CN101035792B - 新颖的二氮杂双环芳基衍生物和它们的医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的二氮杂双环芳基衍生物，发现它们是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体和转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。

Description

新颖的二氮杂双环芳基衍生物和它们的医药用途
技术领域
本发明涉及新颖的二氮杂双环芳基衍生物，发现它们是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调节剂。由于它们的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种类型的胆碱能受体发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)。
众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆相关障碍治疗药剂开发的大量研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。
不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。事实上，若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷或5-羟色胺能缺陷。
发明概述
本发明致力于提供新颖的烟碱样和/或单胺受体调节剂，这些调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体的疾病或障碍，特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)，以及提供用于5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物原性胺转运蛋白的调节剂。
由于它们的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍，涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
本发明化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，它们可以被标记或未标记的形式使用。
在其第一个方面，本发明提供新颖的式I二氮杂双环芳基衍生物
Figure A20058003373000101
任意其对映体或其对映体的任意混合物，或者其药学上可接受的盐，其中
R’代表氢或烷基；
A代表选自如下的芳族单环基团：苯基、呋喃基、噻吩基、硒苯基(selenophenyl)、吡咯基、
Figure 200580033730010000210003_0
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、
Figure 200580033730010000210003_2
二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在其第二方面，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
另一方面，本发明涉及本发明二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物、包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，该疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答。
最后一方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人的疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节的应答，该方法包含对有需要的这样的活的动物体给予治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物。
从下列详细说明和实施例，本发明的其它目的将为本领域技术人员所显而易见。
本发明的详细公开
二氮杂双环芳基衍生物
在第一个方面，提供新颖的3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷芳基衍生物。本发明的二氮杂双环芳基衍生物可由通式I所代表：
Figure A20058003373000111
任意其对映体或其对映体的任意混合物，或者其药学上可接受的盐，其中
R’代表氢或烷基；
A代表选自如下的芳族单环基团：苯基、呋喃基、噻吩基、硒杂苯基、吡咯基、
Figure 200580033730010000210003_3
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异
Figure 200580033730010000210003_4
唑基、异噻唑基、
Figure 200580033730010000210003_5
二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物不是3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷或8-甲基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷。
在另一个优选的发明实施方式中，R’代表氢或烷基。
在更优选的实施方式中，R’代表氢。
在进而更优选的实施方式中，R’代表烷基。
在进而更优选的实施方式中，R’代表甲基或乙基。
在第三种优选的发明实施方式中，A代表选自如下的芳族单环基团：苯基、呋喃基、噻吩基、硒苯基、吡咯基、
Figure 200580033730010000210003_6
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异
Figure 200580033730010000210003_7
唑基、异噻唑基、
Figure 200580033730010000210003_8
二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
在更优选的实施方式中，A代表选自如下的芳族杂环基团：呋喃基、噻吩基、硒苯基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异
Figure 200580033730010000210003_10
唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
在进而更优选的实施方式中，A代表
Figure 200580033730010000210003_12
唑基、噻唑基、
Figure 200580033730010000210003_13
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。
在进而更优选的实施方式中，A代表
Figure 200580033730010000210003_14
唑基、噻唑基、
Figure 200580033730010000210003_15
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在进而更优选的实施方式中，A代表
Figure 200580033730010000210003_16
二唑基、噻二唑基或哒嗪基。
在更进一步优选的实施方式中，A代表
Figure 200580033730010000210003_17
二唑基，特别是1，3，4-
Figure 200580033730010000210003_18
二唑基。
在更进一步优选的实施方式中，A代表噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑基。
在更进一步优选的实施方式中，A代表吡啶基，特别是吡啶-2，5-二基或吡啶-2，6-二基。
在更进一步优选的实施方式中，A代表哒嗪基，特别是哒嗪-3，6-二基。
在更进一步优选的实施方式中，A代表嘧啶基，特别是嘧啶-2，4-二基或嘧啶-2，5-二基。
在更进一步优选的实施方式中，A代表吡嗪基，特别是吡嗪-2，5-二基。
在更进一步优选的实施方式中，A代表噻唑基，特别是噻唑-2，5-二基。
在第四个优选的本发明实施方式中，B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在更优选的实施方式中，B代表芳族单环或双环的碳环或杂环基团，这些碳环或杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基。
在进而更优选的实施方式中，B代表芳族单环的杂环基团，选自由呋喃基、噻吩基和吡啶基组成的组，这些杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在进而更优选的实施方式中，B代表芳族单环的杂环基团，选自由呋喃基、噻吩基和吡啶基组成的组。
在更进一步优选的实施方式中，B代表呋喃基，特别是呋喃-2-基或呋喃-3-基。
在更进一步优选的实施方式中，B代表噻吩基，特别是噻吩-2-基或噻吩-3-基。
在更进一步优选的实施方式中，B代表吡啶基，特别是吡啶-2-基或吡啶-3-基。
在第五个优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，这些碳环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在更优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，这些碳环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基。
在进而更优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，这些碳环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在更优选的实施方式中，B代表苯基，该碳环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、氨基和硝基。
在进而更优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，该苯基或萘基任选地被羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基或烷基-羰基-氨基取代。
在进一步优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，该苯基或萘基任选地被羟基、烷氧基、卤代基、CF3、氨基或烷基-羰基-氨基取代。
在更进一步优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，该苯基或萘基任选地被烷氧基、卤代基、氨基或烷基-羰基-氨基取代。
在更进一步优选的实施方式中，B代表苯基或萘基，该苯基或萘基任选地被甲氧基、氟、氯、氨基或甲基-羰基-氨基(乙酰氨基)取代。
在更进一步优选的实施方式中，B代表萘基，它任选地被甲氧基、氟、氯、氨基或甲基-羰基-氨基(乙酰氨基)取代。
在更进一步优选的实施方式中，B代表苯基或萘基。
在更进一步优选的实施方式中，B代表苯基。
在更进一步优选的实施方式中，B代表萘基。
在第六个优选的实施方式中，该碳环或杂环基团选自由苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基组成的组，这些杂环基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基-烷基、羟基、烷氧基、氰基烷基、卤代基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基和烷基-羰基-氨基。
在更优选的实施方式中，该碳环或杂环基团选自由苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基组成的组，这些杂环基团任选地被烷氧基、卤代基、氨基或烷基-羰基-氨基取代。
在进而更优选的实施方式中，该碳环或杂环基团选自由苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基组成的组，这些杂环基团任选地被甲氧基、氟、氯、氨基或甲基-羰基-氨基(乙酰氨基)取代。
在最优选的实施方式中，本发明的二氮杂双环芳基衍生物是
8-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]
Figure 200580033730010000210003_19
二唑-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(6-苯基-吡啶-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(6-噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(6-噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(6-吡啶-3-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基胺；
N-{3-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-[6-(2-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(3-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
2-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基胺；
8-甲基-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(3-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
N-{2-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-[6-(3-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(2-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(6-甲氧基-萘-2-基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-呋喃-3-基-吡啶-2-基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-苯基-嘧啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-苯基-吡嗪-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(2-苯基-嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-苯基-噻唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；或
3-(6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
或者对映体或其对映体混合物，或者其药学上可接受的盐。
两种或多种本文所述实施方式的任意组合被视为属于本发明的范围。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤代基代表氟、氯、溴或碘原子。因而，三卤代甲基代表例如三氟甲基、三氯甲基和相似的三卤代基-取代的甲基。
在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃链优选地含有一个至十八个碳原子(C1-18-烷基)，更优选一个至六个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基或异己基。在优选的实施方式中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一个优选的本发明实施方式中，烷基代表C1-3-烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选地含有三个至七个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上所定义的环烷基，该环烷基被取代在也如上所定义的烷基上。本发明优选的环烷基-烷基的实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷氧基表示“烷基-O-”基团，其中烷基是如上所定义的。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，氰基烷基表示“-烷基-CN”基团，其中烷基是如上所定义的。
在本发明的上下文中，烷基-羰基-氨基表示“烷基-CO-NH-”基团，其中烷基是如上所定义的。本发明优选的烷基-羰基-氨基包括乙酰氨基。
在本发明的上下文中，芳族单环或双环的碳环基团表示单环或多环的芳族烃基团。本发明优选的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本发明的上下文中，芳族单环或双环的杂环基团是单环或双环的化合物，它在其环结构中拥有一个或多个杂原子。术语“二-与多-杂环基团”包括苯并稠合的5-与6-元杂环的环，含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
在本发明的上下文中，5-6元芳族单环的杂环表示5-或6-元杂芳基，它在其环结构中拥有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫(S)。
本发明优选的5-元杂芳基包括呋喃基，特别是呋喃-2-或3-基；噻吩基，特别是噻吩-2-或3-基；吡咯基，特别是吡咯-2-或3-基；
Figure 200580033730010000210003_20
唑基，特别是
Figure 200580033730010000210003_21
唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2-、4-或5-基；异
Figure 200580033730010000210003_22
唑基，特别是异
Figure 200580033730010000210003_23
唑-3-、4-或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3-、4-或5-基；
Figure 200580033730010000210003_24
二唑基，特别是1，2，3-
Figure 200580033730010000210003_25
二唑-4，5-二基或者1，3，4-
Figure 200580033730010000210003_26
二唑-2，5-二基；和噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基或者1，3，4-噻二唑-2-基。
本发明更优选的5-元杂芳基包括
Figure 200580033730010000210003_27
二唑基，特别是1，2，3-二唑-4，5-二基或1，3，4-
Figure 200580033730010000210003_29
二唑-2，5-二基，和噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基或者1，3，4-噻二唑-2-基。
本发明优选的6-元杂芳基包括吡啶基，特别是吡啶-2-、3-或4-基；和吡嗪基，特别是吡嗪-2-或3-基。
本发明优选的双环杂芳基包括吲哚基，特别是吲哚-2-、5-或6-基；苯并[b]呋喃基，特别是苯并呋喃-2-、5-或6-基；苯并[b]噻吩基，特别是苯并噻吩-2-、5-或6-基；和苯并噻唑基，特别是苯并噻唑-2-、5-或6-基。
药学上可接受的盐
本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以任意适合于给药的形式提供。适合的形式包括本发明化合物在药学上(即生理学上)可接受的盐和前药或前体药物形式。
药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、扑酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺形成这类盐。
本发明化合物的金属盐包括含有羧基的本发明化合物的碱金属盐，例如钠盐。
在本发明的上下文中，含N化合物的“
Figure 200580033730010000210003_30
盐”也被视为药学上可接受的盐。优选的“
Figure 200580033730010000210003_31
盐”包括烷基-盐、环烷基-
Figure 200580033730010000210003_33
盐和环烷基烷基-
Figure 200580033730010000210003_34
盐。
立体异构体
本发明化合物可以存在(+)和(-)形式以及外消旋形式。这些异构体的外消旋物和单个异构体本身都在本发明的范围内。
外消旋形式可以借助已知方法和技术拆分为旋光对映体。一种分离非对映盐的方式是利用旋光活性酸，通过碱处理释放出旋光活性胺化合物。另一种拆分外消旋物为旋光对映体的方法是基于在旋光活性基质上进行色谱分离。本发明的外消旋化合物因而可以被拆分为它们的旋光对映体，例如d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分步结晶。
本发明化合物也可以如下拆分，使本发明化合物与旋光活性活化羧酸反应，例如从(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的羧酸，生成非对映酰胺，或者使本发明化合物与旋光活性氯甲酸酯反应，生成非对映氨基甲酸酯，等等。
其他拆分旋光异构体的方法是本领域已知的。这类方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述那些。
旋光活性化合物也可以从旋光活性原料制备。
生产二氮杂双环芳基衍生物的方法
本发明的二氮杂双环芳基衍生物可以借助常规化学合成方法加以制备，例如实施例所述那些。本申请所述方法的原料是已知的或者可以容易借助常规方法从商业上可得到的化学品制备。
也可以利用常规方法将一种本发明化合物转化为另一种本发明化合物。
本文所述反应的终产物可以借助常规技术加以分离，例如萃取、结晶、蒸馏、色谱等。
生物活性
本发明致力于提供新颖的烟碱样受体配体和调节剂，这些配体和调节剂可用于治疗涉及胆碱能受体、特别是烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)的疾病或障碍。优选的本发明化合物显示突出的烟碱样乙酰胆碱α7受体亚型选择性。
本发明化合物特别可以是烟碱样乙酰胆碱受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和/或变构调节剂。
由于它们的药理学特征，本发明化合物可以用于治疗多种CNS相关疾病、PNS相关疾病、涉及平滑肌收缩的疾病、内分泌障碍、涉及神经变性的疾病、涉及炎症的疾病、疼痛和由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
在优选的实施方式中，本发明化合物用于治疗涉及中枢神经系统的疾病、障碍或病症。这类疾病或障碍包括焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意力缺陷多动症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、吉勒德拉图雷综合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、恐慌症、进食障碍，例如神经性厌食、食欲过盛和肥胖、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、周围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差综合征。
在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗与平滑肌收缩有关的疾病、障碍或病症，包括惊厥症、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄和勃起困难。
在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗内分泌障碍，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗神经变性障碍，包括瞬时性缺氧和诱导性神经变性。
在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗炎性疾病、障碍或病症，包括炎性皮肤障碍，例如痤疮和酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎和腹泻。
在另一种优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗轻微、中度或者甚至严重的急性、慢性或复发特征疼痛，以及由偏头痛所导致的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、类性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、涉及糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛。
在进一步优选的实施方式中，本发明化合物可以用于治疗糖尿病性神经病、精神分裂症、涉及精神分裂症的认知或注意缺陷、或者抑郁。
最后，本发明化合物可以用于治疗由终止使用成瘾物质所导致的戒断症状。这类成瘾物质包括含有烟碱的产品，例如烟草；阿片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂
Figure 200580033730010000210003_35
类和苯并二氮杂
Figure 200580033730010000210003_36
样药物；和酒精。成瘾物质戒断一般是一种创伤性体验，以焦虑与挫折、愤怒、焦虑、集中困难、不安静、心率降低和食欲和体重增加为特征。
本文中，“治疗”涵盖戒断症状和禁忌的治疗、防止、预防和减轻，以及导致成瘾物质自愿摄取减少的治疗。
另一方面，本发明化合物被用作诊断剂，例如用于各种组织中烟碱样受体的鉴别和定位。
药物组合物
另一方面，本发明提供新颖的药物组合物，包含治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以以原始化合物的形式给药，不过优选将活性成分(任选为生理学上可接受的盐的形式)与一种或多种辅助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他惯用药物助剂一起制成药物组合物。
在优选的实施方式中，本发明提供药物组合物，包含本发明二氮杂双环芳基衍生物或者其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体，和任选的其它治疗性和/或预防性成分，这些都是本领域已知和已使用过的。载体在与制剂其他成分相容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
本发明的药物组合物可以借助任意适宜的途径给药，它们适合于所需的疗法。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊剂、锭剂、粉剂或液体形式，和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉内注射。任何本领域技术人员借助适合于所需制剂的标准方法和常规技术可以制备本发明的药物组合物。在需要时，可以采用提供持续释放活性成分的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节可以参见最新版Remington′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)。
实际剂量依赖于所治疗疾病的属性和严重性，由医师来决定，可以根据本发明特定情况来调整剂量，以产生所需治疗效果。不过，目前预期的是适合于治疗性处置的药物组合物含有约0.1至约500mg活性成分每单剂，优选约1至约100mg，最优选约1至约10mg。
活性成分可以每天分一剂或多剂给药。在某些情形中，在低达0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂量范围的上限目前被认为是约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是约0.1μg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg至约100mg/kg/天p.o.。
治疗方法
本发明的二氮杂双环芳基衍生物是有价值的烟碱样和单胺受体调节剂，因此可用于治疗多种牵涉胆碱能功能障碍的疾病以及多种应答nAChR调节剂作用的障碍。
另一方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人疾病、障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答，该方法包含对有需要的这样一种活的动物体给予治疗有效量的本发明二氮杂双环芳基衍生物。
在优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
在优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症是焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意力涣散性活动过多症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、恐慌症、进食障碍(例如神经性厌食、食欲过盛和肥胖)、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、周围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差综合征。
在另一个优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症与平滑肌收缩有关，包括惊厥障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄和勃起困难。
在第三个优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症涉及内分泌系统，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在第四个优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症是神经变性障碍，包括瞬时性缺氧和诱导性神经变性。
在第六个优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症是炎症，包括炎性皮肤障碍，例如痤疮和酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
在第七个优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症是轻微、中度或者甚至严重的急性、慢性或复发特征的疼痛，以及由偏头痛所导致的疼痛、术后疼痛和幻觉肢体疼痛。
在第八个优选的实施方式中，该疾病、障碍或病症与由终止使用成瘾物质所导致的戒断症状有关，包括含有烟碱的产品，例如烟草；阿片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂类和苯并二氮杂
Figure 200580033730010000210003_38
样药物；和酒精。
目前所关注的是适合的剂量范围为0.1至1000毫克每天，10-500毫克每天，尤其30-100毫克每天，通常依赖于确切的给药方式、给药的剂型、给药所针对的适应症、所牵涉的受治疗者和所牵涉的受治疗者的体重，以及主治医师或兽医的优选和经验。
在某些情形中，可以在低达0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的剂量下获得令人满意的结果。剂量范围的上限是约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选的范围是约0.001至约1mg/kg i.v.和约0.1至约10mg/kg p.o.。
实施例
参照下列实施例进一步阐述发明，它们不打算以任何方式限制所要求保护的发明的范围。
实施例1
制备实施例
所有牵涉空气敏感性试剂或中间体的反应都是在氮气氛下和无水溶剂中进行的。在后处理中使用硫酸镁作为干燥剂，在减压下蒸发溶剂。
二乙基顺式-1-甲基吡咯烷-2，5-二甲酸酯(中间体化合物)
通过在氩下加热，将二乙基间-2，5-二溴己二酸酯(101.7g，0.283mol)溶于THF(400ml)，冷却至0℃。向所得溶液加入预冷却的甲胺(27.3g，0.88mol)的THF(150ml)溶液，将混合物在室温下搅拌18小时。滤出所分离的结晶性产物，浓缩滤液，残余物经过硅胶柱(10cm长)色谱处理，以己烷-乙酸乙酯4∶1作为洗脱剂，得到58.9g(91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.15(t，6H)；1.9-2.0(m，4H)；2.38(s，3H)；2.99(m，2H)；4.07(q，4H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ13.98；27.68；40.82；60.39；67.93；68.06；172.32。
3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(中间体化合物)
向二乙基顺式-1-甲基吡咯烷-2，5-二甲酸酯(74.8g，0.383mol)的二甲苯(150ml)溶液加入苄胺(41.0g，0.383mol)，将混合物加热至回流达16小时。在减压下除去二甲苯，将残余物在220℃下加热18小时。在Büchi烘箱上逐份(30-40g)蒸馏所得粗产物，蒸馏条件为180℃和0.1mbar，收集第一级分(约1小时后)。合并第一级分，从己烷与乙酸乙酯1∶1混合物中结晶，得到30.6g(34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.88(m，2H)；2.34(m，2H)；2.42(s，3H)；3.80(dd，2H)；4.88(s，2H)；7.2-7.4(m，5H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：26.69；35.82；41.26；65.72；127.42；128.36；128.62；136.91；173.26。
3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(中间体化合物)
向3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(28.3g，0.116mol)的200ml无水二
Figure 200580033730010000210003_39
烷溶液加入LiAlH4(7.6g，0.2mol)，使混合物在氩气氛下沸腾18小时。然后向反应混合物滴加水(7.5ml)与二
Figure 200580033730010000210003_40
烷(40ml)的混合物。使悬浮液混合20分钟，通过密集玻璃滤器过滤。蒸发滤液，在Büchi烘箱上蒸馏残余物，蒸馏条件为120℃和0.1mbar。收率17.6g(70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.7-1.9(m，4H)；2.18(s，3H)；2.25(d，2H)；2.48(dd，2H)；2.95(m，2H)；3.39(s，2H)；7.1-7.3(m，5H)。
8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(中间体化合物)
向用氩气脱气的3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(17.6g，0.08mol)的甲醇(50ml)溶液加入10％Pd/C(1.0g)，使氢通过反应混合物达2 4小时。滤出催化剂，蒸发滤液，在Büchi烘箱上蒸馏残余物，蒸馏条件为100℃和0.1mbar。收率8.5g(85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.6(m，2H)；1.86(s，1H)；1.9-2,0(m，2H)；2,17(s，3H)；2.53(m，2H)；2.9-3.0(m，4H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.73；41.72；52.10；62.08。
涉及中间体化合物制备的参考文献
Cignarella G & Nathansohn G；Gazz.Chim.Ital.1960，90，1495；
Blackman SW & Baltzly R；J.Orq.Chem.1960，2750；和
Cignarella G，Nathansohn G &，Occelli E；J.Org.Chem.1960，2747.
2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑(中间体化合物)
在0℃下，将2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑硫酸盐(25.12g，142mmol)在浓盐酸(300ml)中搅拌。在10分钟内加入亚硝酸钠。将反应混合物在50℃下搅拌15小时。蒸发盐酸。加入氢氧化钠水溶液(4M，250ml)，过滤沉淀。经过硅胶色谱处理，以乙酸乙酯作为溶剂，得到纯产物。收率15.5g(56％)。
方法A
8-甲基-3-(6-苯基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物A1)
将8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(2.0g，15.8mmol)与3-氯-6-苯基哒嗪(3.0g，15.8mmol)的混合物在120℃下搅拌2.5小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×50ml)。经过硅胶色谱处理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂，得到标题化合物，为结晶性固体。收率1.5g(68％)。Mp.151℃。
8-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷富马酸盐(化合物A2)
按照方法A，从8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷和2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑制备。加入用富马酸饱和的二乙醚与甲醇混合物(9∶1)，得到相应的盐。Mp.192-200℃。
2-巯基苄基-5-苯基-1，3，4-
Figure 200580033730010000210003_41
二唑(中间体化合物)
在室温下，将苄基溴(16.8ml，141mmol)历经10分钟加入到5-苯基-1，3，4-
Figure 200580033730010000210003_42
二唑-2-硫醇(25.2g，141mmol)、三乙胺(19.7ml，141mmol)与乙醇(250ml)的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，250ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×200ml)。经过硅胶色谱处理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂，得到标题化合物，为油。收率34.2g(90％)。
方法B
8-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]
Figure 200580033730010000210003_43
二唑-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷富马酸盐(化合物B1)
将8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(0.28g，2.23mmol)与2-巯基苄基-5-苯基-1，3，4-
Figure 200580033730010000210003_44
二唑(0.60g，2.23mmol)的混合物在120℃下搅拌2.5小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，20ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。经过硅胶色谱处理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂，得到化合物，为结晶性固体。加入用富马酸饱和的二乙醚与甲醇混合物(9∶1)，得到相应的盐。收率0.16g(19％)。Mp.170-191℃。
方法C
3-(6-溴-哒嗪-3-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(中间体化合物)
将3，6-二溴哒嗪(13.0g，54.6mmol)、8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(6.9g，54.6mmol)与二
Figure 200580033730010000210003_45
烷(100ml)的混合物在室温下搅拌15小时，继之以在70℃下搅拌12小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，100ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×100ml)。经过硅胶色谱处理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂，得到化合物，为结晶性固体。Mp.118.5-119.5℃。
3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷富马酸盐(中间体化合物)
按照方法C制备。Mp.182.3℃。
方法D
8-甲基-3-(6-苯基-吡啶-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷富马酸盐(化合物D1)
将3-(6-溴-吡啶-2-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(1.0g，3.45mmol)、苯基三甲基锡(1.71g，7.09mmol)、PdCl2(PPh3)2(124mg，0.177mmol)与二
Figure 200580033730010000210003_46
烷(20ml)的混合物在回流下搅拌15小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×50ml)。经过硅胶色谱处理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂，得到化合物，为结晶性固体。加入用富马酸饱和的二乙醚与甲醇混合物(9∶1)，得到相应的盐。Mp.159-160℃。
方法E
8-甲基-3-(6-噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E1)
将3-(6-溴-哒嗪-3-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(0.50g，1.77mmol)、噻吩硼酸(339mg，2.65mmol)、palladacycle(33mg，0.035mmol)、1，3-丙二醇(403mg，5.30mmol)、碳酸钾(732mg，5.3mmol)、水(2.65ml)与1，2-二甲氧基乙烷(25ml)的混合物在回流下搅拌15小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，20ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×20ml)。经过硅胶色谱处理，以二氯甲烷、10％甲醇和1％氨水作为溶剂，得到化合物，为结晶性固体。Mp.156℃。
8-甲基-3-(6-噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E2)
按照方法E制备。Mp.172-173℃。
3-(6-呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E3)
按照方法E制备。Mp.144℃。
8-甲基-3-(6-吡啶-3-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E4)
按照方法E制备。Mp.131-133℃。
3-(6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E5)
按照方法E制备。Mp.152℃。
3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E6)
按照方法E制备。Mp.154-155℃。
3-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基胺游离碱(化合物E7)
按照方法E制备。Mp.164℃。
N-{3-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺游离碱(化合物E8)
按照方法E制备。Mp.74℃。
3-[6-(2-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E9)
按照方法E制备。Mp.152℃。
3-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E10)
按照方法E制备。Mp.164-165℃。
3-[6-(3-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E11)
按照方法E制备。Mp.149-150℃。
2-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基胺富马酸盐(化合物E12)
按照方法E制备。Mp.186-195℃。
8-甲基-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E13)
按照方法E，从3-(5-溴-吡啶-2-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷制备。Mp.110.5℃。
3-[6-(2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E14)
按照方法E制备。Mp.170-172℃。
3-[6-(3-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E15)
按照方法E制备。Mp.92-97℃。
N-{2-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺富马酸盐(化合物E16)
按照方法E制备。Mp.219-222℃。
3-[6-(3-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E17)
按照方法E制备。Mp.159℃。
3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷游离碱(化合物E18)
按照方法E制备。Mp.180℃。
3-[6-(2-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷富马酸盐(化合物E19)
按照方法E制备。Mp.192-200℃。
3-[6-(6-甲氧基-萘-2-基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷富马酸盐(化合物E20)
按照方法E制备。Mp.242℃。
按照方法E制备下列化合物：
8-甲基-3-(5-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-呋喃-2-基-吡啶-2-基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-呋喃-3-基-吡啶-2-基)-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(4-氯-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[5-(2-氯-苯基)-吡啶-2-基]-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-苯基-嘧啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-苯基-吡嗪-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(2-苯基-嘧啶-4-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-苯基-噻唑-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-噻吩-2-基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(5-噻吩-3-基-吡啶-2-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；和
3-(6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷。
实施例2
大鼠脑中3H-α-环蛇毒素结合的体外抑制作用
本实施例测定本发明化合物与烟碱样受体α7-亚型结合的亲和性。
α-环蛇毒素是从眼镜蛇科Bungarus multicinctus毒液中分离的肽。它对神经元和神经肌肉的烟碱样受体具有高亲和性，在那里充当强的拮抗剂。
3H-α-环蛇毒素标记由脑中发现的α7亚单位同种型和神经肌肉接头α1同种型所构成的烟碱样乙酰胆碱受体。
组织制备
在0-4℃下进行制备。利用Ultra-Turrax均质化器，将来自雄性Wistar大鼠(150-250g)的脑皮质在15ml 20mM Hepes缓冲液中均质化10秒钟，其中含有118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mMCaCl2(pH 7.5)。对组织悬浮液进行27,000×g离心10分钟。弃去上清液，将沉淀在20ml新鲜缓冲液中借助27,000×g下离心10分钟，如此洗涤两次，然后将最终的沉淀重新悬浮在含有0.01％BSA的新鲜缓冲液中(35ml/g原始组织)，用于结合测定。
测定
向25μl供试溶液和25μl 3H-α-环蛇毒素加入500μl均化产物的等分试样(最终浓度2nM)，混合，在37℃下温育2小时。使用(-)-烟碱测定非特异性结合(最终浓度1mM)。温育后，向样品加入5ml冰冷的Hepes缓冲液，其中含有0.05％PEI，在抽吸下直接倾倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上(预先浸在0.1％PEI中至少6小时)，立即用2×5ml冰冷的缓冲液洗涤。
借助常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射性量。特异性结合是总结合减去非特异性结合。
测试值以IC50(供试物质抑制3H-α-环蛇毒素的特异性结合达50％的浓度)表示。
首先对化合物E1、E2、E3、E5、E7、E8、E9和E11进行了这种测定，它们都显示亚微摩尔(即＜1μM)水平的结果。

Claims (26)

1.由式I代表的二氮杂双环芳基衍生物
Figure FSB00000074945800011
或者其药学上可接受的盐，其中
R’代表氢或C1-6烷基；
A代表选自如下的芳族单环基团：苯基、呋喃基、噻吩基、硒苯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
B代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，该苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤代基、三卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基和C1-6烷基-羰基-氨基。
2.权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中R’代表甲基或乙基。
3.权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中R’代表氢。
4.权利要求1-3任意一项的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表选自如下的芳族单环基团：苯基、呋喃基、噻吩基、硒苯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
5.权利要求4的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表选自如下的芳族杂环基团：呋喃基、噻吩基、硒苯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
6.权利要求5的二氮杂双环芳基衍生物，其中A代表噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
7.权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表苯基、萘基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，这些基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：C1-6烷氧基、卤代基、氨基和C1-6烷基-羰基-氨基。
8.权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表苯基或萘基，这些基团任选地被选自如下的取代基取代一次或多次：C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤代基、三卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷氧基、氰基、硝基、氨基和C1-6烷基-羰基-氨基。
9.权利要求8的二氮杂双环芳基衍生物，其中B代表苯基或萘基。
10.权利要求1的二氮杂双环芳基衍生物，其为
8-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(6-苯基-吡啶-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(6-噻吩-2-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(6-噻吩-3-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-呋喃-2-基-哒嗪-3-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
8-甲基-3-(6-吡啶-3-基-哒嗪-3-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-(6-呋喃-3-基-哒嗪-3-基)-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基胺；
N-{3-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-[6-(2-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(4-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(3-氟-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
2-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基胺；
8-甲基-3-(5-苯基-吡啶-2-基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(2-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(3-甲氧基-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
N-{2-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-[6-(3-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(4-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(2-氯-苯基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
3-[6-(6-甲氧基-萘-2-基)-哒嗪-3-基]-8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
或者其药学上可接受的盐。
11.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-10任一项的二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
12.权利要求1-10任一项的二氮杂双环芳基衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物/药物的用途，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体的调节有应答。
13.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
14.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注意力缺陷多动症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、吉勒德拉图雷综合征、抑郁、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、强迫观念与行为障碍、恐慌症、进食障碍、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、糖尿病性神经病、周围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖症、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差综合征。
15.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症与平滑肌收缩有关。
16.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是惊厥障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动机能亢进、早泄或勃起困难。
17.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症涉及内分泌系统。
18.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压或心律失常。
19.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是神经变性障碍。
20.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是瞬时性缺氧或诱导性神经变性。
21.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是炎症。
22.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是炎性皮肤障碍、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。
23.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是轻微、中度或者甚至严重的急性、慢性或复发特征疼痛，由偏头痛所导致的疼痛、术后疼痛、幻肢疼痛、炎性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、神经病性疼痛、涉及糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛。
24.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症是糖尿病性神经病、精神分裂症、涉及精神分裂症的认知或注意缺陷，或者抑郁。
25.根据权利要求12的用途，其中所述疾病、障碍或病症与由终止使用包括含有烟碱的产品在内的成瘾物质所导致的戒断症状有关。
26.根据权利要求25的用途，其中所述成瘾物质是烟草；阿片样物质；苯并二氮杂
Figure FSB00000074945800061
类和苯并二氮杂
Figure FSB00000074945800062
样药物；或酒精。
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