PT1551835E - Novos derivados de 1, 4-diazabicicloalcano, sua preparação e utilização - Google Patents
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Classifications
-
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
ΕΡ 1 551 835 /PT
DESCRIÇÃO "Novos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, sua preparação e utilização"
Campo técnico
Este invento refere-se a novos derivados de 1, 4-diazabicicloalcano e à sua utilização na produção de composições farmacêuticas. Verifica-se que os compostos do invento são ligandos colinérgicos nos receptores de acetilcolina nicotinicos e moduladores dos receptores e transportadores de monoamina.
Devido ao seu perfil farmacológico, os compostos do invento podem ser úteis para o tratamento de doenças e distúrbios tão diversos como os relacionados com o sistema colinérgico do sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso periférico (SNP), doenças e distúrbios relacionados com a contracção do músculo liso, doenças ou distúrbios endócrinos, doenças ou distúrbios relacionados com a neurodegeneração, doenças ou distúrbios relacionados com a inflamação, dor e sintomas de carência provocados pela paragem de abuso de substâncias químicas.
Antecedentes na arte 0 neurotransmissor colinérgico endógeno, acetilcolina, exerce o seu efeito biológico através de dois tipos de receptores colinérgicos, os receptores de acetilcolina muscarínicos (mAChR) e os receptores de acetilcolina nicotinicos (nAChR).
Como está bem estabelecido que os receptores de acetilcolina muscarínicos dominam quantitativamente em relação aos receptores de acetilcolina nicotinicos na área do cérebro importante para a memória e a cognição, muita investigação que tem tido como objectivo o desenvolvimento de agentes para o tratamento de distúrbios relacionados com a memória foi focada na síntese de moduladores do receptor de acetilcolina muscarínicos. 2
ΕΡ 1 551 835 /PT
Contudo, recentemente surgiu interesse no desenvolvimento de moduladores nAChR. Várias doenças estão associadas à degeneração do sistema colinérgico i.e. demência senil do tipo Alzheimer, demência vascular e deficiências cognitivas devido a doença orgânica provocadora de danos no cérebro relacionada directamente com o alcoolismo. Na verdade, várias doenças do SNC podem ser atribuídas a uma deficiência colinérgica, a uma deficiência dopaminérgica, a uma deficiência adrenérgica ou a uma deficiência serotonérgica. 0 documento WO 00/34279 (Sanofi-Synthelabo) descreve derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano tendo actividade nos receptores nicotínicos. Apenas são descritos derivados de heteroarilo de seis membros. Os derivados de heteroarilo de cinco membros do presente invento não foram descritos. O documento WO 01/55150 (Sanofi-Synthelabo) descreve derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano tendo actividade nos receptores nicotínicos. Apenas são descritos derivados de heteroarilo bicíclicos. Os derivados de heteroarilo monocíclicos do presente invento não foram descritos. O documento WO 01/92259 (Sanofi-Synthelabo) descreve derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano tendo actividade nos receptores nicotínicos. Apenas são descritos derivados de fenil-isoxazole. Os derivados de tiadiazole do presente invento não foram descritos. O documento WO 01/92260 (Sanofi-Synthelabo) descreve derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano tendo actividade nos receptores nicotínicos. Apenas são descritos derivados de fenil-tiazole. Os derivados de tiadiazole do presente invento não foram descritos. O documento EP 1219622 (Pfizer Ltd.) descreve derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano tendo actividade nos receptores nicotínicos. Apenas são descritos derivados de heteroarilo bicíclicos. Os derivados de heteroarilo monocíclicos do presente invento não foram descritos. O documento WO 01/02260 descreve derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano tendo actividade nos receptores 3
ΕΡ 1 551 835 /PT nicotínicos. Apenas são descritos derivados de feniltiazole.
Sumário do invento 0 presente invento está relacionado com o facto de se proporcionarem novos moduladores de receptores nicotínicos e/ou de monoamina, moduladores esses que são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios relacionados com os receptores colinérgicos e, em particular, o receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), os receptores de monoamina 5-HTR, DAR e NER e os transportadores de amina biogénica 5-HT, DA e NE.
Devido ao seu perfil farmacológico, os compostos do invento podem ser úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios tão diversos como os relacionados com o sistema colinérgico do sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso periférico (SNP), doenças e distúrbios relacionados com a contracção do músculo liso, doenças ou distúrbios endócrinos, doenças ou distúrbios relacionados com a neurodegeneração, doenças ou distúrbios relacionados com a inflamação, a dor e sintomas de carência provocados pela paragem de abuso de substâncias químicas.
Os compostos do invento podem ser também úteis como ferramentas de diagnóstico ou agentes de monitorização em vários métodos de diagnóstico e, em particular, para imagiologia de receptor in vivo (neuroimagiologia) e estes podem ser utilizados com marcadores ou sem marcadores.
No seu primeiro aspecto, o invento proporciona novos derivados de 1,4-diazabicicloalcano de Fórmula IV
N—N
(IV) qualquer um dos seus enantiómeros ou qualquer mistura dos seus enantiómeros, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável destes, ou um N-óxido destes, em que X representa 0 ou S; e 4
ΕΡ 1 551 835 /PT
Ar representa um grupo arilo seleccionado de fenilo e naftilo, ou um grupo heteroarilo furanilo, tienilo e piridinilo, grupo aromático esse que pode ser opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3_7-alquilo C1-6, alcenilo C2_6, alcinilo C2-e, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6/ alcoxi Ci_6-alcoxi Ci_6, cicloalcoxi C3-7, cicloalcoxi C3_7-alquilo Ci_6, cicloalcoxi C3_7-alcoxi Ci_6, halogéneo, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo e benzilo.
Num segundo aspecto o invento proporciona composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de derivado de 1,4-diazabicicloalcano do invento, um enantiómero ou uma mistura de enantiómeros, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável destes, em conjunto com, pelo menos, um portador ou um diluente farmaceuticamente aceitável.
Visto noutro aspecto, 0 invento refere-se à utilização de um derivado de 1,4-diazabicicloalcano do invento, ou de um enantiómero ou de uma mistura de enantiómeros, ou de um sal farmaceuticamente aceitável destes, para a produção de um medicamento para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou distúrbio ou condição que responda à modulação dos receptores colinérgicos e/ou receptores de monoamina.
Outros objectos do invento serão evidentes para os especialistas na matéria a partir da descrição detalhada e dos exemplos seguintes.
Descrição detalhada do invento
No seu primeiro aspecto, o invento proporciona novos derivados de 1,4-diazabicicloalcano representados pela Fórmula geral IV
(IV) 5
ΕΡ 1 551 835 /PT qualquer dos seus enantiómeros ou qualquer mistura dos seus enantiómeros, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável destes, ou um N-óxido destes, em que X representa 0 ou S; e
Ar representa um grupo arilo seleccionado de fenilo e naftilo, ou um grupo heteroarilo seleccionado de furanilo, tienilo e piridinilo, grupo aromático esse que pode, opcionalmente, ser substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci_6j cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3_7-alquilo C1-6, alcenilo C2-6r alcinilo C2-6f alcoxi Ci-6, alcoxi Ci_6-alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6-alcoxi Ci_6, cicloalcoxi C3_7, cicloalcoxi C3_7-alquilo Ci_6, cicloalcoxi C3_7-alcoxi Ci_6, halogéneo, CF3, cn, NO2, NH2, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo e benzilo.
Noutra forma de concretização mais preferida Ar representa um grupo arilo ou um grupo heteroarilo, grupo aromático esse que pode ser, opcionalmente, substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogéneo, CF3, CN, N02, NH2 e fenilo.
Numa forma de concretização mais preferida o grupo aromático carbocíclico é fenilo, opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, cicloalquilo C3_7-alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, cicloalcoxi C3_7, halogéneo, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo e benzilo.
Numa forma de concretização ainda mais preferida, o grupo aromático carbocíclico é fenilo, opcionalmente substituído uma ou duas vezes com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halogéneo, CF3, CN, N02, NH2 e fenilo.
Numa forma de concretização muito preferida o derivado 4-oxadiazolil-l,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano do invento é • 4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-l, 4-diazabiciclo- [3.2.2]nonano 6
ΕΡ 1 551 835 /PT • 4-[5-(3-metoxifenil)-1, 3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano • 4-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano • 4-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano • 4-[5-(4-fenil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano • 4-[5-(2-naftil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano • 4-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano • 4-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano • 4-[5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano ou • 4-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano ou um enantiómero ou uma mistura de enantiómeros, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um N-óxido destes.
Qualquer combinação de duas ou mais das formas de concretização aqui descritas é considerada dentro do domínio do presente invento.
Definição de substituintes
No contexto deste invento um grupo alquilo designa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturado univalente. A cadeia de hidrocarboneto contém preferivelmente de um a dezoito átomos de carbono (alquilo Ci_i8), mais preferencialmente de um a seis átomos de carbono (alquilo Ci-6; alquilo inferior), incluindo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciário, hexilo e iso-hexilo. Numa forma de concretização preferida, alquilo representa um grupo alquilo Ci_4, incluindo butilo, isobutilo, butilo secundário e butilo terciário. Noutra forma de realização preferida deste invento alquilo representa um grupo alquilo C1-3, que pode ser em particular metilo, etilo, propilo ou isopropilo. 7
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No contexto deste invento um grupo cicloalquilo designa um grupo alquilo cíclico, contendo preferencialmente de três a sete átomos de carbono (cicloalquilo C3-7) incluindo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
No contexto deste invento, um grupo cicloalquil-alquilo designa um grupo cicloalquilo, tal como definido acima, grupo cicloalquilo esse que é substituído num grupo alquilo como também definido acima. Exemplos de grupos cicloalquil-alquilo preferidos do invento incluem ciclopropilmetilo e ciclopropiletilo.
No contexto deste invento, um grupo alcenilo designa uma cadeia carbonada contendo uma ou mais ligações duplas, incluindo dienos, trienos e polienos. Numa forma de concretização preferida o grupo alcenilo do invento compreende de dois a oito átomos de carbono (alcenilo C2-s), mais preferencialmente de dois a seis átomos de carbono (alcenilo C2-6), incluindo, pelo menos, uma ligação dupla, Numa forma de concretização muito preferida 0 grupo alcenilo do invento é etenilo; 1- ou 2-propenilo (alilo) ; 1-, 2- ou 3-butenilo ou 1,3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-hexenilo ou 1,3-hexadienilo ou 1,3,5-hexatrienilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-octenilo ou 1,3-octadienilo ou 1,3,5-octatrienilo ou 1.3.5.7- octatetraenilo.
No contexto deste invento o grupo alcinilo designa uma cadeia carbonada contendo uma ou mais ligações triplas, incluindo di-inos, tri-inos e poli-inos. Numa forma de concretização preferida o grupo alcinilo do invento compreende de dois a oito átomos de carbono (alcinilo C2-e), mais preferencialmente, de dois a seis átomos de carbono (alcinilo C2-6), incluindo, pelo menos, uma ligação tripla. Numa forma de concretização muito preferida o grupo alcinilo do invento é etinilo; 1- ou 2-propinilo; 1-, 2- ou 3-butinilo ou 1,3-butadi-inilo; 1-, 2-, 3-, 4-pentinilo ou 1,3-pentadi-inilo; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-hexinilo ou 1,3-hexa-di-inilo ou 1,3,5-hexatri-inilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-hepti-inilo ou 1,3-hepti-inilo ou 1,3,5-heptri-inilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-ou 7-octinilo ou 1,3-octadi-inilo ou 1,3,5-octatri-inilo ou 1.3.5.7- octatetra-inilo. 8
ΕΡ 1 551 835 /PT
No contexto deste invento, um grupo alcoxi designa um grupo "alquil-O-", em que alquilo é definido como acima. Exemplos de grupos alcoxi preferidos do invento incluem metoxi e etoxi.
No contexto deste invento, um grupo alcoxi-alquilo designa um grupo "alquil-O-", em que alquilo é tal como definido acima. Exemplos de grupos alcoxi do invento incluem metoxi e etoxi.
No contexto deste invento, um grupo alcoxi-alquilo designa um grupo "alquil-O-alquil-" em que alquilo é tal como definido acima. Exemplos de grupos alcoxi-alquilo preferidos do invento incluem metoxi-metilo, metoxi-etilo, etoxi-metilo e etoxi-etilo.
No contexto deste invento, um grupo alcoxi-alcoxi designa um grupo "alquil-O-alquil-O-" em que alquilo é tal como definido acima. Exemplos de grupos alcoxi-alcoxi preferidos do invento incluem metoxi-metoxi, metoxi-etoxi, etoxi-metoxi e etoxi-etoxi.
No contexto deste invento, um grupo cicloalcoxi designa um grupo "cicloalquil-O-", em que cicloalquilo é tal como definido acima.
No contexto deste invento, um grupo cicloalcoxi-alquilo designa um grupo "cicloalquil-O-alquilo" em que cicloalquilo e alquilo são tal como definidos acima.
No contexto deste invento, um grupo cicloalcoxi-alcoxi designa um grupo "cicloalquil-O-alquil-O-" em que cicloalquilo e alquilo são tal como definidos acima.
No contexto deste invento, um grupo halogéneo representa um átomo de flúor, cloro, bromo e iodo. Deste modo, um grupo tri-halogenometilo representa e.g. um grupo trifluorometilo, um grupo triclorometilo e grupos metilo substituídos com tri-halogéneo semelhantes.
No contexto deste invento, um grupo acilo designa um grupo carboxi (-COOH) ou um grupo alquil-carbonilo (alquil- 9
ΕΡ 1 551 835 /PT CO—), em que alquilo é tal como definido acima. Exemplos de grupos acilo preferidos do invento incluem carboxi, acetilo, e propionilo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis 0 derivado 1,4-diazabicicloalcano do invento pode ser proporcionado em qualquer forma adequada para a administração pretendida. Formas adequadas incluem sais farmaceuticamente aceitáveis (í.e. fisiologicamente), e formas pré- ou pró-drogas do composto químico do invento.
Exemplos de sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição ácidos inorgânicos e orgânicos não tóxicos, tais como cloridrato derivado de ácido clorídrico, bromidrato derivado de ácido bromidrico, nitrato derivado de ácido nítrico, perclorato derivado de ácido perclórico, fosfato derivado de ácido fosfórico, sulfato derivado de ácido sulfúrico, formato derivado de ácido fórmico, acetato derivado de ácido acético, aconato derivado de ácido aconítico, ascorbato derivado de ácido ascórbico, benzenossulfonato derivado de ácido benzenossulfónico, benzoato derivado de ácido benzóico, cinamato derivado de ácido cinâmico, citrato derivado de ácido cítrico, embonato derivado de ácido embónico, enantato derivado de ácido enântico, fumarato derivado de ácido fumárico, glutamato derivado de ácido glutâmico, glicolato derivado de ácido glicólico, lactato derivado de ácido láctico, maleato derivado de ácido maleico, malonato derivado de ácido malónico, mandelato derivado de ácido mandélico, metanossulfonato derivado de ácido metanossulfónico, naftaleno-2-sulfonato derivado de ácido naftaleno-2-sulfónico ftalato derivado de ácido ftálico, salicilato derivado de ácido salicílico, sorbato derivado de ácido sórbico, estearato derivado de ácido esteárico, succinato derivado de ácido succínico, tartarato derivado de ácido tartárico, p-toluenossulfonato derivado de ácido p-toluenossulfónico e outros do género. Tais sais podem ser formados através de procedimentos bem conhecidos e descritos na arte.
Outros ácidos, tais como ácido oxálico, que não podem ser considerados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na 10
ΕΡ 1 551 835 /PT preparação de sais úteis como intermediários na obtenção do derivado 1,4-diazabicicloalcano do invento e o seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável.
Sais metálicos de um derivado 1,4-diazabicicloalcano do invento incluem sais de metais alcalinos, tais como o sal de sódio de um composto químico do invento contendo um grupo carboxi.
No contexto deste invento os "sais ónio" de compostos contendo N são também contemplados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Os "sais ónio" incluem os sais alquilónio, em particular o sal metilónio, os sais cicloalquilónio e os sais cilcoalquilalquilónio.
Isómeros estereoquímicos O derivado 1,4-diazabicicloalcano do presente invento pode existir nas formas ( + ) e (-) assim como nas formas racémicas (±) . Os racematos destes isómeros e os próprios isómeros individuais estão no âmbito do presente invento.
As formas racémicas podem ser resolvidas nos antípodas ópticos através de métodos e técnicas conhecidas. Uma via de separação dos sais diastereoméricos é através da utilização de um ácido opticamente activo e libertação do composto de amina opticamente activo através do tratamento com uma base. Outro método para resolver racematos nos antípodas ópticos é baseado na cromatografia de uma matriz activa óptica. Os compostos racémicos do presente invento podem, deste modo, ser resolvidos nos seus antípodas ópticos, e.g. por cristalização fraccionada de sais (tartaratos, mandelatos ou canforsulfonato) d- ou 1-, por exemplo. O 1,4-diazabicicloalcano do presente invento pode também ser resolvido através da formação de amidas diastereoméricas por reacção dos compostos químicos do presente invento com um ácido carboxílico activado opticamente activo, tal como o derivado de (+) ou (-)fenilalanina, (+) ou (-)fenilglicina, (+) ou (-)ácido canfânico, ou através da formação de carbamatos diastereoméricos por reacção do composto químico do presente invento com um cloroformato opticamente activo ou 11
ΕΡ 1 551 835 /PT outros do género. Métodos adicionais para resolver os isómeros ópticos são conhecidos na arte. Tais métodos incluem os descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S em "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John wiley and Sons, New York (1981) .
Podem também ser preparados compostos activos ópticos a partir de materiais de partida activos ópticos. Métodos de preparação 0 derivado 1,4-diazabicicloalcano do invento pode ser preparado através de métodos convencionais para síntese química, e.g. os descritos nos exemplos de trabalho. Os materiais de partida para os processos descritos no presente pedido de patente são conhecidos ou podem ser rapidamente preparados através de métodos convencionais a partir de produtos químicos comercialmente disponíveis.
Também um composto do invento pode ser convertido noutro composto do invento utilizando métodos convencionais.
Os produtos finais das reacções aqui descritas podem ser isolados através de técnicas convencionais, e.g. por extracção, cristalização, destilação, cromatografia, etc.
Actividade biológica 0 presente invento refere-se a novos derivados de 1,4-diazabicicloalcano que se verificou serem ligandos colinérgicos nos receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) e moduladores dos receptores de monoamina, em particular os transportadores de amina biogénica 5-HT, DA e NE. Além disso, os compostos preferidos do invento apresentam uma actividade a7 selectiva.
No contexto deste invento, o termo "modulador" cobre agonistas, agonistas parciais, antagonistas e moduladores aloestéricos do receptor. 12
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Devido ao seu perfil farmacológico, os derivados de 1.4- diazabicicloalcano do invento podem ser úteis para o tratamento de doenças ou condições tão diversas como as relacionadas com o SNC, doenças relacionadas com o SNP, doenças relacionadas com a contracção do músculo liso, distúrbios endócrinos, doenças relacionadas com a neurodegeneração, doenças relacionadas com a inflamação, a dor e sintomas de carência provocados pela paragem de abuso de substâncias quimicas.
Numa forma de concretização preferida, os derivados de 1.4- diazabicicloalcano do invento são utilizados para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições relacionados com o sistema nervoso central. Tais doenças ou distúrbios incluem a ansiedade, problemas cognitivos, dificuldades de aprendizagem, deficiências e disfunção da memória, doença de Alzheimer, problemas de atenção, distúrbio de hiperactividade relacionado com a problemas de atenção, doença de Parkinson, doença de Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica, síndroma de Gilles de la Tourette, depressões, manias, maníaco-depressão, esquizofrenia, distúrbios compulsivos obsessivos (DCO), problemas de pânico, distúrbios alimentares tais como a anorexia nervosa, bulimia e obesidade, narcolepsia, nocicepção, demência relacionada com o SIDA, demência senil, neuropatia periférica, autismo, dislexia, discinesia tardia, hipercinesia, epilepsia, bulimia, síndroma pós-traumático, fobia social, distúrbios do sono, pseudodemência, síndroma de Ganser, síndroma pré-menstrual, síndroma de fase luteal tardia, síndroma de fadiga crónica, mutismo, tricotilomania e efeito da diferença horária.
Noutra forma de concretização preferida do invento, os derivados de 1,4-diazabicicloalcano do invento podem ser úteis para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas a contracções do músculo liso, incluindo distúrbios convulsivos, angina de peito, trabalho de parto prematuro, convulsões, diarreia, asma, epilepsia, discinesia tardia, hipercinesia, ejaculação precoce e disfunção eréctil.
Ainda noutra forma de concretização preferida do invento, os derivados de 1,4-diazabicicloalcano do invento podem ser úteis para o tratamento de distúrbios endócrinos, tais como a 13
ΕΡ 1 551 835 /PT tirotoxicose, feocromocitoma, hipertensão e arritmias.
Ainda noutra forma de concretização preferida do invento, os derivados de 1,4-diazabicicloalcano do invento podem ser úteis para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, incluindo anoxia transiente e neurodegeneração induzida. E ainda mais noutra forma de concretização preferida do invento, os derivados de 1,4-diazabicicloalcano do invento podem ser úteis para o tratamento de doenças distúrbios ou condições inflamatórios, incluindo distúrbios inflamatórios da pele tais como o acne e rosácea, doença de Chron, doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerosa e diarreia.
Ainda noutra forma de concretização preferida do invento, os derivados de 1,4-diazabicicloalcano do invento podem ser úteis para o tratamento da dor ligeira, moderada ou mesmo forte de carácter agudo, crónico ou recorrente, assim como de dor provocada pela enxaqueca, dor pós-operativa e síndroma do membro fantasma.
Finalmente, os derivados de 1,4-diazabicicloalcano do invento podem ser úteis para o tratamento de sintomas de carência provocadas pelo término da utilização de substâncias viciantes. Tais substâncias viciantes incluem produtos contendo nicotina, tais como tabaco, opióides, tais como a heroína, cocaína e morfina, benzodiazepinas e fármacos do tipo benzodiazepina e álcool. A paragem de consumo de substâncias viciantes é, em geral, uma experiência traumática caracterizada por ansiedade e frustação, raiva, ansiedade, dificuldades de concentração, agitação, diminuição do ritmo cardíaco e aumento do apetite e ganho de peso.
Neste contexto "tratamento" cobre tratamento, prevenção, profilaxia e alívio dos sintomas de paragem de consumo e abstinência assim como o tratamento que resulta num consumo diminuído das substâncias viciantes.
Noutro aspecto, os derivados de 1,4-diazabicicloalcano do invento são utilizados como agentes de diagnóstico, e.g. para a identificação e localização de receptores nicotínicos em vários tecidos. 14
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Composições farmacêuticas
Noutro aspecto, o invento proporciona novas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do derivado de 1,4-diazabicicloalcano do invento.
Embora um derivado de 1,4-diazabicicloalcano do invento para utilização em terapia possa ser administrado sob a forma de composto químico em bruto, é preferido introduzir o ingrediente activo, opcionalmente sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, numa composição farmacêutica em conjunto com um ou mais auxiliares, excipientes, portadores, tampões, diluentes e/ou outros auxiliares farmacêuticos habituais.
Numa forma de concretização preferida, o invento proporciona composições farmacêuticas compreendendo o derivado de 1,4-diazabicicloalcano do invento, ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável deste, em conjunto com um ou mais portadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profilácticos conhecidos e utilizados na arte. 0(s) portador (es) deve(m) ser aceitável(is) no sentido de ser(em) compatível(is) com os outros ingredientes da formulação e não perigosos para quem o recebe. A composição farmacêutica do invento pode ser administrada através de qualquer via convencional que seja adequada à terapia desejada. As vias preferidas de administração incluem administração oral, em particular em comprimido, em cápsula, em drageia, em pó ou sob forma líquida e administração parentérica, em particular injecção cutânea, subcutânea, intramuscular ou intravenosa. A composição farmacêutica do invento pode ser produzida por qualquer especialista na matéria através da utilização de métodos correntes e técnicas convencionais apropriadas à formulação desejada. Quando desejado, podem ser empregues composições adaptadas para originar a libertação sustentada do ingrediente activo.
Mais detalhes em relação às técnicas para formulação e administração podem ser encontrados na última edição de 15
ΕΡ 1 551 835 /PT "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Maack Publishing Co., Easton, PA). A dosagem real depende da natureza e gravidade da doença a ser tratada e está no domínio da decisão do médico assistente e pode ser variada por titulação da dosagem das circunstâncias particulares deste invento para produzir o efeito terapêutico desejado. Contudo, é presentemente contemplado que composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,1 até cerca de 500 mg de ingrediente activo por dose individual, preferencialmente de cerca de 1 até cerca de 100 mg, muito preferencialmente de cerca de 1 até cerca de 10 mg, são adequadas para tratamentos terapêuticos. O ingrediente activo pode ser administrado em uma ou várias doses por dia. Um resultado satisfatório pode, em certas circunstâncias, ser obtido com uma dosagem tão baixa quanto 0,1 pg/kg i.v., e 1 pg/kg p.o.. O limite superior da gama de dosagem é presentemente considerado como sendo de 10 mg/kg i.v. e 100 mg/kg p.o.. As gamas preferidas são de cerca de 0,1 pg/kg até cerca de 10 mg/kg/dia i.v. e de cerca de 1 pg/kg até cerca de 100 mg/kg/dia p.o..
Exemplos O invento é ainda ilustrado com referência aos exemplos seguintes.
Exemplo 1
Exemplo preparatório
Todas as reacções envolvendo reagentes ou intermediários sensíveis ao ar foram realizadas sob atmosfera de azoto e em solventes anidros. Foi utilizado sulfato de magnésio como agente de secagem nos procedimentos de trabalho e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. 1,4-Diazabiciclo[3.2.2]nonano (composto intermediário) foi preparado de acordo com J. Med. Chem. 1993, 36 2311-2320, e de acordo com o seguinte método ligeiramente modificado. À solução de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (15,8 g, 13 mmol) em dioxano absoluto (130 ml), LiAllp (4,9 g, 130 mmol) foi adicionado sob atmosfera de árgon. A mistura foi 16
ΕΡ 1 551 835 /PT refluxada durante 6 horas e então deixou-se em repouso até atingir a temperatura ambiente. Foi adicionada água (5 ml em 10 ml de dioxano) em gotas à mistura reaccional, a mistura foi agitada durante 0,5 horas e então filtrada através de um filtro de vidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi destilado utilizando um dispositivo de Kugelrohr a 90°C (0,1 mbar) para originar 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (11,1 g, 78%) sob a forma de um material higroscópico. 1,4-Diazabiciclo[3,2,2]nonan-3-ona (composto intermédio) A solução de cloridrato de 3-quinuclidinona (45 g, 278 mmol) em 90 ml de água, foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (21 g, 302 mmol) e acetato de sódio (CH3COOH x 3H20, 83 g, 610 mmol), a mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora e então arrefeceu-se a 0o. O material cristalino separado foi removido por filtração (sem lavagem!) e seco in vácuo para originar 40,0 g de oxima. A oxima de 3-quinuclidinona (40,0 g) foi adicionada durante 2 horas com pequenas porções de ácido polifosfórico* (190 g, preparado tal como descrito abaixo*), pré-aquecido a 120°C. A temperatura da solução durante a reacção foi mantida a 130°C. Após adição de toda a oxima a solução foi agitada durante 20 minutos, à mesma temperatura, e então transferida para um recipiente esmaltado e deixada a atingir a temperatura ambiente. A mistura acídica foi neutralizada com uma solução de carbonato de potássio (500 g em 300 ml de água), transferida para um balão de 2000 ml, diluída com 300 ml de água e extractada com clorofórmio (3x600 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, o solvente evaporado e o resíduo sólido seco in vácuo para originar 30,0 g (77%) da mistura de lactamas. A cristalização da mistura obtida a partir de 1,4-dioxano (220 ml) originou 15,8 g (40,5%) de 1,4-diazabiciclo-[3.2.2]nonan-3-ona sob a forma de cristais grandes com p.f. 211-212 °C. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado numa coluna de sílica gel (Merck, 9385, 230-400 mesh) com acetona como eluente. O solvente foi evaporado e o resíduo 17
ΕΡ 1 551 835 /PT recristalizado a partir de etanoato de etilo para originar 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona (10,2 g, 26%) sob a forma de cristais finos sem cor com p.f. 125-126°C. Ácido polifosfórico* Ácido ortofosfórico a 85% (500 g, 294 ml, 4,337 mol) foi colocado num balão de 2000 ml e então foi adicionado pentóxido de fósforo (750 g, 5,284 mol) à temperatura ambiente (razão ácido-pentóxido, 2:3). A mistura foi agitada a 200-220°C durante 2 horas para originar 1250 g de ácido polifosfórico, contendo 80% de P2O5. 2-Cloro-5-fenil-l,3,4-tiadiazole (composto intermédio)
Sulfato de 2-amino-5-fenil-l,3,4-tiadiazole (25,12 g, 142 mmol) foi agitado em ácido clorídrico concentrado (300 ml) a 0°C. Juntou-se nitrito de sódio (12,7 g, 184 mmol) durante um período de 10 minutos. A mistura reaccional foi agitada a 50 °C durante 15 horas. O ácido clorídrico foi evaporado.
Hidróxido de sódio aquoso (4M, 250 ml) foi adicionado e o precipitado foi filtrado. Cromatografia em sílica gel com acetato de etilo como solvente originou um produto puro. Rendimento 15,5 g (56%).
Método A
Sal do ácido 4-(5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-1,4-diaza- biciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto Al):
Uma mistura de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (1,28 g, 10,2 mmol), 2-cloro-5-fenil-1,3,4-tiadiazole (2,00 g, 10,2 mmol), trietilamina (2,83 ml, 20,3 mmol) e dioxano (20 ml) foi agitada sob refluxo durante 70 horas. Hidróxido de sódio aquoso (1M, 25 ml) foi adicionado e a mistura foi extractada duas vezes com acetato de etilo (2x20 ml). Cromatografia em sílica gel com diclorometano, 10% de metanol e amoníaco aquoso a 1% como solvente originou o composto do título sob a forma de um óleo. O sal correspondente foi obtido por adição de uma mistura de éter dietílico e metanol (9:1) saturada com ácido fumárico. Rendimento de 0,95 g, 23%. P.f. 150,9°C. 18
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Método B 2-Mercaptobenzil-5-fenil-1,3,4-oxadiazole (composto intermédio
Brometo de benzilo (16,8 ml, 141 mmol) foi adicionado ao longo de um período de tempo de 10 minutos a uma mistura de 5-fenil-l,3,4-oxadiazole-2-tiol (comercialmente disponível) (25,2 g, 141 mmol), trietilamina (19,7 ml, 141 mmol) e etanol (250 ml), à temperatura ambiente. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. Hidróxido de sódio aquoso (1M, 250 ml) foi adicionado e a mistura foi extractada duas vezes com diclorometano (2x200 ml) . Cromatografia em sílica gel com diclorometano, 10% de metanol e amoníaco aquoso a 1% como solvente originou o composto do título sob a forma de um óleo. Rendimento 34,2 g (90%).
Método C 5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazole-2-tiol (composto intermédio)
Dissulfureto de carbono (16,5 g, 216 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-furoic-hirazida (13,6 g, 108 mmol), hidróxido de potássio (6,68 g, 119 mmol) e metanol (125 ml). A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos seguida de refluxo durante 8 horas. O metanol foi evaporado. A fase aquosa foi acidificada a pH = 4 com ácido clorídrico concentrado. O produto foi isolado por filtração. Rendimento 12,9 g (72%).
Método D
Sal do ácido 4-(5-fenol-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-diaza- biciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto Dl)
Uma mistura de 2-mercaptobenzil-5-fenil-l,3,4-oxadiazole (método B) (1,0 g, 3,7 mmol), 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (1,3 ml, 7,4 mmol) foi agitada durante 4 dias a 100°C. Juntou-se hidróxido de sódio aquoso (1M, 25 ml) e a mistura foi extractada duas vezes com diclorometano (2x20 ml). Cromatografia em silica gel com diclorometano, 10% de metanol e amoníaco aquoso a 1% como solvente originou o composto do título sob a forma de um óleo. O sal correspondente foi 19
ΕΡ 1 551 835 /PT obtido por adição de um éter dietilico e mistura de metanol (9:1) saturada com ácido fumárico. Rendimento 0,47 g, 33%. P.f. 176,6-178,8°C.
Os compostos seguintes são preparados de maneira semelhante:
Sal do ácido 4-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto D2)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 175°C.
Sal do ácido 4-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]- 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto D3)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 190,1-191,2°C.
Sal do ácido 4-[5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto D4)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 169,5-166,8°C.
Sal do ácido 4-[5-(2-tienil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto D5)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 161,8-162,7°C.
Sal do ácido 4-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto D6)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 176,8-177,5°C.
Sal do ácido 4-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]- 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto D7)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 184,3-185,8°C.
Sal do ácido 4-[5-(3-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]- 1.4- diazabiciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto D8)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 126-164°C. 20
ΕΡ 1 551 835 /PT
Sal do ácido 4-[5-(4-fenil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-fumárico (Composto D9)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 238-239°C.
Sal do ácido 4-[5-(2-naftil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diazabiciclo[3,2,2]nonano-fumárico (Composto D10)
Preparado de acordo com o Método D. P.f. 194,6-195,7°C. Exemplo 2
Inibição in vitro de ligação de 3H-g-bungarotoxina no cérebro de ratazana
Neste exemplo é determinada a afinidade dos compostos do invento para ligação ao subtipo oç de receptores nicotinicos. A α-bungarotoxina é um péptido isolado do veneno da serpente Bungarus multicinctus da familia das Elapidae. Este tem grande afinidade pelos receptores neuronais e nicotinicos neuromusculares, onde actua como potente antagonista. A α-bungarotoxina marca os receptores de acetilcolina nicotinicos formados pela isoforma de subunidade oí7 no cérebro e a isoforma oç na junção neuromuscular.
Preparação de tecido
As preparações são realizadas a 0-4°C. Os córtices cerebrais de ratazanas macho Wistar (150-250 g) são homogeneizadas durante 10 segundos em 15 ml de tampão Hepes 20 mM contendo NaCl, KC1 4,8 mM, MgS04 1,2 mM e CaCl2 2,5 mM (pH 7,5) utilizando um homogeneizador Ultra-Turrax. A suspensão de tecido é sujeita a centrifugação a 27 000xg durante 10 minutos. O sobrenadante é deitado fora e o pelete é lavado duas vezes por centrifugação a 27 000xg durante 10 minutos em 20 ml de tampão fresco, e o pelete final é então re-suspenso em tampão fresco contendo BSA 0,01% (35 ml por g de tecido original) e utilizado em ensaios de ligação. 21
ΕΡ 1 551 835 /PT
Ensaio
Alíquotas de 500 μΐ de homogenato são adicionadas a 25 μΐ de solução de ensaio e 25 μΐ de 3H-a-bungarotoxina (2 nM, concentração final) e misturadas e incubadas durante 2 horas a 37°C. A ligação não especifica é determinada utilizando (-)-nicotina (concentração final 1 mM). Após incubação, as amostras são adicionadas com 5 ml de tampão Hepes arrefecido em gelo contendo 0,05% de PEI e deita-se directamente em filtros de fibra de vidro Whatman GF/C (pré-embebidos em PEI 0,1% durante, pelo menos, 6 horas) sob sucção, e lava-se imediatamente com 2x5 ml de tampão arrefecido em gelo. A quantidade de radioactividade nos filtros é determinada através de contagem de cintilação liquida convencional. A ligação especifica é a ligação total menos a ligação não especifica. O valor de teste é dado como um IC50 (a concentração da substância de teste que inibe a ligação específica de 3H-a-bungarotoxina em 50%) .
Os resultados destas experiências são apresentados na seguinte Tabela 1.
Tabela 1
Inibição da ligação da 3H-a-bungarotoxina
Composto η® IC50 (μΜ) Composto IA 0,0067 Composto Dl 0,0058 Composto D5 0,022
Lisboa,
Claims (15)
- ΕΡ 1 551 835 /PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de 1,4-diazabicicloalcano de Fórmula IV: N—N r\J 0 Ar m qualquer um dos seus enantiómeros ou qualquer mistura dos seus enantiómeros, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável destes, ou um N-óxido destes, em que Ar representa um grupo arilo seleccionado de fenilo e naftilo, ou um grupo heteroarilo furanilo, tienilo e piridinilo, grupo aromático esse que pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil-alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6, alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alcoxi Ci_6-alcoxi Ci_6, cicloalcoxi C3-7, cicloalcoxi C3_7-alquilo C1-6, cicloalcoxi C3-7-alcoxi C1-6, halogéneo, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo e benzilo.
- 2. Derivado de 1,4-diazabicicloalcano de acordo com a reivindicação 1, em que Ar representa fenilo, opcionalmente substituído uma ou duas vezes com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3_7-alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6^ cicloalcoxi C3_7, halogéneo, CF3, CN, N02, NH2, carboxi, carbamoílo, amido, sulfamoílo, fenilo e benzilo.
- 3. Derivado de 1,4-diazabicicloalcano de acordo com a reivindicação 2, em que Ar representa fenilo opcionalmente substituído uma ou duas vezes com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogéneo, CF3, CN, N02, NH2 e fenilo.
- 4. Derivado de 1,4-diazabicicloalcano de acordo com as reivindicações 1-3, em que Ar pode ser opcionalmente ΕΡ 1 551 835 /PT 2/4 substituído uma ou duas vezes com substituintes seleccionados do grupo constituído por alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogéneo, CF3, CN, N02, NH2 e fenilo.
- 5. Derivado de 1,4-diazabicicloalcano de acordo com a reivindicação 1, que é • 4-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; • 4-[5-(3-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; • 4-[5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; • 4-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; • 4-[5-(4-fenil-fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza- biciclo[3.2.2]nonano; • 4-[5-(2-naftil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; • 4-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; • 4-[5-(3-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; • 4-[5-(4-piridil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; ou • 4-[5-(2-tienil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-1,4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; ou um enantiómero ou uma mistura de enantiómeros, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um N-óxido destes.
- 6. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, qualquer um dos seus enantiómeros e qualquer mistura dos seus enantiómeros, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável, juntamente com pelo menos um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
- 7. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, qualquer um dos seus enantiómeros ou qualquer mistura dos seus enantiómeros, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável destes, para produção de um ΕΡ 1 551 835 /PT 3/4 medicamento para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou distúrbio ou condição que responda à modulação de receptores colinérgicos e/ou receptores de monoamina.
- 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença, distúrbio ou condição está relacionada com o sistema nervoso central.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença, distúrbio ou condição é a ansiedade, problemas cognitivos, dificuldades de aprendizagem, deficiências e disfunção da memória, doença de Alzheimer, deficiência de atenção, distúrbio de hiperactividade relacionado com a deficiência de atenção, doença de Parkinson, doença de Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica, síndroma de Gilles de la Tourette, depressões, manias, maníaco-depressão, esquizofrenia, distúrbios compulsivos obsessivos (DCO), problemas de pânico, distúrbios alimentares tais como a anorexia nervosa, bulimia e obesidade, narcolepsia, nocicepção, demência relacionada com o SIDA, demência senil, neuropatia periférica, autismo, dislexia, discinesia tardia, hipercinesia, epilepsia, bulimia, síndroma pós-traumático, fobia social, distúrbios do sono, pseudodemência, síndroma de Ganser, síndroma pré-menstrual, síndroma de fase luteal tardia, síndroma de fadiga crónica, mutismo, tricotilomania e efeito da diferença horária.
- 10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença, distúrbio ou condição é um distúrbio convulsivo, angina peitoral, trabalho de parto prematuro, convulsões, diarreias, asma, epilepsia, discinesia tardia, hipercinesia, ejaculação precoce ou disfunção eréctil.
- 11. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença, distúrbio ou condição está relacionada com o sistema endócrino, tirotoxicose, feocromocitoma, hipertensão ou arritmias.
- 12. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença neurodegenerativa, anoxia transiente ou neurodegeneração induzida. ΕΡ 1 551 835 /PT 4/4
- 13. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença, distúrbio ou condição é uma doença inflamatória, doença inflamatória da pele, acne, rosácea, doença de Chron, doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerosa e diarreia.
- 14. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença, distúrbio ou condição é a dor ligeira, moderada ou mesmo forte de carácter agudo, crónico ou recorrente, assim como a dor provocada por enxaqueca, dor pós-operativa e dor de membro fantasma.
- 15. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a doença, distúrbio ou condição é associada a sintomas de carência provocadas pela paragem de utilização de tabaco, heroina, cocaina, morfina, benzodiazepinas, fármacos do tipo benzodiazepina ou álcool. Lisboa,
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