JP2011503146A - 新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及びこれらの医療上の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及び医薬組成物の製造におけるこれらの使用に関する。本発明の化合物はニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド及びモノアミン受容体及び輸送体の調節物質であることが見出されている。本発明の化合物はこれらの薬理学的プロファイルの故に、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連する疾患又は障害、平滑筋収縮に関連する疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連する疾患又は障害、炎症に関連する疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の停止によって起こる離脱症状というように多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。

Description

本発明は、新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及び医薬組成物の製造におけるこれらの使用に関する。本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド並びにモノアミン受容体及びモノアミン輸送体の調節物質であることが見出されている。

本発明の化合物は、それらの薬理学的プロファイルの故に中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連している疾患又は障害、平滑筋の収縮に関連している疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連している疾患又は障害、炎症に関連している疾患又は障害、疼痛及び化学物質の乱用の停止に起因する離脱症状のような多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。

内因性のコリン作用性神経伝達物質アセチルコリンは、２種類のコリン作動性受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）を介してその生物学的効果を及ぼす。

記憶力及び認知力にとって重要な脳領域においては、ムスカリン性アセチルコリン受容体が量的にはニコチン性アセチルコリン受容体よりも優勢であることが立証されているので、記憶に関する障害の治療のための薬剤の開発を目的とする多くの研究がムスカリン性アセチルコリン受容体調節物質の合成に焦点を合わせてきた。

しかし、最近、ｎＡＣｈＲ調節物質の開発への関心が浮かび上がってきている。いくつかの疾患（すなわちアルツハイマー型の老年性認知症、血管性認知症及びアルコール依存症に直接関連している器質性脳傷害疾患による認知機能障害）はコリン作動系の変性に関連している。実際、いくつかのＣＮＳ障害はコリン作動性欠陥、ドーパミン作動性欠陥、アドレナリン作動性欠陥又はセロトニン作動性欠陥に帰され得る。

国際公開第２００５／０７４９４０号は、ニコチン性及び／又はモノアミン受容体の調節物質として有用なジアザビシクロノニルのフェニル、ピリジニル、ピリダジニル及びチアジアゾリル誘導体を記載している。しかし、本発明のジアザビシクロノニルのピリミジン誘導体は開示されたことは全くない。

本発明は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、セロトニン受容体（５−ＨＴＲ）、ドーパミン受容体（ＤＡＲ）及びノルエピネフリン受容体（ＮＥＲ）に関連している疾患又は障害の治療のために有用なニコチン性受容体及び／又はモノアミン受容体の新規な調節物質の提供並びにセロトニン（５−ＨＴ）、ドーパミン（ＤＡ）及びノルエピネフリン（ＮＥ）のための生体アミン輸送体の新規な調節物質の提供に向けられている。

本発明の化合物は、それらの薬理学的プロファイルの故に中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関連している疾患又は障害、平滑筋の収縮に関連している疾患又は障害、内分泌疾患又は障害、神経変性に関連している疾患又は障害、炎症に関連している疾患又は障害、疼痛、及び化学物質の乱用の停止によってもたらされる離脱症状のような多様な疾患又は障害の治療のために有用であり得る。

本発明の化合物は、様々な診断方法における診断ツール又はモニタリング剤として、特にインビボでの受容体の画像化（神経画像処理）のために有用でもあり得、さらにこれらは標識された形態又は標識されていない形態で使用することができる。

その第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、

その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬剤として許容される塩を提供する［式中、Ａはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチニルから選択された環状アルケニル基を表す。］。

その第２の態様において本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬剤として許容される塩の治療上有効な量を、少なくとも１つの薬剤として許容される担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。

さらなる１つの態様において本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬剤として許容される塩の、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物／医薬の製造のための使用に関し、この疾患、障害又は状態はコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答するものである。

最後の態様において本発明は、障害、疾患又は状態が、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む生きている動物体の疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法を提供し、この方法は本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の治療上有効な量をこれを必要としているかかる生きている動物体に投与するステップを含む。

本発明の他の目的は、以後の詳細な説明及び例から当業者には明白となる。

１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体
第１の態様においては、新規な１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体が提供される。本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、一般式Ｉ

その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬剤として許容される塩によって表され得る［式中、Ａはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチニルから選択された環状アルケニル基を表す。］。

より好ましい一実施形態においては、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、式中のＡがシクロペンテニルを表す式Ｉの化合物である。

もう１つのより好ましい一実施形態においては、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、式中のＡがシクロヘキセニルを表す式Ｉの化合物である。

第３のより好ましい一実施形態においては、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、式中のＡがシクロヘプテニルを表す式Ｉの化合物である。

最も好ましい一実施形態においては、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、
シクロペント−１−エンカルボン酸［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−アミド；又は
シクロヘキス−１−エンカルボン酸［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−アミド；
その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物又はその薬剤として許容される塩である。

本明細書において記載されている２つ以上の実施形態の任意の組合せは本発明の範囲内と考えられる。

立体異性体
当業者にはよく理解されることであるが、本発明の化合物はエナンチオマー、ジアステレオマー、加えて幾何異性体（シス−トランス異性体）を含めて異なる立体異性体の形態で存在し得る。本発明はすべてのかかる立体異性体及びラセミ混合物を含めたこれらの任意の混合物を含む。

ラセミ体は、既知の方法及び技法によって光学対掌体に分割することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマーである中間体を含む）を分離する１つの方法は（化合物がキラルな酸である場合には）光学活性なアミンの使用及びジアステレオマーである分割された塩を酸を用いる処理によって遊離させることによる。ラセミ体を光学対掌体に分割するためのもう１つの方法は、光学活性なマトリックス上のクロマトグラフィーに基づく。本発明のラセミ化合物は、こうして、例えばＤ−又はＬ−（酒石酸、マンデル酸又はカンファースルホン酸）塩の例えば分別晶析によって、それらの光学対掌体に分割され得る。

光学異性体を分割するためのその他の方法が当技術分野において知られている。かかる方法はＪａｑｕｅｓ Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ Ａ、＆ Ｗｉｌｅｎ Ｓによって「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されているものを含む。

光学活性化合物は、光学活性な出発原料又は中間体から調製することもできる。

薬剤として許容される塩
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、目的とする投与のために適当な任意の形態で提供することができる。適当な形態は、本発明の化合物の薬剤として（すなわち生理学的に）許容される塩及びプレ−又はプロドラッグ形態を含む。

薬剤として許容される塩の例は、これらだけに限定はされないが、無毒性の無機酸及び有機酸の付加塩、例えば塩酸から得られる塩酸塩、臭化水素酸から得られる臭化水素塩、硝酸から得られる硝酸塩、過塩素酸から得られる過塩素酸塩、リン酸から得られるリン酸塩、硫酸から得られる硫酸塩、ギ酸から得られるギ酸塩、酢酸から得られる酢酸塩、アコニット酸から得られるアコニット酸塩、アスコルビン酸から得られるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から得られるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から得られる安息香酸塩、桂皮酸から得られる桂皮酸塩、クエン酸から得られるクエン酸塩、エンボン酸から得られるエンボン酸塩、エナント酸から得られるエナント酸塩、フマル酸から得られるフマル酸塩、グルタミン酸から得られるグルタミン酸塩、グリコール酸から得られるグリコール酸塩、乳酸から得られる乳酸塩、マレイン酸から得られるマレイン酸塩、マロン酸から得られるマロン酸塩、マンデル酸から得られるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から得られるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から得られるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から得られるフタル酸塩、サリチル酸から得られるサリチル酸塩、ソルビン酸から得られるソルビン酸塩、ステアリン酸から得られるステアリン酸塩、コハク酸から得られるコハク酸塩、酒石酸から得られる酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から得られるトルエン−ｐ−スルホン酸塩などを含む。かかる塩は当技術分野において周知であり記載されている手順によって形成され得る。

他の酸、例えば薬剤として許容されるとは考えられていないこともあり得るシュウ酸なども、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体及びその薬剤として許容される酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。

本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の薬剤として許容されるカチオン塩の例は、これらだけに限定はされないが、アニオン基を含有している本発明の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシン塩、及びアンモニウム塩などを含む。かかるカチオン塩は当技術分野において周知であり記載されている手順によって形成され得る。

薬剤として許容される塩のさらなる例は、これらだけに限定はされないが、無毒性の無機酸及び有機酸の付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などを含む。かかる塩は当技術分野において周知であり記載されている手順によって形成され得る。

本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の金属塩は、カルボキシ基を含有している本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩を含む。

本発明の場合は、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も薬剤として許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」はアルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩及びシクロアルキルアルキルオニウム塩を含む。

標識化合物
本発明の化合物は標識されている形態又は標識されていない形態で使用し得る。本発明の場合、標識されている化合物は通常自然界にある原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている１つ又は複数の原子を有する。標識は前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。

本発明の標識化合物は、診断ツール、放射性トレーサー又はモニタリング物質として様々な診断方法において及びインビボの受容体の画像化のために有用であり得る。

本発明の標識異性体は、好ましくは少なくとも１つの放射性核種を標識として含有する。陽電子放出性放射性核種は、すべて使用のための候補である。本発明の場合は、放射性核種は好ましくは^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^１２５Ｉ、^１２３Ｉ及び^１８Ｆから選択される。

本発明の標識異性体を検出するための物理的方法は、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）及びこれらの組合せから選択することができる。

１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の製造方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、化学合成のための従来の方法、例えば実施例において記載されている方法によって調製され得る。本出願において記載されている方法のための出発原料は、知られている又は市販されている化学品から従来の方法によって容易に調製され得る。

また、本発明の１つの化合物は、本発明のもう１つの化合物に従来の方法を使用して転化することができる。

本明細書に記載されている反応の最終生成物は、従来の技法、例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離し得る。

生物学的活性
本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体におけるコリン作動性リガンド及びモノアミン受容体及び輸送体の調節物質であることが見出されている。より好ましい一実施形態において、本発明はニコチン性受容体の新規なリガンド及び調節物質の提供に向けられており、これらのリガンド及び調節物質は、コリン作動性受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関連している疾患又は障害の治療のために有用である。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。

本発明の化合物は、それらの薬理学的プロファイルの故に、ＣＮＳに関連している疾患、ＰＮＳに関連している疾患、平滑筋の収縮に関連している疾患、内分泌障害、神経変性に関連している疾患、炎症に関連している疾患、疼痛、及び化学物質の乱用の停止によってもたらされる離脱症状のような多様な疾患又は状態の治療のために有用であり得る。

好ましい一実施形態において、本発明の化合物は認知障害、学習障害、記憶障害及び記憶機能不全、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関連している認知障害又は注意欠陥、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性無食欲症などの摂食障害、過食症及び肥満、ナルコレプシー、侵害受容、エイズ認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安神経症、非強迫神経症性不安障害、けいれん性疾患、てんかん、神経変性障害、一時的酸素欠乏症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、垂体外路性終末欠陥症候群、運動過剰症、軽度の疼痛、中度又は激しい疼痛、急性、慢性又は再発性性格の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、手術後の疼痛、幻肢痛、炎症性の疼痛、神経障害性の疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、ヘルペス後神経痛に関連する疼痛、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛、過食症、トラウマ後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛症、時差ボケ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早期分娩、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、勃起困難、高血圧、炎症性障害、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン類及びベンゾジアゼピン様麻薬並びにアルコールを含む依存性物質の使用停止によってもたらされる離脱症状の治療、予防又は軽減のために有用であり得る。

より好ましい一実施形態において、本発明の化合物は疼痛、軽度、中度又は激しい疼痛、急性、慢性又は再発性性格の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、手術後の疼痛、幻肢痛、炎症性の疼痛、神経障害性の疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、ヘルペス後神経痛に関連する疼痛、末梢神経損傷に関連する疼痛の治療、予防又は軽減のために有用であり得る。

さらにより好ましい一実施形態において、本発明の化合物は平滑筋収縮、けいれん性疾患、狭心症、早期分娩、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏又は勃起困難に関連する疾患、障害又は状態の治療、予防又は軽減のために有用であり得る。

さらにより好ましい一実施形態において、本発明の化合物は神経変性障害、一時的酸素欠乏症又は誘発性神経変性の治療、予防又は軽減のために有用であり得る。

さらにより好ましい一実施形態において、本発明の化合物は炎症性障害、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎又は下痢の治療、予防又は軽減のために有用であり得る。

さらに好ましい一実施形態において、本発明の化合物は糖尿病性神経障害、統合失調症、統合失調症に関連している認知障害又は注意欠陥又はうつ病の治療、予防又は軽減のために有用であり得る。

最後に、本発明の化合物は依存性物質の使用停止によってもたらされる離脱症状の治療のために有用であり得る。かかる依存性物質はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン類、ベンゾジアゼピン様麻薬並びにアルコールを含む。依存性物質からの離脱は、一般的に不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、落ち着かないこと、心拍数低下、食欲増進及び体重増加によって特徴付けられるトラウマ的体験である。

この場合の「治療」は、離脱症状の治療、予防、予防及び軽減並びに禁断に加えて自発的に低減された依存性物質の摂取をもたらす治療をも範囲に含む。

もう１つの態様において、本発明の化合物は診断剤として、例えば様々な組織におけるニコチン性受容体の確認及び位置の特定のために使用される。

現在では、薬剤有効成分（ＡＰＩ）の適当な投与量は１日当り約０．１から約１０００ｍｇＡＰＩまでの、より好ましいのは１日当り約１０から約５００ｍｇＡＰＩまでの、最も好ましいのは１日当り約３０から約１００ｍｇＡＰＩまでの範囲内であることが企図されるが、正確な投与の方式、これが投与される形態、考慮される適応症、対象、特に関与している対象の体重、さらに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に依存する。

好ましい本発明の化合物は、マイクロモル未満及びマイクロモルの範囲内、すなわち１未満から約１００μＭまでの範囲において生物活性を示す。

医薬組成物
もう１つの態様において本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の治療上有効な量を含む新規な医薬組成物を提供する。

治療における使用のための本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、粗製化合物の形態で投与され得るが、有効成分を場合によって生理学的に許容される塩の形態で、１つ又は複数のアジュバンド、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤及び／又は他の慣例の医薬品助剤と一緒に医薬組成物中に導入することが好ましい。

好ましい一実施形態において本発明は、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体又はその薬剤として許容される塩又はその誘導体を、そのための１つ又は複数の薬剤として許容される担体を一緒に含み、当技術分野において知られており使用されている他の治療成分及び／又は予防成分も場合によって一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（単数又は複数）は製剤の他の成分と適合性であり、これを受ける者に対して有害ではないという意味で「許容される」のでなければならない。

本発明の医薬組成物は、所望の治療に適合する任意の好都合な経路によって投与することができる。好ましい投与経路は、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、又は液体形態での投与、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内、又は静脈内への注射を含む。本発明の医薬組成物は、どの熟練者によっても標準的な方法及び所望の製剤にとって適切な従来の技法の使用によって製造し得る。所望の場合は、有効成分の持続的放出を与えるように適合させられた組成物が使用し得る。

本発明の医薬組成物は、経口、直腸内、気管支、鼻、肺、局所（口腔及び舌下を含む）、経皮、膣内又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹膜内、静脈内、動脈内、脳内、眼内注射又は注入を含む）投与のために適当なもの、又は吸入又は吹き込みによる投与（粉末及び液体エアロゾル投与を含む）又は持続的放出システムによる投与のために適当な形態のものであり得る。適当な持続的放出システムの適当な例は、本発明の化合物を含有している疎水性固体ポリマーの半透性マトリックスを含み、このマトリックスは成形された物品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であってもよい。

本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に医薬組成物及びこれの単位投与量形態中に入れることができる。かかる形態は固体、特にすべて経口使用のための錠剤、充填カプセル、粉末及びペレット形態、及び液体、特に水性又は非水性溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、及びこれらで満たされたカプセル、非経口使用ための直腸内投与用の座薬、及び無菌の注射可能な溶液を含む。かかる医薬組成物及びその単位投与形態は、従来の成分を従来の比率で、追加的な有効化合物又は有効成分あり若しくはなしで含み得、かかる単位投与形態は、使用されることが意図されている１日当りの投与量範囲と釣り合う、任意の適当な有効成分の有効量を含み得る。

本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、広く様々な経口及び非経口投与形態で投与され得る。以下の投与形態が、有効成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の薬剤として許容される塩のいずれをも含み得ることは当業者には明白である。

本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体から医薬組成物を調製するための、薬剤として許容される担体は、固体又は液体のいずれでもあり得る。固体形態の製剤は粉末剤、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、座薬、及び分散性の顆粒剤を含む。固体担体は希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても働き得る１つ又は複数の物質であり得る。

粉末剤においては、担体は細かく分割された固体であり、細かく分割された有効成分との混合物になっている。

錠剤においては、有効成分は必要な結合能力を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。

粉末剤及び錠剤は、好ましくは５又は１０から約７０パーセントまでの有効化合物を含有している。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」という用語は、有効化合物のカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料との製剤を含むものとされ、カプセル中では有効成分が、担体と一緒に又は担体なしで、担体によって取り囲まれており、したがって担体は有効成分と一体となっている。カシェ剤及びトローチ剤も同様に含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル、丸薬、カシェ剤、及びトローチ剤は経口投与に適当な固形形態として使用され得る。

座薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ワックスが、まず溶融され、有効成分が撹拌によってのようにその中に均一に分散される。溶融された均一な混合物は、次いで好都合なサイズの型中に注がれ、冷まされてそれによって固化する。

膣内投与のために適当な組成物は、有効成分に加えて当技術分野において適切であることが知られている担体を含有しているペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレーとして提供され得る。

液体製剤は、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として配合され得る。

本発明による１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体はこうして、非経口投与（例えば注射、例えばボーラス注射法又は連続注入法による）のために製剤することができ、アンプル中の単位投与形態、あらかじめ充填された注射器、小容量注入液中の単位投与形態において又は添加された保存料を有する複数投与量容器中において提供し得る。組成物は懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルジョンなどの形態を取り得、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散化剤などの配合用剤を含有し得る。或いは、有効成分は、使用前の適当なビヒクル、例えば無菌で、パイロジェンフリーの水を用いる構成のために、無菌固体の無菌単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態であり得る。

経口使用のために適当な水溶液は、細かく分割された有効成分を水中に溶解させ、適当な着色料、香味料、安定剤及び増粘剤を所望通りに加えることによって調製され得る。

経口使用のために適当な水性懸濁液は、細かく分割された有効成分を天然若しくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他の周知の懸濁化剤などの粘性の材料と共に水中に分散させることによって作製され得る。

同様に含まれるのは、使用の直前に経口投与のための液体形態の製剤への転換を目的とされる、固体形態の製剤である。このような液体形態には、溶液、懸濁液及びエマルジョンが含まれる。かかる製剤は、有効成分に加えて着色料、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散化剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。

表皮への局所的投与のためには、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして配合され得る。軟膏及びクリームは、例えば水性又は油性の基剤と共に適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して配合され得る。ローションは、水性又は油性の基剤と共に配合され得、一般的には１つ又は複数の乳化剤、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色料も含有する。

口腔内における局所的な投与に適当な組成物は、香味を有する基剤、通常蔗糖及びアカシア又はトラガカント中の有効剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシアなどの不活性な基剤中の有効成分を含む香錠（トローチの一種）；並びに適当な液体担体中の有効成分を含む洗口液を含む。

溶液又は懸濁液は従来の手段、例えば点滴器、ピペット又はスプレーによって直接鼻腔内に塗布される。組成物は単一又は複数回の投与形態で提供され得る。

気道への投与もエアロゾル製剤によって達成され得る。エアロゾル製剤においては有効成分は加圧パック中で適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素、又は他の適当な気体と共に提供される。エアロゾルは好都合にはレシチンなどの界面活性剤も含有し得る。薬剤の投与量は計量バルブを備えることによって制御され得る。

或いは、有効成分は、乾燥粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適当な粉末基剤中のこの化合物の粉末混合物の形態で提供し得る。好都合には、粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は例えばゼラチンの例えばカプセル若しくはカートリッジ又はブリスターパック（これから吸入器によって粉末が投与され得る）中の単位投与形態で提供され得る。

鼻腔内組成物を含む気道への投与を目的とする組成物において、この化合物は一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有する。かかる粒子サイズは当技術分野において知られている手段、例えば微粒子化によって得ることができる。

望まれる場合は、有効成分の持続的な放出を与えるように適合された組成物が使用され得る。

医薬品製剤は好ましくは単位投与形態になっている。かかる形態において、製剤は有効成分の適切な数量を含有している単位投与量に再分割される。単位投与形態は包装された製剤であり得、１つの包装は製剤の別個の数量を収容しており、包装された複数の錠剤、複数のカプセル及びバイアル又はアンプル中の複数の粉末などであり得る。また単位投与形態は１つのカプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤単独であり得る又はそれは包装された形態中のこれらのいずれかの適切な数であり得る。

経口投与のための錠剤又はカプセル並びに静脈内投与及び連続注入のための液剤が好ましい組成物である。

配合及び投与のための技法のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）の最新版中で見出され得る。

治療上有効な投与量とは、症状又は状態を改善する有効成分の量である。治療上の有効性及び毒性、例えばＥＤ_５０及びＬＤ_５０は、標準的な薬理学の手順によって細胞培養物又は実験用動物において決定され得る。治療上の効果及び毒性の影響の間の投与量の比は治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０比によって表され得る。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。

もちろん投与される投与量は治療を受ける個人の年齢、体重及び状態に加えて投与の経路、投与形態及び投与計画、及び所望の結果に注意深く合わせられなければならず、正確な投与量はもちろん医師によって決定されなければならない。

実際の投与量は、治療されている疾患の性質及び重篤度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を実現するために本発明の特定の状況に対して投与量を少しずつ増すことによって変えられ得る。しかし現在では、個々の投与当りに有効成分を約０．１から約５００ｍｇまで、好ましくは約１から約１００ｍｇまで、最も好ましくは約１から約１０ｍｇまで含有している医薬組成物が治療法のために適当であると考えられている。

有効成分は１日当り１回又は数回の投与で投与し得る。満足な結果は、ある種の事例では、０．１μｇ／ｋｇ（静脈内）及び１μｇ／ｋｇ（経口）という低い投与量で得られ得る。投与量範囲の上限は、現在では約１０ｍｇ／ｋｇ（静脈内）及び１００ｍｇ／ｋｇ（経口）と考えられている。好ましい範囲は約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで（静脈内）、及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで（経口）である。

治療の方法
本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体は、価値のあるニコチン性及びモノアミン受容体の調節物質であり、それ故にコリン作動性機能不全が関与する様々な疾患に加えてｎＡＣｈＲ調節物質の作用に応答する様々な障害の治療のために有用である。

もう１つの態様において本発明は、ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための方法を提供し、これらの疾患、障害又は状態はコリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答し、この方法は、それを必要としているかかるヒトを含む生きている動物体に、本発明の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体の有効量を投与することを含む。

好ましい一実施形態において、疾患、障害又は状態は中枢神経系に関する。

本発明によって企図される好ましい医学的適応症は上記において述べたものである。

現在では、適当な投与量の範囲は、１日当り０．１から１０００ミリグラムまで、好ましくは１日当り１０から５００ミリグラムまで、より好ましくは１日当り３０から１００ミリグラムまでと企図されており、通常通り正確な投与の方式、投与される形態、投与の対象となる適応症、関与している対象者、関与している対象者の体重、及びさらに担当医師又は獣医師の好み及び経験に依存する。

本発明は以下の実施例を参照することによってさらに例示されるが、これらの実施例は特許請求されている本発明の範囲に対して限定的であることを決して意図されていない。

（例１）
調製例
空気に敏感な試薬又は中間体を含むすべての反応は、窒素下において無水の溶媒中で行った。硫酸マグネシウムは仕上げの手順において乾燥剤として使用し、溶媒は減圧下において蒸発させた。

１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体化合物）
標題化合物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３年、３６巻、２３１１〜２３２０頁によって調製した（及び下記の僅かに修正された方法によって）。

１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（中間体化合物）
無水ジオキサン（１３０ｍｌ）中の１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（１５．８ｇ；１１３ｍｍｏｌ）溶液にＬｉＡｌＨ_４（４．９ｇ；１３０ｍｍｏｌ）をアルゴン下において加えた。混合物を６時間還流させ、次いで室温まで到達させた。反応混合物に水（５ｍｌ、ジオキサン１０ｍｌ中）を滴加し、混合物を０．５時間撹拌し、次いでガラスフィルターを通してろ過した。溶媒を蒸発させ、残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置を使用して９０℃（０．１ｍｂａｒ）において蒸留して１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（１１．１ｇ；７８％）を無色の吸湿性物質として得た。

１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン（中間体化合物）
水９０ｍｌ中の３−キヌクリジノン塩酸塩（４５ｇ；２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｇ；３０２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（ＣＨ_３ＣＯＯＮａｘ３Ｈ_２Ｏ；８３ｇ；６１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃において１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。分離した結晶性物質をろ別し（洗浄せずに）、真空乾燥してオキシム４０．０ｇを得た。

３−キヌクリジノンオキシム（４０．０ｇ）をあらかじめ１２０℃に加熱したポリリン酸（１９０ｇ）に少しずつ２時間掛けて加えた。反応中の溶液の温度は１３０℃に保った。すべてのオキシムを加えた後で、溶液を同じ温度において２０分間撹拌し、室温に達するまで放置した。酸性の混合物を炭酸カリウムの溶液（水３００ｍｌ中５００ｇ）によって中和し、２００ｍｌのフラスコ中に移し、水３００ｍｌで希釈し、クロロホルム（３×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液に硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、溶媒を蒸発させ、固形の残留物を真空乾燥してラクタムの混合物３０．０ｇ（７７％）を得た。

得られた混合物の１，４−ジオキサン（２２０ｍｌ）からの結晶化によって１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−オン１５．８ｇ（４０．５％）を２１１〜２１２℃の融点を有する無色の大きい結晶として得た。

４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン遊離塩基（中間体化合物）
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（０．８７ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ニトロ−ピリミジン（１．５６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（７５ｍｌ）の混合物を室温において１５時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１０％）を加え、続いて酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて黄色粉末を得た。収量０．８６ｇ（５５％）。融点１３５〜１３９℃。

２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン遊離塩基（中間体化合物）
４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（０．７１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、パラジウム（０．２５ｇ、活性炭上１０％）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素下において１０分間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、エタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を乾燥し蒸発させた。収率１００％。

方法Ａ
シクロペント−１−エンカルボン酸［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］アミド塩酸塩（化合物Ａ１）
ＴＨＦ（４５ｍｌ）中の２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン遊離塩基（１．９７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を（１−シクロペンテンカルボン酸から調製した）シクロペント−１−エンカルボニルクロリド（１．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中混合物に滴加した。混合物を２５分間撹拌した。生成物をろ過し、アンモニア水を加えてクロロホルムで抽出することによって対応する遊離塩基に遊離させた。生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム、メタノール及びアンモニア水の混合物（６：１＋１％）を使用して精製した。生成物をエタノール（２５ｍｌ）及びエタノール中の塩酸（０．３０ｍｌ、３Ｍ）に溶解した。混合物をアイスバス上で冷却した。結晶をろ過し、エタノールに続いてジエチルエーテルで洗浄した。収量０．１６ｇ（５％）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は３１４．１９６７Ｄａを示す。計算値３１４．１９８０８５Ｄａ、偏差−４．４ｐｐｍ。

シクロヘキス−１−エンカルボン酸［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イル］−アミド塩酸塩（化合物Ａ２）
標題化合物は、２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）−ピリミジン−５−イルアミン遊離塩基及び（１−シクロヘキセンカルボン酸から調製した）シクロヘキス−１−エンカルボニルクロリドから方法Ａによって調製した。収率５６％。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は３２８．２１４１Ｄａを示す。計算値３２８．２１３７３５、偏差１．１ｐｐｍ。

（例２）
ラット脳における^３Ｈ−α−ブンガロトキシンの結合のインビトロでの阻害
ある化合物のニコチン性受容体のα_７−サブタイプへの結合に関する親和性は、基本的に例えば国際公開第２００６／０８７３０６号に記載されている通りに行われる標準的アッセイにおいて決定できる。このアッセイにおいて、試験値はＩＣ_５０（^３Ｈ−α−ブンガロトキシンの特異的結合を５０％阻害する試験物質の濃度）として提示される。

このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、低いマイクロモルの範囲において活性を示し、本発明の好ましい化合物はマイクロモルを下回る範囲において活性を示す（すなわち１μＭ未満のＩＣ_５０を有する）。

Claims (7)

1. 式Ｉ
   

   

   
   ［式中、Ａはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルから選択される環状アルケニル基を表す。］
   によって表される１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬剤として許容される塩。
2. シクロペント−１−エンカルボン酸［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−アミド；又は
   シクロヘキス−１−エンカルボン酸［２−（１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−４−イル）ピリミジン−５−イル］−アミド；
   その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物又はその薬剤として許容される塩である、請求項１に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物又はその薬剤として許容される塩。
3. 請求項１から２までのいずれか一項に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物又はその薬剤として許容される塩の治療上有効な量を、少なくとも１つの薬剤として許容される担体又は希釈剤と一緒に含む、医薬組成物。
4. 薬剤としての使用するための請求項１から２までのいずれか一項に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物又はその薬剤として許容される塩。
5. 疾患、障害又は状態が、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減のための医薬組成物／医薬の製造のための、請求項１から２までのいずれか一項に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物又はその薬剤として許容される塩の使用。
6. 疾患、障害又は状態が、認知障害、学習障害、記憶障害及び記憶機能不全、ダウン症候群、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、トーレット症候群、精神病、うつ病、双極性障害、躁病、躁うつ病、統合失調症、統合失調症に関連している認知障害又は注意欠陥、強迫神経症（ＯＣＤ）、パニック障害、神経性無食欲症などの摂食障害、過食症及び肥満、ナルコレプシー、侵害受容、エイズ認知症、老年性認知症、自閉症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、不安神経症、非強迫神経症性不安障害、けいれん性疾患、てんかん、神経変性障害、一時的酸素欠乏症、誘発性神経変性、神経障害、糖尿病性神経障害、末梢性失読症、垂体外路性終末欠陥症候群、運動過剰症、軽度の疼痛、中度又は激しい疼痛、急性、慢性又は再発性性格の疼痛、片頭痛に起因する疼痛、手術後疼痛、幻肢痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛、中心性疼痛、糖尿病性神経障害に関連する疼痛、ヘルペス後神経痛に関連する疼痛、若しくは末梢神経損傷に関連する疼痛、過食症、トラウマ後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、偽認知症、ガンサー症候群、月経前症候群、黄体期後期症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、無言症、抜毛症、時差ボケ、不整脈、平滑筋収縮、狭心症、早期分娩、下痢、喘息、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、早漏、勃起困難、高血圧、炎症性障害、炎症性皮膚障害、座瘡、酒さ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、又はタバコなどのニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン及びモルヒネなどのオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬剤並びにアルコールを含む依存性物質の使用停止によってもたらされる離脱症状である、請求項５に記載の使用。
7. 障害、疾患又は状態が、コリン作動性受容体及び／又はモノアミン受容体の調節に応答する、ヒトを含む生きている動物体の疾患又は障害又は状態の治療、予防又は軽減の方法であって、これを必要としているかかる生きている動物体に請求項１から２までのいずれか一項に記載の１，４−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニルピリミジン誘導体、その立体異性体若しくはその立体異性体の混合物又はその薬剤として許容される塩の治療上有効な量を投与するステップを含む方法。