DE60215172T2 - Neue verbindungen, deren herstellung und verwendung - Google Patents

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M. Gunnar OLSEN
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K. Philip AHRING
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D487/08—Bridged systems

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen, von denen festgestellt wird, dass sie cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren und Modulatoren der Monoaminrezeptoren und -transporter sind.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so unterschiedlichen Krankheiten oder Störungen wie den Krankheiten oder Störungen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (ZNS) oder dem peripheren Nervensystem (PNS) zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskel verbunden sind, endokrinen Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, verbunden sind, brauchbar sein.
  • STAND DER TECHNIK
  • Der endogene cholinerge Neurotransmitter Acetylcholin übt seine biologische Wirkung über zwei Arten von cholinergen Rezeptoren aus, die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren (mAChR) und die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR).
  • Da feststeht, dass muskarinische Acetylcholinrezeptoren quantitativ gegenüber nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in dem Gehirnbereich überwiegen, der für das Gedächtnis und das Erkennungsvermögen wichtig ist, haben sich viele Forschungsarbeiten, die auf die Entwicklung von Mitteln zur Behandlung von mit dem Gedächtnis zusammenhängenden Störungen gerichtet sind, auf die Synthese von Modulatoren des muskarinischen Acetylcholinrezeptors konzentriert.
  • In letzter Zeit ist jedoch ein Interesse an der Entwicklung von nAChR-Modulatoren aufgetreten. Mehrere Krankheiten sind mit der Degeneration des cholinergen Systems verbunden, d.h. senile Demenz vom Alzheimer-Typ, vaskuläre Demenz und kognitive Be einträchtigung aufgrund der organischen Hirnschädigung, die direkt mit Alkoholismus in Zusammenhang steht. In der Tat können verschiedene ZNS-Störungen auf einen cholinergen Mangel, einen dopaminergen Mangel, einen adrenergen Mangel oder einen serotonergen Mangel zurückgeführt werden.
  • Die Patentanmeldungen WO 00 64885 A und WO 00 66586 A offenbaren Heteroaryldiazacycloalkane und Diazabicycloalkane, welche cholinerge Liganden an nikotinischen Acetylcholinrezeptoren sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung widmet sich der Bereitstellung von neuen Modulatoren der nikotinischen und/oder der Monoaminrezeptoren, wobei diese Modulatoren für die Behandlung von Krankheiten oder Störungen brauchbar sind, die mit den cholinergen Rezeptoren, insbesondere dem nikotinischen Acetylcholinrezeptor (nAChR), den Monoaminrezeptoren 5-HTR, DAR und NER und den biogenen Amintransportern für 5-HT, DA und NE zusammenhängen.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so unterschiedlichen Krankheiten oder Störungen wie den Krankheiten oder Störungen, die mit dem cholinergen System des Zentralnervensystems (ZNS) oder dem peripheren Nervensystem (PNS) zusammenhängen, Krankheiten oder Störungen, die mit der Kontraktion glatter Muskeln verbunden sind, endokrinen Krankheiten oder Störungen, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten oder Störungen, die mit einer Entzündung, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, verbunden sind, brauchbar sein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch als diagnostische Werkzeuge oder Kontrollmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere für eine in vivo-Rezeptorbildgebung (Neurobildgebung) brauchbar sein und sie können in markierter oder nicht markierter Form verwendet werden.
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die Erfindung neue chemische Substanzen, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden
    Figure 00030001
    beliebige ihrer Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon bereit, worin A, B, D, E und G unabhängig voneinander ein Kohlenstoffatom (C) oder ein Stickstoffatom (N) bedeuten, die ein aromatisches Ringsystem bilden; und X bedeutet
    eine Gruppe der Formel II
    Figure 00030002
    eine Gruppe der Formel III
    Figure 00030003
    eine Gruppe der Formel IV
    Figure 00030004
    eine Gruppe der Formel V
    Figure 00030005
    eine Gruppe der Formel VI
    Figure 00040001
    eine Gruppe der Formel VII
    Figure 00040002
    oder eine Gruppe der Formel VIII
    Figure 00040003
    wobei in diesen Formeln = eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung (eine optionale Doppelbindung) bedeutet; n 0, 1, 2 oder 3 ist; m 1, 2 oder 3 ist; und R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge von der chemischen Substanz der Erfindung, beliebigen ihrer Enantiomere oder einem beliebigen Gemisch von ihren Enantiomeren oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.
  • In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung der chemischen Substanz der Erfindung für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands, welche bzw. welcher auf die Modulierung von cholinergen Rezeptoren und/oder Monoaminrezeptoren anspricht.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung Verfahren zur Behandlung, Verhütung oder Linderung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen eines lebenden tierischen Körpers bereit, wobei diese Krankheit oder Störung auf die Modulierung von cholinergen Rezeptoren und/oder Monoaminrezeptoren anspricht, wobei dieses Verfahren den Schritt des Verabreichens einer therapeutisch wirksamen Menge der chemischen Substanz der Erfindung an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen, der dieses benötigt, umfasst.
  • Weitere Aufgaben der Erfindung gehen für den Fachmann aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Beispielen hervor.
  • AUSFÜHRLICHE OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue chemische Substanzen, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben werden
    Figure 00050001
    beliebige ihrer Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon bereit, worin A, B, D, E und G unabhängig voneinander ein Kohlenstoffatom (C) oder ein Stickstoffatom (N) bedeuten und worin nicht mehr als zwei von B, D, E und G Stickstoffatome bedeuten, während die übrigen von B, D, E und G Kohlenstoffatome bedeuten, wodurch sie ein aromatisches Ringsystem bilden; und X bedeutet
    eine Gruppe der Formel II
    Figure 00050002
    eine Gruppe der Formel III
    Figure 00060001
    eine Gruppe der Formel IV
    Figure 00060002
    eine Gruppe der Formel V
    Figure 00060003
    eine Gruppe der Formel VI
    Figure 00060004
    eine Gruppe der Formel VII
    Figure 00060005
    oder eine Gruppe der Formel VIII
    Figure 00060006
    wobei in diesen Formeln
    = eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung (eine optionale Doppelbindung) bedeutet;
    n 0, 1, 2 oder 3 ist;
    m 1, 2 oder 3 ist; und
    R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA
    Figure 00070001
    ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB
    Figure 00070002
    sein Thienopyridinderivat der Formel IC
    Figure 00070003
    ein Thienopyridinderivat der Formel ID
    Figure 00070004
    ein Thienopyridinderivat der Formel IE
    Figure 00080001
    oder ein Thienopyridinderivat der Formel IF
    Figure 00080002
    wobei in diesen Formeln A und X wie vorstehend definiert sind.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA, wobei X eine Gruppe der Formel II bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiophenderivat der Erfindung
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-imidazolidin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-3-methyl-imidazolidin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-1,3-diazacyclohexan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-3-methyl-1,3-diazacyclohexan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-piperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-methyl-piperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-piperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-piperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-homopiperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-methyl-homopiperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-homopiperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-homopiperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-1,4-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-methyl-1,4-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-1,4-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-1,4-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-1,5-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-5-methyl-1,5-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-5-ethyl-1,5-diazacyclooctan; oder
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-5-benzyl-1,5-diazacyclooctan;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB, worin X eine Gruppe der Formel II bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiazolderivat der Erfindung
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-imidazolidin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-3-methyl-imidazolidin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-1,3-diazacyclohexan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-3-methyl-1,3-diazacyclohexan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-piperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-methyl-piperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-piperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-piperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-homopiperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-methyl-homopiperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-homopiperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-homopiperazin;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-1,4-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-methyl-1,4-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-1,4-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-1,4-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-1,5-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-5-methyl-1,5-diazacyclooctan;
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-5-ethyl-1,5-diazacyclooctan; oder
    (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-5-benzyl-1,5-diazacyclooctan;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer dritten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA, worin X eine Gruppe der Formel III bedeutet, worin = eine Doppelbindung bedeutet; n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-allyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-H-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-ethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-benzyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer vierten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB, worin X eine Gruppe der Formel III bedeutet, worin = eine Doppelbindung bedeutet; n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-H-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-ethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en; oder
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-benzyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer fünften bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA, worin X eine Gruppe der Formel IV bedeutet, worin = eine Doppelbindung bedeutet; n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-H-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-methyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-ethyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; oder
    (±) 3-(2-Benzo(b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer sechsten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB, worin X eine Gruppe der Formel IV bedeutet, worin = eine Doppelbindung bedeutet; n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-H-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-methyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-ethyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; oder
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer siebten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA, worin X eine Gruppe der Formel V bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1 oder 2 ist; und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-H-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-ethyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-10-H-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-10-ethyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer achten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB, worin X eine Gruppe der Formel V bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1 oder 2 ist; und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-H-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-ethyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-10-H-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
    oder
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-10-ethyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer neunten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA, worin X eine Gruppe der Formel VI bedeutet, worin n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer zehnten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB, worin X eine Gruppe der Formel VI bedeutet, worin n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; oder
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer elften bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA, worin X eine Gruppe der Formel VII bedeutet, worin R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA
    (±) 2-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-(1S,4S)-(+)-5-H-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]-heptan;
    (±) 2-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-(1S,4S)-(+)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]-heptan;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer zwölften bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB, worin X eine Gruppe der Formel VII bedeutet, worin R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB
    (±) 2-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-(1S,4S)-(+)-5-H-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]-heptan; oder
    (±) 2-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-(1S,4S)-(+)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]-heptan;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer dreizehnten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA, worin X eine Gruppe der Formel VIII bedeutet, worin = eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin;
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en; oder
    (±)-3-(2-Benzothiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en-N-methyl;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • In einer vierzehnten bevorzugten Ausführungsform ist die chemische Substanz der Erfindung ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB, worin X eine Gruppe der Formel VIII bedeutet, worin = eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist das Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-chinuclidin; oder
    (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon.
  • Definition von Substituenten
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkylgruppe eine einwertige gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette. Die Kohlenwasserstoffkette enthält vorzugsweise 1 bis 18 Kohlenstoffatome (C1-18-Alkyl), mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome (C1-6-Alkyl; Niederalkyl), einschließlich Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Tertiär-Pentyl, Hexyl und Isohexyl. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet Alkyl eine C1-4-Alkylgruppe, einschließlich Butyl, Isobutyl, Sekundär-Butyl und Tertiär-Butyl. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine C1-3-Alkylgruppe, welche insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein kann.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkenylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschließlich Diene, Triene und Polyene. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkenylgruppe der Erfindung 2 bis 8 Kohlenstoffatome (C2-8-Alkenyl), mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome (C2-6-Alkenyl), welche wenigstens eine Doppelbindung einschließen. In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkenylgruppe der Erfindung Ethenyl; 1- oder 2-Propenyl; 1-, 2- oder 3-Butenyl oder 1,3-Butadienyl; 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Hexenyl oder 1,3-Hexa dienyl oder 1,3,5-Hexatrienyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Octenyl oder 1,3-Octadienyl oder 1,3-5-Octatrienyl oder 1,3,5,7-Octatetraenyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Alkinylgruppe eine Kohlenstoffkette, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, einschließlich Diine, Triine und Polyine. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Alkinylgruppe der Erfindung 2 bis 8 Kohlenstoffatome (C2-8-Alkinyl), mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome (C2-6-Alkinyl), welche wenigstens eine Dreifachbindung einschließen. In ihrer am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Alkinylgruppe der Erfindung Ethinyl; 1- oder 2-Propinyl; 1-, 2-oder 3-Butinyl oder 1,3-Butadiinyl; 1-, 2-, 3-, 4-Pentinyl oder 1,3-Pentadiinyl; 1-, 2-, 3-, 4-oder 5-Hexinyl oder 1,3-Hexadiinyl oder 1,3,5-Hexatriinyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Heptinyl oder 1,3-Heptadiinyl oder 1,3,5-Heptatriinyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Octinyl oder 1,3-Octadiinyl oder 1,3,5-Octatriinyl oder 1,3,5,7-Octatetrainyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkylgruppe eine cyclische Alkylgruppe, die vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält (C3-7-Cycloalkyl), einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Cycloalkyl-alkylgruppe eine Cycloalkylgruppe wie vorstehend definiert, wobei diese Cycloalkylgruppe an einer Alkylgruppe substituiert ist, die ebenfalls wie vorstehend definiert ist. Zu Beispielen für bevorzugte Cycloalkyl-alkylgruppen der Erfindung gehören Cyclopropylmethyl und Cyclopropylethyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Arylgruppe eine monocyclische oder polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe. Zu Beispielen für bevorzugte Arylgruppen der Erfindung gehören Phenyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Fluorenyl und Anthracenyl.
  • In dem Kontext dieser Erfindung bezeichnet eine Aralkylgruppe eine Arylgruppe wie vorstehend definiert, wobei diese Arylgruppe an eine Alkylgruppe gebunden ist, die ebenfalls wie vorstehend definiert ist. Zu Beispielen für bevorzugte Aralkylgruppen der Erfindung gehört Benzyl.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d. h. physiologisch) annehmbare Salze und Pre- oder Prodrugformen der chemischen Verbindung der Erfindung.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören, ohne Einschränkungen, die nichttoxischen anorganischen und organischen Säureadditionssalze wie das von Chlorwasserstoffsäure abgeleitete Hydrochlorid, das von Bromwasserstoffsäure abgeleitete Hydrobromid, das von Salpetersäure abgeleitete Nitrat, das von Perchlorsäure abgeleitete Perchlorat, das von Phosphorsäure abgeleitete Phosphat, das von Schwefelsäure abgeleitete Sulfat, das von Ameisensäure abgeleitete Formiat, das von Essigsäure abgeleitete Acetat, das von Aconitsäure abgeleitete Aconat, das von Ascorbinsäure abgeleitete Ascorbat, das von Benzolsulfonsäure abgeleitete Benzolsulfonat, das von Benzoesäure abgeleitete Benzoat, das von Zimtsäure abgeleitete Cinnamat, das von Citronensäure abgeleitete Citrat, das von Embonsäure abgeleitete Embonat, das von Önanthsäure abgeleitete Önanthat, das von Fumarsäure abgeleitete Fumarat, das von Glutaminsäure abgeleitete Glutamat, das von Glycolsäure abgeleitete Glycolat, das von Milchsäure abgeleitete Lactat, das von Maleinsäure abgeleitete Maleat, das von Malonsäure abgeleitete Malonat, das von Mandelsäure abgeleitete Mandelat, das von Methansulfonsäure abgeleitete Methansulfonat, das von Naphthalin-2-sulfonsäure abgeleitete Naphthalin-2-sulfonat, das von Phthalsäure abgeleitete Phthalat, das von Salicylsäure abgeleitete Salicylat, das von Sorbinsäure abgeleitete Sorbat, das von Stearinsäure abgeleitete Stearat, das von Bernsteinsäure abgeleitete Succinat, das von Weinsäure abgeleitete Tartrat, das von p-Toluolsulfonsäure abgeleitete Toluol-p-sulfonat und dergleichen. Solche Salze können durch im Fachgebiet wohlbekannte und beschriebene Prozeduren gebildet werden.
  • Andere Säuren wie Oxalsäure, welche nicht als pharmazeutisch annehmbar angesehen werden können, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbindung der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
  • Zu Metallsalzen von einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • In dem Kontext dieser Erfindung werden auch die "Oniumsalze" von N-haltigen Verbindungen als pharmazeutisch annehmbare Salze in Betracht gezogen. Zu bevorzugten "Oniumsalzen" gehören die Alkyl-oniumsalze, die Cycloalkyl-oniumsalze und die Cycloalkylalkyl-oniumsalze.
  • Sterische Isomere
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in (+)- und (–)-Formen sowie in racemischen Formen (±) vorliegen. Die Racemate dieser Isomere und die einzelnen Isomere selbst liegen innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung.
  • Racemische Formen können durch bekannte Verfahren und Methoden in die optischen Antipoden aufgespalten werden. Ein Weg zur Trennung der diastereomeren Salze ist die Verwendung einer optisch aktiven Säure und das Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder l-Salzen (beispielsweise Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonatsalzen).
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure wie einer Carbonsäure, die von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure abgeleitet ist, oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder dergleichen aufgespalten werden.
  • Zusätzliche Verfahren zum Trennen der optischen Isomere sind im Fachgebiet bekannt.
  • "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
  • Optisch aktive Verbindungen können auch aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Die chemischen Substanzen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren zur chemischen Synthese, z. B. diejenigen, die in den Arbeitsbeispielen beschrieben sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
  • Außerdem kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in eine andere Verbindung der Erfindung umgewandelt werden.
  • Die Endprodukte der in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z. B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie usw. isoliert werden.
  • Biologische Aktivität
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue chemische Substanzen, von denen festgestellt wird, dass sie cholinerge Liganden an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (nAChR) und Modulatoren der Monoaminrezeptoren, insbesondere der biogenen Amintransporter 5-HT, DA und NE sind. Außerdem zeigen bevorzugte Verbindungen der Erfindung eine selektive α7-Aktivität.
  • In dem Kontext dieser Erfindung schließt der Begriff "Modulator" Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten und allosterische Modulatoren des Rezeptors ein.
  • Aufgrund ihres pharmakologischen Profils können die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von so unterschiedlichen Krankheiten oder Zuständen wie mit dem ZNS zusammenhängende Krankheiten, mit dem PNS zusammenhängende Krankheiten, Krankheiten, die mit der Kontraktion glatter Muskel verbunden sind, endokrine Störungen, Krankheiten, die mit einer Neurodegeneration verbunden sind, Krankheiten, die mit einer Entzündung, Schmerzen und Entzugssymptomen, die durch die Beendigung des Missbrauchs von chemischen Substanzen verursacht werden, verbunden sind, brauchbar sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der Erfindung für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen verwendet, die sich auf das Zentralnervensystem beziehen. Zu solchen Krankheiten oder Störungen gehören Angst, kognitive Störungen, Lerndefizit, Gedächtnisdefizite und -dysfunktion, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von Krankheiten, Störungen oder Zuständen, die mit den Kontraktionen glatter Muskel verbunden sind, einschließlich Krampfstörungen, Angina pectoris, vorzeitiger Wehen bzw. Frühgeburt, Krämpfen, Diarrhö, Asthma, Epilepsie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von endokrinen Störungen, wie Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von neurodegenerativen Störungen, einschließlich vorübergehender Anoxie und induzierter Neurodegeneration.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, Störungen oder Zuständen, einschließlich entzündlicher Hautstörungen wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhö.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von milden, mäßigen oder auch starken Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter sowie von Schmerzen, die durch Migräne verursacht werden, postoperativen Schmerzen und Phantomschmerzen.
  • Schließlich können die Verbindungen der Erfindung brauchbar sein für die Behandlung von Entzugssymptomen, die durch die Beendigung der Verwendung von süchtigmachenden Substanzen verursacht werden. Zu solchen süchtigmachenden Substanzen gehören nikotinhaltige Produkte wie Tabak, Opioide wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und benzodiazepinartige Drogen bzw. Arzneimittel und Alkohol. Ein Entzug von süchtigmachenden Substanzen ist im Allgemeinen eine traumatische Erfahrung, die durch Angst und Frustration, Zorn, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, eine herabgesetzte Herzfrequenz und erhöhten Appetit und Gewichtszunahme gekennzeichnet ist.
  • In diesem Kontext schließt "Behandlung" eine Behandlung, Verhütung, prophylaktische Maßnahmen und die Linderung von Entzugssymptomen und Abstinenz sowie eine Behandlung ein, die zu einer freiwillig verringerten Einnahme der süchtigmachenden Substanz führt.
  • In einem weiteren Aspekt werden die Verbindungen der Erfindung als diagnostische Mittel, z. B. für die Identifizierung und Lokalisierung von nikotinischen Rezeptoren in verschiedenen Geweben verwendet.
  • Neurobildgebung
  • Die chemischen Substanzen der Erfindung können als diagnostische Werkzeuge oder Kontrollmittel in verschiedenen diagnostischen Verfahren und insbesondere für eine in vivo-Rezeptorbildgebung (Neurobildgebung) brauchbar sein.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren für die nicht invasive Bestimmung der Verteilung einer Tracer-Verbindung im Inneren eines ganzen, intakten lebenden tierischen oder menschlichen Körpers unter Verwendung eines physikalischen Nachweisverfahrens bereitgestellt. Gemäß diesem Verfahren ist eine Tracer-Verbindung eine Verbindung der Erfindung oder jedes ihrer Enantiomeren oder jede Mischung davon, ein N-Oxid davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer markierten oder nicht markierten Form.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das physikalische Nachweisverfahren ausgewählt aus PET, SPECT; MRS, MRI, CAT oder Kombinationen davon.
  • Die markierte Verbindung der Erfindung enthält vorzugsweise wenigstens ein Radionuklid als Marker. Die Positronen emittierenden Radionuklide sind alle Kandidaten für die Verwendung. In dem Kontext dieser Erfindung wird das Radionuklid vorzugsweise ausgewählt aus 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 11C, 13C, 14C, 15C, 13N,123I, 125I, 131I, 18F und 99mTc.
  • Beispiele für im Handel erhältliche Markierungsmittel, welche bei der Herstellung der markierten Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind [11C]O2, 18F und Nal mit verschiedenen Isotopen von Iod.
  • Insbesondere kann [11C]O2 in ein [11C]-Methylierungsmittel wie [11C]H3I oder [11C]-Methyltriflat umgewandelt werden.
  • Die Tracer-Verbindung kann entsprechend dem ausgewählten Nachweisverfahren ausgewählt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann die markierte oder nicht markierte Verbindung der Erfindung durch ein geeignetes spektroskopisches Verfahren, insbesondere UV-Spektroskopie und/oder Fluoreszenzspektroskopie, nachgewiesen werden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung durch den Einbau eines Isotops in das Molekül markiert sein, was insbesondere ein Isotop der natürlich vorkommenden Atome, einschließlich 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 11C, 13C, 14C, 15O, 13N, 123I, 125I, 131I, 18F und 99mTc sein kann, und der Isotopeneinbau kann durch herkömmliche Szintillations-Zählmethoden gemessen werden.
  • In einer dritten bevorzugten Ausführungsform wird das physikalische Verfahren zum Nachweisen der Tracer-Verbindung der vorliegenden Erfindung aus der Positronen-Emissions-Tomografie (PET), der Single Photon Imaging Computed Tomography (SPECT), der Magnetresonanz-Spektroskopie (MRS), der Magnetresonanz-Bildgebung (MRI) und der Computer-Röntgentomografie (CAT) oder Kombinationen davon ausgewählt.
  • Bevor das Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, wird eine diagnostisch wirksame Menge einer markierten oder nicht markierten Verbindung der Erfindung an einen lebenden Körper, einschließlich eines Menschen verabreicht.
  • Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Erfindung für die in vivo-Rezeptorbildgebung (Neurobildgebung) besonders geeignet sind.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das physikalische Verfahren zum Nachweisen der Verbindung der Erfindung die Positronen-Emissions-Tomografie (PET).
  • Es wird derzeit angenommen, dass die diagnostisch wirksame Menge der markierten oder nicht markierten Verbindung der Erfindung, die vor der Durchführung des in vivo-Verfahrens für die Erfindung verabreicht werden soll, in einem Bereich von 0,1 ng bis 100 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise in einem Bereich von 1 ng bis 10 mg pro kg Körpergewicht liegt.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Substanz der Erfindung umfassen.
  • Obwohl eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Adjuvantien, Exzipientien, Trägern, Puffern, Verdünnungsmitteln und/oder anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen einzuführen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die chemische Substanz der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen, die im Fachgebiet bekannt sind und verwendet werden, umfassen. Der/die Träger müssen "annehmbar" in dem Sinn sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und für ihren Empfänger nicht schädlich sind.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann auf jedem zweckmäßigen Weg verabreicht werden, welcher für die gewünschte Therapie geeignet ist. Zu bevorzugten Verabreichungswegen gehört eine orale Verabreichung, insbesondere in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Dragees, eines Pulvers oder einer Flüssigkeit, und eine parenterale Verabreichung, insbesondere eine kutane, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann vom Fachmann unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Methoden hergestellt werden, welche für die gewünschte Formulierung geeignet sind. Falls es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine anhaltende Freigabe des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Weitere Einzelheiten über Methoden zur Formulierung und Verabreichung kann man in der letzten Ausgabe von Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) finden.
  • Die tatsächliche Dosierung hängt von der Art und Schwere der behandelten Krankheit ab und liegt im Ermessen des Arztes und kann durch Anpassung der Dosierung an die speziellen Umstände dieser Erfindung variiert werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung hervorzubringen. Es wird jedoch derzeit in Betracht gezogen, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die ungefähr 0,1 bis ungefähr 500 mg Wirkstoff pro Einzeldosis, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, am meisten bevorzugt ungefähr 1 bis ungefähr 10 mg enthalten, für therapeutische Behandlungen geeignet sind.
  • Der Wirkstoff kann in einer oder mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Ein zufrieden stellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,1 μg/kg i.v. und 1 μg/kg p.o. erhalten werden. Als die Obergrenze des Dosierungsbereichs werden derzeit ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. angesehen. Bevorzugte Bereiche sind ungefähr 0,1 μg/kg bis ungefähr 10 mg/kg/Tag i.v. und ungefähr 1 μg/kg bis ungefähr 100 mg/kg/Tag p.o.
  • Therapieverfahren
  • Die chemischen Substanzen der vorliegenden Erfindung sind wertvolle nikotinische und Monoaminrezeptormodulatoren und deshalb für die Behandlung einer Reihe von Krankheiten, an denen eine cholinerge Dysfunktion beteiligt ist, sowie einer Reihe von Störungen, die auf die Wirkung auf nAChR-Modulatoren ansprechen, brauchbar.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren für die Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands eines lebenden tierischen Körpers, einschließlich eines Menschen, bereit, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand auf die Modulierung von cholinergen Rezeptoren und/oder Monoaminrezeptoren anspricht, und wobei das Verfahren das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen solchen lebenden tierischen Körper, einschließlich eines Menschen, der dieses benötigt, umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die Krankheit, die Störung oder der Zustand auf das Zentralnervensystem.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um Angst, kognitive Störungen, Lerndefizit, Gedächtnisdefizite und -dysfunktion, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, Schlafstörungen, Pseudode menz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit den Kontraktionen glatter Muskel verbunden, einschließlich Krampfstörungen, Angina pectoris, vorzeitiger Wehen bzw. Frühgeburt, Krämpfen, Diarrhö, Asthma, Epilepsie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitiger Ejakulation und Erektionsschwierigkeiten.
  • In einer dritten bevorzugten Ausführungsform hängt die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit dem endokrinen System zusammen, wie Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien.
  • In einer vierten bevorzugten Ausführungsform ist die Krankheit, die Störung oder der Zustand eine neurodegenerative Störung, einschließlich vorübergehender Anoxie und induzierter Neurodegeneration.
  • In einer fünften bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um eine entzündliche Störung, einschließlich entzündlicher Hautstörungen wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhö.
  • In einer sechsten bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um milde, mäßige oder auch starke Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter sowie um Schmerzen, die durch Migräne verursacht werden, postoperative Schmerzen und Phantomschmerzen.
  • In einer siebten bevorzugten Ausführungsform hängt die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit Entzugssymptomen zusammen, die durch die Beendigung der Verwendung von süchtigmachenden Substanzen, einschließlich nikotinhaltiger Produkte wie Tabak, Opioide wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und benzodiazepinartiger Drogen bzw. Arzneimittel und Alkohol verursacht werden.
  • Es wird derzeit in Betracht gezogen, dass geeignete Dosierungsbereiche 0,1 bis 1000 mg täglich, 10 bis 500 mg täglich und insbesondere 30 bis 100 mg täglich sind, was wie gewöhnlich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen die sich die Verabreichung richtet, dem betreffenden Subjekt und dem Körpergewicht des betreffenden Subjekts und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
  • Ein zufrieden stellendes Ergebnis kann in bestimmten Fällen mit einer Dosierung von nur 0,005 mg/kg i.v. und 0,01 mg/kg p.o. erhalten werden. Die Obergrenze des Dosierungsbereichs ist ungefähr 10 mg/kg i.v. und 100 mg/kg p.o. Bevorzugte Bereiche sind ungefähr 0,001 bis ungefähr 1 mg/kg i.v. und ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg p.o.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche den beanspruchten Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken sollen.
  • Beispiel 1
  • Vorbereitendes Beispiel
  • Alle Reaktionen, an denen luftempfindliche Reagenzien oder Zwischenprodukte beteiligt sind, wurden unter Stickstoff und in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. Magnesiumsulfat wurde als Trocknungsmittel in den Aufarbeitungsprozeduren verwendet und Lösungsmittel wurden unter verminderten Druck abgedampft.
  • (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Chlorwasserstoffsäuresalz
  • Zu einem Gemisch aus Benzo[b]thiophen (20,2 g, 151 mmol) und Diethylether (200 ml) wurde Butyllithium in Hexan (2,5 M, 66 ml, 166 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt und dann auf –70°C gekühlt. Tropinon (21,4 g, 154 mmol), gelöst in Diethylether (150 l), wurde bei –70°C zugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Wässriges Natriumhydroxid (200 ml, 1 M) wurde zugegeben und endo- und exo-3-(2-Benzo[b]thiophenyl)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute 46,8 g, 96 %.
  • Ein Gemisch aus endo- und exo-3-(2-Benzofuryl)-3-hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (46,8g, 116,6 mmol), Chlorwasserstoffsäure (500 ml, 25 %) wurde 5 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute 100 %, Schmelzpunkt 298°C.
  • (±)2-3-(2-Benzo[b]thiophenyl)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Chlorwasserstoffsäuresalz
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzothienyl)-8-methyl-8-azabicyclo(3.2.1]oct-2-en-Chlorwasserstoffsäure (24,4 g, 0,0955 mol), 1-Chlorethyl-chlorformiat (15,5 ml, 0,143 mol) und Xylol (200 ml) wurde 24 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und gerührt. Methanol (300 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 22 Stunden Rühren und Erhitzen auf Rückflusstemperatur. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Produkt wurde filtriert. Das Rohprodukt wurde aus Diethylether umkristallisiert. Ausbeute 16 g (69 %). Schmelzpunkt 252–259°C.
  • (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl)-8-tert-butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl)-8-H-butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (7,72 g, 32 mmol), Triethylamin (4,5 ml, 32 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (7,0 g, 32 mmol) und Dichlormethan (50 ml) wurde 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (50 ml, 1 M) gewaschen. Ausbeute 9,38 g, 86 %.
  • (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-tert-butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl)-8-tert butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (4,5 g, 13,2 mmol), m-Chlorperbenzoesäure (10,0 g, 58 mmol) und Chloroform (50 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Wässriges Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Das Rohmaterial wurde durch Chromatografie gereinigt, wobei ein Gemisch (1 : 3) aus EtAc und Heptan verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde isoliert. Ausbeute 3,31 g, 67 %.
  • (±)-3-(2-Benzo[b]thioghenyl-1,1-dioxid)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Fumarsäuresalz
  • (Verbindung 1)
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-tert-butoxycarbonyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (2,95 g, 7,9 mmol), Trifluoressigsäure (5,9 ml, 79 mmol) und Dichlormethan (50 ml). Das Gemisch wurde eingedampft. Wässriges Natriumhydroxid (30 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (3 × 30 ml). Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute 1,52 g, 70 %. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 261–265°C.
  • (±)-3-(2-Benzo[b]thioghenyl-1,1-dioxid)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-Fumarsäuresalz (Verbindung 2)
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (0,56 g, 2,05 mmol), Ameisensäure (2,3 ml, 61,5 mmol) und Formaldehyd (1,7 ml, 61,5 mmol) wurde über Nacht bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Wässriges Natriumhydroxid (30 ml, 1 M) wurde zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat (3 × 30 ml). Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die Titelverbindung. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Ausbeute 0,42 g, 51 %. Schmelzpunkt 198,6–203,4°C.
  • (±)-3-(2-Benzo[b]thioghenyl-1,1-dioxid)-8-allyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (Verbindung 3)
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (0,16 g, 0,58 mmol), 3-Brom-1-propen (54 μl, 0,64 mmol), Diisopropylethylamin (102 μl, 0,58 mmol) und DMF (10 ml) wurde zwei Tage bei 80°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (20 ml, 1 M) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute: 50 mg (28 %).
  • (±)-3-(2-Benzo[b]thioghenyl-1,1-dioxid)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (Verbindung 4)
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (0,18 g, 0,66 mmol), 3-Bromethan (54 μl, 0,72 mmol), Diiopropylethylamin (115 μl, 0,66 mmol) und DMF (10 ml) wurde zwei Tage bei 80°C gerührt. Wässriges Natriumhydroxid (20 ml, 1 M) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 30 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute: 30 mg (15 %).
  • (±)-3-(2-Benzothioghenyl)-chinuclidin-2-en (Zwischenverbindung)
  • Zu einem Gemisch aus Benzothiophen (20,5 g, 154 mmol) in Diethylether bei 20°C wurde zugegeben: Butyllithium (67 ml, 2,5 M). Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 3-Chinuclidinon (19,2 g, 153 mmol), gelöst in Diethylether (200 ml), wurde zu dem Gemisch bei –70°C zugegeben, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei der gleichen Temperatur. Die Temperatur wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Wasser (10 ml) wurde zugegeben, gefolgt von wässrigem Natriumhydroxid (200 ml, 1 M). Das Gemisch wurde gerührt, filtriert und mit Diethylether (50 ml) gewaschen. Ausbeute (des Alkohols): 33,55 g (84 %). Ein Gemisch aus dem Alkohol (10,0 g, 38,6 mmol) und Chlorwasserstoffsäure (100 ml, 25 %) wurde drei Tage bei 70°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Wässriges Natriumhydroxid (125 ml, 1 M) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert.
  • Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die Titelverbindung. Ausbeute: 8,33 g (88 %).
  • (±)-3-(2-Benzothioghenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en-N-oxid (Zwischenverbindung)
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzothiophenyl)-chinuclidin-2-en (3,0 g, 12,3 mmol), m-Chlorperbenzoesäure (12,76 g, 74 mmol) und 50 ml Dichlormethan wurde 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, der Feststoff wurde mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wurde durch Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methan und konz. Ammoniak (89:10:1) gereinigt und ergab die Titelverbindung als einen Feststoff. Schmelzpunkt 125–135°C.
  • (±)-3-(2-Benzothiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en-Fumarsäuresalz (Verbindung 5)
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzothiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en-N-oxid (1,35 g, 4,7 mmol), Triphenylphosphin (3,67 g, 14,0 mmol) und Dioxan (30 ml) wurde zwei Stunden am Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wässriges Natriumhydroxid (100 ml, 1 M) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Eine Chromatografie an Silicagel mit Dichlormethan, Methanol und konz. Ammoniak (89:10:1) ergab die Titelverbindung als freie Base. Das entsprechende Salz wurde durch Zugabe eines Gemisches aus Diethylether und Methanol (9:1), das mit Fumarsäure gesättigt war, erhalten. Schmelzpunkt 233°C.
  • (±)-3-(2-Benzothiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en-N-methyliodidsalz (Verbindung 6)
  • Ein Gemisch aus (±)-3-(2-Benzothiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en (100 mg, 0,4 mmol), Methyliodid (75 mg, 0,5 mmol) und 5 ml Dichlormethan wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Feststoff wurde mit Diethylether (10 ml) verrieben. Ausbeute 100 mg (95 %). Schmelzpunkt 226,3°C.
  • Beispiel 2
  • In vitro-Hemmung der 3H-α-Bungarotoxinbindung im Rattenhirn
  • In diesem Beispiel wird die Affinität der Verbindungen der Erfindung zum Binden an den α7-Subtyp von nikotinischen Rezeptoren bestimmt.
  • α-Bungarotoxin ist ein aus dem Gift der Elapidae-Schlange Bungarus multicinctus isoliertes Peptid. Es hat eine hohe Affinität für neuronale und neuromuskuläre nikotinische Rezeptoren, wo es als starker Antagonist wirkt.
  • 3H-α-Bungarotoxin markiert nikotinische Acetylcholinrezeptoren, die durch die im Gehirn vorkommende α7-Untereinheit-Isoform und die α1-Isoform in der neuromuskulären Verbindung gebildet werden.
  • Gewebepräparation
  • Präparationen werden bei 0–4°C durchgeführt. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150–250 g) werden 10 Sekunden in 15 ml 20 mM Hepespuffer, der 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO4 und 2,5 mM CaCl2 enthält, (pH 7,5) homogenisiert, wobei ein Ultra-Turrax-Homogenisator verwendet wird. Die Gewebesuspension wird 10 Minuten lang einer Zentrifugation bei 27000 × g unterzogen. Der Überstand wird verworfen und das Pellet wird zweimal durch 10 Minuten lange Zentrifugation bei 27000 × g in 20 ml frischem Puffer gewaschen und das am Ende erhaltene Pellet wird dann in frischem Puffer, der 0,01 % BSA (35 ml pro g Originalgewebe) enthält, resuspendiert und für Bindungstests verwendet.
  • Test
  • Aliquots von 500 μl Homogenat werden zu 25 μl Testlösung und 25 μl 3H-α-Bungarotoxin (2 nM, Endkonzentration) zugegeben und vermischt und zwei Stunden bei 37°C inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wird unter Verwendung von (–)-Nikotin (1 mM, Endkonzentration) bestimmt. Nach der Inkubation werden die Proben mit 5 ml eiskaltem Hepespuffer, der 0,05 % PEI enthält, versetzt und direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter (vorher wenigstens 6 Stunden in 0,1 % PEI eingeweicht) unter Absaugen gegossen und sofort mit 2 × 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen.
  • Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der nichtspezifischen Bindung.
  • Der Testwert wird als eine IC50 angegeben (die Konzentration der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von 3H-α-Bungarotoxin um 50 % hemmt).
  • Die Ergebnisse dieser Experimente sind in nachstehender Tabelle 1 wiedergegeben.
  • Tabelle 1 Hemmung der 3H-α-Bungarotoxinbindung
    Figure 00330001
  • Beispiel 3
  • In vitro-Hemmung der 3H-5-Hydroxytryptamin-Aufnahme in kortikale Synaptosomen
  • Serotonintransporter/Aufnahmestellen an Nervenenden haben vermutlich die Funktion, die neuronale Signalübertragung durch Entfernen von Serotonin aus dem synaptischen Spalt zu beenden. Die Aktivität des integralen Serotonintransporterproteins kann in vitro durch die synaptosomale Aufnahme von 3H-5-Hydroxytryptamin (5-HT, Serotonin) gemessen werden.
  • Die Präparationen erfolgen bei 0–4°C. Hirnrinden von männlichen Wistar-Ratten (150-200 g) werden 5–10 Sekunden in 100 Volumina eiskalter 0,32 M Sucrose, die 1 mM Pargylin enthält, homogenisiert, wobei ein motorgetriebener Teflonpistill in einem Homogenisierungsgefäß aus Glas verwendet wird. Die Aktivität der Monoaminoxidase wird durch die Gegenwart von Pargylin gehemmt.
  • Das Homogenat wird 10 Minuten lang einer Zentrifugation bei 1000 × g unterzogen. Der resultierende Überstand wird dann 50 Minuten bei 27000 × g zentrifugiert und der Überstand wird verworfen. Das Pellet (P2) wird in sauerstoffbeladenem (mit einer Atmosphäre von 96 % O2:4 % CO2 wenigstens 30 Minuten lang äquilibriertem) Krebs-Ringer-Inkubationspuffer (1000 ml pro g Originalgewebe) bei pH 7,2, der 122 mM NaCl, 0,16 mM EDTA, 4,8 mM KCl, 12,7 mM Na2HPO4, 3,0 mM NaH2PO4, 1,2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 mM Glucose und 1 mM Ascorbinsäure enthält, resuspendiert.
  • Aliquots von 4,0 ml Gewebesuspension werden zu 100 μl Testlösung und 100 μl 3H-5-HT (1 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die nichtspezifische Aufnahme wird unter Verwendung von Citalopram (1 μM, Endkonzentration, erhältlich von Lundbeck, Dänemark) bestimmt.
  • Nach der Inkubation werden die Proben direkt auf Whatman GF/C-Glasfaserfilter unter Absaugen gegossen. Die Filter werden dreimal mit 5 ml eiskalter 0,9 % (Gew./Vol.) NaCl-Lösung gewaschen.
  • Die Menge der Radioaktivität auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung gezählt. Eine spezifische Aufnahme wird als Differenz zwischen der Gesamtaufnahme und der nichtspezifischen Aufnahme berechnet.
  • Vor einer Berechnung einer IC50 muss eine 25–75 %ige Hemmung der spezifischen Bindung erhalten werden.
  • Der Testwert ist als IC50 (die Konzentration (μM) der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von 3H-5-HT um 50 % hemmt) angegeben.
  • Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle 2 wiedergegeben
  • Tabelle 2 Hemmung der 3H-5-Hydroxytryptamin-Aufnahme
    Figure 00340001

Claims (40)

  1. Chemische Substanz, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben wird
    Figure 00350001
    beliebige ihrer Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von Enantiomeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, worin A, B, D, E und G unabhängig voneinander ein Kohlenstoffatom (C) oder ein Stickstoffatom (N) bedeuten, die ein aromatisches Ringsystem bilden; und X bedeutet eine Gruppe der Formel II
    Figure 00350002
    eine Gruppe der Formel III
    Figure 00350003
    Figure 00360001
    eine Gruppe der Formel V
    Figure 00360002
    eine Gruppe der Formel VI
    Figure 00360003
    eine Gruppe der Formel VII
    Figure 00360004
    oder eine Gruppe der Formel VIII
    Figure 00360005
    wobei in diesen Formeln = eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung (eine optionale Doppelbindung) bedeutet; n 0, 1, 2 oder 3 ist; m 1, 2 oder 3 ist; und R Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet.
  2. Chemische Substanz nach Anspruch 1, wobei die Substanz ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA
    Figure 00370001
    ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB
    Figure 00370002
    ein Thienopyridinderivat der Formel IC
    Figure 00370003
    ein Thienopyridinderivat der Formel ID
    Figure 00370004
    ein Thienopyridinderivat der Formel IE
    Figure 00380001
    oder ein Thienopyridinderivat der Formel IF
    Figure 00380002
    ist, wobei in diesen Formeln A und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA ist, worin X eine Gruppe der Formel II bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet.
  4. Benzo[b]thiophenderivat nach Anspruch 3, welches (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-imidazolidin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-3-methyl-imidazolidin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-1,3-diazacyclohexan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-3-methyl-1,3-diazacyclohexan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-piperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-methyl-piperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-piperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-piperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-homopiperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-methyl-homopiperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-homopiperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-homopiperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-1,4-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-methyl-1,4-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-1,4-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-1,4-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-1,5-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-5-methyl-1,5-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-5-ethyl-1,5-diazacyclooctan; oder (±) 1-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-5-benzyl-1,5-diazacyclooctan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  5. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB ist, worin X eine Gruppe der Formel II bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet.
  6. Chemische Substanz nach Anspruch 5, welche (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-imidazolidin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-3-methyl-imidazolidin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-1,3-diazacyclohexan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-3-methyl-1,3-diazacyclohexan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-piperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-methyl-piperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-piperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-piperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-homopiperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-methyl-homopiperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-homopiperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-homopiperazin; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-1,4-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-methyl-1,4-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-ethyl-1,4-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-4-benzyl-1,4-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-1,5-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-5-methyl-1,5-diazacyclooctan; (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-5-ethyl-1,5-diazacyclooctan; oder (±) 1-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-5-benzyl-1,5-diazacyclooctan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  7. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA ist, worin X eine Gruppe der Formel III bedeutet, worin = eine Doppelbindung bedeutet; n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet.
  8. Chemische Substanz nach Anspruch 7, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-allyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b)thiophenyl-1,1-dioxid)-9-H-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-ethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-benzyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  9. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB ist, worin X eine Gruppe der Formel III bedeutet, worin = eine Doppelbindung bedeutet; n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet.
  10. Chemische Substanz nach Anspruch 9, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-8-H-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-H-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-ethyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en; oder (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-benzyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-2-en; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  11. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA ist, worin X eine Gruppe der Formel IV bedeutet, worin = eine Doppelbindung bedeutet; n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  12. Chemische Substanz nach Anspruch 11, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-H-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-methyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-ethyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; oder (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  13. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB ist, worin X eine Gruppe der Formel IV bedeutet, worin = eine Doppelbindung bedeutet; n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  14. Chemische Substanz nach Anspruch 13, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-H-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-methyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-ethyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; oder (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-7-azabicyclo[3.3.0]oct-2-en; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  15. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA ist, worin X eine Gruppe der Formel V bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1 oder 2 ist; und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  16. Chemische Substanz nach Anspruch 15, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-H-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-9-ethyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-10-H-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.]-decan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-10-ethyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  17. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB ist, worin X eine Gruppe der Formel V bedeutet, worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1 oder 2 ist; und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  18. Chemische Substanz nach Anspruch 17, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-H-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-methyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-9-ethyl-3,9-diazabicyclo-[4.2.1]-nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-10-N-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-10-methyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; oder (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-10-ethyl-3,10-diazabicyclo-[4.3.1]-decan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  19. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA ist, worin X eine Gruppe der Formel VI bedeutet, worin n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
  20. Chemische Substanz nach Anspruch 19, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  21. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB ist, worin X eine Gruppe der Formel VI bedeutet, worin n 0 oder 1 ist; und R Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
  22. Chemische Substanz nach Anspruch 21, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-H-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-methyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; oder (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-7-benzyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  23. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA ist, worin X eine Gruppe der Formel VII bedeutet, worin R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  24. Chemische Substanz nach Anspruch 23, welche (±) 2-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-(1S,4S)-(+)-5-H-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]-heptan; (±) 2-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-(1S,4S)-(+)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]-heptan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  25. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB ist, worin X eine Gruppe der Formel VII bedeutet, worin R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet.
  26. Chemische Substanz nach Anspruch 25, welche (±) 2-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-(1S,4S)-(+)-5-H-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]-heptan; oder (±) 2-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-(1S,4S)-(+)-5-methyl-2,5-diazabicyclo-[2.2.1]-heptan; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  27. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiophenderivat der Formel IA ist, worin X eine Gruppe der Formel VIII bedeutet, worin = eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet.
  28. Chemische Substanz nach Anspruch 27, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin; (±) 3-(2-Benzo[b]thiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en; oder (±)-3-(2-Benzothiophenyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en-N-methyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  29. Chemische Substanz nach Anspruch 1, welche ein Benzo[b]thiazolderivat der Formel IB ist, worin X eine Gruppe der Formel VIII bedeutet, worin = eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet.
  30. Chemische Substanz nach Anspruch 29, welche (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-chinuclidin; oder (±) 3-(2-Benzo[b]thiazolyl-1,1-dioxid)-chinuclidin-2-en; oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon ist.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von einer chemischen Substanz nach einem der Ansprüche 1–30, beliebigen ihrer Enantiomere oder einem beliebigen Gemisch von ihren Enantiomeren, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz davon, zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
  32. Chemische Substanz nach einem der Ansprüche 1–30, beliebige ihrer Enantiomere oder ein beliebiges Gemisch von ihren Enantiomeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Additionssalz davon, zur Verwendung bei der Behandlung, Verhütung oder Linderung einer Krankheit oder einer Störung oder eines Zustands, welche bzw. welcher auf die Modulierung von cholinergen Rezeptoren und/oder Monoaminrezeptoren anspricht.
  33. Chemische Substanz nach Anspruch 32, wobei sich die Krankheit, die Störung oder der Zustand auf das Zentralnervensystem bezieht.
  34. Chemische Substanz nach Anspruch 33, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um Angst, kognitive Störungen, Lerndefizit, Gedächtnisdefizite und -dysfunktion, Alzheimer-Krankheit, Aufmerksamkeitsdefizit, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Gilles de la Tourette-Syndrom, Depression, Manie, manische Depression, Schizophrenie, Zwangsstörungen (OCD), Panikstörungen, Essstörungen wie Anorexia nervosa, Bulimie und Fettleibigkeit, Narkolepsie, Nozizeption, AIDS-Demenz, senile Demenz, periphere Neuropathie, Autismus, Dyslexie, tardive Dyskinesie, Hyperkinesie, Epilepsie, Bulimie, posttraumatisches Syndrom, Sozialphobie, Schlafstörungen, Pseudodemenz, Ganser-Syndrom, prämenstruelles Syndrom, Syndrom der späten Lutealphase, chronisches Ermüdungssyndrom, Mutismus, Trichotillomanie und Jetlag handelt.
  35. Chemische Substanz nach Anspruch 32, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit den Kontraktionen glatter Muskel verbunden sind, einschließlich Krampfstörungen, Angina pectoris, vorzeitiger Wehen bzw. Frühgeburt, Krämpfen, Diarrhö, Asthma, Epilepsie, tardiver Dyskinesie, Hyperkinesie, vorzeitiger Ejakulation und Errektionsschwierigkeiten.
  36. Chemische Substanz nach Anspruch 32, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit dem endokrinen System zusammenhängt, wie Thyreotoxikose, Phäochromozytom, Bluthochdruck und Arrhythmien.
  37. Chemische Substanz nach Anspruch 32, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand eine neurodegenerative Störung ist, einschließlich vorübergehender Anoxie und induzierter Neurodegeneration.
  38. Chemische Substanz nach Anspruch 32, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um eine entzündliche Störung handelt, einschließlich entzündlicher Hautstörungen wie Akne und Rosacea, Morbus Crohn, entzündlicher Darmerkrankung, Colitis ulcerosa und Diarrhö.
  39. Chemische Substanz nach Anspruch 32, wobei es sich bei der Krankheit, der Störung oder dem Zustand um milde, mäßige oder auch starke Schmerzen von akutem, chronischem oder wiederkehrendem Charakter sowie um Schmerzen, die durch Migräne verursacht werden, postoperative Schmerzen und Phantomschmerzen handelt.
  40. Chemische Substanz nach Anspruch 32, wobei die Krankheit, die Störung oder der Zustand mit Entzugssymptomen zusammenhängt, die durch die Beendigung der Verwendung von süchtigmachenden Substanzen, einschließlich nikotinhaltiger Produkte wie Tabak, Opioide wie Heroin, Kokain und Morphin, Benzodiazepine und benzodiazepinartiger Drogen und Alkohol, verursacht werden.
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