ES2280836T3 - Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso. - Google Patents

Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso. Download PDF

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ES2280836T3 ES03798094T ES03798094T ES2280836T3 ES 2280836 T3 ES2280836 T3 ES 2280836T3 ES 03798094 T ES03798094 T ES 03798094T ES 03798094 T ES03798094 T ES 03798094T ES 2280836 T3 ES2280836 T3 ES 2280836T3
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Gunnar M. Neurosearch A/S Olsen
Elsebet Stergaard Neurosearch A/S Nielsen
Tino Dyhring Neurosearch A/S Jorgensen
Philip K. Neurosearch A/S Ahring
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Abstract

Un derivado de 1, 4-diazabicicloalcano de Fórmula IV: (Ver fórmula) cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos, en la que X representa O o S; y Ar representa un grupo arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, o un grupo heteroarilo furanilo, tienilo y piridinilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalcoxi C3-7-alquilo C1-6, cicloalcoxi C3-7-alcoxi C1-6, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y bencilo.

Description

Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparación y uso.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano y su uso en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Se ha descubierto que los compuestos de la invención son ligandos colinérgicos en los receptores nicotínicos de acetilcolina y moduladores de los receptores y transportadores de monoamina.
Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), del sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor, y síntomas de abstinencia provocados por la interrupción del abuso de sustancias químicas.
Técnica antecedente
El neurotransmisor colinérgico endógeno, acetilcolina, ejerce su efecto biológico a través de dos tipos de receptores colinérgicos, los Receptores muscarínicos de Acetil Colina (mAChR) y los Receptores nicotínicos de Acetil Colina (nAChR).
Como está bien establecido, los receptores muscarínicos de acetilcolina dominan cuantitativamente sobre los receptores nicotínicos de acetilcolina en el área del cerebro importante para la memoria y la cognición, y una gran parte de la investigación dirigida al desarrollo de agentes para el tratamiento de trastornos relacionados con la memoria se ha centrado en la síntesis de moduladores del receptor muscarínico de acetilcolina.
Recientemente, sin embargo, ha surgido un interés en el desarrollo de moduladores de nAChR. Varias enfermedades están asociadas con la degeneración del sistema colinérgico, es decir, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia vascular y deterioro cognitivo debido a la enfermedad orgánica de lesión cerebral relacionada directamente con el alcoholismo. De hecho, varios trastornos del SNC pueden atribuirse a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica o una deficiencia serotoninérgica.
El documento WO 00/34279 (Sanofi-Synthelabo) describe derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen derivados de heteroarilo de seis miembros. Los derivados de heteroarilo de cinco miembros de la presente invención no se han descrito.
El documento WO 01/55150 (Sanofi-Synthelabo) describe derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen derivados de heteroarilo bicíclico. Los derivados de heteroarilo monocíclico de la presente invención no se han descrito.
El documento WO 01/92259 (Sanofi-Synthelabo) describe derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen los derivados de fenil-isoxazol. Los derivados de tiadiazol de la presente invención no se han descrito.
El documento WO 01/92260 (Sanofi-Synthelabo) describe derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describe derivados de fenil-tiazol. Los derivados de tiadiazol de la presente invención no se han descrito.
El documento EP 1219622 (Pfizer Ltd.) describe derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen los derivados de heteroarilo bicíclico. Los derivados de heteroarilo monocíclicos de la presente invención no se han descrito.
El documento WO 01/92260 describe derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen derivados de fenil-tiazol.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al suministro de nuevos moduladores de los receptores nicotínico y/o de monoamina, siendo útiles dichos moduladores para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos, y en particular con el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR), los receptores de monoamina 5-HTR, DAR y NER, y los transportadores de amina biogénica para 5-HT, DA y NE.
Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor, y síntomas de abstinencia provocados por la interrupción del abuso de sustancias químicas.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles también como herramientas de diagnóstico o agentes de control en diversos métodos de diagnóstico, y en particular para la formación de imágenes de receptores in vivo (formación de neuroimágenes), y pueden usarse en forma marcada o no marcada.
En su primer aspecto la invención proporciona nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano de Fórmula IV
1
cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos, en la que
X representa O o S; y
Ar representa un grupo arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, o un grupo heteroarilo furanilo, tienilo y piridinilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalcoxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y bencilo.
En un segundo aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención, un enantiómero o una mezcla de enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Vista desde otro aspecto, la invención se refiere al uso de un derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para fabricar un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección que es sensible a la modulación de los receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina.
Otros objetos de la invención resultarán evidentes para la persona especialista en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.
Descripción detallada de la invención
En su primer aspecto la presente invención proporciona nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano representados por la Fórmula general IV
2
cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos, en la que
X representa O o S; y
Ar representa un grupo arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, o un grupo heteroarilo furanilo, tienilo y piridinilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalcoxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y bencilo.
En otra realización más preferida Ar representa un grupo arilo, o un grupo heteroarilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2} y fenilo.
En una realización más preferida el grupo aromático carbocíclico es fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y bencilo.
En una realización aún más preferida el grupo aromático carbocíclico es fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, y fenilo.
En una realización más preferida todavía el derivado de 4-oxadiazolil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano de la invención es
4-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(3-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Fenil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(2-Naftil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(3-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano; o
4-[5-(2-Tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos.
Cualquier combinación de dos o más de las realizaciones descritas en este documento se considera dentro del alcance de la presente invención.
Definición de Sustituyentes
En el contexto de esta invención un grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo univalente saturada, lineal o ramificada. La cadena de hidrocarburo preferiblemente contiene de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C_{1-8}), más preferido de uno a seis átomos de carbono (alquilo C_{1-6}; alquilo inferior), incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una realización preferida alquilo representa un grupo alquilo C_{1}-_{4}, incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra realización preferida de esta invención alquilo representa un grupo alquilo C_{1-3}, que puede ser en particular metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En el contexto de esta invención un grupo cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene preferiblemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo C_{3-7}), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En el contexto de esta invención un grupo cicloalquil-alquilo designa un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente, estando sustituido dicho grupo cicloalquilo sobre un grupo alquilo como también se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquil-alquilo preferidos de la invención incluyen ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo.
En el contexto de esta invención un grupo alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, incluyendo dienos, trienos y polienos. En una realización preferida el grupo alquenilo de la invención comprende de dos a ocho átomos de carbono (alquenil C_{2-8}), más preferido de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C_{2-6}), incluyendo al menos un doble enlace. En una realización más preferida el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo (alilo); 1-, 2- o 3-butenilo, o 1,3-butdienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o 1,3-hexdienilo, o 1,3,5-hextrienilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-octenilo, o 1,3-octdienilo, o 1,3,5-octtrienilo, o 1,3,5,7-octtetraenilo.
\newpage
En el contexto de esta invención un grupo alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más triples enlaces, incluyendo diinos, triinos y poliinos. En una realización preferida el grupo alquinilo de la invención comprende de dos a ocho átomos de carbono (alquinilo C_{2-8}), más preferido de dos a seis átomos de carbono (alquinilo C_{2-6}), incluyendo al menos un triple enlace. En su realización más preferida el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1-, o 2-propinilo; 1-, 2-, o 3-butinilo, o 1,3-butdiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo, o 1,3-pentdiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-heninilo, o 1,3-hexdiinilo o 1,3,5-hextriinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-heptinilo, o 1,3-heptdiinilo, o 1,3,5-hepttriinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-octinilo, o 1,3-octdiinilo, o 1,3,5-octtriinilo, o 1,3,5,7-octtetrainilo.
En el contexto de esta invención un grupo alcoxi designa un grupo "alquil-O-", en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi preferidos de la invención incluyen metoxi y etoxi.
En el contexto de esta invención un grupo alcoxi-alquilo designa un grupo "alquil-O-alquilo", en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi-alquilo preferidos de la invención incluyen metoxi-metilo, metoxi-etilo, etoxi-metilo, y etoxi-etilo.
En el contexto de esta invención un grupo alcoxi-alcoxi designa un grupo "alquil-O-alquil-O-", en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi-alcoxi preferidos de la invención incluyen metoxi-metoxi, metoxi-etoxi, etoxi-metoxi, y etoxi-etoxi.
En el contexto de esta invención un grupo cicloalcoxi designa un grupo "cicloalquil-O-", en el que el cicloalquilo es como se ha definido anteriormente.
En el contexto de esta invención un grupo cicloalcoxi-alquilo designa un grupo "cicloalquil-O-alquilo", en el que cicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente.
En el contexto de esta invención un grupo cicloalcoxi-alcoxi designa un grupo "cicloalquil-O-alquil-O-", en el que cicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente.
En el contexto de esta invención halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De esta manera, un grupo trihalogenometilo representa por ejemplo un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo y grupos metilo sustituidos con trihalógeno similares.
En el contexto de esta invención un grupo acilo designa un grupo carboxi (-COOH) o un grupo alquil-carbonilo (alquil-CO-), en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de grupos acilo preferidos de la invención incluyen carboxi, acetilo, y propionilo.
Sales Farmacéuticamente Aceptables
El derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (es decir fisiológicamente), y formas pre- o profármaco del compuesto químico de la invención.
Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicas tales como el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido bencenosulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinnamato derivado del ácido cinnámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, the glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido metanosulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado del ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado del ácido p-tolueno sulfónico, y similares. Dichas sales pueden formarse por procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
Otros ácidos tales como ácido oxálico, que no puede considerarse farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención de un derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención y su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
Las sales metálicas de un derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención incluyen sales de metales alcalinos tales como la sal sódica de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi.
En el contexto de esta invención las "sales onio" de compuestos que contienen N se contemplan también como sales farmacéuticamente aceptable. Las "sales onio" preferidas incluyen las sales alquil-onio, en particular la sal metil-onio, las sales cicloalquil-onio, y las sales cicloalquilalquil-onio.
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Isómeros Estéricos
El derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la presente invención puede existir en formas (+) y (-) así como en formas racémicas (\pm). Los racematos de estos isómeros y los propios isómeros individuales están dentro del alcance de la presente invención.
Las formas racémicas pueden resolverse en las antípodas ópticas por métodos y técnicas conocidos. Una manera de separar las sales diastereoméricas es usando un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto amina ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las antípodas ópticas se basa en la cromatografía sobre una matriz óptica activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse, de esta manera, en sus antípodas ópticas, por ejemplo, por cristalización fraccionada de por ejemplo, sales d- o l- (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonato).
El derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la presente invención puede resolverse también mediante la formación de amidas diastereoméricas por reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o por la formación de carbamatos diastereoméricos por reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o similares.
En la técnica se conocen métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos. Dichos métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Los compuestos ópticos activo pueden prepararse también a partir de materiales de partida ópticos activos.
Métodos de Preparación
El derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención puede prepararse por métodos convencionales para síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud se conocen o pueden prepararse fácilmente por métodos convencionales a partir de compuestos químicos disponibles en el mercado.
También un compuesto de la invención puede convertirse en otro compuesto de la invención usando métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas en este documento pueden aislarse por técnicas convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Actividad Biológica
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano que se ha descubierto que son ligandos colinérgicos en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y moduladores de los receptores de monoamina, en particular, los transportadores de amina biogénica 5-HT, DA y NE. Además, los compuestos preferidos de la invención muestran actividad \alpha7 selectiva.
En el contexto de esta invención el término "modulador" cubre agonistas, agonistas parciales, antagonistas y moduladores alostéricos del receptor.
Debido a su perfil farmacológico los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones tan diversas como enfermedades relacionadas con el SNC, relacionadas con el SNP, enfermedades relacionados con la contracción del músculo liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con neurodegeneración, enfermedades relacionadas con inflamación, dolor, y síntomas de abstinencia provocados por la interrupción del abuso de sustancias químicas.
En una realización preferida los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención se usan para el tratamiento de enfermedades, trastornos, o afecciones relacionadas con el sistema nervioso central. Dichas enfermedades o trastornos incluyen ansiedad, trastornos cognitivos, déficit de aprendizaje, déficit y disfunción de memoria, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilles de la Tourette, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos de pánico, trastornos de alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, y desfase horario.
En otra realización preferida los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, o afecciones asociadas con contracciones del músculo liso, incluyendo trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación precoz, y problemas de erección.
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En otra realización preferida más los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos endocrinos, tales como tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias.
En otra realización preferida más los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluyendo anoxia transitoria y neurodegeneración inducida.
Aún en otra realización preferida los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, o afecciones inflamatorias, incluyendo trastornos inflamatorios cutáneos tales como acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, y diarrea.
En otra realización preferida más los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de dolor leve, moderado o incluso grave de carácter agudo, crónico o recurrente, así como el dolor provocado por migraña, dolor post-operatorio, y dolor del miembro fantasma.
Finalmente los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de síntomas de abstinencia provocados por la interrupción del uso de sustancias químicas. Dichas sustancias adictivas incluyen productos que contienen nicotina tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos de tipo benzodiazepina, y alcohol. La abstinencia de sustancias adictivas es en general una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración, ira, ansiedad, dificultadas en la concentración, agitación, disminución del ritmo cardiaco y aumento del apetito y ganancia de peso.
En este contexto "tratamiento" cubre tratamiento, prevención, profilaxis y alivio de síntomas de abstinencia y abstinencia así como el tratamiento resultante de una ingesta disminuida voluntaria de la sustancia adictiva.
En otro aspecto, los derivados de 1,4-diazabicicloalcano de la invención se usan como agentes de diagnóstico, por ejemplo para la identificación y localización de receptores nicotínicos en diversos tejidos.
Composiciones Farmacéuticas
En otro aspecto la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención.
Aunque un derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención para usar en terapia puede administrarse en forma del compuesto químico en bruto, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes, y/o otros auxiliares farmacéuticos habituales.
En una realización preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la invención, o una sal o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la técnica. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el destinatario de la misma.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por cualquier vía conveniente, que se ajuste a la terapia deseada. Las vías de administración preferidas incluyen administración oral, en particular en comprimido, en cápsula, en gragea, en polvo, o en forma líquida, y administración parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede fabricarla cualquier persona especialista usando métodos y técnicas convencionales apropiados para la formulación deseada. Cuando se desee, pueden emplearse las composiciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo.
Los detalles adiciones sobre las técnicas para formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
La dosificación real depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, y está dentro de la discreción del médico, y puede variarse por valoración de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente se contempla que las composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, más preferido de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos.
El ingrediente activo puede administrarse en una o varias dosis por día. Pude obtenerse un resultado satisfactorio, en ciertos casos, a una dosificación tan baja como 0,1 \mug/kg i.v. y 1 \mug/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera actualmente que es de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son de aproximadamente 0,1 \mug/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y de aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p.o.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Ejemplo Preparativo
Todas las reacciones que implican reactivos o intermedios sensibles al aire se realizan en atmósfera de nitrógeno y en disolventes anhidros. Se usó sulfato de magnesio como agente de secado en los procedimientos de tratamiento y los disolventes se evaporaron a presión reducida.
1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonano (Compuesto Intermedio) se preparó de acuerdo con J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320, y de acuerdo con el siguiente método ligeramente modificado.
A la solución de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (15,8 g, 113 mmol) en dioxano absoluto (130 ml) se le añadió LiAlH_{4} (4,9 g, 130 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml en 10 ml de dioxano) en gotas a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó durante 0,5 horas y después se retiró por filtración mediante un filtro de vidrio. El disolvente se evaporó y el residuo se destiló usando un aparato Kugelrohr a 90ºC (0,1 mbar) produciendo 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (11,1 g, 78%) en forma de un material higroscópico incoloro.
1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (Compuesto Intermedio)
A la solución de clorhidrato de 3-quinuclidinona (45 g, 278 mmol) en 90 ml de agua, se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (21 g, 302 mmol) y acetato sódico (CH_{3}COOHx3H_{2}O, 83 g, 610 mmol), la mezcla se agitó a 70ºC durante 1 hora y después se enfrió a 0ºC. El material cristalino separado se retiró por filtración (sin lavado) y se secó al vacío produciendo 40,0 g de oxima.
La 3-quinuclidinona oxima (40,0 g) se añadió durante 2 horas en pequeñas porciones a ácido polifosfórico* (190 g, preparado como se describe a continuación*), precalentado a 120ºC. La temperatura de la solución durante la reacción se mantuvo a 130ºC. Después de la adición de toda la oxima la solución se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura, después se transfirió a un recipiente esmaltado y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla ácida se neutralizó con una solución de carbonato potásico (500 g en 300 ml de agua), se transfirió a un matraz de 2000 ml, se diluyó con 300 ml de agua y se extrajo con cloroformo (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato sódico, el disolvente se evaporó y el residuo sólido se secó al vacío produciendo 30,0 g (77%) de la mezcla de lactamas.
La cristalización de la mezcla obtenida en 1,4-dioxano (220 ml) dio 15,8 g (40,5%) de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona en forma de grandes cristales incoloros con pf 211-212ºC.
El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió sobre un gel de sílice (Merck, 9385, malla 230-400) columna con acetona como eluyente. El disolvente se evaporó y el residuo recristalizó en etanoato de etilo produciendo 1,3-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ona (10,2 g, 26%) en forma de cristales finos incoloros con pf 125-126ºC.
Ácido polifosfórico*
Ácido ortofosfórico al 85% (500 g, 294 ml, 4,337 mol) se puso en un matraz de 2000 ml y después se añadió pentóxido de fósforo (750 g, 5,284 mol) a temperatura ambiente (proporción ácido-pentóxido, 2:3). La mezcla se agitó a 200-220ºC durante 2 horas produciendo 1250 g de ácido polifosfórico, que contenía el 80% de P_{2}O_{5}.
2-Cloro-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (Compuesto Intermedio)
Se agitó sulfato de 2-amino-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (25,12 g, 142 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (300 ml) a 0ºC. Se añadió nitrito sódico (12,7 g, 184 mmol) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 15 horas. El ácido clorhídrico se evaporó. Se añadió hidróxido sódico acuoso (4 M, 250 ml) y el precipitado se filtró. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo como disolvente dio un producto puro. Rendimiento 15,5 g (56%).
Método A
Sal del ácido 4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto A1)
Una mezcla de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (1,28 g, 10,2 mmol), 2-cloro-5-fenil-1,3,4-tiadiazol (2,00 g, 10,2 mmol), trietilamina (2,83 ml, 20,3 mmol) y dioxano (20 ml) se agitó a reflujo durante 70 horas. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 25 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 20 ml). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol al 10% y amoniaco acuoso al 1% como disolvente dio el compuesto del título en forma de un aceite. La sal correspondiente se obtuvo por adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 0,95 g, 23%. Pf 150,9ºC.
Método B
2-Mercaptobencil-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (Compuesto Intermedio)
Se añadió bromuro de bencilo (16,8 ml, 141 mmol) durante un periodo de tiempo de 10 minutos a una mezcla de 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-tiol (disponible en el mercado) (25,2 g, 141 mmol), trietilamina (19,7 ml, 141 mmol) y etanol (250 ml) a temperatura ambiente.
La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 250 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 200 ml). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol al 10% y amoniaco acuoso al 1% como disolvente dio el compuesto del título en forma de un aceite. Rendimiento 34,2 g (90%).
Método C
5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-tiol (Compuesto Intermedio)
Se añadió disulfuro de carbono (16,5 g, 216 mmol) a una mezcla de hidrazida 2-furoica (13,6 g, 108 mmol), hidróxido potásico (6,68 g, 119 mmol) y metanol (125 ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido de calentamiento a reflujo durante 8 horas. El metanol se evaporó. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 con ácido clorhídrico concentrado. El producto se aisló por filtración. Rendimiento 12,9 g (72%).
Método D
Sal del ácido 4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.21nonano fumárico (Compuesto D1)
Una mezcla de 2-mercaptobencil-5-fenil-1,3,4-oxadiazol (Método B) (1,0 g, 3,7 mmol), 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (0,47 g, 3,7 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,4 mmol) se agitó durante 4 días a 100ºC. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 25 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 20 ml). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol al 10% y amoniaco acuoso al 1% como disolvente dio el compuesto del título en forma de un aceite. La sal correspondiente se obtuvo por adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 0,47 g, 33%. Pf 176,6-178,8ºC.
Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar:
Sal del ácido 4-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D2)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 175ºC.
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Sal del ácido 4-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D3)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 190,1-191,2ºC.
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Sal del ácido 4-[5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D4)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 165,9-166,8ºC.
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Sal del ácido 4-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D5)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 161,8-162,7ºC.
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Sal del ácido 4-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D6)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 176,8-177,5ºC.
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Sal del ácido 4-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D7)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 184,3-185,8ºC.
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Sal del ácido 4-[5-(3-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D8)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 126-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Sal del ácido 4-[5-(4-fenil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D9)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 238-239ºC.
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Sal del ácido 4-[5-(2-naftil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto D10)
Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 194,6-195,7ºC.
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Ejemplo 2
Inhibición in vitro de la Unión de ^{3}H-\alpha-Bungarotoxina en Cerebro de Rata
En este ejemplo se determina la afinidad de los compuestos de la invención por la unión al Subtipo \alpha7 de receptores nicotínicos.
La \alpha-bungarotoxina es un péptido aislado del veneno de la serpiente Elapidae Bungarus multicinctus. Tiene alta afinidad por receptores nicotínicos neuronales y neuromusculares, donde actúa como potente antagonista.
La ^{3}H-\alpha-bungarotoxina marca los receptores nicotínicos de acetilcolina formados por la isoforma de la subunidad \alpha_{7} encontrada en el cerebro y la isoforma \alpha_{1} de la unión neuromuscular.
Preparación Tisular
Las preparaciones se realizan a 0-4ºC. Los cortes cerebrales de ratas Wistar macho (150-250 g) se homogeneizan durante 10 segundos en 15 ml de tampón Hepes 20 mM que contiene NaCl 118 mM, KCl 4,8 mM, MgSO_{4} 1,2 mM y CaCl_{2} 2,5 mM (pH 7,5) usando un homogeneizador Ultra-Turrax. La suspensión tisular se somete a centrifugación a 27.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento se lava dos veces por centrifugación a 27.000 x g durante 10 minutos en 20 ml de tampón reciente, y después el sedimento final se vuelve a suspender en tampón reciente que contiene BSA al 0,01% (35 ml por g de tejido original) y se usa para ensayos de unión.
Ensayo
Se añaden alícuotas de 500 \mul de producto homogeneizado a 25 \mul de solución de ensayo y 25 \mul de ^{3}H-\alpha-bungarotoxina (2 nM, concentración final) y se mezclan e incuban durante 2 horas a 37ºC. Se determina la unión no específica usando (-)-nicotina (1 mM, concentración final). Después de la incubación, se añaden a las muestras 5 ml de tampón Hepes enfriado con hielo que contiene PEI al 0,05% y se vierten directamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C (pre-empapados en PEI al 0,1% durante al menos 6 horas) con succión, y se lavan inmediatamente con 2 x 5 ml de tampón enfriado con hielo.
La cantidad de radiactividad en los filtros se determina por recuento de centelleo líquido convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.
El valor de ensayo se da como una CI_{50} (la concentración de la sustancia de ensayo que inhibe la unión específica de ^{3}H-\alpha-bungarotoxina en un 50%).
Los resultados de estos experimentos se presentan en la siguiente Tabla 1.
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TABLA 1
3

Claims (15)

1. Un derivado de 1,4-diazabicicloalcano de Fórmula IV:
4
cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos, en la que
X representa O o S; y
Ar representa un grupo arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, o un grupo heteroarilo furanilo, tienilo y piridinilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}, cicloalcoxi C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y bencilo.
2. El derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la reivindicación 1, en el que Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil C_{3-7}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y bencilo.
3. El derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la reivindicación 2, en el que Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2} y fenilo.
4. El derivado de 1,4-diazabicicloalcano de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Ar puede estar opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2} y fenilo.
5. El derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la reivindicación 1, que es
4-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(3-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Fenil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(2-Naftil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(3-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano; o
4-[5-(2-Tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, para fabricar un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afección que es sensible a la modulación de receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con el sistema nervioso central.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o afección es ansiedad, trastornos cognitivos, déficit de aprendizaje, déficit y disfunción de memoria, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilles de la Tourette, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos de pánico, trastornos de alimentación, anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, bulimia, síndrome post-traumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, o desfase horario.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o afección es un trastorno convulsivo, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación precoz, o problemas de erección.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con el sistema endocrino, tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión o arritmias.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o afección es un trastorno neurodegenerativo, anoxia transitoria o neurodegeneración inducida.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o afección es un trastorno inflamatorio, trastorno inflamatorio cutáneo, acné, rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, o diarrea.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o afección es dolor leve, moderado o incluso grave de carácter agudo, crónico o recurrente, así como el dolor provocado por migraña, dolor post-operatorio, y dolor del miembro fantasma.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o afección está asociada con síntomas de abstinencia provocados por la interrupción del uso de tabaco, heroína, cocaína, morfina, benzodiazepinas, fármacos de tipo benzodiazepina, o alcohol.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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US7223753B2 (en) 2002-11-11 2007-05-29 Neurosearch A/S Diazabicyclic biaryl derivatives
JP2006519208A (ja) 2003-02-27 2006-08-24 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ジアザビシクロアリール誘導体
JP2007520526A (ja) 2004-02-04 2007-07-26 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ コリン作動性受容体モジュレーターとしてのジアザビシクロアリール誘導体
EP1809282B1 (en) * 2004-10-18 2013-01-09 Amgen, Inc Thiadiazole compounds and methods of use
CA2592321A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2008525524A (ja) * 2004-12-28 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールスルホンアミドモジュレーター
WO2006087305A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
ATE495178T1 (de) 2005-02-16 2011-01-15 Neurosearch As Diazabicyclische arylderivate und ihre verwendung als chinolinergische liganden an nikotin- acetylcholin-rezeptoren
WO2007138039A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives and their medical use
TW200811155A (en) * 2006-05-30 2008-03-01 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007138038A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl derivatives and their medical use
US7683084B2 (en) 2006-06-27 2010-03-23 Abbott Laboratories Thiazoline and oxazoline derivatives and their methods of use
MX2008016338A (es) 2006-06-27 2009-01-16 Abbott Lab Derivados de pirrol y sus metodos de uso.
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
JP2010519193A (ja) * 2007-02-15 2010-06-03 アージェンタ ディスカバリー リミテッド Ｍ３ムスカリン受容体としての複素環式誘導体
WO2009024516A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl oxadiazolyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands
CN101796054A (zh) * 2007-08-17 2010-08-04 神经研究公司 用作烟碱型乙酰胆碱受体配体的新颖的1,4-二氮杂-二环[3.2.2]壬基嘧啶基衍生物
WO2009024517A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl heteroaryl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands
DE102007053771A1 (de) * 2007-11-12 2009-05-14 Merck Patent Gmbh Organische Elektrolumineszenzvorrichtungen
US20100305108A1 (en) * 2007-11-14 2010-12-02 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidine derivatives and their medical use
RU2010114662A (ru) * 2007-11-14 2011-12-20 Ньюросёрч А/С (Dk) Новые производные 1,4-диазабицикло(3.2.2)нонилпиримидина и их медицинское применение
GB0723719D0 (en) * 2007-12-04 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0723815D0 (en) * 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0723814D0 (en) * 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
MX2010008714A (es) 2008-02-07 2010-09-24 Abbott Lab Derivados de amida como moduladores alostericos positivos y metodos de uso de los mismos.
JP2011513459A (ja) 2008-03-11 2011-04-28 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターとして有用な、新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルオキサジアゾリル誘導体
US7786171B2 (en) 2008-04-04 2010-08-31 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
WO2009150138A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Neurosearch A/S Novel oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
WO2010018352A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Argenta Discovery Limited Heterocyclic compounds used in the treatment of diseases where enhanced m3 receptor activation is implicated
WO2010043539A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-22 Neurosearch A/S Novel oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20110257161A1 (en) * 2008-12-04 2011-10-20 Neurosearch A/S Novel diaza-bicyclononyl-phenyl derivatives and their medical use
US20120028967A1 (en) 2009-01-21 2012-02-02 Neurosearch A/S Novel diaza-bicyclononyl-pyrimidinyl derivatives and their medical use
WO2010084120A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Neurosearch A/S N-oxides of 1,4-diaza-bicyclo[3.2.2]nonyl pyrimidinyl derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2389380A1 (en) * 2009-01-26 2011-11-30 NeuroSearch A/S N-oxides of diazabicyclononyl pyrimidine derivatives and their medical use
CN102300574A (zh) 2009-01-26 2011-12-28 神经研究公司 新的吲哚基-*二唑基-二氮杂二环壬烷衍生物及它们的医药和诊断用途
WO2010086278A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 Neurosearch A/S Novel benzodioxolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20110319397A1 (en) 2009-01-27 2011-12-29 Neurosearch A/S Novel n-oxides of furanyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
US20120028968A1 (en) 2009-01-27 2012-02-02 Neurosearch A/S Novel dibenzofuranyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
WO2010130768A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Neurosearch A/S Novel 1,4-diaza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives useful as nicotinic acetylcholine receptor modulators
EP2498826A1 (en) 2009-11-11 2012-09-19 NeuroSearch AS Labelled pyrrolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their use in diagnostic methods
EP2513097A1 (en) * 2009-12-18 2012-10-24 NeuroSearch AS Diazabicyclononyl oxadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
US8986654B2 (en) 2011-04-15 2015-03-24 Danpet Ab Labelled and un-labelled methyl-pyrrolyl-oxadiazolyl-diazabicyclononane derivatives and their medical use
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
CN105037343B (zh) * 2015-05-27 2018-02-02 山东师范大学 有机配体和Cu(I)双金属硫杂冠醚大环的合成方法
CN110946865B (zh) 2015-12-10 2024-01-26 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿病的方法
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
MX2019015578A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
RU2020105929A (ru) 2017-08-04 2021-09-06 Скайхоук Терапьютикс, Инк. Способы и композиции для модулирования сплайсинга
JP7399870B2 (ja) 2018-03-27 2023-12-18 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
PL3814357T3 (pl) 2018-06-27 2024-09-16 Ptc Therapeutics, Inc. Związki heterocykliczne i heteroarylowe do leczenia choroby huntingtona
EP3814360B8 (en) 2018-06-27 2024-11-06 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3920926A4 (en) 2019-02-05 2022-10-19 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
JP7603592B2 (ja) 2019-02-05 2024-12-20 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
CN119638696A (zh) 2019-02-06 2025-03-18 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
WO2020163544A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Skyhawk Therapeutics, Inc. Methods and compositions for modulating splicing
CN114245794B (zh) 2019-05-13 2024-09-13 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ226000A (en) 1987-09-10 1991-06-25 Merck Sharp & Dohme Oxadiazolyl-azabicycloheptanes and pharmaceutical compositions
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
FR2786770B1 (fr) 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2804430B1 (fr) * 2000-01-28 2002-03-22 Sanofi Synthelabo Derives de 4-heteroaryl-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809732B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US20020086871A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
FR2832712B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxadiazol-3-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832713B1 (fr) * 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2832714B1 (fr) 2001-11-23 2004-07-16 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique

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