ES2280836T3 - Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso. - Google Patents
Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado de 1, 4-diazabicicloalcano de Fórmula IV: (Ver fórmula) cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los mismos, en la que X representa O o S; y Ar representa un grupo arilo seleccionado entre fenilo y naftilo, o un grupo heteroarilo furanilo, tienilo y piridinilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-7, cicloalcoxi C3-7-alquilo C1-6, cicloalcoxi C3-7-alcoxi C1-6, halógeno, CF3, CN, NO2, NH2, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y bencilo.
Description
Nuevos derivados de
1,4-diazabicicloalcano, su preparación y uso.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
1,4-diazabicicloalcano y su uso en la fabricación de
composiciones farmacéuticas. Se ha descubierto que los compuestos
de la invención son ligandos colinérgicos en los receptores
nicotínicos de acetilcolina y moduladores de los receptores y
transportadores de monoamina.
Debido a su perfil farmacológico, los compuestos
de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de
enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el
sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), del sistema
nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados
con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos
endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la
neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con
inflamación, dolor, y síntomas de abstinencia provocados por la
interrupción del abuso de sustancias químicas.
El neurotransmisor colinérgico endógeno,
acetilcolina, ejerce su efecto biológico a través de dos tipos de
receptores colinérgicos, los Receptores muscarínicos de Acetil
Colina (mAChR) y los Receptores nicotínicos de Acetil Colina
(nAChR).
Como está bien establecido, los receptores
muscarínicos de acetilcolina dominan cuantitativamente sobre los
receptores nicotínicos de acetilcolina en el área del cerebro
importante para la memoria y la cognición, y una gran parte de la
investigación dirigida al desarrollo de agentes para el tratamiento
de trastornos relacionados con la memoria se ha centrado en la
síntesis de moduladores del receptor muscarínico de
acetilcolina.
Recientemente, sin embargo, ha surgido un
interés en el desarrollo de moduladores de nAChR. Varias
enfermedades están asociadas con la degeneración del sistema
colinérgico, es decir, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia
vascular y deterioro cognitivo debido a la enfermedad orgánica de
lesión cerebral relacionada directamente con el alcoholismo. De
hecho, varios trastornos del SNC pueden atribuirse a una deficiencia
colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia
adrenérgica o una deficiencia serotoninérgica.
El documento WO 00/34279
(Sanofi-Synthelabo) describe derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que
tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen
derivados de heteroarilo de seis miembros. Los derivados de
heteroarilo de cinco miembros de la presente invención no se han
descrito.
El documento WO 01/55150
(Sanofi-Synthelabo) describe derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que
tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen
derivados de heteroarilo bicíclico. Los derivados de heteroarilo
monocíclico de la presente invención no se han descrito.
El documento WO 01/92259
(Sanofi-Synthelabo) describe derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que
tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen
los derivados de fenil-isoxazol. Los derivados de
tiadiazol de la presente invención no se han descrito.
El documento WO 01/92260
(Sanofi-Synthelabo) describe derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que
tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describe
derivados de fenil-tiazol. Los derivados de
tiadiazol de la presente invención no se han descrito.
El documento EP 1219622 (Pfizer Ltd.) describe
derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que
tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen
los derivados de heteroarilo bicíclico. Los derivados de
heteroarilo monocíclicos de la presente invención no se han
descrito.
El documento WO 01/92260 describe derivados de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano que
tienen actividad en los receptores nicotínicos. Sólo se describen
derivados de fenil-tiazol.
La presente invención se refiere al suministro
de nuevos moduladores de los receptores nicotínico y/o de monoamina,
siendo útiles dichos moduladores para el tratamiento de
enfermedades o trastornos relacionados con los receptores
colinérgicos, y en particular con el receptor nicotínico de
acetilcolina (nAChR), los receptores de monoamina
5-HTR, DAR y NER, y los transportadores de amina
biogénica para 5-HT, DA y NE.
Debido a su perfil farmacológico, los compuestos
de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de
enfermedades o trastornos tan diversos como los relacionados con el
sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema
nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados
con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos
endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la
neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con
inflamación, dolor, y síntomas de abstinencia provocados por la
interrupción del abuso de sustancias químicas.
Los compuestos de la invención pueden ser útiles
también como herramientas de diagnóstico o agentes de control en
diversos métodos de diagnóstico, y en particular para la formación
de imágenes de receptores in vivo (formación de
neuroimágenes), y pueden usarse en forma marcada o no marcada.
En su primer aspecto la invención proporciona
nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano de
Fórmula IV
cualquiera de sus enantiómeros o
cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los
mismos, en la
que
X representa O o S; y
Ar representa un grupo arilo seleccionado entre
fenilo y naftilo, o un grupo heteroarilo furanilo, tienilo y
piridinilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente
sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el
grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7},
cicloalcoxi C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2},
NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y
bencilo.
En un segundo aspecto la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz del derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la invención, un
enantiómero o una mezcla de enantiómeros, o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con al menos un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Vista desde otro aspecto, la invención se
refiere al uso de un derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la invención, o un
enantiómero o una mezcla de enantiómeros, o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para fabricar un
medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una
enfermedad o un trastorno o una afección que es sensible a la
modulación de los receptores colinérgicos y/o receptores de
monoamina.
Otros objetos de la invención resultarán
evidentes para la persona especialista en la técnica a partir de la
siguiente descripción detallada y ejemplos.
En su primer aspecto la presente invención
proporciona nuevos derivados de
1,4-diazabicicloalcano representados por la Fórmula
general IV
cualquiera de sus enantiómeros o
cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los
mismos, en la
que
X representa O o S; y
Ar representa un grupo arilo seleccionado entre
fenilo y naftilo, o un grupo heteroarilo furanilo, tienilo y
piridinilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente
sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el
grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7},
cicloalcoxi C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2},
NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y
bencilo.
En otra realización más preferida Ar representa
un grupo arilo, o un grupo heteroarilo, pudiendo estar dicho grupo
aromático opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2} y fenilo.
En una realización más preferida el grupo
aromático carbocíclico es fenilo, opcionalmente sustituido una o
dos veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto
por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-7}, halógeno, CF_{3}, CN,
NO_{2}, NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y
bencilo.
En una realización aún más preferida el grupo
aromático carbocíclico es fenilo, opcionalmente sustituido una o
dos veces con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto
por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2},
NH_{2}, y fenilo.
En una realización más preferida todavía el
derivado de
4-oxadiazolil-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano
de la invención es
4-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(3-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Fenil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(2-Naftil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(3-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
o
4-[5-(2-Tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
o un enantiómero o una mezcla de
enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de
los mismos, o un N-óxido de los
mismos.
Cualquier combinación de dos o más de las
realizaciones descritas en este documento se considera dentro del
alcance de la presente invención.
En el contexto de esta invención un grupo
alquilo designa una cadena de hidrocarburo univalente saturada,
lineal o ramificada. La cadena de hidrocarburo preferiblemente
contiene de uno a ocho átomos de carbono (alquilo
C_{1-8}), más preferido de uno a seis átomos de
carbono (alquilo C_{1-6}; alquilo inferior),
incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario,
hexilo e isohexilo. En una realización preferida alquilo representa
un grupo alquilo C_{1}-_{4}, incluyendo butilo,
isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. En otra
realización preferida de esta invención alquilo representa un grupo
alquilo C_{1-3}, que puede ser en particular
metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En el contexto de esta invención un grupo
cicloalquilo designa un grupo alquilo cíclico, que contiene
preferiblemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo
C_{3-7}), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
En el contexto de esta invención un grupo
cicloalquil-alquilo designa un grupo cicloalquilo
como se ha definido anteriormente, estando sustituido dicho grupo
cicloalquilo sobre un grupo alquilo como también se ha definido
anteriormente. Los ejemplos de grupos
cicloalquil-alquilo preferidos de la invención
incluyen ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo.
En el contexto de esta invención un grupo
alquenilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más
dobles enlaces, incluyendo dienos, trienos y polienos. En una
realización preferida el grupo alquenilo de la invención comprende
de dos a ocho átomos de carbono (alquenil
C_{2-8}), más preferido de dos a seis átomos de
carbono (alquenilo C_{2-6}), incluyendo al menos
un doble enlace. En una realización más preferida el grupo alquenilo
de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo
(alilo); 1-, 2- o 3-butenilo, o
1,3-butdienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o
5-hexenilo, o 1,3-hexdienilo, o
1,3,5-hextrienilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, o
7-octenilo, o 1,3-octdienilo, o
1,3,5-octtrienilo, o
1,3,5,7-octtetraenilo.
\newpage
En el contexto de esta invención un grupo
alquinilo designa una cadena de carbono que contiene uno o más
triples enlaces, incluyendo diinos, triinos y poliinos. En una
realización preferida el grupo alquinilo de la invención comprende
de dos a ocho átomos de carbono (alquinilo
C_{2-8}), más preferido de dos a seis átomos de
carbono (alquinilo C_{2-6}), incluyendo al menos
un triple enlace. En su realización más preferida el grupo alquinilo
de la invención es etinilo; 1-, o 2-propinilo; 1-,
2-, o 3-butinilo, o 1,3-butdiinilo;
1-, 2-, 3-, 4-pentinilo, o
1,3-pentdiinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, o
5-heninilo, o 1,3-hexdiinilo o
1,3,5-hextriinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o
6-heptinilo, o 1,3-heptdiinilo, o
1,3,5-hepttriinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o
7-octinilo, o 1,3-octdiinilo, o
1,3,5-octtriinilo, o
1,3,5,7-octtetrainilo.
En el contexto de esta invención un grupo alcoxi
designa un grupo "alquil-O-", en el que el
alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de
grupos alcoxi preferidos de la invención incluyen metoxi y
etoxi.
En el contexto de esta invención un grupo
alcoxi-alquilo designa un grupo
"alquil-O-alquilo", en el que
el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de
grupos alcoxi-alquilo preferidos de la invención
incluyen metoxi-metilo,
metoxi-etilo, etoxi-metilo, y
etoxi-etilo.
En el contexto de esta invención un grupo
alcoxi-alcoxi designa un grupo
"alquil-O-alquil-O-",
en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los
ejemplos de grupos alcoxi-alcoxi preferidos de la
invención incluyen metoxi-metoxi,
metoxi-etoxi, etoxi-metoxi, y
etoxi-etoxi.
En el contexto de esta invención un grupo
cicloalcoxi designa un grupo "cicloalquil-O-",
en el que el cicloalquilo es como se ha definido anteriormente.
En el contexto de esta invención un grupo
cicloalcoxi-alquilo designa un grupo
"cicloalquil-O-alquilo", en el
que cicloalquilo y alquilo son como se han definido
anteriormente.
En el contexto de esta invención un grupo
cicloalcoxi-alcoxi designa un grupo
"cicloalquil-O-alquil-O-",
en el que cicloalquilo y alquilo son como se han definido
anteriormente.
En el contexto de esta invención halógeno
representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De esta manera,
un grupo trihalogenometilo representa por ejemplo un grupo
trifluorometilo, un grupo triclorometilo y grupos metilo
sustituidos con trihalógeno similares.
En el contexto de esta invención un grupo acilo
designa un grupo carboxi (-COOH) o un grupo
alquil-carbonilo (alquil-CO-), en
el que el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos
de grupos acilo preferidos de la invención incluyen carboxi,
acetilo, y propionilo.
El derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la invención puede
proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración
pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente
aceptables (es decir fisiológicamente), y formas pre- o profármaco
del compuesto químico de la invención.
Los ejemplos de sales de adición
farmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitación, las sales de
adición de ácidos inorgánicos y orgánicos no tóxicas tales como el
clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado
del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el
perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del
ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el
formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido
acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato
derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido
bencenosulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el
cinnamato derivado del ácido cinnámico, el citrato derivado del
ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato
derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido
fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, the glicolato
derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido
láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado
del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el
metanosulfonato derivado del ácido metanosulfónico, el
naftalen-2-sulfonato derivado del
ácido naftalen-2-sulfónico, el
ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del
ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el
estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del
ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el
tolueno-p-sulfonato derivado del
ácido p-tolueno sulfónico, y similares. Dichas sales
pueden formarse por procedimientos bien conocidos y descritos en la
técnica.
Otros ácidos tales como ácido oxálico, que no
puede considerarse farmacéuticamente aceptable, pueden ser útiles
en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención
de un derivado de 1,4-diazabicicloalcano de la
invención y su sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable.
Las sales metálicas de un derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la invención incluyen
sales de metales alcalinos tales como la sal sódica de un compuesto
químico de la invención que contiene un grupo carboxi.
En el contexto de esta invención las "sales
onio" de compuestos que contienen N se contemplan también como
sales farmacéuticamente aceptable. Las "sales onio" preferidas
incluyen las sales alquil-onio, en particular la
sal metil-onio, las sales
cicloalquil-onio, y las sales
cicloalquilalquil-onio.
\global\parskip0.930000\baselineskip
El derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la presente invención
puede existir en formas (+) y (-) así como en formas racémicas
(\pm). Los racematos de estos isómeros y los propios isómeros
individuales están dentro del alcance de la presente invención.
Las formas racémicas pueden resolverse en las
antípodas ópticas por métodos y técnicas conocidos. Una manera de
separar las sales diastereoméricas es usando un ácido ópticamente
activo, y liberando el compuesto amina ópticamente activo por
tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en las
antípodas ópticas se basa en la cromatografía sobre una matriz
óptica activa. Los compuestos racémicos de la presente invención
pueden resolverse, de esta manera, en sus antípodas ópticas, por
ejemplo, por cristalización fraccionada de por ejemplo, sales d- o
l- (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonato).
El derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la presente invención
puede resolverse también mediante la formación de amidas
diastereoméricas por reacción de los compuestos químicos de la
presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente
activo tal como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-)
fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o por la formación de
carbamatos diastereoméricos por reacción del compuesto químico de
la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o
similares.
En la técnica se conocen métodos adicionales
para resolver los isómeros ópticos. Dichos métodos incluyen los
descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley
and Sons, Nueva York (1981).
Los compuestos ópticos activo pueden prepararse
también a partir de materiales de partida ópticos activos.
El derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la invención puede
prepararse por métodos convencionales para síntesis química, por
ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los
materiales de partida para los procesos descritos en la presente
solicitud se conocen o pueden prepararse fácilmente por métodos
convencionales a partir de compuestos químicos disponibles en el
mercado.
También un compuesto de la invención puede
convertirse en otro compuesto de la invención usando métodos
convencionales.
Los productos finales de las reacciones
descritas en este documento pueden aislarse por técnicas
convencionales, por ejemplo por extracción, cristalización,
destilación, cromatografía, etc.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de 1,4-diazabicicloalcano que se ha
descubierto que son ligandos colinérgicos en los receptores
nicotínicos de acetilcolina (nAChR) y moduladores de los receptores
de monoamina, en particular, los transportadores de amina biogénica
5-HT, DA y NE. Además, los compuestos preferidos de
la invención muestran actividad \alpha7 selectiva.
En el contexto de esta invención el término
"modulador" cubre agonistas, agonistas parciales, antagonistas
y moduladores alostéricos del receptor.
Debido a su perfil farmacológico los derivados
de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser
útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones tan
diversas como enfermedades relacionadas con el SNC, relacionadas
con el SNP, enfermedades relacionados con la contracción del músculo
liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con
neurodegeneración, enfermedades relacionadas con inflamación, dolor,
y síntomas de abstinencia provocados por la interrupción del abuso
de sustancias químicas.
En una realización preferida los derivados de
1,4-diazabicicloalcano de la invención se usan para
el tratamiento de enfermedades, trastornos, o afecciones
relacionadas con el sistema nervioso central. Dichas enfermedades o
trastornos incluyen ansiedad, trastornos cognitivos, déficit de
aprendizaje, déficit y disfunción de memoria, enfermedad de
Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Gilles de la
Tourette, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia,
trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos de pánico,
trastornos de alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia y
obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia
senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, disquinesia tardía,
hiperquinesia, epilepsia, bulimia, síndrome
post-traumático, fobia social, trastornos del sueño,
pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome
pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía,
síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, y desfase
horario.
En otra realización preferida los derivados de
1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser
útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, o afecciones
asociadas con contracciones del músculo liso, incluyendo trastornos
convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones,
diarrea, asma, epilepsia, disquinesia tardía, hiperquinesia,
eyaculación precoz, y problemas de erección.
\global\parskip0.990000\baselineskip
En otra realización preferida más los derivados
de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser
útiles para el tratamiento de trastornos endocrinos, tales como
tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias.
En otra realización preferida más los derivados
de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser
útiles para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos,
incluyendo anoxia transitoria y neurodegeneración inducida.
Aún en otra realización preferida los derivados
de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser
útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos, o
afecciones inflamatorias, incluyendo trastornos inflamatorios
cutáneos tales como acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, y diarrea.
En otra realización preferida más los derivados
de 1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser
útiles para el tratamiento de dolor leve, moderado o incluso grave
de carácter agudo, crónico o recurrente, así como el dolor
provocado por migraña, dolor post-operatorio, y
dolor del miembro fantasma.
Finalmente los derivados de
1,4-diazabicicloalcano de la invención pueden ser
útiles para el tratamiento de síntomas de abstinencia provocados
por la interrupción del uso de sustancias químicas. Dichas
sustancias adictivas incluyen productos que contienen nicotina
tales como tabaco, opioides tales como heroína, cocaína y morfina,
benzodiazepinas y fármacos de tipo benzodiazepina, y alcohol. La
abstinencia de sustancias adictivas es en general una experiencia
traumática caracterizada por ansiedad y frustración, ira, ansiedad,
dificultadas en la concentración, agitación, disminución del ritmo
cardiaco y aumento del apetito y ganancia de peso.
En este contexto "tratamiento" cubre
tratamiento, prevención, profilaxis y alivio de síntomas de
abstinencia y abstinencia así como el tratamiento resultante de una
ingesta disminuida voluntaria de la sustancia adictiva.
En otro aspecto, los derivados de
1,4-diazabicicloalcano de la invención se usan como
agentes de diagnóstico, por ejemplo para la identificación y
localización de receptores nicotínicos en diversos tejidos.
En otro aspecto la invención proporciona nuevas
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz del derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la invención.
Aunque un derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la invención para usar en
terapia puede administrarse en forma del compuesto químico en
bruto, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente
en forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición
farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes,
vehículos, tampones, diluyentes, y/o otros auxiliares farmacéuticos
habituales.
En una realización preferida, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado
de 1,4-diazabicicloalcano de la invención, o una sal
o derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo, y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos,
conocidos y usados en la técnica. El vehículo o vehículos deben ser
"aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el
destinatario de la misma.
La composición farmacéutica de la invención
puede administrarse por cualquier vía conveniente, que se ajuste a
la terapia deseada. Las vías de administración preferidas incluyen
administración oral, en particular en comprimido, en cápsula, en
gragea, en polvo, o en forma líquida, y administración parenteral,
en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, o
intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede
fabricarla cualquier persona especialista usando métodos y técnicas
convencionales apropiados para la formulación deseada. Cuando se
desee, pueden emplearse las composiciones adaptadas para dar
liberación sostenida del ingrediente activo.
Los detalles adiciones sobre las técnicas para
formulación y administración pueden encontrarse en la última
edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing
Co., Easton, PA).
La dosificación real depende de la naturaleza y
gravedad de la enfermedad a tratar, y está dentro de la discreción
del médico, y puede variarse por valoración de la dosificación a las
circunstancias particulares de esta invención para producir el
efecto terapéutico deseado. Sin embargo, actualmente se contempla
que las composiciones farmacéuticas que contienen de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo
por dosis individual, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 100 mg, más preferido de aproximadamente 1 a
aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos
terapéuticos.
El ingrediente activo puede administrarse en una
o varias dosis por día. Pude obtenerse un resultado satisfactorio,
en ciertos casos, a una dosificación tan baja como 0,1 \mug/kg
i.v. y 1 \mug/kg p.o. El límite superior del intervalo de
dosificación se considera actualmente que es de aproximadamente 10
mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son de
aproximadamente 0,1 \mug/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y
de aproximadamente 1 \mug/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día
p.o.
La invención se ilustra adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
Todas las reacciones que implican reactivos o
intermedios sensibles al aire se realizan en atmósfera de nitrógeno
y en disolventes anhidros. Se usó sulfato de magnesio como agente de
secado en los procedimientos de tratamiento y los disolventes se
evaporaron a presión reducida.
1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonano
(Compuesto Intermedio) se preparó de acuerdo con J. Med.
Chem. 1993 36 2311-2320, y de acuerdo
con el siguiente método ligeramente modificado.
A la solución de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona
(15,8 g, 113 mmol) en dioxano absoluto (130 ml) se le añadió
LiAlH_{4} (4,9 g, 130 mmol) en atmósfera de argón. La mezcla se
calentó a reflujo durante 6 horas y después se dejó que alcanzara
la temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml en 10 ml de dioxano)
en gotas a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó durante 0,5
horas y después se retiró por filtración mediante un filtro de
vidrio. El disolvente se evaporó y el residuo se destiló usando un
aparato Kugelrohr a 90ºC (0,1 mbar) produciendo
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (11,1 g,
78%) en forma de un material higroscópico incoloro.
A la solución de clorhidrato de
3-quinuclidinona (45 g, 278 mmol) en 90 ml de agua,
se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (21 g, 302 mmol) y
acetato sódico (CH_{3}COOHx3H_{2}O, 83 g, 610 mmol), la mezcla
se agitó a 70ºC durante 1 hora y después se enfrió a 0ºC. El
material cristalino separado se retiró por filtración (sin lavado)
y se secó al vacío produciendo 40,0 g de oxima.
La 3-quinuclidinona oxima (40,0
g) se añadió durante 2 horas en pequeñas porciones a ácido
polifosfórico* (190 g, preparado como se describe a continuación*),
precalentado a 120ºC. La temperatura de la solución durante la
reacción se mantuvo a 130ºC. Después de la adición de toda la oxima
la solución se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura,
después se transfirió a un recipiente esmaltado y se dejó que
alcanzara temperatura ambiente. La mezcla ácida se neutralizó con
una solución de carbonato potásico (500 g en 300 ml de agua), se
transfirió a un matraz de 2000 ml, se diluyó con 300 ml de agua y se
extrajo con cloroformo (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron con sulfato sódico, el disolvente se evaporó y
el residuo sólido se secó al vacío produciendo 30,0 g (77%) de la
mezcla de lactamas.
La cristalización de la mezcla obtenida en
1,4-dioxano (220 ml) dio 15,8 g (40,5%) de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona
en forma de grandes cristales incoloros con pf
211-212ºC.
El filtrado se evaporó y el residuo se
cromatografió sobre un gel de sílice (Merck, 9385, malla
230-400) columna con acetona como eluyente. El
disolvente se evaporó y el residuo recristalizó en etanoato de etilo
produciendo
1,3-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ona
(10,2 g, 26%) en forma de cristales finos incoloros con pf
125-126ºC.
Ácido ortofosfórico al 85% (500 g, 294 ml, 4,337
mol) se puso en un matraz de 2000 ml y después se añadió pentóxido
de fósforo (750 g, 5,284 mol) a temperatura ambiente (proporción
ácido-pentóxido, 2:3). La mezcla se agitó a
200-220ºC durante 2 horas produciendo 1250 g de
ácido polifosfórico, que contenía el 80% de P_{2}O_{5}.
Se agitó sulfato de
2-amino-5-fenil-1,3,4-tiadiazol
(25,12 g, 142 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (300 ml) a
0ºC. Se añadió nitrito sódico (12,7 g, 184 mmol) durante un periodo
de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 15
horas. El ácido clorhídrico se evaporó. Se añadió hidróxido sódico
acuoso (4 M, 250 ml) y el precipitado se filtró. La cromatografía
sobre gel de sílice con acetato de etilo como disolvente dio un
producto puro. Rendimiento 15,5 g (56%).
Método
A
Una mezcla de
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (1,28 g,
10,2 mmol),
2-cloro-5-fenil-1,3,4-tiadiazol
(2,00 g, 10,2 mmol), trietilamina (2,83 ml, 20,3 mmol) y dioxano
(20 ml) se agitó a reflujo durante 70 horas. Se añadió hidróxido
sódico acuoso (1 M, 25 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo (2 x 20 ml). La cromatografía sobre gel de sílice
con diclorometano, metanol al 10% y amoniaco acuoso al 1% como
disolvente dio el compuesto del título en forma de un aceite. La
sal correspondiente se obtuvo por adición de una mezcla de éter
dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento
0,95 g, 23%. Pf 150,9ºC.
Método
B
Se añadió bromuro de bencilo (16,8 ml, 141 mmol)
durante un periodo de tiempo de 10 minutos a una mezcla de
5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-tiol
(disponible en el mercado) (25,2 g, 141 mmol), trietilamina (19,7
ml, 141 mmol) y etanol (250 ml) a temperatura ambiente.
La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 250 ml) y
la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 200 ml). La
cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol al 10%
y amoniaco acuoso al 1% como disolvente dio el compuesto del título
en forma de un aceite. Rendimiento 34,2 g (90%).
Método
C
Se añadió disulfuro de carbono (16,5 g, 216
mmol) a una mezcla de hidrazida 2-furoica (13,6 g,
108 mmol), hidróxido potásico (6,68 g, 119 mmol) y metanol (125
ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30
minutos seguido de calentamiento a reflujo durante 8 horas. El
metanol se evaporó. La fase acuosa se acidificó a pH = 4 con ácido
clorhídrico concentrado. El producto se aisló por filtración.
Rendimiento 12,9 g (72%).
Método
D
Una mezcla de
2-mercaptobencil-5-fenil-1,3,4-oxadiazol
(Método B) (1,0 g, 3,7 mmol),
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (0,47
g, 3,7 mmol) y diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,4 mmol) se agitó
durante 4 días a 100ºC. Se añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 25
ml) y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 20 ml).
La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol al
10% y amoniaco acuoso al 1% como disolvente dio el compuesto del
título en forma de un aceite. La sal correspondiente se obtuvo por
adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada
con ácido fumárico. Rendimiento 0,47 g, 33%. Pf
176,6-178,8ºC.
Los siguientes compuestos se preparan de una
manera similar:
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 175ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 190,1-191,2ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 165,9-166,8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 161,8-162,7ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 176,8-177,5ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 184,3-185,8ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 126-164ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 238-239ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
- Se preparó de acuerdo con el Método D. Pf 194,6-195,7ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En este ejemplo se determina la afinidad de los
compuestos de la invención por la unión al Subtipo \alpha7 de
receptores nicotínicos.
La \alpha-bungarotoxina es un
péptido aislado del veneno de la serpiente Elapidae Bungarus
multicinctus. Tiene alta afinidad por receptores nicotínicos
neuronales y neuromusculares, donde actúa como potente
antagonista.
La
^{3}H-\alpha-bungarotoxina marca
los receptores nicotínicos de acetilcolina formados por la isoforma
de la subunidad \alpha_{7} encontrada en el cerebro y la
isoforma \alpha_{1} de la unión neuromuscular.
Las preparaciones se realizan a
0-4ºC. Los cortes cerebrales de ratas Wistar macho
(150-250 g) se homogeneizan durante 10 segundos en
15 ml de tampón Hepes 20 mM que contiene NaCl 118 mM, KCl 4,8 mM,
MgSO_{4} 1,2 mM y CaCl_{2} 2,5 mM (pH 7,5) usando un
homogeneizador Ultra-Turrax. La suspensión tisular
se somete a centrifugación a 27.000 x g durante 10 minutos. El
sobrenadante se desecha y el sedimento se lava dos veces por
centrifugación a 27.000 x g durante 10 minutos en 20 ml de tampón
reciente, y después el sedimento final se vuelve a suspender en
tampón reciente que contiene BSA al 0,01% (35 ml por g de tejido
original) y se usa para ensayos de unión.
Se añaden alícuotas de 500 \mul de producto
homogeneizado a 25 \mul de solución de ensayo y 25 \mul de
^{3}H-\alpha-bungarotoxina (2
nM, concentración final) y se mezclan e incuban durante 2 horas a
37ºC. Se determina la unión no específica usando
(-)-nicotina (1 mM, concentración final). Después de
la incubación, se añaden a las muestras 5 ml de tampón Hepes
enfriado con hielo que contiene PEI al 0,05% y se vierten
directamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C
(pre-empapados en PEI al 0,1% durante al menos 6
horas) con succión, y se lavan inmediatamente con 2 x 5 ml de
tampón enfriado con hielo.
La cantidad de radiactividad en los filtros se
determina por recuento de centelleo líquido convencional. La unión
específica es la unión total menos la unión no específica.
El valor de ensayo se da como una CI_{50} (la
concentración de la sustancia de ensayo que inhibe la unión
específica de
^{3}H-\alpha-bungarotoxina en un
50%).
Los resultados de estos experimentos se
presentan en la siguiente Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (15)
1. Un derivado de
1,4-diazabicicloalcano de Fórmula IV:
cualquiera de sus enantiómeros o
cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un N-óxido de los
mismos, en la
que
X representa O o S; y
Ar representa un grupo arilo seleccionado entre
fenilo y naftilo, o un grupo heteroarilo furanilo, tienilo y
piridinilo, pudiendo estar dicho grupo aromático opcionalmente
sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados entre el
grupo compuesto por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquil
C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-7},
cicloalcoxi C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2},
NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y
bencilo.
2. El derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la reivindicación 1, en el
que Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces
con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquil C_{3-7}-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-7}, halógeno, CF_{3}, CN,
NO_{2}, NH_{2}, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo y
bencilo.
3. El derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la reivindicación 2, en el
que Ar representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces
con sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2} y fenilo.
4. El derivado de
1,4-diazabicicloalcano de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que Ar puede estar
opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NH_{2} y fenilo.
5. El derivado de
1,4-diazabicicloalcano de la reivindicación 1, que
es
4-(5-Fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(3-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Fenil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(2-Naftil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(3-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
4-[5-(4-Piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
o
4-[5-(2-Tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano;
o un enantiómero o una mezcla de
enantiómeros, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de
los mismos, o un N-óxido de los
mismos.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, cualquiera
de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una
sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con
al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, cualquiera de sus enantiómeros
o cualquier mezcla de sus enantiómeros, o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para fabricar un
medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de una
enfermedad o un trastorno o una afección que es sensible a la
modulación de receptores colinérgicos y/o receptores de
monoamina.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con el
sistema nervioso central.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que la enfermedad, trastorno o afección es ansiedad, trastornos
cognitivos, déficit de aprendizaje, déficit y disfunción de memoria,
enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome
de Gilles de la Tourette, depresión, manía, depresión maníaca,
esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (OCD), trastornos
de pánico, trastornos de alimentación, anorexia nerviosa, bulimia y
obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia por SIDA, demencia
senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, disquinesia
tardía, hiperquinesia, epilepsia, bulimia, síndrome
post-traumático, fobia social, trastornos del
sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome
pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía,
síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, o desfase
horario.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que la enfermedad, trastorno o afección es un trastorno
convulsivo, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea,
asma, epilepsia, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación
precoz, o problemas de erección.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que la enfermedad, trastorno o afección está relacionada con
el sistema endocrino, tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión o
arritmias.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que la enfermedad, trastorno o afección es un trastorno
neurodegenerativo, anoxia transitoria o neurodegeneración
inducida.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que la enfermedad, trastorno o afección es un trastorno
inflamatorio, trastorno inflamatorio cutáneo, acné, rosácea,
enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis
ulcerosa, o diarrea.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que la enfermedad, trastorno o afección es dolor leve,
moderado o incluso grave de carácter agudo, crónico o recurrente,
así como el dolor provocado por migraña, dolor
post-operatorio, y dolor del miembro fantasma.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que la enfermedad, trastorno o afección está asociada con
síntomas de abstinencia provocados por la interrupción del uso de
tabaco, heroína, cocaína, morfina, benzodiazepinas, fármacos de
tipo benzodiazepina, o alcohol.
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