereich überwiegen, der für das Gedächtnis und das Erkennungsvermögen wichtig ist, haben sich viele Forschungsarbeiten, die auf die Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von mit dem Gedächtnis zusammenhängenden Störungen gerichtet sind, auf die Synthese von Modulatoren des muskarinischen Acetylcholinrezeptors konzentriert.
In letzter Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nAChR-Modulatoren aufgetreten. Mehrere Krankheiten sind mit der Degeneration des cholinergen Systems verbunden, d.h. senile Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskuläre Demenz und kognitive Beeinträchtigung aufgrund der organischen Hirnschädigung, die direkt mit Alkoholismus im Zusammenhang steht. In der Tat können verschiedene ZNS-Störungen auf einen choli nergen Mangel, einen dopaminergen Mangel, einen adrenergen Mangel oder einen serotonergen Mangel zurückgeführt werden.
WO 00/34279 (Sanofi-Synthelabo) beschreibt 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-derivate mit einer Aktivität an den nikotinischen Rezeptoren. Es werden nur 6-gliedrige Heteroarylderivate beschrieben. Die 5-gliedrigen Heteroarylderivate der vorliegenden Erfindung sind nicht beschrieben worden.
WO 01/55150 (Sanofi-Synthelabo) beschreibt 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-derivate mit einer Aktivität an den nikotinischen Rezeptoren. Es werden nur bicyclische Heteroarylderivate beschrieben. Die monocyclischen Heteroarylderivate der vorliegenden Erfindung sind nicht beschrieben worden.
WO 01/92259 (Sanofi Synthelabo) beschreibt 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-derivate mit einer Aktivität an den nikotinischen Rezeptoren. Es werden nur Phenyl-isoxazol-derivate beschrieben. Die Thiadiazolderivate der vorliegenden Erfindung sind nicht beschrieben worden.
WO 01/92260 (Sanofi-Synthelabo) beschreibt 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-derivate mit einer Aktivität an den nikotinischen Rezeptoren. Es werden nur Phenyl-thiazol-derivate beschrieben. Die Thiadiazolderivate der vorliegenden Erfindung sind nicht beschrieben worden.
EP 1219622 (Pfizer Ltd.) beschreibt 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-derivate mit einer Aktivität an den nikotinischen Rezeptoren. Es werden nur bicyclische Heteroarylderivate beschrieben. Die monocyclischen Heteroarylderivate der vorliegenden Erfindung sind nicht beschrieben worden.
WO 01/92260 beschreibt 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-derivate mit einer Aktivität an den nikotinischen Rezeptoren. Es werden nur Phenyl-thiazol-derivate beschrieben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung widmet sich der Bereitstellung von neuen Modulatoren der nikotinischen und/oder der Monoaminrezeptoren, wobei diese Modulatoren für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen brauchbar sind, die mit den cholinergen Rezeptoren und insbesondere dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR), den Mono aminrezeptoren 5-HTR, DAR und NER, und den biogenen Amintransportern für 5-HT, DA und NE zusammenhängen.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so unterschiedlichen Krankheiten oder Störungen wie den Krankheiten oder Störungen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (ZNS) oder dem peripheren Nervensystem (PNS) zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln zusammenhängen, endokrinen Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, zusammenhängen, brauchbar sein.
Die Verbindungen der Erfindung können auch als diagnostische Werkzeuge oder Kontrollmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere für eine in vivo-Rezeptorbildgebung (Neurobildgebung) brauchbar sein und sie können in markierter oder nicht markierter Form verwendet werden.
In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Formel IV
beliebige ihrer Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von ihren Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon oder ein N-Oxid davon bereit, worin
X O oder S bedeutet; und
Ar eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furanyl, Thienyl und Pyridinyl, bedeutet, wobei diese aromatische Gruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkoxy-C_1-6-alkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂, Carboxy, Carbamoyl, Amido, Sulfamoyl, Phenyl und Benzyl, substituiert sein kann.
In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des 1,4-Diazabicycloalkanderivats der Erfindung, eines Enantiomers oder eines Gemisches von Enantiomeren oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
Unter einem anderen Aspekt betrachtet bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines 1,4-Diazabicycloalkanderivats der Erfindung oder eines Enantiomers oder eines Gemisches von Enantiomeren oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands, welcher) auf die Modulation von cholinergen Rezeptoren und/oder Monoaminrezeptoren anspricht.
Weitere Aufgaben der Erfindung sind für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen ersichtlich.
AUSFÜHRLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
In ihrem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue 1,4-Diazabicycloalkanderivate, die durch die allgemeine Formel IV wiedergegeben werden
beliebige von ihren Enantiomeren oder ein beliebiges Gemisch von ihren Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon oder ein N-Oxid davon bereit, worin
X O oder S bedeutet; und
Ar eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furanyl, Thienyl und Pyridinyl bedeutet, wobei diese aromatische Gruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkoxy-C_1-6-alkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂, Carboxy, Carbamoyl, Amido, Sulfamoyl, Phenyl und Benzyl, substituiert sein kann.
In einer weiteren mehr bevorzugten Ausführungsform bedeutet Ar eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe, wobei diese aromatische Gruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂ und Phenyl, substituiert sein kann.
In einer mehr bevorzugten Ausführungsform ist die carbocyclische aromatische Gruppe Phenyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂, Carboxy, Carbamoyl, Amido, Sulfamoyl, Phenyl und Benzyl.
In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform ist die carbocyclische aromatische Gruppe Phenyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂ und Phenyl.
In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das 4-Oxadiazolyl-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonanderivat der Erfindung
4-(5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
4-[5-(3-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
4-[5-(4-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
4-[5-(4-Phenyl-phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
4-[5-(2-Naphthyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
4-[5-(2-Furyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
4-[5-(3-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
4-[5-(4-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; oder
4-[5-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan;
oder ein Enantiomer oder ein Gemisch von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, oder ein N-Oxid davon.
Eine beliebige Kombination von zwei oder mehr der in dieser Anmeldung beschriebenen Ausführungsformen wird als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen.
Definition von Substituenten
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige gesättigte gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise ein bis achtzehn Kohlenstoffatome (C_1-18-Alkyl), mehr bevorzugt ein bis sechs Kohlenstoffatome (C_1-6-Alkyl; niederes Alkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Tertiärpentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C_1-4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, Sekundärbutyl und Tertiärbutyl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C_1-3-Alkylgruppe, welche insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält (C_3-7-Cycloalkyl), einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkyl-alkylgruppe eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, wobei diese Cycloalkylgruppe an einer Alkylgruppe substituiert ist, wie sie ebenfalls oben definiert ist. Zu Beispielen für bevorzugte Cycloalkyl-alkylgruppen der Erfindung gehören Cyclopropylmethyl und Cyclopropylethyl.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkenylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich Diene, Triene und Polyene. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkenylgruppe der Erfindung zwei bis acht Kohlenstoffatome (C_2-8-Alkenyl), mehr bevorzugt zwei bis sechs Kohlenstoffatome (C_2-6-Alkenyl), einschließlich wenigstens einer Doppelbindung. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkenylgruppe der Erfindung Ethenyl; 1- oder 2-Propenyl (Allyl); 1-, 2- oder 3-Butenyl oder 1,3-Butadienyl; 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl oder 1,3-Hexadienyl, oder 1,3,5-Hexatrienyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Octenyl oder 1,3-Octadienyl oder 1,3,5-Octatrienyl oder 1,3,5,7-Octatetraenyl.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkinylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, einschließlich Düne, Triine und Polylne. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkinylgruppe der Erfindung zwei bis acht Kohlenstoffatome (C_2-8-Alkinyl), mehr bevorzugt zwei bis sechs Kohlenstoffatome (C_2-6-Alkinyl), einschließlich wenigstens einer Dreifachbindung. In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkinylgruppe der Erfindung Ethinyl; 1- oder 2-Pro pinyl; 1-, 2- oder 3-Butinyl oder 1,3-Butadiinyl; 1-, 2-, 3- oder 4-Pentinyl oder 1,3-Pentadiinyl; 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexinyl oder 1,3-Hexadiinyl, oder 1,3,5-Hexatriinyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Heptinyl oder 1,3-Heptadiinyl oder 1,3,5-Heptatriinyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Octinyl oder 1,3-Octadiinyl oder 1,3,5-Octatriinyl oder 1,3,5,7-Octatetrainyl.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxygruppe eine "Alkyl-O-"-Gruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Zu Beispielen für bevorzugte Alkoxygruppen der Erfindung gehören Methoxy und Ethoxy.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxy-alkylgruppe eine "Alkyl-O-alkyl"-Gruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Zu Beispielen für bevorzugte Alkoxy-alkylgruppen der Erfindung gehören Methoxy-methyl, Methoxy-ethyl, Ethoxy-methyl und Ethoxy-ethyl.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkoxy-alkoxygruppe eine "Alkyl-O-alkyl-O"-Gruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Zu Beispielen für bevorzugte Alkoxyalkoxygruppen der Erfindung gehören Methoxy-methoxy, Methoxy-ethoxy, Ethoxy-methoxy und Ethoxy-ethoxy.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkoxygruppe eine "Cycloalkyl-O-"-Gruppe, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkoxy-alkylgruppe eine "Cycloalkyl-O-alkyl-"-Gruppe, wobei Cycloalkyl und Alkyl wie oben definiert sind.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkoxy-alkoxygruppe eine "Cycloalkyl-O-alkyl-O-"-Gruppe, wobei Cycloalkyl und Alkyl wie oben definiert sind.
In dem Kontext dieser Erfindung bedeutet Halogen ein Fluor-, ein Chlor-, ein Brom- oder ein Iodatom. So bedeutet eine Trihalogenmethylgruppe z. B. eine Trifluormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe und entsprechende trihalogensubstituierte Methylgruppen.
In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Acylgruppe eine Carboxygruppe (-COOH) oder eine Alkyl-carbonylgruppe (Alkyl-CO-), wobei Alkyl wie oben definiert ist. Zu Beispielen für bevorzugte Acylgruppen der Erfindung gehören Carboxy, Acetyl und Propionyl.
Pharmazeutisch annehmbare Salze
Das 1,4-Diazabicycloalkanderivat der Erfindung kann in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d. h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Prodrugformen der chemischen Verbindung der Erfindung.
Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören ohne Einschränkung die nichttoxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze, wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Zitronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete Toluol-p-sulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch wohlbekannte und im Fachgebiet beschriebene Verfahren gebildet werden.
Andere Säuren wie Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten eines 1,4-Diazabicycloalkanderivats der Erfindung und seines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
Metallsalze von einem 1,4-Diazabicycloalkanderivat der Erfindung schließen Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz von einer chemischen Verbindung der Erfindung ein, die eine Carboxygruppe enthält.
In dem Kontext dieser Erfindung werden auch die "Oniumsalze" von N-haltigen Verbindungen als pharmazeutisch annehmbare Salze angesehen. Bevorzugte "Oniumsalze" schließen die Alkyl-oniumsalze, insbesondere das Methyl-oniumsalz, die Cycloalkyloniumsalze und die Cycloalkylalkyl-oniumsalze ein.
Sterische Isomere
Das 1,4-Diazabicycloalkanderivat der vorliegenden Erfindung kann in (+)- und (–)-Formen sowie racemischen Formen (±) vorliegen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden gespalten werden. Ein Weg zum Trennen der diastereomeren Salze ist die Verwendung einer optisch aktiven Säure und das Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (beispielsweise Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonatsalzen).
Das 1,4-Diazabicycloalkanderivat der vorliegenden Erfindung kann auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie der von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure abgeleiteten aktivierten Carbonsäure oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen gespalten werden.
Zusätzliche Verfahren zum Trennen der optischen Isomere sind im Fachgebiet bekannt. Zu solchen Verfahren gehören diejenigen, die von Jacques J., Collet A., & Wilen S. in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Herstellungsverfahren
Das 1,4-Diazabicycloalkanderivat der Erfindung kann durch herkömmliche Verfahren zur chemischen Synthese, z.B. die in den Arbeitsbeispielen beschriebenen hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Prozesse sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
Außerdem kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie usw. isoliert werden.
Biologische Aktivität
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,4-Diazabicycloalkanderivate, von denen festgestellt wird, dass sie cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR) und Modulatoren der Monoaminrezeptoren, insbesondere der Biogenen Amintransporter 5-HT, DA und NE sind. Außerdem zeigen bevorzugte Verbindungen der Erfindung eine selektive α7-Aktivität.
In dem Kontext dieser Erfindung schließt der Begriff "Modulator" Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren des Rezeptors ein.
Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung für die Behandlung von so unterschiedlichen Krankheiten oder Zuständen wie mit dem ZNS zusammenhängende Krankheiten, mit dem PNS zusammenhängende Krankheiten, Krankheiten, die mit der Kontraktion glatter Muskeln zusammenhängen, endokrine Störungen, Krankheiten, die mit einer Neurodegeneration zusammenhängen, Krankheiten, die mit einer Entzündung, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, zusammenhängen, brauchbar sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen bzw. Leiden verwendet, die sich auf das Zentralnervensystem beziehen. Zu solchen Krankheiten oder Störungen gehören Angst, kognitive Störungen, Lerndefizit, Gedächtnisdefizite und -dysfunktion, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen, wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit den Kontraktionen glatter Muskeln verbunden sind, brauchbar sein, einschließlich Krampfstörungen, Angina pectoris, vorzeitiger Wehen bzw. Frühgeburt, Krämpfen, Diarrhö, Asthma, Epilepsie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von endokrinen Störungen wie Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von neurodegenerativen Störungen, einschließlich vorübergehender Anoxie und induzierter Neurodegeneration.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, Störungen oder Zuständen, einschließlich entzündlicher Hautstörungen, wie Akne und Rosazea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhö.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von milden, mäßigen oder auch starken Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter sowie von Schmerzen, die durch Migräne verursacht werden, postoperativen Schmerzen und Phantomschmerzen.
Schließlich können die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von Entzugssymptomen, die durch die Beendigung der Verwendung von süchtig machenden Substanzen verursacht werden. Zu solchen süchtig machenden Substanzen gehören nikotinhaltige Produkte wie Tabak, Opioide wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und Benzodiazepin-artige Drogen bzw. Arzneimittel und Alkohol. Ein Entzug von süchtig machenden Substanzen ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angst und Frustration, Zorn, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, eine herabgesetzte Herzfrequenz und erhöhten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet ist.
In diesem Kontext schließt "Behandlung" eine Behandlung, Verhütung, prophylaktische Maßnahmen und Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz sowie eine Behandlung ein, die zu einer freiwillig verringerten Einnahme der süchtig machenden Substanz führt.
In einem weiteren Aspekt werden die 1,4-Diazabicycloalkanderivate der Erfindung als diagnostische Mittel, z. B. für die Identifizierung und Lokalisierung von nikotinischen Rezeptoren in verschiedenen Geweben verwendet.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge des 1,4-Diazabicycloalkanderivats der Erfindung umfassen.
Obwohl ein 1,4-Diazabicycloalkanderivat der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, Exzipientien, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen einzuführen.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche das 1,4-Diazabicycloalkanderivat der Erfindung oder ein phar mazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen, die im Fachgebiet bekannt sind und verwendet werden, umfassen. Der/die Träger müssen "annehmbar" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden, welcher für die gewünschte Therapie geeignet ist. Zu bevorzugten Verabreichungswegen gehört eine orale Verabreichung, insbesondere in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Dragees, eines Pulvers oder einer Flüssigkeit, und eine parenterale Verabreichung, insbesondere eine kutane, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann vom Fachmann unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Methoden hergestellt werden, welche für die gewünschte Formulierung geeignet sind. Falls es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine anhaltende Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung kann man in der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) finden.
Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und Schwere der behandelten Krankheit ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Anpassung der Dosierung an die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzubringen. Es wird jedoch derzeit in Betracht gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufrieden stellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i. v. und 1 μg/kg p. o. erhalten werden. Als die Obergrenze des Dosierungsbereichs werden derzeit ungefähr 10 mg/kg i. v. und 100 mg/kg p. o. angesehen. Bevorzugte Bereiche sind ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i. v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p. o.
BEISPIELE
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
Vorbereitendes Beispiel
Alle Reaktionen, an denen luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beteiligt sind, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsprozeduren verwendet und Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft.
1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (Zwischenverbindung) wurde gemäß J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 und dem folgenden leicht modifizierten Verfahren hergestellt.
Zu einer Lösung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-3-on (15,8 g, 113 mmol) in absolutem Dioxan (130 ml) wurde LiAlH₄ (4,9 g, 130 mmol) unter Argon zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden refluxiert und dann Raumtemperatur erreichen gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (5 ml in 10 ml Dioxan) tropfenweise zugegeben, das Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und dann über einen Glasfilter abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde unter Verwendung einer Kugelrohrapparatur bei 90°C (0,1 mbar) destilliert, wobei 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (11,1 g, 78%) als farbloses hygroskopisches Material erhalten wurde.
1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-3-on (Zwischenverbindung)
Zu der Lösung von 3-Chinuclidinon-hydrochlorid (45 g, 278 mmol) in 90 ml Wasser wurden Hydroxylamin-hydrochlorid (21 g, 302 mmol) und Natriumacetat (CH₃COOH × 3H₂O, 83 g, 610 mmol) zugegeben, das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt und anschließend auf 0°C gekühlt. Das abgetrennte kristalline Material wurde abfiltriert (ohne Waschen!) und im Vakuum getrocknet, wobei 40,0 g Oxim erhalten wurden.
Das 3-Chinuclidinon-oxim (40,0 g) wurde in kleinen Portionen im Laufe von 2 Stunden zu Polyphosphorsäure* (190 g, hergestellt wie nachstehend* beschrieben) zugegeben, die auf 120°C vorgeheizt war. Während der Reaktion wurde die Temperatur der Lösung bei 130°C gehalten. Nach der Zugabe des gesamten Oxims wurde die Lösung 20 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, dann in ein emailliertes Gefäß überführt und Raumtemperatur erreichen gelassen. Das saure Gemisch wurde durch eine Lösung von Kaliumcarbonat (500 g in 300 ml Wasser) neutralisiert, in einen 2000 ml-Kolben überführt, mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform (3 × 600 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der feste Rückstand im Vakuum getrocknet, wobei 30,0 g (77%) des Gemisches aus Lactamen erhalten wurde.
Eine Kristallisation des erhaltenen Gemisches aus 1,4-Dioxan (220 ml) ergab 15,8 g (40,5%) 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-3-on als farblose große Kristalle mit dem Schmelzpunkt 211-212°C.
Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde an einer Silicagel-Säule (Merck, 9385, 230-400 Mesh) mit Aceton als Elutionsmittel chromatographiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Ethylethanoat umkristallisiert, wobei 1,3-Diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-on (10,2 g, 26%) als farblose feine Kristalle mit dem Schmelzpunkt 125-126°C erhalten wurde.
Polyphosphorsäure*
85% Orthophosphorsäure (500 g, 294 ml, 4,337 mol) wurde in einen 2000 ml-Kolben gegeben und anschließend wurde Phosphorpentoxid (750 g, 5,284 mol) bei Raumtemperatur zugegeben (Verhältnis Säure-Pentoxid, 2:3). Das Gemisch wurde bei 200-220°C 2 Stunden gerührt, wobei 1250 g Polyphosphorsäure, enthaltend 80% P₂O₅, erhalten wurden.
2-Chlor-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol (Zwischenprodukt)
2-Amino-5-phenyl-1,3,4-thiadiazolsulfat (25,12 g, 142 mmol) wurde in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (300 ml) bei 0°C gerührt. Natriumnitrit (12,7 g, 184 mmol) wurde während eines Zeitraums von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 50°C gerührt. Die Chlorwasserstoffsäure wurde abgedampft. Wässriges Natriumhydroxid (4 M, 250 ml) wurde zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Ethylacetat als Lösungsmittel ergab ein reines Produkt. Ausbeute 15,5 g (56%).
Verfahren A
4-(5-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung A1);
Ein Gemisch aus 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (1,28 g, 10,2 mmol), 2-Chlor-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol (2,00 g, 10,2 mmol), Triethylamin (2,83 ml, 20,3 mmol) und Dioxan (20 ml) wurde 70 Stunden am Rückfluss gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, 10% Methanol und 1% wässrigem Ammoniak als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung als ein Öl. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,95 g, 23%. Schmelzpunkt 150,9°C.
Verfahren B
2-Mercaptobenzyl-5-phenyl-1,3,4-oxadiazol (Zwischenverbindung)
Benzylbromid (16,8 ml, 141 mmol) wurde über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einem Gemisch aus 5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (im Handel erhältlich) (25,2 g, 141 mmol), Triethylamin (19,7 ml, 141 mmol) und Ethanol (250 ml) bei Raumtemperatur zugegeben.
Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 250 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, 10% Methanol und 1 % wässrigem Ammoniak als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 34,2 g (90%).
Verfahren C
5-(2-Furyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (Zwischenverbindung
Kohlenstoffdisulfid (16,5 g, 216 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 2-Furancarbonsäurehydrazid (13,6 g, 108 mmol), Kaliumhydroxid (6,68 g, 119 mmol) und Methanol (125 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren gelassen, gefolgt von 8 Stunden Rückfluss. Das Methanol wurde abgedampft. Die wässri ge Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis pH = 4 angesäuert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute 12,9 g (72%).
Verfahren D
4-(5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D1)
Ein Gemisch aus 2-Mercaptobenzyl-5-phenyl-1,3,4-oxadiazol (Verfahren B) (1,0 g, 3,7 mmol), 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonan (0,47 g, 3,7 mmol) und Diisopropylethylamin (1,3 ml, 7,4 mmol) wurde 4 Tage bei 100°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (1 M, 25 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Eine Chromatographie an Silicagel mit Dichlormethan, 10% Methanol und 1 % wässrigem Ammoniak als Lösungsmittel ergab die Titelverbindung als ein Öl. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,47 g, 33%. Schmelzpunkt 176,6-178,8°C.
Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt:
4-[5-(2-Furyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D2)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 175°C.
4-[5-(4-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl] 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D3)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 190,1-191,2°C.
4-[5-(4-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D4)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 165,9-166,8°C.
4-[5-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D5)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 161,8-162,7°C.
4-[5-(3-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D6)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 176,8-177,5°C.
4-[5-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D7)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 184,3-185,8°C.
4-[5-(3-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D8)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 126-164°C.
4-[5-(4-Phenyl-phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D9)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 238-239°C.
4-[5-(2-Naphthyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-Fumarsäuresalz (Verbindung D10)
Wurde gemäß Verfahren D hergestellt. Schmelzpunkt 194,6-195,7°C.
Beispiel 2
In vitro-Hemmung der ³H-α-Bungarotoxinbindung im Rattenhirn
In diesem Beispiel wird die Affinität der Verbindungen der Erfindung zum Binden an den α₇-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren bestimmt.
α-Bungarotoxin ist ein aus dem Gift der Elapidae-Schlange Bungarus multicinctus isoliertes Peptid. Es hat eine hohe Affinität für neuronale und neuromuskuläre nikotinische Rezeptoren, wo es als ein starker Antagonist wirkt.
³H-α-Bungarotoxin markiert nikotinische Acetylcholinrezeptoren, die durch die im Gehirn vorkommende α₇-Untereinheit-Isoform und die α₁-Isoform in der neuromuskulären Verbindung gebildet werden.
Gewebepräparation
Präparationen werden bei 0-4°C durchgeführt. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150-250 g) werden 10 Sekunden in 15 ml von 20 mM Hepes-Puffer, der 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO₄ und 2,5 mM CaCl₂ enthält (pH 7,5) homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Gewebesuspension wird 10 Minuten lang einer Zentrifugation bei 27000 × g unterzogen. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird zweimal durch 10 Minuten lange Zentrifugation bei 27000 × g in 20 ml frischem Puffer gewaschen und das am Ende erhaltene Pellet wird dann in frischem Puffer, der 0,01 % BSA (35 ml pro g Originalgewebe) enthält, resuspendiert und für Bindungstests verwendet.
Test
Aliquots von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl ³H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugegeben und vermischt und 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Die nicht spezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (1 mM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Hepes-Puffer, der 0,05% PEI enthält, versetzt, und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (vorher wenigstens 6 Stunden in 0,1 % PEI eingeweicht) unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen.
Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nichtspezifischen Bindung.
Der Testwert wird als eine IC₅₀ angegeben (die Konzentration der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von ³H-α-Bungarotoxin um 50% hemmt).
Die Ergebnisse dieser Experimente sind in nachstehender Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1 Hemmung der ³H-α-Bungarotoxinbindung

Claims

1,4-Diazabicycloalkanderivat der Formel IV:

beliebige seiner Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von seinen Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, oder ein N-Oxid davon, worin Ar eine Arylgruppe, ausgewählt aus Phenyl und Naphthyl, oder eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus Furanyl, Thienyl und Pyridinyl, bedeutet, wobei diese aromatische Gruppe gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkyl, C_1-6Alkoxy-C_1-6-alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy-C_1-6-alkyl, C_3-7-Cycloalkoxy-C_1-6-alkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂, Carboxy, Carbamoyl, Amido, Sulfamoyl, Phenyl und Benzyl, substituiert sein kann.

1,4-Diazabicycloalkanderivat nach Anspruch 1, worin Ar Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-7-Cycloalkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂, Carboxy, Carbamoyl, Amido, Sulfamoyl, Phenyl und Benzyl, substituiert ist.

1,4-Diazabicycloalkanderivat nach Anspruch 2, worin Ar Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂ und Phenyl, substituiert ist.

1,4-Diazabicycloalkanderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Ar gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Halogen, CF₃, CN, NO₂, NH₂ und Phenyl, substituiert sein kann.

1,4-Diazabicycloalkanderivat nach Anspruch 1, welches 4-(5-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; 4-[5-(3-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; 4-[5-(4-Phenyl-phenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; 4-[5-(2-Naphthyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; 4-[5-(2-Furyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; 4-[5-(3-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; 4-[5-(4-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; oder 4-[5-(2-Thienyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan; ist, oder ein Enantiomer oder ein Gemisch von Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, oder ein N-Oxid davon.

Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, beliebigen ihrer Enantiomere oder einem beliebigen Gemisch von ihren Enantiomeren, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, von beliebigen von ihren Enantiomeren oder einem beliebigen Gemisch von ihren Enantiomeren, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands, welcher) auf die Modulation von cholinergen Rezeptoren und/oder Monoaminrezeptoren anspricht.

Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit dem Zentralnervensystem in Beziehung steht.

Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um Angst, kognitive Störungen, Lerndefizit, Gedächtnisdefizite und -dysfunktion, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit, Aufmerksamkeitsdefizit- Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen, Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie oder Jetlag handelt.

Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um eine konvulsive Störung, Angina pectoris, vorzeitige Wehen bzw. Frühgeburt, Krämpfe, Diarrhö, Asthma, Epilepsie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitige Ejakulation oder Erektionsschwierigkeiten handelt.

Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit dem endokrinen System, Thyreotoxikose, Phäochromocytom, Bluthochdruck oder Arrhythmien in Beziehung steht.

Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand eine neurodegenerative Störung, vorübergehende Anoxie oder induzierte Neurodegeneration ist.

Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand eine entzündliche Störung, entzündliche Hautstörung, Akne, Rosazea, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa oder Diarrhö ist.

Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um milde, mäßige oder auch starke Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter sowie Schmerzen, die durch Migräne verursacht werden, postoperative Schmerzen und Phantomschmerzen handelt.

Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit Entzugssymptomen verbunden ist, die durch die Beendigung der Verwendung von Tabak, Heroin, Kokain, Morphin, Benzodiazepinen, Benzodiazepin-artigen Drogen bzw. Arzneimitteln oder Alkohol verursacht werden.