CN1326857C - 新的1,4－二氮杂双环烷烃衍生物、其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物：其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物，以及它们在制备药物组合物中的应用。本发明的化合物被发现是烟碱乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的多种疾病或障碍、与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病或障碍、与炎症有关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断病症。

Description

新的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物、其制备和应用
技术领域
本发明涉及新的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物和它们在制备药物组合物中的应用。本发明的化合物被发现是烟碱性乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。
本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的多种疾病或障碍、与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病或障碍、与炎症有关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断病症。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥其生物学效应，即毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)。
由于公认在对记忆和认知而言重要的大脑区域中，毒蕈碱乙酰胆碱受体在数量上要优于烟碱乙酰胆碱受体，因此旨在开发用于治疗记忆相关病症的药物的大量研究都集中于合成毒蕈碱乙酰胆碱受体调节剂。
然而，近年来人们对nAChR调节剂的开发产生了兴趣。一些疾病与胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默型老年痴呆、血管性痴呆和与酒精中毒有直接关系的器质性脑损伤疾病导致的认知损伤。事实上，有数种CNS疾病可归因于胆碱能缺陷、多巴胺缺陷、肾上腺素能缺陷或5-羟色胺能缺陷。
WO00/34279(Sanofi-Synthelabo)描述具有烟碱受体活性的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述了六元杂芳基衍生物。没有描述本发明的五元杂芳基衍生物。
WO01/55150(Sanofi-Synthelabo)描述具有烟碱受体活性的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述双环杂芳基衍生物。没有描述本发明的单环杂芳基衍生物。
WO01/92259(Sanofi-Synthelabo)描述具有烟碱受体活性的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述苯基-异唑衍生物。没有描述本发明的噻二唑衍生物。
WO01/92260(Sanofi-Synthelabo)描述具有烟碱受体活性的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述苯基-噻唑衍生物。没有描述本发明的噻二唑衍生物。
EP 1219622(Pfizer Ltd.)描述具有烟碱受体活性的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述双环杂芳基衍生物。没有描述本发明的单环杂芳基衍生物。
发明概述
本发明致力于提供烟碱和/或单胺受体的新调节剂，所述调节剂可用于治疗与胆碱能受体，特别是与烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)，单胺受体5-HTR、DAR和NER，以及5-HT、DA和NE的生物胺转运蛋白相关的疾病或障碍。
本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的多种疾病或障碍、与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性有关的疾病或障碍、与炎症有关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断病症。
本发明的化合物还可以在多种诊断方法，特别是体内受体成像(神经成像)中用作诊断工具或监测剂，而且它们可以以标记或非标记形式使用。
本发明的第一方面提供式I的新1，4-二氮杂双环烷烃衍生物
Figure C0382326200081
其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物，
其中N为1、2或3；
X代表O，S或Se；和
Ar代表碳环芳香(芳基)基团或杂环芳香(杂芳基)基团、所述芳香基团可以任选被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、羧基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和苄基。
本发明第二方面提供包含治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的加成盐，和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明另一方面涉及本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或缓解对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答的疾病或障碍或病症的药物的应用。
本发明另一方面提供一种治疗、预防或缓解活动物体，包括人的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病或障碍对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，所述方法包括对有上述需要的活动物体，包括人施用治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物、其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物或其药学上可接受的加成盐。
根据下文的详细描述及实施例，本发明的其它目的对本领域技术人员而言是显而易见的。
发明详述
本发明的第一方面提供由通式I代表的新1，4-二氮杂双环烷烃衍生物
Figure C0382326200091
其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物，
其中N为1、2或3；
X代表O、S或Se；和
Ar代表碳环芳香(芳基)基团或杂环芳香(杂芳基)基团，所述芳香基团可以任选被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基-烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、羧基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和苄基。
在一个更优选的实施方案中，Ar代表碳环芳香(芳基)基团或杂环芳香(杂芳基)基团，所述芳香基团可以任选被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基、烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2和苯基。
在第一个优选的实施方案中，本发明的化合物为由式II代表的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，
其中X和Ar如以上定义。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物为由式III代表的4-噻二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物
其中Ar如以上定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物为式IV代表的4-二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物
Figure C0382326200103
其中Ar如以上定义。
在第二个优选的实施方案中，所述碳环芳香(芳基)基团为任选取代的苯基、茚基、萘基、薁基、芴基或蒽基。
在一个更优选的实施方案中，所述碳环芳香基团为任选被选自以下的取代基取代一或二次的苯基：烷基、环烷基、环烷基-烷基、烷氧基、环烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、羧基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和苄基。
在一个甚至更优选的实施方案中，所述碳环芳香基团为任选被选自以下的取代基取代一或二次的苯基：烷基、烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2和苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的4-噻二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物；
而本发明的4-二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-苯基-苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；或4-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-一2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物。
在第三个优选的实施方案中，所述杂环芳香(杂芳基)基团为任选取代的芳香单环杂环基团，或任选取代的芳香双或多杂环杂环基团，所述杂环基团包括含有一个或多个选自氮(N)、氧(O)、硫(S)和/或硒(Se)的杂原子的苯并稠合的5元和6元杂环。
在一个更优选的实施方案中，所述芳香单环杂环基团为任选取代的芳香5元或6元杂环单环基团。
在一个甚至更优选的实施方案中，所述任选取代的芳香单环杂环基团为呋喃基，特别是2-呋喃基或3-呋喃基；噻吩基，特别是2-噻吩基或3-噻吩基；硒苯基(selenophenyl)，特别是2-硒苯基或3-硒苯基；吡咯基(azolyl)，特别是2-吡咯基或3-吡咯基；唑基，特别是唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2-、4-或5-基；咪唑基，特别是2-咪唑基或4-咪唑基；吡唑基，特别是-3-吡唑基或4-吡唑基；异唑基，特别是异唑-3-、4-或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3-、4-或5-基；二唑基，特别是1，2，3-二唑-4-或5-基或1，3，4-二唑-2-基；三唑基，特别是1，2，3-三唑-4-基或1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基或1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特别是2-、3-或4-吡啶基；哒嗪基，特别是3-或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪基，特别是2-或3-吡嗪基；和三嗪基，特别是1，2，4-或1，3，5-三嗪基。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物为式III的4-噻二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，其中Ar代表任选取代的芳香单环杂环基团，其选自硒苯基，特别是2-硒苯基或3-硒苯基；咪唑基，特别是2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；吡唑基，特别是3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；噻唑基，特别是2-噻唑基或5-噻唑基；异噻唑基，特别是3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基；二唑基，特别是1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基或1，3，4-二唑-2-基；呋咱基(furazanyl)，特别是3-呋咱基；三唑基，特别是1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基或1，2，4-三唑-5-基；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基；哒嗪基，特别是3-哒嗪基或4-哒嗪基；和三嗪基，特别是1，3，5-三嗪-2-基。
在一个更优选的实施方案中，所述芳香5元或6元杂环单环基团任选被选自以下的取代基取代一或二次：烷基、烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2和苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的4-噻二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-[5-(2-硒苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-硒苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-4-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-5-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-3-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-4-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-5-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-二唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[1，3，4-二唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-呋咱基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-哒嗪基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-哒嗪基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；或
4-[5-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物为式IV的4-二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，其中Ar代表任选取代的芳香单环杂环基团，其选自呋喃基，特别是2-呋喃基或3-呋喃基；吡啶基，特别是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；噻吩基，特别是2-噻吩基或3-噻吩基；吡咯基，特别是2-吡咯基或3-吡咯基；嘧啶基，特别是2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基；吡嗪基；硒苯基，特别是2-硒苯基或3-硒苯基；唑基，特别是2-唑基、4-唑基或5-唑基；异唑基，特别是3-异唑基、4-异唑基或5-异唑基；咪唑基，特别是2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；吡唑基，特别是3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；噻唑基，特别是2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基；异噻唑基，特别是3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基；二唑基，特别是1，2，3-二唑-4-基、1，2，3-二唑-5-基或1，3，4-二唑-2-基；呋咱基，特别是3-呋咱基；三唑基，特别是1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基或1，2，4-三唑-5-基；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基；哒嗪基，特别是3-哒嗪基或4-哒嗪基；和三嗪基，特别是1，3，5-三嗪-2-基。
在-个最优选的实施方案中，本发明的4-二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吡咯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-吡咯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-吡咯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2 ]壬烷；
4-[5-(1-甲基-3-吡咯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-嘧啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-嘧啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-嘧啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(吡嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-硒苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-硒苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-异唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-异唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-异唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-4-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-5-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-3-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-4-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-5-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-异噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2 ]壬烷；
4-[5-(4-异噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-异噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-二唑-4-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-二唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，3，4-二唑-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-呋咱基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-哒嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-哒嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；或
4-[5-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物。
在第四个优选的实施方案中，所述任选取代的双环芳香杂环基团为吲哚基，特别是2-吲哚基或3-吲哚基；异吲哚基，特别是1-异吲哚基或3-异吲哚基；苯并[b]呋喃基，特别是2-苯并[b]呋喃基或3-苯并[b]呋喃基；苯并[b]噻吩基，特别是2-苯并[b]噻吩基或3-苯并[b]噻吩基；苯并咪唑基，特别是2-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是2-苯并噻唑基；喹啉基，特别是2-喹啉基、3-喹啉基或4-喹啉基；异喹啉基，特别是1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基；噌啉基，特别是3-噌啉基或4-噌啉基；二氮杂萘基(phthalazinyl)，特别是1-二氮杂萘基或4-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2-喹唑啉基或4-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2-喹喔啉基或3-喹喔啉基。
在-个更优选的实施方案中，所述任选取代的多环芳香杂环基团为三环杂芳基，特别是2-吖啶基、3-吖啶基、6-吖啶基或7-吖啶基；咔唑基，特别是2-咔唑基、3-咔唑基、6-咔唑基或7-咔唑基；吩嗪基，特别是2-吩嗪基、3-吩嗪基、7-吩嗪基或8-吩嗪基；吩噻嗪基，特别是2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、7-吩噻嗪基或8-吩噻嗪基；和吩嗪基，特别是2-吩嗪基、3-吩嗪基、7-吩嗪基或8-吩嗪基。
在一个甚至更优选的实施方案中，本发明的化合物为式III的4-噻二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，其中所述多环芳香杂环基团为任选取代的双环杂芳基，其选自喹啉基，特别是2-喹啉基或3-喹啉基；异喹啉基，特别是3-异喹啉基；噌啉基，特别是3-噌啉基；中氮茚基，特别是2-中氮茚基；苯并咪唑基，特别是2-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是2-苯并噻唑基；二氮杂萘基，特别是7-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2-喹唑啉基、喹喔啉基，特别是2-喹喔啉基；萘啶基，特别是1，8-萘啶-2-基或1，8-萘啶-3-基；和吖啶基，特别是2-吖啶基或3-吖啶基。
在一个更优选的实施方案中，所述双环杂芳基任选被选自以下的取代基取代一或二次：烷基、烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2和苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的4-噻二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-[5-(2-喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-异喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-噌啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-中氮茚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-吲哚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(7-二氮杂萘啉基(phtalazinolinyl))-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹唑啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹喔啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，8-萘啶(naphthyridin)-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，8-萘啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吖啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；或
4-[5-(3-吖啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物为式I V的4-二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，其中Ar代表任选取代的芳香单环杂环基团，其选自苯并噻吩基，特别是2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基或6-苯并噻吩基；苯并呋喃基，特别是2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基或6-苯并呋喃基；喹啉基，特别是2-喹啉基或3-喹啉基；异喹啉基，特别是3-异喹啉基；噌啉基，特别是3-噌啉基；中氮茚基，特别是2-中氮茚基；吲哚基，特别是2-吲哚基；苯并咪唑基，特别是2-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是2-苯并噻唑基；二氮杂萘基，特别是7-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2-喹喔啉基；萘啶基，特别是1，8-萘啶-2-基或1，8-萘啶-3-基；吖啶基，特别是2-吖啶基或3-吖啶基；二苯并呋喃基，特别是2-二苯并呋喃基或3-二苯并呋喃基；二苯并噻吩基，特别是2-二苯并噻吩基或3-二苯并噻吩基；吩嗪基，特别是2-吩嗪基或3-吩嗪基。
在一个更优选的实施方案中，所述芳香单环杂环基团任选被选自以下的取代基取代一或二次：烷基、烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2和苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的化合物为
4-[5-(2-苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(6-苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(6-苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-喹啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-异喹啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-噌啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-中氮茚基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吲哚基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-吲哚基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(7-二氮杂萘啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹唑啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹喔啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，8-萘啶-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，8-萘啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吖啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-吖啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-二苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-二苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-二苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-二苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吩嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；或
4-[5-(3-吩嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加成盐，或其N-氧化物。
本文所述的二个或更多个实施方案的任意组合被认为在本发明的范围之内。
取代基定义
在本发明上下文中，烷基表示一价饱和直链或支链烃链。烃链优选含一至十八个碳原子(C1-18-烷基)，更优选含一至六个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基基团，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一优选实施方案中，烷基代表C1-3-烷基基团，可特别是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明上下文中，环烷基指环状烷基，优选含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环已基和环庚基。
在本发明上下文中，环烷基-烷基表示如上定义的环烷基，该环烷基基团在如上定义的烷基上被取代。本发明优选的环烷基-烷基实例包括环丙基甲基和环丙基己基。
在本发明上下文中，链烯基表示含有一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在优选的实施方案中，本发明链烯基含2-8个碳原子(C2-8-链烯基)，更优选含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，其中包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-乙烯基或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基；1-、2、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基，或1，3-辛二烯基，或1，3，5辛三烯基，或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明上下文中，炔基表示含有一个或多个叁键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在优选的实施方案中，本发明炔基含2-8个碳原子(C2-8-炔基)，更优选含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，其中包括至少一个叁键。在其最优选的实施方案中，本发明炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二块基；1-、2-、3-或4-戊炔基，或1，3-戊二块基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基，或1，3，5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基，或1，3-庚二炔基，或1，3，5-庚三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基，或1，3-辛二炔基，或1，3，5-辛三炔基，或1，3，5，7-辛四炔基。
在本发明上下文中，烷氧基指“烷基-O-”基团，其中烷基如以上定义。优选的本发明的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明上下文中，烷氧基-烷基基团指“烷基-O-烷基-”基团，其中烷基如以上定义。优选的本发明的烷氧基-烷基的实例包括甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-甲基和乙氧基-乙基。
在本发明上下文中，烷氧基-烷氧基基团指“烷基-O-烷基-O-”基团，其中烷基如以上定义。优选的本发明的烷氧基-烷氧基的实例包括甲氧基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、乙氧基-甲氧基和乙氧基-乙氧基。
在本发明上下文中，环烷氧基基团指“环烷基-O-”基团，其中环烷基如以上定义。
在本发明上下文中，环烷氧基-烷基基团指“环烷基-O-烷基”，其中环烷基和烷基如以上定义。
在本发明上下文中，环烷氧基-烷氧基基团指“环烷基-O-烷基-O-”，其中环烷基和烷基如以上定义。
在本发明上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘原子。因此，三卤代甲基代表，例如三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤代甲基。
在本发明上下文中，酰基基团指羧基(-COOH)或烷基-羰基(烷基-CO-)，其中烷基如以上定义。优选的本发明的酰基的实例包括羧基、乙酰基和丙酰基。
药学上可接受的盐
本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可以以适合想要给药的任何形式提供。适宜的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)可接受的盐和前药形式。
药学可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒的无机酸和有机酸加成盐，如衍生自盐酸的盐酸盐，衍生自氢溴酸的氢溴酸盐，衍生自硝酸的硝酸盐，衍生自高氯酸的高氯酸盐，衍生自磷酸的磷酸盐，衍生自硫酸的硫酸盐，衍生自甲酸的甲酸盐，衍生自乙酸的乙酸盐，衍生自乌头酸的乌头酸盐，衍生自杭坏血酸的抗坏血酸盐，衍生自苯磺酸的苯磺酸盐，衍生自苯甲酸的苯甲酸盐，衍生自肉桂酸的肉桂酸盐，衍生自柠檬酸的柠檬酸盐，衍生自双氢萘酸的双氢萘酸盐，衍生自庚酸的庚酸盐，衍生自富马酸的富马酸盐，衍生自谷氨酸的谷氨酸盐，衍生自乙醇酸的乙醇酸盐，衍生自乳酸的乳酸盐，衍生自马来酸的马来酸盐，衍生自丙二酸的丙二酸盐，衍生自扁桃酸的扁桃酸盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐，衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐，衍生自水杨酸的水杨酸盐，衍生自山梨酸的山梨酸盐，衍生自硬脂酸的硬脂酸盐，衍生自琥珀酸的琥珀酸盐，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这种盐可通过本领域已知的和已描述过的方法形成。
其他酸如草酸，可能不被认为是药学可接受的，但也可以用来制备盐，所述盐可用作在获得本发明化合物及其药学可接受的酸加成盐过程中的中间体。
本发明化合物的金属盐包括碱金属盐，如含羧基的本发明化合物的钠盐。
在本发明上下文中，含氮化合物的“盐”预计也可作为药学可接受的盐。优选的“盐”包括烷基-盐，特别是甲基-盐、环烷基-盐和环烷基烷基-盐。
立体异构体
本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可以(+)和(-)形式以及外消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋物和各异构体本身都在本发明的范围内。
通过已知方法和技术可将外消旋形式拆分为旋光对映体。一种分离非对映体盐的方法为，通过使用旋光活性的酸，并用碱处理而释放旋光活性的胺化合物。另一种将外消旋物拆分为旋光对映体的方法基于在旋光活性的基质上进行层析。这样本发明的外消旋化合物可被拆分为其旋光对映体，例如，通过分级结晶d-或1-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)盐。
也可通过将本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物与如由(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的旋光活性的活化羧酸反应形成非对映的酰胺，或者将本发明的化合物与旋光活性的氯甲酸酯等反应形成非对映的氨基甲酸酯，来拆分本发明的化合物。
拆分旋光异构体的其他方法是本领域熟知的。这些方法包括由Jaques J，Collet A，& Wilen S 在″ Enantionmers.Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所描述的万法。
也可由旋光活性的原料来制备旋光活性的化合物。
制备方法
本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用化学合成的常规方法，例如在实施例中所描述的方法制备。本申请中所述方法的原料为已知的或可通过常规方法由市售化学品容易地制备。
而且，本发明的一种化合物，使用常规方法转化为本发明的另一种化合物。
在此所述的反应的终产物可通过常规技术分离，如提取、结晶、蒸馏和层析等。
生物活性
本发明涉及新的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物，其被发现是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)的胆碱能配体和单胺受体的调节剂，特别是5-HT、DA和NE生物胺转运蛋白的调节剂。本发明的优选化合物还显示出选择性α7活性。
在本发明上下文中，术语“调节剂”涵盖受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和变构调节剂。
由于其药理性质，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用于治疗多种疾病或病症，如CNS相关疾病、PNS相关疾病、与平滑肌收缩相关的疾病、内分泌紊乱、与神经变性相关的疾病、与炎症相关的疾病、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
在优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物用于治疗与中枢神经系统有关的疾病、障碍或病症。这些疾病或障碍包括焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意缺陷多动障碍、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合征、抑郁、躁狂、躁郁症、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍、诸如神经性厌食症、贪食和肥胖的进食障碍、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、周围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动过度、癫痫症、贪食、创伤后综合征、社会恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差反应。
在另一优选实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病、障碍或病症，包括痉挛性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫症、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难
在另一优选实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用于治疗内分泌紊乱，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在另一优选实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用于治疗神经变性疾病，包括短暂性缺氧及诱发的神经变性。
在另一优选实施方案中，本发明化合物可用于治疗炎性疾病、障碍或病症，包括炎性皮肤病如痤疮和酒渣鼻、Chron氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
在另一优选实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用于治疗急性、慢性或复发性的轻度、中度或甚至剧烈疼痛，以及偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛和假肢痛。
最后，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用于治疗因终止使用成瘾物质而引起的戒断病症。这些成瘾物质包括含尼古丁的产品，例如烟草、如海洛因、可卡因和吗啡的阿片样物质，苯并二氮杂类和苯并二氮杂样药物以及酒精。总的来说，由成瘾物质脱瘾通常是特征为焦虑和挫败感、愤怒、焦虑、注意力集中障碍、不宁、心率降低以及食欲增加和体重增长的创伤性经历过程。
在本文中，“治疗”涵盖治疗、防止、预防和减轻戒断症状和戒除，及能够导致主动减少摄入成瘾物质的治疗。
另一方面，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物用作诊断剂，例如用于鉴定和定位多种组织中的烟碱性受体。
药物组合物
本发明另一方面提供包合治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物的新药物组合物。
尽管本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物用于治疗时可以以未加工的化合物形式给药，但是优选与-种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药用助剂一起组成药物组合物，任选地以生理上可接受的盐形式来引入活性成分。
在一个优选实施方案中，本发明提供包含本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物或其药学可接受的盐或衍生物，连同一种或多种药学上接受的载体，和任选地本领域熟知和使用的其他治疗和/或预防成分的药物组合物。载体必须为“可接受的”，意为它们与制剂中的其他成分相容，并且对接受者无害。
本发明的药物组合物可通过任何便利的途径给药，所述途径适合所需的治疗。优选的给药途径包括口服，具体以片剂、胶囊、糖衣丸、粉剂或液体形式口服，和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉注射。本发明的药物组合物可由本领域任何技术人员使用适合预期配方的标准方法和常规技术来制备。需要时，可采用适合持续释放活性成分的组合物。
有关制剂和给药技术的更多细节可见最新版的 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack出版公司，Easton，PA)。
实际剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，在医师判断力范围内，并可通过根据本发明的特定情况滴定剂量而进行变化以达到理想的治疗效果。然而，目前预期每单剂含约0.1-约500mg，优选约1-约100mg，最优选约1-约10mg活性成分的药物组合物适于治疗。
活性成分可每日以一剂或多剂给药。在某些情况下，在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可得到满意的结果。剂量范围的上限目前认为是约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选范围是约0.1μg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg至约100mg/kg/天p.o.。
治疗方法
本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物是有价值的烟碱性受体和单胺受体调节剂，并因此用于治疗涉及胆碱能功能障碍的一系列疾患以及对nAChR调节剂的作用有应答的一系列病症。
另一方面本发明提供治疗、预防或缓解活动物体(包括人)的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包括对有需要的这种活动物体(包括人)施用有效量的本发明化合物。
在优选的实施方案中，疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
在优选的实施方案中，疾病、障碍或病症是焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意缺陷多动障碍、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合征、抑郁、躁狂、躁郁症、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍、诸如神经性厌食症、贪食和肥胖的进食障碍、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、周围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动过度、癫痫症、贪食、创伤后综合征、社会恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差反应。
在另一优选实施方案中，疾病、障碍或病症与平滑肌收缩有关，包括痉挛性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫症、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在第三个优选实施方案中，疾病、障碍或病症涉及内分泌系统，如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在第四个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是神经变性疾病，包括短暂性缺氧及诱发的神经变性。
在第五个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是灵性疾病，包括炎性皮肤病如痤疮和酒渣鼻、Chron氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
在第六个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是急性、慢性或复发性的轻度、中度或甚至剧烈疼痛，以及偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛和假肢痛。
在第七个优选实施方案中，疾病、障碍或病症与终止使用成瘾物质而引起的戒断症状有关，所达成瘾物质包括含尼古丁的产品，例如烟草、如海洛因、可卡因和吗啡的阿片样物质，苯并二氮杂类和苯并二氮杂样药物以及酒精。
现在考虑适宜的剂量范围是每天0.1-1000mg，每天10-500mg，特别是每天30-100mg，这通常取决于确切的给药模式、给予的形式、给药所针对的适应症、涉及的对象及其体重，此外还取决于负责的医师或兽医的偏好和经验。
在某些情况下，在低至0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的剂量下可得到满意的结果。剂量范围的上限为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的剂量范围为约0.001-约1mg/kg i.v.和0.1-约10mg/kg p.o.。
实施例
参照下列实施例对本发明进行进一步说明，这些实施例并非旨在以任何方式限制本发明所要求保护的范围。
实施例1
制备实施例
涉及空气敏感试剂或中间产物的所有反应都在氮气氛下和无水溶剂中进行。硫酸镁在后处理步骤中用作干燥剂，溶剂在减压下蒸发。
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(中间产物化合物)根据J.Med.Chem.1993 36 2311-2320，并根据以下稍微改动的方法制备。
氩气氛下向在无水二烷(130ml)中的1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮(15.8g，113mmol)的溶液加入LiAlH4(4.9g，130mmol)。将混合物回流6小时，然后使其达到室温。将水(5ml，在10ml二烷中)滴加到反应混合物中，将混合物搅拌0.5小时，然后通过玻璃过滤器滤出。蒸发溶剂，并用Kugelrohr仪器于90℃(0.1mbar)下蒸馏残留物，得到1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(11.1g，78％)，为无色吸湿性物质。
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮(中间产物化合物)
向在90ml水中的3-奎宁环酮盐酸盐(45g，278mmol)的溶液加入羟胺盐酸盐(21g，302mmol)和醋酸钠(CH3COOHx3H2O，83g，610mmol)，将混合物于70℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃。滤出分离的结晶物质(不洗涤)，并真空干燥得到40.0g肟。
2小时内将3-奎宁环酮肟(40.0g)分小部分加到多磷酸*(190g，如下述制备*)，预热至120℃。将反应期间的溶液的温度保持在130℃。加入所有的肟之后，将溶液在相同的温度下搅拌20分钟，然后转移至搪瓷的容器，并使其达到室温。用碳酸钾(500g，在300ml水中)溶液中和酸性混合物，转移至2000ml烧瓶，用300ml水稀释，并用氯仿萃取(3×600ml)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂，并真空干燥固体残留物得到30.0g(77％)内酰胺混合物。
用1，4-二烷(220ml)结晶所得的混合物得到15.8g(40.5％)1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮，为一种无色大结晶，mp211-212℃。
蒸发滤液，并用硅胶色谱(Merck，9385，230-400目)柱处理残留物，用丙酮作为洗脱剂。蒸发溶剂，并用乙酸乙酯将残留物重结晶得到1，3-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-酮(10.2g，26％)，为无色结晶，mp125-126℃。
多磷酸*
将85％正磷酸(500g，294ml，4.337mol)置于2000ml烧瓶，然后在室温下加入五氧化二磷(750g，5.284mol)(比率：酸-五氧化物，2∶3)。将混合物于200-220℃下搅拌2小时，得到1250g多磷酸，包含80％P2O5。
2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑(中间产物化合物)
将2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑硫酸酯(25.12g，142mmol)在浓盐酸(300ml)中于0℃下搅拌。在10分钟内加入亚硝酸钠(12.7g，184mmol)。将反应混合物于50℃下搅拌15小时。蒸发盐酸。加入氢氧化钠水溶液(4M，250ml)，并将沉淀物过滤。用硅胶进行色谱处理，以乙酸乙酯为溶剂，得到一种纯产物。产量15.5g(56％)。
方法A
4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷 富马酸盐(化合物A1)：
将1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(1.28g，10.2mmol)、2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑(2.00g，10.2mmol)、三乙胺(2.83ml，20.3mmol)和二烷(20ml)的混合物回流搅拌70小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，25ml)，并用乙酸乙酯萃取二次(2×20ml)。用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水溶液作为溶剂进行硅胶色谱处理，得到标题化合物，为一种油。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到对应的盐。产量0.95g，23％.Mp150.9℃。
以类似的方式制备以下化合物：
4-[5-(2-硒苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A2)；
4-[5-(3-硒苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A3)；
4-[5-(2-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A4)；
4-[5-(4-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A5)；
4-[5-(5-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A6)；
4-[5-(1-甲基-2-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A7)；
4-[5-(1-甲基-4-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A8)；
4-[5-(1-甲基-5-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A9)；
4-[5-(3-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A10)；
4-[5-(4-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A11)；
4-[5-(5-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A12)；
4-[5-(1-甲基-3-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A13)；
4-[5-(1-甲基-4-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A14)；
4-[5-(1-甲基-5-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A15)；
4-[5-(2-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A16)；
4-[5-(4-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A17)；
4-[5-(5-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A18)；
4-[5-(3-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A19)；
4-[5-(4-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A20)；
4-[5-(5-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A21)；
4-[5-(1，2，3-二唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A22)；
4-[5-(1，2，3-二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A23)；
4-[1，3，4-二唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A24)；
4-[5-(3-呋咱基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A25)；
4-[5-(1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A26)；
4-[5-(1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A27)；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A28)；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A29)；
4-[5-(1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A30)；
4-[5-(1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A31)；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A32)；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A33)；
4-[5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A34)；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A35)；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A36)；
4-[5-(3-哒嗪基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A37)；
4-[5-(4-哒嗪基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A38)；
4-[5-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A39)；
4-[5-(2-喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A40)；
4-[5-(3-喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A41)；
4-[5-(3-异喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A42)；
4-[5-(3-噌啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A43)；
4-[5-(2-中氮茚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A44)；
4-[5-(2-吲哚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A45)；
4-[5-(1-甲基-2-吲哚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A46)；
4-[5-(2-苯并咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A47)；
4-[5-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A48)；
4-[5-(2-苯并噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A49)；
4-[5-(7-二氮杂萘啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A50)；
4-[5-(2-喹唑啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A51)；
4-[5-(2-喹喔啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A52)；
4-[5-(1，8-萘啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A53)；
4-[5-(1，8-萘啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A54)；
4-[5-(2-吖啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A55)；和
4-[5-(3-吖啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A56)。
方法B
2-巯基苄基-5-苯基-1，3，4-二唑(中间产物化合物)
室温下10分钟内将苄基溴(16.8ml，141mmol)加到5-苯基-1，3，4-二唑-2-硫醇(商购)(25.2g，141mmol)、三乙胺(19.7ml，141mmol)和乙醇(250ml)的混合物中。
将混合物于室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，250ml)，并用二氯甲烷萃取二次(2×200ml)。用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水溶液进行硅胶色谱处理，得到标题化合物，为一种油。产率34.2g(90％)。
方法C
5-(2-呋喃基)-1，3，4-二唑-2-硫醇(中间产物化合物)
将二硫化碳(16.5g，216mmol)加到2-糠酰肼(furoichydrazide)(13.6g，108mmol)、氢氧化钾(6.68g，119mmol)和甲醇(125ml)的混合物。将混合物于室温下搅拌30分钟，然后回流18小时。蒸发甲醇。用浓盐酸将水相酸化至pH＝4。通过过滤分离产物。产量12.9g(72％)。
方法D
4-( 5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷 富马酸盐(化合物D1)
将2-巯基苄基-5-苯基-1，3，4-二唑(方法B)(1.0g，3.7mmol)、1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(0.47g，3.7mmol)和二异丙基乙胺(1.3ml，7.4mmol)的混合物于100℃下搅拌4天。加入氢氧化钠水溶液(1M，25ml)，用二氯甲烷萃取二次(2×20ml)。用二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水溶液进行硅胶色谱处理，得到标题化合物，为一种油。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到对应的盐。产量0.47g，33％. Mp176.6-178.8℃。
以类似的方式制备以下化合物：
4-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D2)
根据方法D制备。Mp175℃。
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物D3)
根据方法D制备。Mp190.1-191.2℃。
4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D4)
根据方法D制备。Mp165.9-166.8℃。
4-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D5)
根据方法D制备.Mp161.8-162.7℃。
4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D6)
根据方法D制备。Mp176.8-177.5℃。
4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D7)
根据方法D制备。Mp184.3-185.8℃。
4-[5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物D8)
根据方法D制备。Mp126-164℃。
4-[5-(4-苯基-苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物D9)
根据方法D制备。Mp 238-239℃。
4-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D10)
根据方法D制备。Mp194.6-195.7℃。
类似地制备以下化合物：
4-[5-(3-呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D11)；
4-[5-(3-噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D12)；
4-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D13)；
4-[5-(2-吡咯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D14)；
4-[5-(3-吡咯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D15)；
4-[5-(1-甲基-2-吡咯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D16)；
4-[5-(1-甲基-3-吡咯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D17)；
4-[5-(2-嘧啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D18)；
4-[5-(4-嘧啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D19)；
4-[5-(5-嘧啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D20)；
4-[5-(吡嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D21)；
4-[5-(2-硒苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D22)；
4-[5-(3-硒苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D23)；
4-[5-(2-唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D24)；
4-[5-(4-唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D25)；
4-[5-(5-唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D26)；
4-[5-(3-异唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D27)；
4-[5-(4-异唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D28)；
4-[5-(5-异唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物29)；
4-[5-(2-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D30)；
4-[5-(4-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D31)；
4-[5-(5-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D32)；
4-[5-(1-甲基-2-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D33)；
4-[5-(1-甲基-4-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D34)；
4-[5-(1-甲基-5-咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D35)；
4-[5-(3-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D36)；
4-[5-(4-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D37)；
4-[5-(5-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D38)；
4-[5-(1-甲基-3-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D39)；
4-[5-(1-甲基-4-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D40)；
4-[5-(1-甲基-5-吡唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D41)；
4-[5-(2-噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D42)；
4-[5-(4-噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D43)；
4-[5-(5-噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D44)；
4-[5-(3-异噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D45)；
4-[5-(4-异噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D46)；
4-[5-(5-异噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D47)；
4-[5-(1，2，3-二唑-4-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D48)；
4-[5-(1，2，3-二唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D49)；
4-[5-(1，3，4-二唑-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D50)；
4-[5-(3-呋咱基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D51)；
4-[5-(1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D52)；
4-[5-(1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D53)；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D54)；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D55)；
4-[5-(1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D56)；
4-[5-(1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D57)；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D58)；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D59)；
4-[5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D60)；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D61)；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D62)；
4-[5-(3-哒嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D63)；
4-[5-(4-哒嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D64)；
4-[5-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D65)；
4-[5-(2-苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D66)；
4-[5-(3-苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D67)；
4-[5-(5-苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D68)；
4-[5-(6-苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D69)；
4-[5-(2-苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D70)；
4-[5-(3-苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D71)；
4-[5-(5-苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D72)；
4-[5-(6-苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D73)；
4-[5-(2-喹啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D74)；
4-[5-(3-喹啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D75)；
4-[5-(3-异喹啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D76)；
4-[5-(3-噌啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D77)；
4-[5-(2-中氮茚基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D78)；
4-[5-(2-吲哚基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D79)；
4-[5-(1-甲基-2-吲哚基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D80)；
4-[5-(2-苯并咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D81)；
4-[5-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D82)；
4-[5-(2-苯并噻唑基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D83)；
4-[5-(7-二氮杂萘啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D84)；
4-[5-(2-喹唑啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D85)；
4-[5-(2-喹喔啉基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D86)；
4-[5-(1，8-萘啶-2-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D87)；
4-[5-(1，8-萘啶-3-基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D88)；
4-[5-(2-吖啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D89)；
4-[5-(3-吖啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D90)；
4-[5-(2-二苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D91)；
4-[5-(3-二苯并呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D92)；
4-[5-(2-二苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D93)；
4-[5-(3-二苯并噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D94)；
4-[5-(2-吩嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D95)；和
4-[5-(3-吩嗪基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D96)。
实施例2
体外抑制3H-α-银环蛇毒素在大鼠脑中的结合
在此实施例中，测定了本发明化合物结合烟碱性受体α7-亚型的亲和力。
α-银环蛇毒素是-种分离自眼镜蛇科银环蛇(Bungarusmulticinctus)的毒液的肽。该毒素对神经元和神经肌肉的烟碱性受体有高亲和力，在其中它作为强效的拮抗剂起作用。
3H-α-银环蛇毒素标记由发现于脑中的α7-亚基同种型和神经肌肉接头中的α1同种型形成的烟碱乙酰胆碱受体。
组织制备
制备在0-4℃下进行。用Ultra-Turrax匀浆器在含118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2的15ml 20mM Hepes缓冲液(PH7.5)中将来自雄性Wistar大鼠(150-250g)的脑皮质匀浆10秒。将组织悬浮液以27,000×g离心10分钟。弃去上清液，沉淀通过在20ml新鲜缓冲液中以27,000×g离心10分钟洗2次，然后将最终的沉淀重新悬浮于含0.01％BSA的新鲜缓冲液中(每克原始组织35ml)并用于结合测定。
测定
向25μl测试溶液和25μl 3H-α-银环蛇毒素(2nM，终浓度)中添加等份的500μl匀浆，混合并在37℃温育2小时。使用(-)烟碱(1mM，终浓度)测定非特异性结合。温育后，向样本中加入5ml冰冷的含0.05％PEI的Hepes缓冲液，并在抽吸下直接倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器(预先浸泡于0.1％PEI中至少6小时)上，并立即用2×5ml冰冷的缓冲液洗。
通过常规的液体闪烁计数测定滤器上的放射性量。特异性结合等于总结合减去非特异性结合。
测试值以IC50(抑制3H-α-银环蛇毒素特异性结合达50％的测试物质浓度)给出。
这些实验的结果示于下表1中。
表1
对3H-α-银环蛇毒素结合的抑制
    化合物编号     IC50(μM)
    化合物A1     0.0067
    化合物D1     0.0058
    化合物D5     0.022

Claims (18)

1.式I的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物：
Figure C038232620002C1
其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物，或其药学上可接受的加成盐，
其中
X代表O或S；和
Ar代表选自苯基和萘基的芳基基团，或选自呋喃基、噻吩基和吡啶基的杂芳基基团；所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基任选被选自以下的取代基取代一次或多次：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基、C3-7-环烷氧基-C1-6-烷基、C3-7-环烷氧基-C1-6-烷氧基、卤素、CF3、苯基和苄基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar代表苯基，其任选被选自以下的取代基取代一次或两次：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷氧基、卤素、CF3、苯基和苄基。
3.权利要求2的化合物，其中Ar代表苯基，其任选被选自以下的取代基取代一次或两次：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、CF3和苯基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中Ar任选被选自以下的取代基取代一次或多次：C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素和苯基。
5.权利要求1的化合物，所述化合物为
4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-(5-苯基-1，3，4-二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-苯基-苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；或
4-[5-(2-萘基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；或
4-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
或对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加成盐。
6.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-5之任一项的化合物、其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物或其药学上可接受的加成盐，与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
7.权利要求1-5之任一项的化合物、其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或缓解对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答的疾病或障碍或病症的药物的用途。
8.根据权利要求7的用途，其中所述疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
9.根据权利要求7的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意缺陷多动障碍、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合征、抑郁、躁狂、躁郁症、精神分裂症、强迫观念与行为障碍、惊恐性障碍、进食障碍、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、周围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动过度、癫痫症、贪食、创伤后综合征、社会恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差反应。
10.根据权利要求9的用途，其中所述的进食障碍为神经性厌食症、贪食或肥胖。
11.根据权利要求7的用途，其中所述疾病、障碍或病症与平滑肌收缩相关，选自痉挛性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫症、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
12.根据权利要求7的用途，其中所述的疾病、障碍或病症涉及内分泌系统，选自甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
13.根据权利要求7的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为神经变性疾病，选自短暂性缺氧及诱发的神经变性。
14.权利要求7的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为炎性疾病，选自炎性皮肤病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
15.权利要求14的用途，其中所述的炎性皮肤病为痤疮或酒渣鼻。
16.权利要求7的用途，其中所述的疾病、障碍或病症为急性、慢性或复发性的轻度、中度或剧烈疼痛，或偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛或假肢痛。
17.根据权利要求7的用途，其中所述疾病、障碍或病症与终止使用成瘾物质而引起的戒断症状有关，成瘾物质选自含尼古丁的产品，阿片样物质，苯并二氮杂类和苯并二氮杂样药物以及酒精。
18.权利要求17的用途，所述含尼古丁的产品为烟草，所述阿片样物质为海洛因、可卡因或吗啡。
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