CN1229375C - 烟碱型乙酰胆碱受体抑制剂化合物、其制备和应用 - Google Patents

烟碱型乙酰胆碱受体抑制剂化合物、其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新化合物，该化合物被发现是烟碱性乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体及转运蛋白的调节物。由于其药理学性质，本发明化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的多种疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛和由终止滥用化学物质而引起的戒断症状。

Description

烟碱性乙酰胆碱受体抑制剂化合物、其制备和应用
技术领域
本发明涉及新的化合物，所述化合物被发现是烟碱性乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体及转运蛋白的调节物。
因其药理学性质，本发明化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的多种疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或障碍，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛，和由终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发挥其生物学效应，即毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)。
由于公认在对记忆和认知而言重要的大脑区域中，毒蕈碱性乙酰胆碱受体在数量上要优于烟碱性乙酰胆碱受体，因此，旨在开发用于治疗记忆相关病症的药物的大量研究都集中于合成毒蕈碱性乙酰胆碱受体调节剂。
然而，近年来人们对nAchR调节剂的开发产生了兴趣。一些疾病与胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默型老年性痴呆，血管性痴果和与酒精中毒有直接关系的器质性脑损伤疾病导致的认知损伤。事实上，有数种CNS疾病可归因于胆碱能缺陷、多巴胺能缺陷、肾上腺素能缺陷或5-羟色胺能缺陷。
发明概述
本发明致力于提供烟碱性受体和/或单胺受体的新调节剂，所述调节剂可用于治疗与胆碱能受体，特别是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)，单胺受体5-HTR、DAR和NER，以及5-HT、DA和NE的生物胺转运蛋白相关的疾病或病症。
由于其药理学性质，本发明化合物可用于治疗与中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的多种疾病或障碍，与平滑肌收缩有关的疾病或障碍，内分泌疾病或紊乱，与神经变性有关的疾病或障碍，与炎症有关的疾病或障碍，疼痛，以及终止滥用化学物质所引起的戒断症状。
本发明化合物还可以在多种诊断方法，特别是体内受体成像(神经成像)中用作诊断工具或监测剂，而且它们可以以标记或非标记形式使用。
本发明的第一个方面提供了通式I代表的新化学物质
其任何对映体或对映体的任何混合物、或其药学可接受的加成盐，其中A、B、D、E和G彼此独立地代表碳(C)或氮(N)原子，构成一个芳环体系；X代表
式II的基团
式III的基团
式IV的基团
式V的基团
Figure C0281281000112
式VI的基团
Figure C0281281000113
式VII的基团
Figure C0281281000114
或式VIII的基团
Figure C0281281000115
在以上式中，
Figure C0281281000116
代表单键或双键(任选的双键)；n是0、1、2或3；m是1、2或3；R代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基。
本发明另一方面提供了包含治疗有效量的本发明的化学物质、其任何对映体或其对映体的任何混合物或其药学可接受的加成盐，和至少一种药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明另一方面涉及本发明的化学物质在治疗、预防或缓解对调节胆碱能受体和/或单胺受体有反应的疾病或障碍或病症方面的应用。
本发明另一方面提供了治疗、预防或缓解活动物体的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病或障碍对调节胆碱能受体和/或单胺受体有反应，该方法包括对有上述需要的活动物体包括人施用治疗有效量的本发明的化学物质的步骤。
根据下文的详细描述及实施例，本发明的其他目的对本领域技术人员而言是显而易见的。
发明详述
本发明的第一个方面提供了通式I代表的新化学物质
其任何对映体或对映体的任何混合物、或其药学可接受的加成盐，其中A、B、D、E和G彼此独立地代表碳(C)或氮(N)原子，并且其中B、D、E和G中不超过两个代表氮原子，而B、D、E和G中其余者代表碳原子，从而构成一个芳环体系；X代表
式II的基团
Figure C0281281000122
式III的基团
Figure C0281281000123
式IV的基团
式V的基团
式VI的基团
Figure C0281281000133
式VII的基团
或式VIII的基团
在以上式中，
Figure C0281281000136
代表单键或双键(任选的双键)；
n是0、1、2或3；
m是1、2或3；而
R代表氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基。
在优选的实施方案中，本发明的化学物质是
式IA的苯并[b]噻吩衍生物
Figure C0281281000141
式IB的苯并[b]噻唑衍生物
式IC的噻吩并吡啶衍生物
Figure C0281281000143
式ID的噻吩并吡啶衍生物
式IE的噻吩并吡啶衍生物
或式IF的噻吩并吡啶衍生物
在以上式中
A和X如上定义。
在更优选的实施方案中，本发明的化学物质是式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中X代表式II的基团，其中n是0、1或2；m是1、2或3；R代表氢、烷基或芳烷基。
在最优选的实施方案中，本发明的苯并[b]噻吩衍生物是
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-咪唑烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-3-甲基-咪唑烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-1，3-二氮杂环己烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-3-甲基-1，3-二氮杂环己烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-甲基-哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-乙基-哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-苄基-哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-高哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-甲基-高哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-乙基-高哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-苄基-高哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-1，4-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-甲基-1，4-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-乙基-1，4-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-4-苄基-1，4-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-1，5-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-5-甲基-1，5-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-5-乙基-1，5二氮杂环辛烷；或
(±)1-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-5-苄基-1，5-二氮杂环辛烷；
或其药学可接受的加成盐。
在另一优选实施方案中，本发明的化学物质是式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中X代表式II基团，其中n是0、1或2；m是1、2或3；R代表氢、烷基或芳烷基。
在最优选的实施方案中，本发明的苯并[b]噻唑衍生物是
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-咪唑烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-3-甲基-咪唑烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-1，3-二氮杂环己烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-3-甲基-1，3-二氮杂环己烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-4-甲基-哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-4-乙基-哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-4-苄基-哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-高哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-4-甲基-高哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)4-乙基-高哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-4-苄基-高哌嗪；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-1，4-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-4-甲基-1，4-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-4-乙基-1，4-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-4-苄基-1，4-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-1，5-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-5-甲基-1，5-二氮杂环辛烷；
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-5-乙基-1，5二氮杂环辛烷；或
(±)1-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-5-苄基-1，5-二氮杂环辛烷；
或其药学可接受的加成盐。
在第三个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中X代表式III的基团，其中
Figure C0281281000171
代表双键；n是0或1；R代表氢、烷基或芳烷基。
在最优选的实施方案中，式IA的苯并[b]噻吩衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-H-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-乙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-烯丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-9-H-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-9-乙基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-9-苄基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-烯；
或其药学可接受的加成盐。
在第四个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中X代表式III的基团，其中
Figure C0281281000172
代表双键；n是0或1；R代表氢、烷基或芳烷基。
在最优选的实施方案中，式IB的苯并[b]噻唑衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-8-H-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-8-乙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-9-H-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-9-甲基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-9-乙基-9-氮杂二环[3-3.1]壬-2-烯；或
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-9-苄基-9-氮杂二环[3.3.1]壬-2-烯；
或其药学可接受的加成盐。
在第五个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中X代表式IV基团，其中 代表双键；n是0或1；R代表氢或烷基。
在最优选的实施方案中，式IA的苯并[b]噻吩衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-H-7-氮杂二环[3.3.0]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-甲基-7-氮杂二环[3.3.0]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-乙基-7-氮杂二环[3.3.0]辛-2-烯；或
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-苄基-7-氮杂二环[3.3.0]辛-2-烯；
或其药学可接受的加成盐。
在第六个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中X代表式IV基团，其中
Figure C0281281000182
代表双键；n是0或1；R代表氢或烷基。
在最优选的实施方案中，式IB的苯并[b]噻唑衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-H-7-氮杂二环[3.3.0]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b ]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-甲基-7-氮杂二环[3.3.0]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-乙基-7-氮杂二环[3.3.0]辛-2-烯；或
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-苄基-7-氮杂二环[3.3.0]辛-2-烯；
或其药学可接受的加成盐。
在第七个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中X代表式V基团，其中n是0、1或2；m是1或2；R代表氢或烷基。
在最优选的实施方案中，式IA的苯并[b]噻吩衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-9-H-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-9-乙基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-10-H-3，10-二氮杂二环[4.3.1]癸烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-10-甲基-3，10-二氮杂二环[4.3.1]癸烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-10-乙基-3，10-二氮杂二环[4.3.1]癸烷；
或其药学可接受的加成盐。
在第八个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中X代表式V基团，其中n是0、1或2；m是1或2；R代表氢或烷基。
在最优选的实施方案中，式IB的苯并[b]噻唑衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-9-H-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-9-甲基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-9-乙基-3，9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-10-H-3，10-二氮杂二环[4.3.1]癸烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-10-甲基-3，10-二氮杂二环[4.3.1]癸烷；或
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-10-乙基-3，10-二氮杂二环[4.3.1]癸烷；
或其药学可接受的加成盐。
在第九个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中X代表式VI基团，其中n是0或1；R代表氢、烷基、苯基或苄基。
在最优选的实施方案中，式IA的苯并[b]噻吩衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-H-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-苯基-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-H-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-苯基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；
或其药学可接受的加成盐。
在第十个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中X代表式VI基团，其中n是0或1；R代表氢、烷基、苯基或苄基。
在最优选的实施方案中，式IB的苯并[b]噻唑衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-H-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-苯基-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-H-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-甲基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-苯基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；或
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-7-苄基-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷；
或其药学可接受的加成盐。
在第十一个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中X代表式VII基团，其中R代表氢或烷基。
在最优选的实施方案中，式IA的苯并[b]噻吩衍生物是
(±)2-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-(1S，4S)-(+)-5-H-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；
(±)2-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-(1S，4S)-(+)-5-甲基-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；
或其药学可接受的加成盐。
在第十二个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中X代表式VII基团，其中R代表氢或烷基。
在最优选的实施方案中，式IB的苯并[b]噻唑衍生物是
(±)2-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-(1S，4S)-(+)-5-H-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；或
(±)2-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-(1S，4S)-(+)-5-甲基-2，5-二氮杂二环-[2.2.1]-庚烷；
或其药学可接受的加成盐。
在第十三个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中X代表式VIII基团，其中
Figure C0281281000221
代表单键或双键。
在最优选的实施方案中，式IA的苯并[b]噻吩衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯；或
(±)-3-(2-苯并噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯-N-甲基；
或其药学可接受的加成盐。
在第十四个优选实施方案中，本发明的化学物质是式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中X代表式VIII基团，其中
Figure C0281281000222
代表单键或双键。
在最优选的实施方案中，式IB的苯并[b]噻唑衍生物是
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-奎宁环；或
(±)3-(2-苯并[b]噻唑基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯；
或其药学可接受的加成盐。
取代基定义
在本发明上下文中，烷基表示一价饱和直链或支链烃链。烃链优选含一至十八个碳原子(C1-18-烷基)，更优选含一至六个碳原子(C1-6-烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。在优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基基团，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一优选实施方案中，烷基代表C1-3-烷基基团，可特别是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明上下文中，链烯基表示含有一个或多个双键的碳链，包括二烯、三烯和多烯。在优选的实施方案中，本发明链烯基含2-8个碳原子(C2-8-链烯基)，更优选含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，其中包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基；1-，2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基；1-，2-，3-，4-或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基；1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-辛烯基，或1，3-辛二烯基，或1，3，5-辛三烯基，或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明上下文中，炔基表示含有一个或多个三键的碳链，包括二炔、三炔和多炔。在优选的实施方案中，本发明炔基含2-8个碳原子(C2-8-炔基)，更优选含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，其中包括至少一个三键。在其最优选的实施方案中，本发明炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-，2-或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-，2-，3-或4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-，2-，3-，4-或5-己炔基，或1，3-己二炔基，或1，3，5-己三炔基；1-，2-，3-，4-，5-或6-庚炔基，或1，3-庚二炔基，或1，3，5-庚三炔基；1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-辛炔基，或1，3-辛二炔基，或1，3，5-辛三炔基，或1，3，5，7-辛四炔基。
在本发明上下文中，环烷基指环状烷基，优选含3-7个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明上下文中，环烷基-烷基表示如上定义的环烷基，该环烷基基团取代在同样如上定义的烷基上。本发明优选的环烷基-烷基实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明上下文中，芳基表示单环或多环芳族烃基。本发明优选的芳基实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。
在本发明上下文中，芳烷基表示如上定义的芳基，该芳基连接到同样如上定义的烷基。本发明优选的芳烷基实例包括苄基。
药学可接受的盐
本发明化合物可以以适合预定给药的任何形式提供。适宜的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)可接受的盐和前药形式。
药学可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒的无机酸和有机酸加成盐，如衍生自盐酸的盐酸盐，衍生自氢溴酸的氢溴酸盐，衍生自硝酸的硝酸盐，衍生自高氯酸的高氯酸盐，衍生自磷酸的磷酸盐，衍生自硫酸的硫酸盐，衍生自甲酸的甲酸盐，衍生自乙酸的乙酸盐，衍生自乌头酸的乌头酸盐，衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐，衍生自苯磺酸的苯磺酸盐，衍生自苯甲酸的苯甲酸盐，衍生自肉桂酸的肉桂酸盐，衍生自柠檬酸的柠檬酸盐，衍生自双氢萘酸的双氢萘酸盐，衍生自庚酸的庚酸盐，衍生自富马酸的富马酸盐，衍生自谷氨酸的谷氨酸盐，衍生自乙醇酸的乙醇酸盐衍生自乳酸的乳酸盐，衍生自马来酸的马来酸盐，衍生自丙二酸的丙二酸盐，衍生自扁桃酸的扁桃酸盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐，衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐，衍生自水杨酸的水杨酸盐，衍生自山梨酸的山梨酸盐，衍生自硬脂酸的硬脂酸盐，衍生自琥珀酸的琥珀酸盐，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这种盐可通过本领域已知的和已描述过的方法形成。
其他酸如草酸，可能不被认为是药学可接受的，但也可以用来制备盐，所述盐可用作在获得本发明化合物及其药学可接受的酸加成盐过程中的中间体。
本发明化合物的金属盐包括碱金属盐，如含羧基的本发明化合物的钠盐。
在本发明上下文中，含氮化合物的“鎓盐”预计也可作为药学可接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
立体异构体
本发明化合物可以(+)和(-)形式以及外消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋物和各异构体本身都在本发明的范围内。
通过已知方法和技术可将外消旋形式拆分为旋光对映体。一种分离非对映体盐的方法为，通过使用旋光活性的酸，并用碱处理而释放旋光活性的胺化合物。另一种将外消旋物拆分为旋光对映体的方法基于在旋光活性的基质上进行层析。这样本发明的外消旋化合物可被拆分为其旋光对映体，例如，通过分级结晶d-或l-(酒石酸，扁桃酸或樟脑磺酸)盐。
也可通过将本发明的化合物与如由(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸衍生的旋光活性的活化羧酸反应形成非对映的酰胺，或者将本发明的化合物与旋光活性的氯甲酸酯等反应形成非对映的氨基甲酸酯，来拆分本发明的化合物。
拆分旋光异构体的其他方法是本领域熟知的。这些方法包括由Jaques J，Collet A，和Wilen S在“ Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，纽约(1981)中所描述的方法。
也可由旋光活性的起始物来制备旋光活性的化合物。
制备方法
本发明的化学物质可用化学合成的常规方法，例如在实施例中所描述的方法制备。本申请中所述方法的起始物为已知的或可通过常规方法由市售化学品容易地制备。
而且，本发明的一种化合物可使用常规方法转化为本发明的另一种化合物。
在此所述的反应的终产物可通过常规技术分离，如萃取、结晶、蒸馏和层析等。
生物活性
本发明涉及新的化学物质，其被发现是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)的胆碱能配体和单胺受体的调节物，特别是5-HT、DA和NE生物胺转运蛋白的调节物。本发明的优选化合物还显示出选择性α7活性。
在本发明上下文中，术语“调节物”涵盖受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂和变构调节物。
由于其药理性质，本发明化合物可用于治疗多种疾病或病症，如CNS相关疾病、PNS相关疾病、与平滑肌收缩相关的疾病、内分泌紊乱、与神经变性相关的疾病、与炎症相关的疾病、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
在优选的实施方案中，本发明化合物用于治疗与中枢神经系统有关的疾病、障碍或病症。这些疾病或障碍包括焦虑，认知障碍，学习缺陷，记忆缺陷和功能障碍，阿尔茨海默氏病，注意力缺陷，注意涣散多动症，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，图雷特氏综合征，抑郁症，躁狂，躁郁症，精神分裂症，强迫观念与行为障碍(OCD)，惊恐性障碍，诸如神经性厌食症、贪食症和肥胖的进食障碍，发作性睡病，伤害感受，AIDS-痴呆，老年性痴呆症，周围神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，贪食症，创伤后综合征，社会恐怖，睡眠障碍，假性痴呆，甘塞氏综合征，经前综合征，晚黄体期综合征，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛癖和时差反应。
在另一优选实施方案中，本发明化合物可用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病、障碍或病症，包括痉挛性障碍，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度，早泄和勃起困难。
在另一优选实施方案中，本发明化合物可用于治疗内分泌紊乱，例如甲状腺毒症，嗜铬细胞瘤，高血压和心律失常。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物可用于治疗神经变性疾病，包括短暂性缺氧及诱发的神经变性。
在另一优选实施方案中，本发明化合物可用于治疗炎性疾病、障碍或病症，包括炎性皮肤病如痤疮和酒糟鼻，Chron氏病，炎性肠病，溃疡性结肠炎和腹泻。
在另一优选实施方案中，本发明化合物可用于治疗急性、慢性或复发性的轻度、中度或甚至剧烈疼痛，以及偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛和假肢痛。
最后，本发明化合物可用于治疗因终止使用成瘾物质而引起的戒断症状。这些成瘾物质包括含尼古丁的产品例如烟草，诸如海洛因、可卡因和吗啡的阿片样物质，苯并二氮类和苯并二氮样药物，以及酒精。总的来说，由成瘾物质脱瘾通常是特征为焦虑和挫败感、愤怒、焦虑、注意力集中障碍、不宁、心率降低以及食欲增加和体重增长的创伤性经历过程。
在本文中，“治疗”涵盖治疗、防止、预防和减轻戒断症状和戒除，及能够导致主动减少摄入成瘾物质的治疗。
另一方面，本发明化合物用作诊断剂，例如用于鉴定和定位多种组织中的烟碱性受体。
神经成像
本发明的化学物质可用作多种诊断方法中的诊断工具或监测剂，特别是用于体内受体成像(神经成像)。
本发明另一方面提供用物理检测法非侵入性确定完整的活动物体或人体内示踪化合物分布的方法。根据该方法，示踪化合物是标记或未标记形式的本发明的化合物，或其任何对映体或其任何混合物、其N氧化物，其药学可接受的盐。
在优选的实施方案中，物理检测法选自PET、SPECT；MRS、MRI、CAT或其组合。
本发明标记的化合物优选含有至少一种放射性核素作为标记。发射正电子的放射性核素均可使用。在本发明上下文中，放射性核素优选选自2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15O、13N、123I、125I、131I、18F和99mTc。
可用于制备本发明标记的化合物的市售标记剂实例为[11C]O2，18F和具有不同碘同位素的NaI。
具体地，[11C]O2可转化为[11C]-甲基化试剂，如[11C]H3I和[11C]-三氟甲磺酸甲酯。
示踪化合物可根据所选的检测方法而选择。
在一个优选的实施方案中，可通过适当的光谱法，特别是UV光谱和/或荧光光谱法来检测本发明的标记或未标记的化合物。
在另一优选实施方案中，通过将同位素掺入分子中来标记本发明化合物，所述同位素可具体为天然存在的原子的同位素，包括2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15O、13N、123I、125I、131I、18F和99mTc，所述标记的化合物和同位素掺入可通过常规的闪烁计数技术来测定。
在第三个优选的实施方案中，检测所述本发明示踪化合物的物理方法选自正电子发射体层摄影(PET)，单光子发射成像计算机化体层摄影(SPECT)，磁共振光谱(MRS)，磁共振成像(MRI)和计算机轴向X-射线体层摄影(CAT)或其组合。
在实施本发明的方法之前，先对包括人在内的活体施用诊断有效量的本发明的标记或未标记的化合物。
相信本发明化合物特别适合体内受体成像(神经成像)。
在特别优选的实施方案中，检测本发明化合物的物理方法是正电子发射体层摄影(PET)。
目前认为，进行本发明体内检测法之前施用的本发明的标记或未标记的化合物的诊断有效量在每千克体重0.1ng至100mg范围内，优选在每千克体重1ng至10mg范围内。
药物组合物
本发明另一方面提供包含治疗有效量的本发明的化学物质的新药物组合物。
尽管本发明化合物用于治疗时可以以未加工的化合物形式给药，但是优选与一种或多种辅剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药用助剂一起组成药物组合物，任选地以生理上可接受的盐形式来引入活性成分。
在一个优选实施方案中，本发明提供包含本发明的化学物质、或其药学可接受的盐或衍生物，连同一种或多种药学可接受的载体，和任选地本领域熟知和使用的其他治疗和/或预防成分的药物组合物。载体必须为“可接受的”，意为它们与制剂中的其他成分相容，并且对接受者无害。
本发明的药物组合物可通过任何便利的途径给药，所述途径适合所需的治疗。优选的给药途径包括口服，具体以片剂、胶囊、糖衣丸、粉剂或液体形式口服，和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或静脉注射。本发明的药物组合物可由本领域任何技术人员使用适合预期配方的标准方法和常规技术来制备。需要时，可采用适合持续释放活性成分的组合物。
有关制剂和给药技术的更多细节可见最新版的 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack出版公司，Easton，PA)。
实际剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，在医师判断力范围内，并可通过根据本发明的特定情况滴定剂量而进行变化以达到理想的治疗效果。然而，目前预期每单剂含约0.1-约500mg，优选约1-约100mg，最优选约1-约10mg活性成分的药物组合物适于治疗。
活性成分可每日以一剂或多剂给药。在某些情况下，在低至0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可得到满意的结果。剂量范围的上限目前认为是约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选范围是约0.1μg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg至约100mg/kg/天p.o.。
治疗方法
本发明的化学物质是有价值的烟碱性受体和单胺受体调节物，并因此用于治疗涉及胆碱能功能障碍的一系列疾患以及对nAChR调节物的作用有反应的一系列病症。
另一方面本发明提供治疗、预防或缓解活动物体(包括人)的疾病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有反应，该方法包括对有需要的这种活动物体(包括人)施用有效量的本发明化合物。
在优选的实施方案中，疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
在优选的实施方案中，疾病、障碍或病症是焦虑，认知障碍，学习缺陷，记忆缺陷和功能障碍，阿尔茨海默氏病，注意力缺陷、注意涣散多动症，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，图雷特氏综合征，抑郁症，躁狂，躁郁症，精神分裂症，强迫观念与行为障碍(OCD)，惊恐性障碍，诸如神经性厌食症、贪食症和肥胖的进食障碍，发作性睡病，伤害感受，AIDS-痴呆，老年性痴呆，周围神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，贪食症，创伤后综合征，社会恐怖，睡眠障碍，假性痴呆，甘塞氏综合征，经前综合征，晚黄体期综合征，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛癖和时差反应。
在另一优选实施方案中，疾病、障碍或病症与平滑肌收缩有关，包括痉挛性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在第三个优选实施方案中，疾病、障碍或病症涉及内分泌系统，如甲状腺毒症，嗜铬细胞瘤，高血压和心律失常。
在第四个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是神经变性疾病，包括短暂性缺氧及诱发的神经变性。
在第五个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是炎性疾病，包括炎性皮肤病如痤疮和酒糟鼻，Chron氏病，炎性肠病，溃疡性结肠炎和腹泻。
在第六个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是急性、慢性或复发性的轻度、中度或甚至剧烈疼痛，以及偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛和假肢痛。
在第七个优选实施方案中，疾病、障碍或病症与终止使用成瘾物质而引起的戒断症状有关，所述成瘾物质包括含尼古丁的产品例如烟草，诸如海洛因、可卡因和吗啡的阿片样物质，苯并二氮类和苯并二氮样药物以及酒精。
现在考虑适宜的剂量范围是每天0.1-1000mg，每天10-500mg，特别是每天30-100mg，这通常取决于确切的给药模式、给予的形式、给药所针对的适应症、涉及的对象及其体重，此外还取决于负责的医师或兽医的偏好和经验。
在某些情况下，在低至0.005mg/kg i.v.和0.01mg/kg p.o.的剂量下可得到满意的结果。剂量范围的上限为约10mg/kg i.v.和100mg/kgp.o.。优选的剂量范围为约0.001-约1mg/kg i.v.和约0.1-约10mg/kgp.o.。
实施例
参照下列实施例对本发明进行进一步说明，这些实施例并非旨在以任何方式限制本发明所要求保护的范围。
实施例1
制备实施例
涉及空气敏感试剂或中间体的所有反应都在氮气氛下和无水溶剂中进行。硫酸镁在后处理步骤中用作干燥剂，溶剂在减压下蒸发。
(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯盐酸盐
在室温下，向苯并[b]噻吩(20.2g，151mmol)和二乙醚(200ml)的混合物中添加丁基锂的己烷溶液(2.5M，66ml，166mmol)。混合物在回流温度下搅拌1小时，然后冷却至-70℃。在-70℃加入溶于二乙醚(150ml)中的托品酮(21.4g，154mmol)并搅拌1小时。令反应混合物升温至室温过夜。添加氢氧化钠水溶液(200ml，1M)，过滤分离内-和外-3-(2-苯并[b]噻吩基)-3-羟基-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷。产量46.8g，96％。
将内-和外-3-(2-苯并[b]噻吩基)-3-羟基-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(46.8g，116.6mmol)，盐酸(500ml，25％)的混合物回流搅拌5小时。蒸出溶剂。产量100％。熔点298℃。
(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基)-8-H-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯盐酸盐
将(±)-3-(2-苯并噻吩基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯盐酸(24.4g，0.0955mol)、1-氯乙基-氯甲酸酯(15.5ml，0.143mol)和二甲苯(200ml)的混合物加热并在回流温度下搅拌24小时。加入甲醇(300ml)，接着在回流温度下搅拌和加热22小时。将混合物冷却至室温并滤出产物。粗制品从二乙醚中重结晶。产量16g(69％)。熔点252-259℃。
(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯
将(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基)-8-H-丁氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(7.72g，32mmol)、三乙胺(4.5ml，32mmol)、二-叔丁基二碳酸醌(7.0g，32mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物搅拌2小时。用氢氧化钠水溶液(50ml，1M)洗该混合物。产量9.38g，86％。
(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂二环 [3.2.1]辛-2-烯
将(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(4.5g，13.2mmol)、间-氯过苯甲酸(10.0g，58mmol)和氯仿(50ml)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物过滤，蒸发滤液。加入氢氧化钠水溶液(100ml，1M)并用二乙醚(3×50ml)萃取混合物。粗产物通过层析纯化，使用乙酸乙酯和庚烷(1∶3)混合物。分离标题化合物。产量3.31g，67％。
(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-H-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2- 烯富马酸盐(化合物1)
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(2.95g，7.9mmol)、三氟乙酸(5.9ml，79mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物。将混合物蒸发。添加氢氧化钠水溶液(30ml，1M)，接着用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。在硅胶上层析，用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)洗脱，得标题化合物。产量1.52g，70％。通过添加用富马酸饱和的二乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得相应的盐。熔点261-265℃。
(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛 -2-烯富马酸盐(化合物2)
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-H-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(0.56g，2.05mmol)、甲酸(2.3ml，61.5mmol)和甲醛(1.7ml，61.5mmol)的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物蒸发。添加氢氧化钠水溶液(30ml，1M)，接着用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。在硅胶上层析，用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)洗脱，得标题化合物。通过添加用富马酸饱和的二乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得相应的盐。产量0.42g，51％。熔点198.6-203.4℃。
(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-烯丙基-8-氮杂二环[3.2.1] 辛-2-烯(化合物3)
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-H-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(0.16g，0.58mmol)、3-溴-1-丙烯(54μl，0.64mmol)、二异丙基乙胺(102μl，0.58mmol)、DMF(10ml)的混合物在80℃搅拌2天。添加氢氧化钠水溶液(20ml，1M)。用二乙醚(3×30ml)萃取混合物。在硅胶上层析，用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)洗脱，得油状标题化合物。产量50mg(28％)。
(±)-3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-乙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛 -2-烯(化合物4)
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-H-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(0.18g，0.66mmol)、3-溴乙烷(54μl，0.72mmol)、二异丙基乙胺(115μl，0.66mmol)、DMF(10ml)的混合物在80℃搅拌2天。添加氢氧化钠水溶液(20ml，1M)。用二乙醚(3×30ml)萃取混合物。在硅胶上层析，用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)洗脱，得油状标题化合物。产量30mg(15％)。
(±)-3-(2-苯并噻吩基)-奎宁环-2-烯(中间体化合物)
向20℃的苯并噻吩(20.5g，154mmol)在二乙醚中的混合物中添加：丁基锂(67ml，2.5M)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在-70℃，将溶解于二乙醚(200ml)中的3-奎宁环酮(19.2g，153mmol)添加到混合物中，接着在相同温度下搅拌1小时。将温度升至室温。加水(10ml)，接着加入氢氧化钠水溶液(200ml，1M)。将混合物搅拌、过滤和用二乙醚(50ml)洗。产量(醇的)：33.55g(84％)。该醇(10.0g，38.6mmol)和盐酸(100ml，25％)的混合物在70℃搅拌3天。蒸发混合物。添加氢氧化钠水溶液(125ml，1M)，用二乙醚萃取混合物。
在硅胶上层析，用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)洗脱，得标题化合物。产量：8.33g(88％)。
(±)-3-(2-苯并噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯-N-氧化物(中间体 化合物)
将(±)-3-(2-苯并噻吩基)-奎宁环-2-烯(3.0g，12.3mmol)、间氯过苯甲酸(12.76g，74mmol)和50ml二氯甲烷的混合物搅拌15小时。将混合物过滤，固体用二氯甲烷洗，滤液通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)洗脱，得标题化合物固体。熔点125-135℃。
(±)-3-(2-苯并噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯富马酸盐(化合物 5)
将(±)-3-(2-苯并噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯-N-氧化物(1.35g，4.7mmol)、三苯膦(3.67g，14.0mmol)和二噁烷(30ml)的混合物回流搅拌2小时。将溶剂蒸发，添加氢氧化钠水溶液(100ml，1M)，混合物用二氯甲烷(2×50ml)萃取。在硅胶上层析，用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)洗脱，得标题化合物游离碱。通过添加用富马酸饱和的二乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得相应的盐。熔点233℃。
(±)-3-(2-苯并噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯-N-甲基碘盐(化 合物6)
将(±)-3-(2-苯并噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯(100mg，0.4mmol)、甲基碘(75mg，0.5mmol)和5ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌15小时。蒸发混合物。 固体用二乙醚(10ml)研制。产量100mg(95％)。熔点226.3℃。
实施例2
体外抑制3H-α-银环蛇毒素在大鼠脑中的结合
在此实施例中，测定了本发明化合物结合烟碱性受体α7-亚型的亲和力。
α-银环蛇毒素是一种分离自眼镜蛇科银环蛇(Bungarusmulticinctus)的毒液的肽。该毒素对神经元和神经肌肉的烟碱性受体有高亲和力，作为强效的  拮抗剂起作用。
3H-α-银环蛇毒素标记由发现于脑中的α7亚基同种型(isoform)和神经肌肉接头中的α1同种型形成的烟碱性乙酰胆碱受体。
组织制备
制备在0-4℃进行。用Ultra-Turrax匀浆器在含118mM NaCl、4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2的15ml 20mM Hepes缓冲液(pH7.5)中将来自雄性Wistar大鼠(150-250g)的脑皮质匀浆10秒。将组织悬浮液以27000×g离心10分钟。弃去上清液，沉淀通过在20ml新鲜缓冲液中以27000×g离心10分钟洗2次，然后将最终的沉淀重悬于含0.01％BSA的新鲜缓冲液中(每克原始组织35ml)并用于结合测定。
测定
向25μl测试溶液和25μl 3H-α-银环蛇毒素(2nM，终浓度)中添加等份的500μl匀浆，混合并在37℃温育2小时。使用(-)-烟碱(1mM，终浓度)测定非特异性结合。温育后，向样本中加入5ml冰冷的含0.05％PEI的Hepes缓冲液，并在抽吸下直接倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器(预先浸泡于0.1％PEI中至少6小时)上，并立即用2×5ml冰冷的缓冲液洗。
通过常规的液体闪烁计数测定滤器上的放射性量。特异性结合等于总结合减去非特异性结合。
测试值以IC50(抑制3H-α-银环蛇毒素特异性结合达50％的测试物质浓度)给出。
这些实验的结果示于下表1中。
表1
对3H-α-银环蛇毒素结合的抑制
    化合物编号     IC50(μM)
    化合物2     0.018
    化合物3     0.85
实施例3
体外抑制3H-5-羟基色胺在皮层突触体中的摄取
神经末梢上的5-羟色胺转运蛋白/摄取位点可能通过从突触间隙中除去5-羟色胺而起作用终止神经元发信号。通过突触体摄取3H-5-羟基色胺(5-HT，5-羟色胺)可在体外测定5-羟色胺转运蛋白整合蛋白的活性。
制备在0-4℃进行。在玻璃匀浆器中，使用电机驱动的聚四氟乙烯研杵在100体积含1mM甲基丙炔苄胺的冰冷的0.32M蔗糖中将来自雄性Wistar大鼠(150-200g)的脑皮质匀浆5-10秒。在甲基丙炔苄胺的存在下，单胺氧化酶活性被抑制。
将匀浆以1000×g离心10分钟。然后将所得上清液以27000×g离心50分钟，弃去上清液。将沉淀(P2)重悬于充氧的(用96％O2∶4％CO2的大气平衡至少30分钟)Krebs-Ringer温育缓冲液(每克原始组织1000ml)中，该缓冲液含122mM NaCl、0.16mM EDTA、4.8mMKCl、12.7mM Na2HPO4、3.0mM NaH2PO4、1.2mM MgSO4、1mMCaCl2、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸，pH7.2。
将等份的4.0ml组织悬浮液添加到100μl测试溶液和100μl3H-5-HT(1nM，终浓度)中，混合并在37℃温育30分钟。使用西酞普兰(1μM，终浓度，购自Lundbeck，丹麦)测定非特异性摄取。
温育后，抽吸下将样本直接倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上。滤器用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗三次。
通过常规的液体闪烁计数测量滤器上的放射性量。特异性摄取计算为总摄取与非特异性摄取之间的差值。
在计算IC50前，必须获得对特异性结合的25-75％抑制。
测试值以IC50(抑制3H-5-HT的特异性结合达50％的测试物质浓度(μM))给出。
结果示于下表2。
表2
对3H-5-羟基色胺摄取的抑制
化合物编号  IC50(μM)
化合物1  0.19
化合物2  0.66

Claims (21)

1.一种通式I代表的化学物质
其任何对映体或对映体的任何混合物或其药学可接受的加成盐，其中
A、B、D、E和G彼此独立地代表碳或氮原子，构成芳环体系；并且
X代表
式II的基团
式III的基团
Figure C028128100002C3
式IV的基团
Figure C028128100002C4
式V的基团
Figure C028128100003C1
式VI的基团
Figure C028128100003C2
式VII的基团
或式VIII的基团
Figure C028128100003C4
在以上式中，
代表单键或双键；
n是0、1、2或3；
m是1、2或3；而
R代表氢、C1-6-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基C1-6-烷基、苯基或苄基。
2.如权利要求1所述的化学物质，该物质是
式IA的苯并[b]噻吩衍生物
Figure C028128100004C1
式IB的苯并[b]噻唑衍生物
式IC的噻吩并吡啶衍生物
Figure C028128100004C3
式ID的噻吩并吡啶衍生物
Figure C028128100004C4
式IE的噻吩并吡啶衍生物
Figure C028128100004C5
或式IF的噻吩并吡啶衍生物
在以上式中
A和X如权利要求1定义。
3.权利要求1所述的化学物质，该物质是权利要求2的式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中
X代表式II基团，其中
n是0，1或2；
m是1，2或3；和
R代表氢、C1-6-烷基或苄基。
4.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中
X代表式II基团，其中
n是0、1或2；
m是1、2或3；和
R代表氢、C1-6-烷基或苄基。
5.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中
X代表式III基团，其中
Figure C028128100005C1
代表双键；
n是0或1；并且
R代表氢、C1-6-烷基或苄基。
6.权利要求5所述的化学物质，是
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-H-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-乙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-8-烯丙基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯；
或其药学可接受的加成盐。
7.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中
X代表式III基团，其中
代表双键；
n是0或1；并且
R代表氢、C1-6-烷基或苄基。
8.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中
X代表式IV基团，其中
Figure C028128100006C2
代表双键；
n是0或1；并且
R代表氢或C1-6-烷基。
9.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中
X代表式IV基团，其中
Figure C028128100006C3
代表双键；
n是0或1；并且
R代表氢或C1-6-烷基。
10.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中
X代表式V基团，其中
n是0、1或2；
m是1或2；并且
R代表氢或C1-6-烷基。
11.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中
X代表式V基团，其中
n是0、1或2；
m是1或2；并且
R代表氢或C1-6-烷基。
12.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中
X代表式VI基团，其中
n是0或1；并且
R代表氢、C1-6-烷基、苯基或苄基。
13.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中
X代表式VI基团，其中
n是0或1；并且
R代表氢、C1-6-烷基、苯基或苄基。
14.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中
X代表式VII基团，其中
R代表氢或C1-6-烷基。
15.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中
X代表式VII基团，其中
R代表氢或C1-6-烷基。
16.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IA的苯并[b]噻吩衍生物，其中
X代表式VIII基团，其中
代表单键或双键。
17.权利要求16所述的化学物质，是
(±)3-(2-苯并[b]噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯；或
(±)-3-(2-苯并噻吩基-1，1-二氧化物)-奎宁环-2-烯-N-甲基；
或其药学可接受的加成盐。
18.权利要求1所述的化学物质，是权利要求2的式IB的苯并[b]噻唑衍生物，其中
X代表式VIII基团，其中
Figure C028128100008C1
代表单键或双键。
19.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-18中任一项所述的化学物质、其任何对映体或其对映体的任何混合物或其药学可接受的加成盐，以及至少一种药学可接受的载体或稀释剂。
20.权利要求1-18中任一项所述的化学物质、其任何对映体或其对映体的任何混合物或药学可接受的加成盐用于制备治疗、预防或缓解对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有反应的疾病或障碍或病症的药物的用途。
21.权利要求20所述的用途，其中的疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
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