MXPA06008748A - Derivados arildiazabiciclos como moduladores del receptor colinérgico - Google Patents

Abstract

Esta invención se relaciona con novedosos derivados arildiazabicíclos que se descubrióson ligandos colinérgicos en los moduladores y receptores nicotínicos de acetilcolina de los transportadores y receptores de monoamina. Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden serútiles para el tratamiento contra enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC), el sistema nervioso periférico (SNP), enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, trastornos o enfermedades endocrinas, trastornos o enfermedades relacionadas con la neurodegeneración, trastornos o enfermedades relacionadas con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por el término del abuso de sustancias químicas.

Description

DERIVADOS ARILDIAZABICICLICOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR COLINERGICO Campo de la Invención La invención se relaciona con novedosos derivados de arildiazabicíclicos, que se descubrió, son ligandos colinérgicos en los receptores nicotínicos de acetilcolina y moduladores de los transportadores y receptores de monoamina. Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra enfermedades o trastornos tan diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central (SNC) , el sistema nervioso periférico (SNP) , enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, trastornos o enfermedades endocrinos, trastornos o enfermedades relacionados co la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por el término del abuso de sustancias químicas. Antecedentes de la Invención El neurotransmisor endógeno colinérgico, acetilcolina, ejerce su efecto biológico por medio de dos tipos de receptores colinérgicos, los receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChR) y los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) . Está bien establecido que los receptores muscarínicos de Ref.:173756 acetilcolina dominan cuantitativamente con respecto de los receptores nicotínicos de acetilcolina en el área cerebral importante para la memoria y cognición, y se ha investigado bastante enfocándose en el desarrollo de agentes para el tratamiento contra trastornos relacionados con la memoria enfocándose en la síntesis de los moduladores del receptor muscarínico de acetilcolina. Sin embargo, recientemente ha emergido un interés en el desarrollo de moduladores de nAChR. Varias enfermedades están asociadas con la degeneración del sistema colinérgico, es decir, demencia senil tipo Alzheimer, demencia vascular y deterioro cognitivo debido a enfermedad orgánica con daño cerebral relacionada directamente con el alcoholismo . De hecho, varios trastornos del SNC pueden atribuirse a deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica o una deficiencia serotonérgica. Ambos documentos US 5478939 (American Oanamid) y WO 00/34284 (Sanofi-Synthelábo) describen derivados 2,5-diazabiciclo[2.2.1] eptano con una afinidad para los receptores nicotínicos. Los documentos WD 00/34279, WD 0192259, WO 01/92260 y WO 01/92261 (Sanofi-Synthelábo) describen derivados l,4-diazábiciclo[3.3.2]nonano con afinidad para receptores nicotínicos. El documento WO 00/44755 (Abbott) describe derivados diazabicíclicos útiles como ligandos para receptor nicotínico de acetilcolina.

Breve Descripción de la Invención La presente invención concierne a la elaboración de moduladores novedosos de los receptores nicotínicos y/o de monoamina, donde estos moduladores son útiles para el tratamiento contra enfermedades o trastornos relacionados con receptores colinérgicos y particularmente con el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) , el receptor de serotonina (5-HTR) , el receptor de dopamina (DAR) y el receptor de norepinefrina (NER) y de los transportadores biogénicos de amina para serotonina (5-HT) , dopamina (DA) y norepinefrina (NE) . Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra enfermedades o trastornos diversos como aquellos relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central ( SNC) , el sistema nervioso periférico ( SNP) , enfermedades o trastornos relacionados con la contracción del músculo liso, enfermedades o trastornos endocrinos, enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneración, enfermedades o trastornos relacionados con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causados por el término de abuso de sustancias químicas. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico ' o agentes de monitoreo en diversos métodos de diagnóstico y particularmente para imagenología in vivo del receptor (neuroimagenología) y puede utilizarse en forma marcada o no marcada. En su primer aspecto, la invención proporciona novedosos derivados arildiazabicíclicos representados en la Fórmula I cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde: n es 1 , 2 ó 3 ; A representa un grupo heterocíclico o carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico, donde estos grupos carbocíclicos o heterocíclicos se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino y nitro; B representa un grupo fenilo o naftilo; un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5-6 miembros; o un grupo heterocíclico bicíclico aromático; donde los grupos aromáticos se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, -CONR"'R"", -NR" ' (C=Z)R" " y -NR" ' (C=Z)NR" 'R" " ; donde Z representa 0, S o NR" " ' ; donde R""' representa hidrógeno, alquilo o ciano; R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R" " representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo; y L representa un solo enlace (covalente) (es decir, L está ausente); un grupo enlazante seleccionado de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CC-, -Y-(CH2)m-, - (CH2)m-Y-, -CONR" " "- , -?R"""C0-, -NR" " "C0NR" " "- , -(S02)?R"""- y -?R" " " (S02) - ; donde R""" representa hidrógeno o alquilo; Y representa -0-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -S02-, -?R"""'-; donde R" " " ' representa hidrógeno o alquilo; y m es 0, 1, 2 ó 3. En su segundo aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado arildiazabicíclico de la invención, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables . En otro aspecto, la invención se relaciona con el uso del derivado arildiazabicíclico de la invención, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento/composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o condición en un mamífero, • incluyendo un humano, en donde la enfermedad, trastorno o condición responde a la modulación de receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina. En un aspecto final, la invención proporciona métodos de tratamiento, prevención o alivio contra enfermedades, trastornos o condiciones en un cuerpo de animal vivo, incluyendo un humano donde el trastorno, enfermedad o condición responde a la modulación de receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina, donde el método comprende el paso de administrarle a este animal vivo que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado arildiazabicíclico de la invención. Serán evidentes otros objetivos de la invención para el experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos. Descripción Detallada de la Invención Derivado arildiazabicíclico En un primer aspecto, se proporcionan novedosos derivados arildiazabicíclicos . Los derivados arildiazabicíclicos de la invención pueden representarse mediante la fórmula general I • cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de sus enantiómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde n es 1, 2 ó 3; A representa un grupo heterocíclico o carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico, donde estos grupos carbocíclicos o heterocíclicos se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino y nitro; B representa un grupo fenilo o naftilo; un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5-6 miembros; o un grupo heterocíclico bicíclico aromático; donde los grupos aromáticos se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, -CONR"'R"", -NR"' (C=Z)R"" y -NR"' (C=Z)NR"'R""; donde Z representa O, S, o NR"'"; donde R""' representa hidrógeno, alquilo o ciano; R"' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo; y L representa un solo enlace (covalente) (es decir, L está ausente) ; un grupo enlazante seleccionado de -CH-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -Y- (CH2)m-/ -(CH2)m-Y-, -CONR" ""-, -NR" " "CO-, -NR" ""CO?R"" "-, - (S?2)NR"""- y -?R""" (S02)-; donde R""" representa hidrógeno o alquilo; Y representa -O-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -SO2-, -?R'"""-; donde R"""' representa hidrógeno o alquilo; ymes O, 1, 2 ó3. En una modalidad preferida, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la fórmula I donde n es 1, 2 ó 3. En una modalidad más preferida, n es 1 ó 2. En una modalidad incluso más preferida, n es 2.

En una segunda modalidad, el derivado arildiaz bicíclico es un compuesto de la fórmula I en donde A representa un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, donde los grupos carbocíclicos o heterocíclicos se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino y nitro. En una modalidad preferida, A representa un grupo fenilo; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionados de piridilo, piridazolilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo; o un grupo heterocíclico bicíclico aromático seleccionado de indolilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tienilo y benzotiazolilo. En otra modalidad preferida, A representa un grupo fenilo; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de donde X representa O, S o Se; y R' representa hidrógeno o alquilo: o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de: En una tercera modalidad preferida, A representa un grupo fenilo; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de donde X representa 0,. S o Se; y R' representa hidrógeno o alquilo; o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico aromático seleccionado de En una modalidad más preferida, A representa un grupo fenilo. En una cuarta modalidad preferida, A representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de: donde X representa O, S, o Se; y R' representa hidrógeno o alquilo . En una quinta modalidad, A representa un grupo eterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de: donde X representa O, S o Se; y R' representa hidrógeno o alquilo . En una sexta modalidad, A representa: donde X representa O, S o Se. En una modalidad más preferida, A representa un grupo tiadiazolilo. En una séptima modalidad preferida, A representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de: donde X representa O, S o Se; y R' representa hidrógeno o alquilo. En una octava modalidad preferida, A representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de : en una novena modalidad preferida, A representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de: En una décima modalidad preferida, A representa un grupo fenilo; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. En una modalidad más preferida, A representa un grupo fenilo, tiadiazolilo, piridilo o piridazinilo. En una segunda modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde B representa un grupo fenilo, naftilo, un grupo heterociclico monocíclico aromático de 5-6 miembros, o un grupo hetercíclico bicíclico aromático donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, -CONR"'R"", NR" ' (C=Z) R" " y -NR" ' (C=Z)?R"'R""; donde Z representa O, S o NR" " ' ; donde R""' representa hidrógeno, alquilo o ciano; y R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo. En una modalidad más preferida, B representa un grupo fenilo o naftilo donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados a partir del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, CONR" 'R" " , -NR" ' (C=Z) R" " y -NR" ' (C=Z) NR" ' R" " ; donde Z representa O. S o NR" " ' ; donde R""' representa hidrógeno, alquilo o ciano; y R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R" " representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido uno o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, aleoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo; o B representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5-6 miembros, donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, -CONR"'R"", -NR" ' (C=Z) R" " y -?R" ' (C=Z)?R" 'R" " ; donde Z representa O, S o ?R""'; R""' representa hidrógeno, alquilo o ciano; y R" ' representa idrógeno o alquilo; y R"" representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo; o B representa un grupo heterocíclico bicíclico aromático, donde el grupo heterocíclico bicíclico puede opcionalmente sustituirse una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, CONR"'R"", -NR"' (C=Z)R"" y -NR" ' (C=Z)NR' "R* " ; donde Z representa 0, S o NR""'; donde R""' representa hidrógeno, alquilo o ciano; y R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa ' hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamollo, fenilo o bencilo. En una tercera modalidad preferida, B representa un grupo fenilo o naftilo, donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o dos veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, C0NR'"R"" y -NR" ' (C=Z)NR" 'R""; donde Z representa 0, S o NH; R" ' representa hidrógeno, alquilo o ciano; R"" representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, . carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo. En una cuarta modalidad preferida, B representa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido una o dos' veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino y/o nitro. En una quinta modalidad preferida, B representa un grupo fenilo o naftilo. En una sexta modalidad preferida, B representa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con CONR"'R"" o -NR" ' (CO) NR" 'R'"' ; donde R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido dos veces con oxo; o fenilo o bencilo, donde fenilo y bencilo pueden sustituirse opcionalmente una a tres veces con alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, amino, nitro, carbamoilo y/o amido; o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo,pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, donde el grupo heterocíclico puede opcionalmente sustituirse con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad más preferida, R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa furan-3-ilo, oxazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, isotiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo o piridazin-3-ilo, donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro o fenilo. En una séptima modalidad preferida, B representa un grupo fenilo o naftilo, sustituido con -NR" ' (CO)NR" 'R"" ; donde R" ' representa hidrógeno o alquilo, y R"" representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o cicloalquenilo sustituido dos veces con oxo; o fenilo o bencilo, donde fenilo y bencilo pueden sustituirse opcionalmente una a tres veces con alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalquilo, carbamoilo y/o amido; o furan-3-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo, isotiazolilo, 1, 3 , -tiadiazol-2-ilo, 1, 2 , 4-tiadiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, donde e grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, halo, trihaloalquilo, ciano o fenilo. En una octava modalidad preferida, B representa un grupo' heterocíclico monocíclico aromático de 5-6 miembros, donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, -CONR" ' R" " , ?R"' (C=Z ) NR" ' R" " ; donde Z representa O, S o NH; R" ' representa hidrógeno, alquilo o ciano; y R"" representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amido, oxo, carboxilo, carbamoilo, amio, sulfamoilo, fenilo o bencilo. En una modalidad más preferida, B representa un grupo furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo., ciano, amino, nitro, -CONR"'R"" y NR'" (C=Z)R"'R""; donde Z representa 0, S o NH; R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido dos veces con oxo; o fenilo o bencilo, donde fenilo y bencilo pueden sustituirse opcionalmente una a . tres vecez con alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, amino, nitro, carbamoilo y/o' amido; o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro o fenilo. Ya sea en otra modalidad más preferida, R" ' representa hidrógeno o alquilo, y R"" representa furan-3-ilo, oxazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, isotiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4- tiadiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-3- ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piripddin-4-ilo o piridazin-3- ilo, donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro o fenilo. En una novena modalidad preferida, B representa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, pirrol-2-ilo, oxazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, isotiazol-3-ilo, l,3, 4-tiadiazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-3-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo o piridazin-3-ilo, donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con -NR'" (CO)NR" 'R"" ; donde R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido dos veces con oxo; o fenilo o bencilo, donde fenilo y bencilo pueden sustituirse opcionalmente de una a tres veces con alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalquilo, carbamoilo y/o amido; o furan-3-ilo, isoxazol -3 -ilo, isoxazol-5-ilo, l,3-tiazol-2-ilo, l, 3-tiazol-5-ilo, isotiazolilo, l, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, l, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-l-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, halo, trihaloalquilo, ciano, o fenilo . En una décima modalidad preferida, B representa un grupo heterocíclico bicíclico aromático , donde el grupo heterocíclico bicíclico puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo. Alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, -CONR"'R"" y -NR"'(C=Z)NR"'R""; donde Z representa 0, S o NH; R" ' representa hidrógeno, alquilo o ciano y R"" representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico opcionalmente sustituido una o más veces seleccionado del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo. En una décimo primera modalidad preferida, B representa indolilo, particularmente indol-2-, 5- ó 6-ilo; benzo [b] furanilo , particularmente benzoduran-2-, 5- ó 6-ilo; benzo [b] tienilo , particularmente benzotien-2 - , 5- ó 6-ilo; o benzotiazolilo, particularmente benzotiazol-2- , 5- ó 6-ilo; donde el grupo heterocíclico bicíclico puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, -CONR" ' R" " y -?R"' (C=Z)NR" 'R" " ; donde Z representa 0, S o NH; R" ' representa hidrógeno o alquilo; R"" representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido dos veces con oxo; o fenilo o bencilo, donde fenilo y bencilo pueden sustituirse opcionalmente una a tres veces con alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, amino, nitro, carbamoilo y/o amido; o furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro o fenilo. En una modalidad más preferida, R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa -CH3, -CH=CH2, -CH=CH-CH=CH2, ciclopenta-1-enil o ciclopenta-2, 4-dienil; furan-3-ilo, oxazol-2-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-5-ilo, isotiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4- ilo o piridazin-3-ilo, donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro o fenilo. En una décimo segunda modalidad preferida, B representa indol-2-, 5- ó 6-ilo; benzof uran-2 - , 5- ó 6-ilo; benzotien-2- , 5- ó 6-ilo; benzotiazol-2- , 5- ó 6-ilo; donde el grupo heterocíclico bicíclico se sustituye con -NR" ' (CO) NR" ' R" " ,- donde R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R" " representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido dos veces con oxo; o fenilo o bencilo, donde fenilo y bencilo pueden sustituirse Opcionalmente una a tres veces con alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalcoxilo, carbamoilo y/o amido; o furan-3-ilo, isoxazol-3 -ilo , isoxazol-5-ilo , 1 , 3-tiazol-2-ilo , 1 , 3 - tiazol-5-ilo , isotiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo , 1 , 2 , 4-tiadiazol-5-ilo, imidazol-2-ilo , pirazol-1-ilo , piridin-3-ilo o piridin-4-ilo , donde el grupo heterocíclico puede sustituirse opcionalmente con alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, alcoxialquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano o fenilo. En una décimo tercera modalidad preferida, B representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de: donde X representa 0, S o Se; y R" representa hidrógeno o alquilo; donde el grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros se sustituye opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino y nitro. En una décimo cuarta modalidad preferida, B representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de donde X representa 0 o S; donde el grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros se sustituye opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano y nitro.

En una décimo quinta modalidad preferida, B representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de: En una décimo séptima modalidad preferida, B representa un grupo fenilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo o un grupo piridazinilo; donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -NH(C0)R""; donde R"" representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. En una décimo octava modalidad preferida, B representa un grupo fenilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo o un grupo piridazinilo; donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -NH(CO) -alquilo. En una diecinueveava modalidad preferida, B representa un grupo fenilo o un grupo piridilo; donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -NH (CO) -alquilo. En una cuarta modalidad, el derivado diazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde n es 2 ; A representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros de la fórmula: donde X representa 0, S o Se; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de B representa un grupo fenilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo o un grupo piridazinilo; donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -NH (C0) R" " , donde R"" representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo. En una sexta modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde n es 2; A representa un grupo heterocíclico monociclico aromático de 5 miembros de la fórmula donde X representa ~0, Sro Se; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de:' B representa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino y nitro; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de: donde X representa 0, S o Se; donde el grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros se sustituye opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano y nitro; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de : de 6 miembros se sustituye una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, hidroxilo, alcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano y nitro. En una séptima modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde L representa un solo enlace (covalente) (es decir, L está ausente) ; un grupo enlazante seleccionado de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C- -Y- (CH2)m-, -(CH2)m-Y-, -CONR"""-, -NR"""CO-, -NR" " "CONR" " "- , - ( S02) NR" " "- y -NR""" (S02) -; donde R" " " representa hidrógeno o alquilo; Y representa -O-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -S02-, -NR"""'- ; donde R"""' representa hidrógeno o alquilo; y m es 0, 1, 2 ó 3. En una modalidad preferida, L representa -O-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, -S02-, -NR"""'-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C- , -NR" " " CO- , -NR" " "CONR" " "- o -NR" " " (S02) - ; donde R"""' representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad incluso más preferida, L representa -0-, -S-, S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, -S02-, -NR"""'-, -CH=CH-, -C=C-, -NR" " " CO-, -NR" " "CO?R" " "-; donde R" " " ' representa hidrógeno o alquilo.

En una modalidad aún más preferida, L representa -0-, - S-, -S-CH2-, -SO-, -C=C-, -NHCO-, -NHCONH- o -?H(S02)-. En la modalidad más preferida, L representa -0-, -S-, S-CH2-, -SO-, -C=C-, -?HCO- o -NHCO?H- ; En una octava modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde n es 2; A representa fenilo, tiadiazolilo, piridilo o piridazinilo; B representa un grupo fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -?H(CO) -alquilo; y L representa -0-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -C=C- , -NHCO- , -NHCONH- o -NH ( S02 ) - . En una novena modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde n es 2 ; A representa fenilo; B representa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino y/o nitro; y L representa -0-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, -S02-, -?R" " " ' -, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C-C-, -?R"""C0- o -?R" " "C0?R" " "- ; donde R""" representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad más preferida, n es 2; A representa fenilo; B representa un grupo fenilo o naftilo; y L representa -?R"""C0- o -?R"" "CO?R"""-; donde R"""' representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad incluso más preferida, n es 2; A representa fenilo; B representa un fenilo, opcionalmente sustituido con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -NH(CO) -alquilo; y L representa -0-, -S-, S-CH2-, -SO-, -C=C-, -NHCO-, -NHCONH-, o -NH(S02)-. En una modalidad . más preferida, el derivado arildiazabicíclico de la invención es N- [4- (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2Jnon-4-il) -fenil] -benzamida; 1- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-fenil-urea; I\7-[4-(l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-fenil]-2-nitro-benzamida; N- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-nitro-benzamida; N- [4- (1,4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-nitro-benzamida; 2-amino-N- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; 3-amino-i\- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; 4-amino-N- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] - benzamida; 2-acetilamino-N- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) - fenil] -benzamida; 3-acetilamino-I"- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) - fenil] -benzamida; 4-acetilamino-I\T- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) - fenil] -benzamida; N~ [4- (1, -diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-metoxi-benzami a; N-[4-(l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-fenil]-bencenosulfonamida; N- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-metoxi-benzamida; N- [4- (1,4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-ciano-benzamida; N- [4- (1,4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-ciano-benzamida; N- [4- (1, -diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-fluoro-benzamida; N-[4-(l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-fenil]-4-fluoro-benzamida; JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -2-fluoro-benzamida; N- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-nitro-bencenosulfonamida; 4-amino-N- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -bencenosulfonamida; o enantiómeros o una mezcla de sus enantiómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una décima modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde n es 2; A representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático seleccionado de: donde X representa O, S o Se; o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de: B representa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino y nitro; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de : L representa un grupo enlazante seleccionado de -O-, -S- , -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, -S02-, -NR"""'- -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- , -C=C- , -NR" " " ' -CO- , o -NR" " " ' -CO-NR" " " ' - ; donde R" " " ' representa hidrógeno o alquilo. En una décimo primera modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde n es 2; A representa un grupo de la fórmula: B representa fenilo o un grupo de la fórmula donde fenilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con halo, alcoxilo o amino; y L representa -O-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -C=C-, -NH-CO- O -NH-CO-NH-. En una decimosegunda modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula I donde n es 2; A representa tiadiazolilo, piridilo o piridazinilo; B representa fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con sustitutos seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y - NH (CO) -alquilo; y L representa -0-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -C=C- , -?HCO-, -NHCO?H- , O -?H(S02)-. En una modalidad más preferida, n es 2; A representa tiadiazolilo; B representa fenilo, opcionalmente sustituido con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -?H(GO) -alquilo; y L representa -0-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -C=C- , -NHCO- , -?HC0?H-, O -?H(S02)-. En una decimotercera modalidad, el derivado arildiazabicíclico es un compuesto de la Fórmula í donde n es 2; A representa un grupo de la fórmula: ; donde X representa 0, S o Se; B representa fenilo, opcionalmente sustituido una o dos veces con halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, y/o nitro; y L representa -0-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -C=C-, -NR" " " '-C0- o -?R" " " ' -CO-NR" " " '- ; donde R"""' representa hidrógeno o alquilo. En una modalidad preferida, A representa tiadiazolilo.

En otra modalidad preferida, B representa fenilo, opcionalmente sustituido con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -NH(CO) -alquilo. En una tercera modalidad, L representa -0-, -S-, -S-CH2- , -SO-, -C=C-, -NHCO-, -NHCONH- , o ~NH ( S02 ) - . En una modalidad más preferida, el derivado arildiazabicíclico de la invención es: 4- (5-bencilsulfanil- [1.3.4] tiadiazol-3-il) -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; o sus enantiómeros o mezcla de enantiómeros o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Incluso en otra modalidad preferida, A representa piridilo o piridazinilo. En una modalidad más preferida, el derivado arildiazabicíclico de la invención es: 4- (6-feniletinil-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; 4- [6- (4-amino-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; 4- [6- (3-fluoro-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; 4- [6- (4-metoxi-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; 4- [6- (3-piridiniletilin) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza- biciclo[3.2.2]nonano; 4- (6-fenilsulfanil-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; 4- (6-fenilsulfinil-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; 4- (6-fenoxi-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; l- [ 6- (1 , 4-diaza-biciclo [3 .2 .2] non-4-il) -piridin-3-il] -3- (2-nitro-f enil) -urea-1-N-óxido; N- [6- (1, 4-diaza-bic'iclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida; 1- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-fenil-urea; N- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -4-nitro-benzamida; N- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-nitro-benzamida; 4-amino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzami a; 3-amino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida; 4-acetilamino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida; 3-acetilamino-J\7- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) - piridin-3-il] -benzamida; N- [6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-metoxi-benzamida; N- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3- ciano-benzamida; o N- [ 6- (l, 4-diaza-biciclo [3 .2 .2]non-4-il) -piridin-3-il] -4- ciano-benzamida; o enantiómeros o una mezcla de sus enantiómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables . Cualquier combinación de dos o más modalidades descritas aquí se considera dentro del alcance de la presente invención.

Definición de sustitutos En el contexto de la invención, halo representa un átomo de flúor, cloro, bromo yodo. Por lo tanto, el grupo trihalometilo representa, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo y similares grupos metilo sustituidos con trihalo. En el contexto de la invención el grupo alquilo designa una cadena de hidrocarburo univalente, saturada, recta o ramificada. La cadena de hidrocarburo preferiblemente contiene de 1 a 18 átomos de carbono (alquilo Ci-is) , con mayor preferencia de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo C?-6; alquilo inferior) , incluyendo pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo-C?_ , incluyendo butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. En otra modalidad preferida de la invención, alquilo representa un grupo alquilo-C?_3, que puede ser particularmente metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de la invención, el grupo cicloalquilo designa un grupo de alquilo cíclico, que preferiblemente contiene de 3 a 7 átomos de carbono (cicloalquilo C3_7) , que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo . En el contexto de la invención, un grupo cicloalquilalquilo designa un grupo cicloalquilo como se define anteriormente, donde el grupo cicloalquilo se sustituye en un grupo alquilo como también se define anteriormente. Los ejemplos de los grupos cicloalquilalquilo preferidos de la invención incluyen ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo. En el contexto de la invención, el grupo alcoxilo designa un grupo "alquil-0-n donde alquilo es como se define anteriormente. Los ejemplos de los grupos alcoxilo preferidos de la invención incluyen etoxilo y metoxilo . En el contexto de la invención, un grupo cianoalquilo designa un grupo "-alquil-CN" donde alquilo es como se define anteriormente. En el contexto de la invención, un grupo carbocíclico, bicíclico o monocíclico aromático designa un grupo de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico. Los ejemplos de grupos arilo de la invención incluyen fenilo, indenilo, naftilo, azulenilo, fluorenilo y antracenilo. En el contexto de esta invención, el grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5-6 miembros designa un heteroarilo de 5-6 miembros que mantiene uno o más heteroátomos en su estructura de anillo. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N) , oxígeno (0) y azufre (S) . Los grupos heteroarilo de 5-6 miembros preferidos de la invención incluyen furanilo, particularmente furan-2- ó 3-ilo; tienilo, particularmente tien-2- ó 3-ilo; selenofenilo, particularmente selenofen-2- ó 3-ilo; pirrolilo (azolilo) , particularmente pirrol—2 ó 3-ilo; oxazolilo, particularmente oxazol-2,4- ó 5-ilo; tiazolilo, particularmente tiazol-2,4- ó 5-ilo; imidazolilo, particularmente imidazol-2- ó 4-ilo; pirazolilo, particularmente pirazol-3- ó 4-ilo; isoxazolilo, particularmente isoxazol-3 , 4- ó 5-ilo; isotiazolilo, particularmente isotiazol-3 , 4- ó 5-ilo; oxadiazolilo, particularmente 1, 2, 3-oxadiazol-4- ó 5-ilo, o 1,3,4-oxadiazol-2-ilo; triazolilo, particularmente 1, 2 , 3-triazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo; tiadiazolilo, particularmente 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó 5-ilo, o 1,3 , 4-tiadiazol-2-ilo; piridilo, particularmente pirid-2-, 3- ó 4-ilo; piridazinilo, particularmente piridazin-3- ó 4-ilo; pirimidinilo, particularmente pirimidin-2~, 4- ó 5-ilo; pirazinilo, particularmente pirazin-2- ó 3-ilo; y triazinilo, particularmente 1,2,4- ó 1, 3, 5-triazinilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros más preferidos de la invención incluyen furanilo, particularmente furan-2- ó 3- ilo; tienilo, particularmente tien-2- ó 3-ilo; pirrolilo (azolilo) , particularmente pirrol—2 ó 3-ilo; oxazolilo, particularmente oxazol-2, 4- ó 5-ilo; tiazolilo, particularmente tiazol-2, 4- ó 5-ilo; isoxazolilo, particularmente isoxazol-3, 4- ó 5-ilo; isotiazolilo, particularmente isotiazol-3, 4- ó 5-ilo y tiadiazolilo, particularmente 1, 2, 3-tiadiazol-4- ó 5-ilo, o 1,3,4-tiadiazol-2-ilo . Los grupos heteroarilo de 5 miembros más preferidos de la invención incluyen furanilo, particularmente furan-2- ó 3-ilo; y tienilo, particularmente tien-2- ó 3-ilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros más preferidos de la invención incluyen piridilo, particularmente pirid-2-, 3-ó 4-ilo; y pirazinilo, particularmente pirazin-2- ó 3-ilo. En el contexto de esta invención, un grupo heterocíclico bicíclico aromático designa un grupo heterocíclico bicíclico que mantiene uno o más heteroátomos en su estructura anular. En el contexto de la invención, el término "grupo heterocíclico bicíclico" incluye anillos heterocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados con benzo que contienen uno o más heteroátomos . Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N) , oxígeno (0) y azufre (S) . Los grupos heteroarilo bicíclicos preferidos de la invención incluyen indolizinilo, particularmente indolizin 2- , 5-, o 6-ilo, indolilo, particularmente indol-2-, 5- ó 6-ilo; isoindolilo, particularmente isoindol 2-, 5-, o 6-ilo; benzo [b] furanilo, particularmente benzofuran-2-, 5- ó 6-ilo; benzo [b] tienilo, particularmente benzotien-2-, 5- ó 6-ilo; benzoimidazolilo, particularmente benzoimidazol-2-, 5- ó 6-ilo; benzotiazolilo, particularmente benzotiazol-2-, 5-, 6- ó 7-ilo; purinilo, particularmente putin-2- u 8-ilo; quinolinilo, particularmente quinolin-2-, 3-, 6- o 7-ilo; isoquinolinilo, particularmente isoquinolin-3-, 6- o 7-ilo; cinnolinilo, particularmente cinolin-6- o 7-ilo; ftalazinilo, particularmente ftalazin-6-, o 7-ilo; quinazolinil, particularmente quinazolin-2-, 6- o 7-ilo; quinoxalinilo, particularmente quinoxalin-2- ó 6-ilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos más preferidos de la invención incluyen indolilo, particularmente indol-2-, -5- ó 6-ilo; benzo [b] furanilo, particularmente benzofuran-2-, 5- ó 6-ilo; benzo [b] tienilo, particularmente benzotien-2-, 5- ó 6-ilo; benzoimidazolilo, particularmente benzoimidazol-2-, 5- ó 6-ilo; benzotiazolilo, particularmente benzotiazol-2-, 5- ó 6-ilo y quinoxalinilo, particularmente quinoxalin-2- ó 6-ilo. Los grupos heteroarilo bicíclicos más preferidos de la invención incluyen indolilo, particularmente indol-2-, -5-ó 6-ilo; benzo [b] furanilo, particularmente benzofuran-2-, 5- ó' 6-ilo; benzo [b] tienilo, particularmente benzotien-2-, 5- ó 6- ilo; y benzotiazolilo, particularmente benzotiazol-2-, 5- ó 6-ilo. Sales farmacéuticamente aceptables El derivado arildiazabicíclico de la invención puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para su administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente) y formas pre y profármaco del compuesto químico de la invención. Los ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales acidas de adición orgánicas e inorgánicas y no tóxicas como el clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconato, ascorbato, bencensulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato, naftalen-2-sulfonato derivado, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, toluen-p-sulfonato y lo similar. Estas sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Las sales metálicas de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metal alcalino como sal sódica del compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxilo . En el contexto de la invención, las "sales de onio" de los grupos que contienen N también están contempladas como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen sales alquil-onio, sales cicloalquil-onio y sales cicloalquilalquil-onio. Las sales de onio particularmente preferidas de la invención incluyen aquellas creadas en la posición N' según la siguiente fórmula I' . isómeros estéricos Los compuestos químicos de la invención pueden existir en formas (+) y (-) así como en formas racémicas. Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales en sí mismos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Las formas racémicas se pueden resolver en sus antípodos ópticos mediante métodos y técnicas conocidas . Una forma de separar las sales diastereoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo y liberar el compuesto amina ópticamente activo mediante el tratamiento con una base. Otro método para resolver los racematos en sus antípodos ópticos está basado en su cromatografía o de una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención se pueden, por lo tanto, resolver en sus antípodos ópticos mediante por ejemplo, cristalización fraccionaria por ejemplo de sales de d- o 1- (tartratos, mandelatos o canforsulfonato). Los compuestos químicos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de amidas diastereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo como el derivado de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos mediante la reacción de compuestos químicos de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o lo similar. Los métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos se conocen en la técnica. Estos métodos incluyen aquellos descritos en Jaques JX Collet A. y Wilen S en "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981) . Los compuestos ópticamente activos también pueden prepararse de materia prima ópticamente activa. Métodos para producir derivados arildiazabicíclicos El derivado arildiazabicíclico de la invención puede prepararse a partir de métodos convencionales a partir de síntesis química, por ejemplo aquellos descritos en los ejemplos de laboratorio. La materia prima de los procesos descritos en la presente solicitud sé conoce o puede prepararse fácilmente mediante métodos convencionales o productos químicos comercialmente disponibles . También un compuesto de la presente invención puede convertirse en otro compuesto de la invención usando métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descritas aquí pueden aislarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Actividad biológica La presente invención concierne a proporcionar novedosos ligandos y moduladores de receptores nicotínicos, donde los ligandos y moduladores son útiles para el tratamiento contra enfermedades o trastornos relacionados con los receptores colinérgicos y particularmente con el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) . Los compuestos preferidos de la invención muestran una pronunciada selectividad del receptor subtipo 7 nicotínico de acetilcolina. Los compuestos de la presente invención pueden, en forma particular, ser agonistas, agonistas parciales, antagonistas y/o moduladores alostéricos del receptor nicotínico de acetilcolina. Debido a su perfil farmacológico, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra enfermedades o condiciones tan diversas como enfermedades relacionadas con el SNC , enfermedades relacionadas con el SNP, enfermedades relacionadas con la contracción del músculo liso, trastornos endocrinos, enfermedades relacionadas con la neurodegeneración, enfermedades relacionadas con la inflamación, dolor y síntomas de abstinencia causadas por el término del abuso de sustancias químicas . En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento contra enfermedades, trastornos o condiciones que se relacionan con el sistema nervioso central . Estas enfermedades o trastornos incluyen ansiedad, trastornos cognitivos, déficit de aprendizaje, déficit y disfunción de la memoria, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, déficit de atención que genera trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotófica, síndrome de Gilíes de la Tourette, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos (OCD) , trastornos de pánico, trastornos de alimentación como . anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia provocada por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, bulimia, síndrome postraumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de fase lútea, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía y desbalance temporal causado por viajar en avión. En otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra enfermedades, trastornos o condiciones asociadas con contracciones del músculo liso, incluyendo trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, disquinesia tardía, perquinesia, eyaculación prematura y dificultad de erección. Incluso en otra modalidad preferida, los compuestos dé la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra trastornos endocrinos como tirotoxicosis , feocromocitoma, hipertensión y arritmias . Incluso en otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra trastornos neurodegenerativos , incluyendo anoxia transitoria y neurodegeneración inducida . Incluso en otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra enfermedades inflamatorias , trastornos o condiciones que incluyan trastornos inflamatorios de la piel como acné y rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea . Incluso en otra modalidad preferida, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra dolor leve, moderado e incluso severo de carácter agudo, crónico o recurrente así como dolor causado por migraña, dolor postoperatorio y dolor de extremidad fantasma . Finalmente , los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento contra síntomas de abstinencia por la terminación del uso de sustancias adictivas . Las sustancias activas incluyen productos que contienen nicotina como tabaco, opioides, heroína, cocaína y morfina, benzodiacepinas y fármacos similares a benzodiacepina y alcohol . La abstinencia de sustancias adictivas generalmente es una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración, enojo, ansiedad, dificultad para concentrarse, intranquilidad, frecuencia cardiaca disminuida y aumento del apetito y ganancia de peso corporal . Dentro del contexto "tratamiento" se cubre el tratamiento, prevención, profilaxis y alivio de los síntomas de abstinencia y retraimiento así como el tratamiento resultante por la menos ingesta voluntaria de sustancias adictivas . En otro aspecto, los compuestos de la invención se utilizan como agentes de diagnóstico, por ejemplo para la identificación y ubicación de receptores nicotínicos en diversos tej idos . Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona novedosas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado arildiazabicíclico de la invención . Mientras que un compuesto químico de la invención para uso en terapia pueda administrarse en forma de un compuesto químico natural, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente aceptable en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, ingredientes y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado arildiazabicíclico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos conocidos y usados en la técnica. Los portadores deberán ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser dañinos para el receptor de la misma. La composición farmacéutica de la invención puede administrarse mediante cualquier ruta conveniente como se adecuado y se desee en terapia. Las rutas preferidas de administración incluyen la administración oral, particularmente en forma de tableta, cápsula, troscisco, polvo' o en forma líquida y administración parenteral, particularmente cutánea, subcutánea, intramuscular, o inyección intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede elaborarse por cualquier persona experta mediante el uso de métodos convencionales y técnicas apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida o prolongada del ingrediente activo. Se pueden encontrar más detalles de técnicas para la formulación y administración de la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) . La dosis actual dependerá de la naturaleza y severidad de la enfermedad siendo tratada y es según la descripción del médico y puede variar mediante la titulación de la dosis para las circunstancias particulares de la invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0.1 a 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 hasta 10 mg son adecuadas para los tratamientos terapéuticos . El ingrediente activo puede administrarse en una o varias dosis diarias. En ciertos casos, se puede obtener un resultado satisfactorio con una dosis tan baja como 0.1 µg/kg intravenoso y lµg/kg p.o. El límite superior del intervalo de dosis se considera actualmente en aproximadamente 10 mg/kg i.v. y lOOmg/kg p.o. Los intervalos preferidos se encuentran de aproximadamente 10 mg/kg/día i.v. y de aproximadamente 1 µg/kg hasta 100 mg/kg/día p.o. Métodos de terapia Los derivados arildiazabicíclicos de la presente invención son moduladores valiosos de receptor nicotínico y monoamina, y por lo tanto útiles para el tratamiento contra una amplia variedad de malestares que implican la disfunción colinérgica así como una gama de trastornos responsables de la acción de los moduladores nAChR. En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o condición de un animal vivo, incluyendo un humano en donde la enfermedad, trastorno o condición responde a la modulación de receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina y en donde el método comprende administrarle a este animal vivo, incluyendo un humano que lo necesita, una cantidad efectiva de un derivado arildiazabicíclico de la invención. En una modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición se relaciona con el sistema nervioso central . En una modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición es ansiedad, trastornos cognitivos, déficit de aprendizaje, déficit y disfunción de la memoria, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, déficit de atención por trastorno de hiperactividad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrópica, síndrome de Gilíes de la Tourette, depresión, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (OCD) , trastornos de pánico, trastornos de alimentación como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia causada por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autosimo, dislexia, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, bulimia, síndrome postraumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de fase lútea, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomania y desbalance temporal causado por viajar en avión. En otra modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición está asociada con la contracción del músculo liso, incluyendo trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación prematura y dificultas eréctil. En una tercera modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición está relacionado con el sistema endocrino, como la tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias . En una cuarta modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición son trastornos neurodegenerativos incluyendo anoxia transitoria y neurodegeneración inducida.

En una quinta modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno inflamatorio, incluyendo trastornos inflamatorios de la piel, acné o rosácea, enfermedad de Chron, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea. En una sexta modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición es dolor leve, moderado e incluso severo de carácter agudo, crónico o recurrente así como dolor causado por migraña, dolor postoperatorio y dolor de extremidad fantasma. En una séptima modalidad preferida, la enfermedad, trastorno o condición está asociada con síntomas de abstinencia causados por el término del uso de sustancias adictivas incluyendo productos que tienen nicotina como el tabaco, opioides como heroína, cocaína y morfina, benzodiazepinas y fármacos similares a benzodiacepina y alcohol . Actualmente se contempla que una dosis adecuada abarca de 0.1 a 1000 mg diarios, 10-500 mg diarios y especialmente 30-100 mg diarios, dependiendo como siempre del modo exacto de administración, forma en la cual se administra, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el paciente involucrado en el peso corporal del paciente y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. En ciertos casos, se puede obtener un resultado satisfactorio con una dosis, tan baja como 0.005 mg/kg i.v. y 0.01 mg/kg o.p. El límite superior del intervalo de dosis es de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. los intervalos preferidos son de aproximadamente 0.001 a 1 mg/kg i.v. 0.1 a 10 mg/kg p.o. EJEMPLOS La invención se ilustra aún más haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que no pretenden en ninguna forma ser limitantes para el alcance de la invención como se reivindica. Ejemplo 1 Ejemplo preparatorio Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o sus intermediarios fueron llevados a cabo en atmósfera de nitrógeno y solventes anhidros. Se utilizó sulfato de magnesio, agente secante en los procedimientos de pruebas diagnósticas y los solventes se evaporaron a presión reducida. 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (compuesto intermedio) El compuesto de título se prepara según J. Med. Chem. 1993 36 2311-2320 (y según un método ligeramente modificado a continuación) . 1, 4-diazabiciclo [3.2 ,2]nonano (compuesto intermedio) A la solución de 1, 4-diazabiciclo [3.2.2]nonan-3-ona (15.8 g; 113 mmol) en dioxano absoluto (130 ml) , LiAlH4 (4.9 g,- 130 mmol) se le agrega bajo una atmósfera de argón. La mezcla se toma en reflujo durante 6 horas y luego se le permite alcanzar la temperatura ambiente. Se agrega agua en gotas (5 ml en 10 mi de dioxano) a la mezcla de reacción, la mezcla se agita durante 0.5 horas y lugo se filtra en un filtro de vidrio. El solvente se evapora y el residuo se destila utilizando un aparato Kugelrohr a 90°C (0.1 mbar) para producir 1, 4-diazabiciclo [3.2.2]nonano (11. lg; 78%) como un material higroscópico incoloro. 1, 4-diazabicíclico [3.2.2]nonan-3-ona (Compuesto intermedio) A la solución de clorhidrato de 3-quinuclidinona (45 g; 278 mmol) en 90 ml de agua se le agrega clorhidrato de hidroxilamina (21 g; 302 mmol) y acetato sódico (CH3COOHx3H20; 83 g; 610 mmol) , la mezcla se agita a 70°C durante una hora y luego se enfría a 0°C. El material cristalino separado se filtra (sin lavar) y se seca en vacío para producir 40.0 g de oxima. La oxima de 3-quinuclidinona (40.0 g) se agrega durante 2 horas en pequeñas porciones al ácido polifosfórico* (190 g) precalentado a 120°C. La temperatura de la solución durante la reacción se mantiene a 130°C. Después de la adición de toda la oxima, la solución se agita durante 20 minutos a la misma temperatura, luego se transfiere a un crisol esmaltado donde alcanza la temperatura ambiente. La mezcla acida se neutraliza con una solución de carbonato de potasio (500 g en 300 ml de agua) , se transfiere a un matraz de capacidad de 2000ml y se disminuye con 300 ml de agua y se extrae con cloroformo (3 x 600 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio, el solvente sé evapora y el residuo sólido se seca en vacío para producir 30.0 g (77%) de la mezcla de lactamas . La cristalización de la mezcla obtenida a partir de 1,4-dioxano (220 ml) produjo 15.8 g (40.5%) de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona como grandes cristales incoloros con tf. 211-212°C. El producto filtrado se evapora y el residuo se somete a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Merck, 9385, tamaño de malla 230-400) con acetona como eluyente. El solvente se evapora y el residuo se recristaliza a partir de etanoato etílico para producir 1, 3-diazabiciclo [3.2.2]nonan-4-ona (10.2 g; 26%) como finos cristales incoloros con una t.f. 125-126°C. Ácido polifosfórico* 85% ácido ortofosfórico (500 g; 294ml; 4.337 mol) se coloca en un matraz con capacidad de 2000 ml y luego se agrega pentóxido de fósforo (750 g; 5.284 mol) a temperatura ambiente (proporción ácido-pentóxido, 2:3). La mezcla se agita a 200-220°C durante dos horas para producir 1250 g de ácido polifosfórico que contiene 80% de P2Os. Método A (compuestos intermedios) sal del ácido 4- (6-bromo-pirididazin-3-il) -1, 4-diazabiciclo [3.2.2]nonano fumárico Se agita a 100°C durante 30 minutos una mezcla de 3,6-dibromopiridazina (3.77 g; 15.85 mmol), 1,4-diazabiciclo [3.2.2] -nonano (2.00 g; 15.85 mmol) e hidróxido de sodio acuoso (10 ml; 4M) . La mezcla se extrae con diclorometano (3 x 20 ml) . La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, 10% metanol y 1% amonia acuosa como solvente proporciona el compuesto de título como un aceite.

Producción 0.88 g (20%). La sal correspondiente se obtiene mediante la adición de éter dietílico y mezcla de etanol (9:1) saturado con ácido fumárico. Tf. 164.6-168.9°C . base libre de 4- (6-cloro-piridazin-3-il) -1, 4- diazabiciclo [3.2.2]nonano El compuesto de título se preparó siguiendo el método A. tf. 127.0-128.5°C. Método B Sal del ácido 4- (6-feniletinil-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano fumárico (Compuesto Bl) Se agita a 100°C durante 15 horas una mezcla de 4- (6-bromo-piridazin-3-il) -1, 4-diazabiciclo [3.2.2]nonano (1.0 g; 3.5 mmol), fenilacetileno (0.77 ml; 7.1 mmol), etildiisopropilamina (0.61 ml; 3.5 mmol), paladaciclo (66 mg; 0.70 mmol) y dioxano (10 ml) . Se agrega hidróxido de sodio acuoso (10 ml; 4M) . La mezcla se extrae con diclorometano (3 x 20 ml) . La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, 10% metanol y 1% amonio acuoso como solvente produjo el compuesto de título como un aceite. Producción 0.12 g (11%). La sal correspondiente se obtiene mediante la adición de éter dietílico y mezcla de metanol (9:1) saturado con ácido fumárico. T.f. 196.7-197.9°C . Base libre de 4- [6- (4-amino-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo [3.2 ,2]nonano (Compuesto B2) El compuesto de título se prepara según el Método B. Tf . 181.7-183.4°C. Sal del ácido 4- [6- (3-fluoro-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo[3.2 ,2]nonano fumárico (Compuesto B3) El compuesto de título se prepara según el Método B. Tf . 173.5-175.0°C. Sal del ácido 4- [6- (4-metoxi-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto B4) El compuesto de título se prepara según el Método B. Tf . 208-209°C. Sal del ácido 4- [6- (3-piridinetinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano fumárico (Compuesto B5) El compuesto de título se prepara según el Método B. Tf . 177.8-181.2°C. Método C Sal del ácido 4- (6-fenilsulfanil-piridazin-3-il) -1, 4-diaza- biciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto Cl) Se agita a 125°C durante 15 horas una mezcla de 4- (6- cloro-piridazin-3-il) -1, 4-diazabiciclo [3.2.2]nonano (0.27 g, 1.1 mmol), tiofenol (0.96 g; 8.4 mmol), carbonato de cesio (369 mg; 1.1 mmol) y DMF (1 ml) . Se agrega hidróxido de sodio acuoso (5 ml; 4M) . La mezcla se extrae con diclorometano (3 x 5 ml) . La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, 10% metanol y 1% amonia acuosa como solvente proporciona el compuesto de título como un aceite. Producción de 0.32 g (93%). La sal correspondiente se obtiene mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturado con ácido fumárico. Tf . 102.2°C. sal del ácido 4- (6-fenilsulfinil-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano fumárico (Compuesto C2) El compuesto de título se prepara a partir de 4- (6-fenilsulfanil-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] -nonano mediante la oxidación con MCPBA en cloroformo, seguido de la reducción usando PPh3 en dioxano en reflujo. P.f. = 162°C. sal del ácido 4- (6-fenoxi-piridazon-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano fumárico (Compuesto C3) El compuesto de título se prepara de conformidad con el Método C, usando NaH como base, paladaciclo (5%) y cobre (5 eq) a 160°C durante 10 días. P.f. = 146-156°C. Método D Sal del ácido 4- (5-bencilsulfanil- [1.3.4] -tiadiazol-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano fumárico (Compuesto Di) Se agita a 110°c durante 15 horas una mezcla de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano (1.0 g; 7.9 mmol), 2,5-bis-bencilsulfanil [1.3.4] tiadiazol y etildiisopropilamina (2.8 ml; 15.8 mmol). P.f. = 138.1-139.2°C. Método E Base libre de 1- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il)-fenil] -3-fenil-urea (Compuesto El) Se agita a temperatura ambiente durante 40 horas una mezcla de 4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenilamina (0.43 g, 2.0 mmol), fenilisocianato (0.29 ml, 2.5 mmol) y metanol (60 ml) . La mezcla se evapora y se le agrega dietiléter (30 ml) -, el precipitado se filtra. El producto se aisla. Producción 0.23 g (34%). P.f. = 145°C (dec). Sal del ácido 4- (4-nitro-fenil) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano fluorhídrixo (compuesto intermedio) Se agita a 135°C durante 18 horas una mezcla de 1,4-diazabiciclo [3.2.2]nonano (20.2 g, 160 ,mmol) , l-fluoro-4-nitrobenceno (17.5 ml, 163.3 mmol) y éter dietílico de etilenglicol (160 ml) . La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se le agrega éter dietílico (100 ml) . La mezcla se filtra y el producto se aisla mediante filtración. Producción 24.8 g (58%). P.f. = 122-129°C. 4- (5-nitro-piridin-2-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano (compuesto intermedio) Se agrega 1, 4-diazabiciclo [3.2.2]nonano (6.3 g, 50 mmol) a una mezcla de 2-cloro-nitropiridina (11.9, 75 mmol) y dioxano (250 ml) a 0°C. La mezcla de la reacción se le permite alcanzar la temperatura ambiente. Se agrega agua (100 ml) . La mezcla se extrae con diclorometano (3 x 50 ml) . La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano y 10% de metanol como solvente proporciona el compuesto de título como un aceite. Producción 8.1 g (65%). P.f. = 143-146°C. Método F 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenilamina (compuesto intermedio) Una mezcla de 4- (4-nitro-fenil) -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2] nonano (0.50 g, 2.0 mmol), paladio sobre carbón (100 mg, 10%) y metanol (60 ml)' se agita durante 15 minutos en atmósfera de nitrógeno (se consumen 130 ml de hidrógeno) . La mezcla del producto crudo se filtró a través de celite y el producto se aisla como un aceite en producción cualitativa. Sal del ácido 2-amino-J\7'[4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida clorhídrico (Compuesto Fl) El producto se prepara de conformidad con el Método F a partir de N- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -2-nitro-benzamida. P.f. = 238°C (descomposición).

Sal del ácido 3-amino-J\r[4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4- il) -fenil] -benzamida clorhídrico (Compuesto F2) El producto se prepara de conformidad con el Método F a partir de JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-nitro-benzamida. P.f. > 250°C (descomposición). Sal del ácido 4-amino-JV[4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida clorhídrico (Compuesto F3) El producto se prepara de conformidad con el Método F a partir de JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-nitro-benzamida. P.f. > 250°C (descomposición). Sal del ácido 4-amino-JV[6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida clorhídrico (Compuesto F4) El producto se prepara de conformidad con el Método F a partir de JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -4-nitro-benzamida. P.f. > 272°C (descomposición). Sal del ácido 3-amino-JV[6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida clorhídrico (Compuesto F5) El producto se prepara de conformidad con el Método F a partir de N- [6- (1 , 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-nitro-benzamida. P.f. > 244°C (descomposición). 6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina (compuesto intermedio) El producto se prepara de conformidad con el Método F. ácido 4-amino-JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) - fenil] -bencensulfonamida clorhídrico (Compuesto F6) El producto se prepara de conformidad con el Método F a partir de JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-nitro-bencenosulfonamida. P.f. > 265°C. Método G Sal del ácido JV-[4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida clorhídrico (Compuesto Gl) Se agita a temperatura ambiente durante 17 horas 4- (1,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenilamina (0.76 g, 3.5 mmol), cloruro de benzoilo (0.41 g, 3.5 mmol) y diclorometano (33 ml) . La mezcla se evapora y tritura con éter dietílico (50ml) . Los cristales se recristalizan a partir de metanol (40 ml) . La sal del ácido clorhídrico se aisla. Producción 0.54 g (44%). P.f. = 260°C (descomposición). Sal del ácido iV-[4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -2-nitro-benzamida clorhídrico (Compuesto G2) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 2-nitrobenzoilo. P.f. > 280°C. Sal del ácido JV-[4- (1, -diaza-biciclo [3.2 ,2]non-4-il) -fenil] -3-nitro-benzamida clorhídrico (Compuesto G3) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 3-nitrobenzoilo. P.f. > 280°C.

Sal del ácido JV-[4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2jnon-4-il) - fenil] -4-nitro-benzamida clorhídrico (Compuesto G4) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 4-nitrobenzoilo. P.f. > 280°C. Sal del ácido JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] - 3-metoxi-benzamida clorhídrico (Compuesto G5) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 3-metoxibenzoilo . P.f. = 260°C. Base libre de JV-[4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -bencenosulfonamida (Compuesto G6) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de fenilsulfonilo. P.f. = 267°C. Sal del ácido JV-[4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2 ,2]non-4-il) -fenil] -4-metoxi-benzamida clorhídrico (Compuesto G7) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 4-metoxibenzoilo. P.f. > 275°C. Sal del ácido JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-ciano-benzamida clorhídrico (Compuesto G8) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 3-cianobenzoilo. P.f. = 250°C (descomposición).

Sal del ácido JV-[4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2 ,2]non-4-il) - fenil] -4-ciano-benzamida clorhídrico (Compuesto G9) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 4-cianobenzoilo. P.f. = 250°C (descomposición).

Sal del ácido JV-[4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] - 3-fluoro-benzamida clorhídrico (Compuesto GlO) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 3-fluorobenzoilo. P.f. > 270°C (descomposición).

Sal del ácido JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-fluoro-benzamida clorhídrico (Compuesto Gil) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 4-fluorobenzoilo. P.f. > 270°C (descomposición).

Sal del ácido JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2 ,2]non-4-il) -fenil]-2-fluoro-benzamida clorhídrico (Compuesto G12) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenilamina y cloruro de 2-fluorobenzoilo. P.f. > 26.8°C (descomposición).

Sal del ácido JV-[6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2 ,2]non-4-il) -piridin] -benzamida clorhídrico (Compuesto G13) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina. P.f. = 285°C (descomposición). 1- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2 ,2]non-4-il) -piridin-3-il] -3- (2- nitro-fenil) -urea-1-N-óxido (Compuesto G14) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina y 2-nitrofenilisocianato. P.f. = 139°C (descomposición). Sal del ácido 1- [6- (l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3- il] -3-fenil-urea clorhídrico (Compuesto G15) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina y fenilisocianato . P.f. = 235°C (descomposición). Sal del ácido JV-[6- (l,4-diaza-biciclo[3.2.-2]non-4-il) -piridin-3-il]-4-nitro-benzamida clorhídrico (Compuesto G16) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina y cloruro de 4-nitrobenzoilo. P.f. > 310°C (descomposición) .

Sal del ácido JV- [6- (l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-nitro-benzamida clorhídrico (Compuesto G17) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina y cloruro de 3-nitrobenzoilo. P.f. > 280°C (descomposición). Sal del ácido JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-nitro-bencensulfonamida clorhídrico (Compuesto G18) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina y cloruro de 4-nitrofenilsulfonilo . P.f. > 300°C (descomposición) . Sal del ácido JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-metoxi-benzamida clorhídrico (Compuesto G19) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina y cloruro de 3-metoxibenzoilo. P.f. > 265°C (descomposición) . Sal del ácido JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2 ,2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-ciano-benzamida clorhídrico (Compuesto G20) • El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina y cloruro de 3-cianobenzoilo. P.f. > 265°C (descomposición) . Sal del ácido JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -4-ciano-benzamida clorhídrico (Compuesto G21) El producto se prepara de conformidad con el Método G a partir de 6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-ilamina y cloruro de 4-cianobenzoilo. P.f. > 300°C. Método H Base libre de 2-acetilamino-JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2] non-4-il) -fenil] -benzamina (Compuesto Hl) Se agrega ácido acético (2ml) a una mezcla de sal del ácido 2-amino-JV- [4- (1.4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il] -fenil- enzamida clorhídrico (365 mg, 1.1 mmol), acetato de sodio (4.4 g, 54.2 mmol) y agua (100 ml) 0°C. La mezcla se hace alcalina al agregar bicarbonato de sodio saturado (20 ml) . La mezcla se extrae con acetato etílico (3 x 50 ml) . El producto se aisla. Producción 95 mg (23%). P.f. = 191°C. Base libre de 3-acetilamino-JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) -fenil] -benzamida (Compuesto H2) El producto se prepara de conformidad con el Métrodo H. pf = 184-1S7°C. Base libre de 4-acetilamino-JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) -fenil] -benzamida (Compuesto H3) El producto se prepara de conformidad con el Métrodo H. pf > 240°C. Base libre de 4-acetilamino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2] non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida (Compuesto H4) El producto se prepara de conformidad con el Métrodo H. pf = 255°C (Descomposición) . Base libre de 3-acetilamino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida (Compuesto H5) El producto se prepara de conformidad con el Métrodo H. pf = 60°C. Ejemplo 2 Inhibición in vitro de unión de 3H-a-bungarotoxina en cerebro de rata En este ejemplo se determinó la afinidad de los compuestos de la invención para unirse a los receptores nicotínicos subtipo a7. a-bungarotoxina es un péptido aislado a partir del veneno de la serpiente Elapidae Bungarus mul ticinctus . Tiene una elevada afinidad para los receptores nicotínicos neuronales y neuromusculares donde actúan como un potente antagonista. 3H-a-bungarotoxina marca ' los receptores nicotínicos de acetilcolina formados por la isoforma de la unidad a encontrados en el cerebro y la isoforma 0C? en la unión neuromuscular . Preparación de tejidos Las preparaciones se llevan a cabo a 0-4°C. Se homogenizan durante 10 segundos en 15 ml de 20 mM amortiguador Hepes que contiene 118 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgS04 y 2.5 mM CaCl2 (pH 7.5) usando un homogenizador Ultra-Turraz, córtices cerebrales de ratas macho Wistar (150-250 g) . La suspensión tisular se somete a centrifugación a 27,000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se desecha y el sedimento se lava dos veces mediante centrifugaciñon a 27,000 x g durante 10 minutos en 20 ml de amortiguador fresco y el sedimento final se vuelve a suspender en amortiguador fresco que contiene 0.01% BSA (35 ml por gramo de tejido original) y se utiliza para pruebas de aglutinación. Prueba Se agregan partes alícuotas de 500 µl del homogenizado a 25 µl de la solución de prueba y 25 µl de 3H-a-bungarotoxina 2 nM, concentración final) y se mezcla e incuba durante 2 7 horas a 37°C. Se determina la unión no específica usanfo (- ) -nicotina (1 mM, concentración final). Después de la incubación, a las muestras se les agregan 5 ml de amortiguador Hepes helado que contiene 0.05% PEÍ y se vierte directamente en un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/C (presumergidos en 0.1% PEÍ durante al menos 6 horas) en succión e inmediatamente se lava con 2 x 5 ml de amortiguador en agua. Se determina la cantidad de radioactividad en los filtros mediante un conteo de centelleo convencional líquido. La unión específica es la unión total menos la unión no específica. El valor de la prueba se proporciona como un IC50 da concentración de la sustancia de prueba que inhibe la unión específica de 3H-a-bungarotoxina en un 50%) . Los resultados de estos experimentos se presentan en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 Inhibición de unión de 3H-a-bungarotoxina Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un derivado arildiazabicíclico representado por la fórmula I cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de estos enantiómeros, o una sal farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque: n es 1, 2 ó 3 ; y A representa un grupo aromático heterocíclico o. carbocíclico bicíclico o monocíclico aromático; B representa: un grupo fenilo o naftilo; un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5-6 miembros; o un grupo heterocíclico bicíclico aromático; donde los grupos aromáticos se sustituyen opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, -CONR"'R"",
2. NR" ' (C=Z ) R" " y -NR" ' (C=Z)?R"'R""; donde: Z representa 0, S o ?R""', donde R""' representa hidrógeno, alquilo o ciano; R".' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo; y L representa: un grupo enlazado seleccionado de -CH2-, -CH2-CH2-,
3. CH=CH-, -C=C-, -Y-(CH2)m-/ -(CH2)m-Y-, C0NR" '" '- , -NR" " "C0- , -NR" " "CO?R"""- , - (S02) NR"""- y -NR" " " (S02) - ; en donde: R""" representa hidrógeno o alquilo; Y representa -0-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -S02-, -?R"""'-; donde R"""' representa hidrógeno o alquilo; y m es 0 , 1, 2 ó 3. 2. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1, 2 ó 3. 3. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque A representa un grupo heterocíclico o carbocíclico bicíclico o monocíclico aromático.
4. 4. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A representa un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tiadiazolilo; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.
5. 5. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque A representa un grupo fenilo, tiadiazolilo, piridilo o piridazinilo.
6. 6. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque B representa un grupo fenilo, naftilo, un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 o 6 miembros o un grupo heterocíclico bicíclico aromático, donde el grupo aromático se sustituye opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro, CONR" 'R" " , -NR" ' (C=Z) R" " y -?R" ' (C=Z) R" 'R" " ; donde Z representa 0, S o ?R""'; R""' representa hidrógeno, alguilo o ciano; R" ' representa hidrógeno o alquilo; y R"" representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un grupo heterocíclico o carbocíclico monocíclico, opcionalmente sustituido una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialcoxilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxilo, cicloalcoxilo, cicloalcoxialquilo, cicloalcoxialcoxilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, nitro, amino, oxo, carboxilo, carbamoilo, amido, sulfamoilo, fenilo o bencilo.
7. 7. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque B representa un grupo fenilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, o un grupo piridazinilo; donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino nitro y -?H(C0)R""; donde R"" representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
8. 8. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: n es 2 ; A representa: un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros de la fórmula donde X representa 0, S o Se; o un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 6 miembros seleccionado de B representa: un grupo fenilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piridilo, o un grupo piridazinilo; donde el grupo aromático puede sustituirse opcionalmente una o más veces con sustitutos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -NH(C0)R""; donde R"" representa hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
9. 9. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque L representa -O-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, -S02-, -NR"""-, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -NR"""C0-, -NR" " "CONR" " "- o -NR" " " (S02) -; donde: R/»# / representa hidrógeno o alquilo;
10. 10. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque L representa -O-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -C=C-, -NHCO- , -NHCO?H- o ?H(S02)-;
11. 11. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2 ; A representa fenilo, tiadiazolilo, piridilo o piridazinilo; B representa un grupo fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con sustitutos seleccionados del grupo que comprende de alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y - H(CO) -alquilo; Y L representa -O-, -S-, -S-CH2-, -SO-, C=C, -?HCO-, -NHCONH- o NH ( S02 ) - .
12. 12. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque n es 2; A representa fenilo,- B representa fenilo opcionalmente sustituido con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y -?H(CO) -alquilo; y L representa -O-, -S-, -S-CH2-, -SO-, C=C . , -NHCO- , - NHCONH- o NH(S02)-.
13. 13. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es: JV- [4- (1,4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; 1- [4- (1,4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-fenil-urea; JV-[4-(l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-fenil]-2-nitrobenzamida; JV-[4-(l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-fenil]-3-nitro-benzamida; JV- [4- (1,4-diaza-biciclo [3.2.2 ]non-4-il) -fenil] -4-nitrobenzamida; 2-amino-JV- [4- (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; 3-amino-IV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; 4-amino-JV-[4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; 2-acetilamino-JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; 3-acetilamino-JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; 4-acetilamino-JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -benzamida; JV-[4-(l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-fenil]-3-metoxi-benzamida; N- [4- (l , 4-diaza-biciclo [3 .2 .2]non-4-il) -fenil] -bencenosulfonamida; JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4~il) -fenil] -4-metoxi-benzamida; JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-ciano-benzamida; JV-[4-(l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-ciano-benzamida JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -3-fluoro-benzami a; JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-fluorobenzamida; JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -2-fluorobenzamida; JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -fenil] -4-nitro-bencenosulfonamida; o 4-amino-JV- [4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -fenil] -bencenosulfonamida; o enantiómeros o una mezcla de estos enantiómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
14. 14. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: n es 2 ; A representa tiadiazolilo, piridilo o piridazinilo; B representa fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con sustitutos seleccionados del grupo que comprende alquilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, cianoalquilo, halo, trihaloalquilo, trihaloalcoxilo, ciano, amino, nitro y - NH(CO) -alquilo; y L representa -0-, -S-, -S-CH2-, -SO-, C=C, -NHCO-, -NHCONH- O -NH(S02)-.
15. 15. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: A representa tiadiazolilo.
16. 16. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque es: 4- (5-bencilsulfanil- [1.3.4] -tiadiazol-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; o enantiómeros o una mezcla de estos enantiómeros o una sal farmacéuticamente de los mismos .
17. 17. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque: A representa piridilo o piridazinilo.
18. 18. El derivado arildiazabicíclico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque es: 4- (6-feniletinil-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]nonano; 4- [6- (4-amino-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza- biciclo [3.2.2]nonano; 4- [6- (3-fluoro-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; 4- [6- (4-metoxi-feniletinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo [3.2.2] nonano; 4- [6- (3-piridinetinil) -piridazin-3-il] -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; 4- (6-fenilsulfanil) -piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; 4- (6-fenilsulfinil) -piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]nonano; 4- (6-fenoxi-piridazin-3-il) -1, 4-diaza-biciclo [3.2 ,2]nonano; 1- [6- (1 , 4-diaza-biciclo [3 .2 .2 ] non-4-il ) -piridin-3-il] -3- (2-nitro-fenil) -ur ea-1 -N-óxido ; JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida; 1- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-fenil-urea; JV-[6-(l,4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il)-piridin-3-il]-4-nitrobenzamida; JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-nitrobenzamida; 4-amino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida; 3-amino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida; 4-acetilamino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida; 3-acetilamino-JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -benzamida; JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -3- etoxi-benzami a,• N- [ 6- (l, 4-diaza-biciclo [3 .2 .2]non-4-il) -piridin-3-il] -3-ciano-benzamida; o JV- [6- (1, 4-diaza-biciclo[3.2.2]non-4-il) -piridin-3-il] -4-ciano-benzamida. o sus enantiómeros o una mezcla de estos enantiómeros o una sal farmacéuticamente de los mismos.
19. 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado arildiazabicíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. 20. El uso de un derivado arildiazabicíclico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal de adición farmacéuticamente del mismo, para la fabricación de un medicamento/composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, en donde el trastorno o condición responde a la modulación de los receptores colinérgicos y/o receptores de monoamina.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad, trastorno o condición se relaciona con el sistema nervioso central .
22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde la enfermedad, trastorno o condición es ansiedad, trastornos cognitivos, déficit de aprendizaje, déficit y disfunción de la memoria, enfermedad de Alzheimer, déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, enfermedad de Parkinson enfermedad de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral, Síndrome Gilíes de la Tourette, depresión, manía, depresión maniaca, esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos (OCD) , trastornos de pánico, trastornos de alimentación, tales como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepción, demencia generada por SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, autismo, dislexia, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, bulimia, Síndrome postraumático, fobia social, trastornos del sueño, pseudodemencia, Síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome tardío de fase lútea, síndrome de fatiga crónica, mutismo, tricotilomanía, y desbalance temporal causado por viajar en avión.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad, trastorno o condición están asociados con contracciones del músculo liso, incluyendo trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones diarrea, asma, epilepsia, disquinesia tardía, hiperquinesia, eyaculación prematura y dificultad eréctil.
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad, trastorno o condición está relacionado con el sistema endocrino, como tirotoxicosis, feocromocitoma, hipertensión y arritmias.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno neurodegenerativo, incluyendo anoxia transitoria y neurodegeneración inducida.
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad, trastorno o condición es un trastorno inflamatorio, incluyendo trastornos inflamatorios de la piel como acné y rosácea, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea.
27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad, trastorno o condición es dolor leve, moderado o severo o agudo, de carácter crónico o recurrente, como dolor causado por migraña, dolor postoperatorio y dolor de extremidades fantasmas .
28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad, trastorno o condición está asociado con síntomas de aislamiento causados por la terminación del uso de sustancias adictivas, incluyendo productos que contienen nicotina como el tabaco, opioides como heroína, cocaína y morfina, benzodiacepinas como fármacos semejantes a benzodiacepinas y alcohol.