CN101039718A - Cgrp受体拮抗剂 - Google Patents

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CN101039718A CNA2005800347783A CN200580034778A CN101039718A CN 101039718 A CN101039718 A CN 101039718A CN A2005800347783 A CNA2005800347783 A CN A2005800347783A CN 200580034778 A CN200580034778 A CN 200580034778A CN 101039718 A CN101039718 A CN 101039718A
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Abstract

式(I)和式(II)的化合物(其中变量R1、R2、R4、A、B、W、X、Y和Z为如在此定义)用作CGRP受体拮抗剂和用于治疗或预防其中涉及CGRP的疾病，例如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明也涉及含有这些化合物的药用组合物和这些化合物与组合物在预防或治疗其中涉及CGRP的这样疾病中的用途。

Description

CGRP受体拮抗剂
                       发明背景
CGRP(降钙素基因相关肽)是天然存在的37氨基酸肽，由降钙素信使RNA的组织特异性交替程序产生，广泛分布在中枢和外周神经系统内。CGRP主要集中在感觉传入和中枢神经元，介导包括血管舒张在内的几种生物作用。CGRP以α-和β-形式表达，在大鼠和人中各自有1和3个氨基酸的改变。CGRP-α和CGRP-β表现类似的生物学性质。当从细胞释放时，CGRP通过与特异性细胞表面受体结合启动其生物反应，这些受体主要与活化的腺苷酸环化酶偶联。CGRP受体在几种组织和细胞(包括脑、心血管、内皮和平滑肌起始部)中已得到鉴定和药理学评估。
基于药理性质，将这些受体分成至少2种亚型，称为CGRP1和CGRP2。人α-CGRP-(8-37)、缺乏7个N-末端氨基酸残基的CGRP片段是CGRP1的选择性拮抗剂，而CGRP的线性类似物二乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)是CGRP2的选择性激动剂。CGRP是牵涉脑血管疾病例如偏头痛和丛集性头痛发病机理的有效血管舒张剂。在临床研究中，发现偏头痛发作时颈静脉内CGRP水平提高(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活颅内血管平滑肌上的受体，增强血管舒张，考虑这是偏头痛发作时头痛的主要原因(Lance，Headache Pathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide(头痛发病机理：单胺、神经肽、嘌呤和氧化氮)，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。脑膜中动脉(硬脑膜的主要动脉)受来自三叉神经节的感觉神经纤维支配，三叉神经节包含包括CGRP在内的几种神经肽。刺激猫的三叉神经节使CGRP水平增加，激活人的三叉神经系统导致面部发红和颈外静脉中CGRP水平增加(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。电刺激大鼠硬脑膜可增加脑膜中动脉的直径，预先给予CGRP(8-37)(肽CGRP拮抗剂)可阻断该作用(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节刺激增加大鼠面部血流，这种现象可由CGRP(8-37)抑制(Escott等，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激狨猴三叉神经节使面部血流增加，这可由非肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS阻断(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此CGRP拮抗剂可减弱、预防或逆转CGRP的血管作用。
已显示大鼠脑膜中动脉的CGRP介导的血管舒张作用使三叉神经尾核的神经元致敏(Williamson等，The CGRP Family：CalcitoninGene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin(CGRP家族：降钙素基因相关肽(CGRP)、糊精和肾上腺髓质素)，LandesBioscience，2000，245-247)。类似地，偏头痛时硬脑膜血管的扩张可能使三叉神经元致敏。包括颅外疼痛和面部异常性疼痛在内的一些偏头痛相关症状可能是三叉神经元被致敏的结果(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂可能有利于减弱、预防或逆转神经元致敏的效应。
本发明化合物充当CGRP拮抗剂的能力使它们可用作涉及人和动物(特别是人)中CGRP的疾病的药物。此类疾病包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张性头痛(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神经源性炎症和炎性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，NatureNeurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼痛(May等Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰岛素依赖性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管疾病；炎症(Zhang等，Pain，2001，89，265)，关节炎，支气管高反应性，哮喘，(Foster等，Ann.NY Acad.Sci，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol，1993，67，5786-5791)；休克，脓毒症(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片样物质戒断综合征(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)，吗啡耐受(Menard等，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男性和女性的热潮红(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；变应性皮炎(Wallengren，ContactDermatitis，2000，43(3)，137-143)；银屑病；脑炎，脑外伤，缺血，中风，癫痫和神经变性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，FL)，神经源性皮肤发红，皮肤玫瑰疹和红斑；耳鸣(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎性肠病，肠应激综合征，(Hoffman等Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。尤其重要的是头痛(包括偏头痛和丛集性头痛)的急性或预防性处理。用BIBN4096BS静脉内给药的临床研究已提供CGRP拮抗剂治疗偏头痛的有力证据。业已发现这种CGRP拮抗剂可安全且有效地急性处理偏头痛(Olesen等，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。
本发明涉及用作CGRP受体配体的化合物(特别是CGRP受体拮抗剂)、它们的制备方法、它们的治疗用途、含有它们的药用组合物和使用它们的治疗方法。
                        发明概述
本发明涉及以下式I和式II化合物：
Figure A20058003477800331
(其中变量R1、R2、R4、A、B、W、X、Y和Z如在此定义)，其用作CGRP受体拮抗剂和用于治疗或预防其中涉及CGRP的疾病，如头痛、偏头痛和丛集性头痛。本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物和这些化合物与组合物在预防或治疗其中涉及CGRP的这样疾病中的用途。
                       发明详述
本发明涉及CGRP拮抗剂，其包括以下式I化合物及其药学上可接受的盐和各非对映异构体：
Figure A20058003477800332
其中：
Z选自：
Figure A20058003477800341
A为键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；
B为(C(R2)2)n；
R1独立选自：
1)H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和杂环基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
其中任何两个独立的R1和它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自包括二氢咪唑基、四氢嘧啶基和四氢二氮杂基的C5-7杂环的环；
R2独立选自：
1)H、C0-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，
其中在相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选地连接形成选自环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基的环；
R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基的环，它为未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的环；
R4独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代；
W为O、NR4或C(R4)2；
X为C或S；
Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者当X为S时Y为O2；
R6独立选自H和：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，
J为键、C(R6)2、O或NR6；
V选自键、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；
G-L选自：N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；
Q独立选自：
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T独立选自：
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
R3独立选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b每一个独立选自R2，其中R7a和R7b与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，其中环为未取代或用1-10个每一个独立选自R6的取代基取代：
对于具有q个碳的取代基而言p为0至2q+1；
m为0、1或2；
n为0或1；
s为1、2或3。
本发明另一个实施方案为式I的CGRP拮抗剂，它包括以下式Ia的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体：
其中：
A为键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；
B为(C(R2)2)n；
n为0或1；和
R1、R2、R4、W、Z和m为如在式I中定义。
本发明另一个实施方案为式I的CGRP拮抗剂，它包括以下式Ib的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体：
Figure A20058003477800411
其中：
R1、R2、R4、W、Z和m为如在式I中定义。
本发明另一个实施方案为式I的CGRP拮抗剂，它也包括以下式Ic的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体：
Figure A20058003477800412
其中：
A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2；
R1、R2、R4、W、Z和m为如在式I中定义。
本发明另一个实施方案为式I的CGRP拮抗剂，它包括以下式Id的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体：
Figure A20058003477800421
其中：
A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2；
R1、R2、R4、W、Z和m为如在式I中定义。
本发明另外的实施方案为式Ia-Id的CGRP拮抗剂及其药学上可接受的盐和各立体异构体，
其中：
R1选自：
1)H、C1-6烷基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
其中任何两个独立的R1与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自包括二氢咪唑基、四氢嘧啶基和四氢二氮杂基的C5-7杂环的环；
R2选自：
1)H、C0-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)S(O)mR4，
l)CN，
m)NR10R11，和
n)O(CO)R4；和
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4，
其中在相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选地连接形成选自环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基的环；
R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，该环为未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代；
W为O、NR4或C(R4)2；
R6独立选自H和：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
J为键、C(R5)2、O或NR5，V为键、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)，以致于当：
J为键，V为键，Z为Z1，形成以下结构：
Figure A20058003477800461
或
J为键，V为键，Z为Z1，T为-C(＝O)-，形成以下结构：
Figure A20058003477800462
或
J为键，Z为Z1，形成以下结构：
Figure A20058003477800463
或
V为键，Z为Z1，形成以下结构：
或
G-L为N，Z为Z2，形成以下结构：
Figure A20058003477800465
或
G-L为N-C(R6)2，Z为Z2，形成以下结构：
Figure A20058003477800466
或
G-L为C＝C(R6)，Z为Z2，形成以下结构：
Figure A20058003477800471
或
G-L为C＝N，Z为Z2，形成以下结构：
Figure A20058003477800472
或
G-L为N-C(R6)2-C(R6)2，Z为Z2，形成以下结构：
Figure A20058003477800473
Q独立选自：
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T独立选自：
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
R3独立选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b每一个独立选自R2，其中R7a和R7b与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，该环为未取代或用1-10个每一个独立选自R6的取代基取代；
对于具有q个碳的取代基而言p为0至2q+1；
m为0-2；
s为1-3。
本发明仍然另外的实施方案为式Ia-Ie的CGRP拮抗剂及其药学上可接受的盐和各立体异构体：
其中：
R1选自：
1)H、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的苯基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，并且其中杂芳基选自：咪唑、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，并且其中杂环选自：氮杂环丁烷、二烷、二氧戊环、吗啉、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和四氢吡喃；
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，
m)O(CO)R4；
2)选自苯基、咪唑、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑的芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
R2选自：
1)H、C0-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的苯基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，并且其中杂芳基选自：苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；
e)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的杂环，并且其中杂环选自氮杂环丁烷、咪唑烷、咪唑啉、异唑啉、异唑烷、吗啉、唑啉、唑烷、氧杂环丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、噻唑啉和噻唑烷；
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
2)选自苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑的芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4，
其中在相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选地连接形成选自环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基的环；
R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，该环为未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苯基，未取代或用羟基或者C1-6烷氧基取代；
W为NR4或C(R4)2；
R6独立选自H和：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
J为键，V为键，Z为Z1，Q为-N(R7a)-，T为-C(＝O)-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800521
或
J为键，V为键，Z为Z1，Q为-C(R7a)2-，T为-C(＝O)-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800522
或
J为键，V为键，Z为Z1，Q为-N＝，T为＝C(R7b)-，以致于形成以下结构：
或
J为键，V为键，Z为Z1，Q为-C(R7a)2-，T为-C(R7b)2-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800524
或
J为键，V为键，Z为Z1，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯、吡啶或者二嗪环以致于形成以下结构之一：
Figure A20058003477800531
J为键，V为C(R6)2，Z为Z1，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯或者吡啶环以致于形成以下结构之一：
Figure A20058003477800532
J为O，V为键，Z为Z1，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯或者吡啶环以致于形成以下结构之一：
Figure A20058003477800541
G-L为N，Z为Z2，Q为-C(R7a)2-，T为-C(R7b)2-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800542
或
G-L为N，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800543
或
G-L为N，Z为Z2，Q为-N＝，T为＝C(R7b)-，以致于形成以下结构：
或
G-L为N，Z为Z2，Q为-C(R7a)2-，T为-C(O)-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800551
或
G-L为C＝C(R6)，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800552
或
G-L为C＝C(R6)，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝N-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800553
或
G-L为C＝C(R6)，Z为Z2，Q为-N＝，T为＝C(R7b)-，以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800554
或
G-L为C＝N，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，以致于形成以下结构：
或
G-L为N，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯、吡啶或者二嗪环以致于形成以下结构之一：
Figure A20058003477800562
G-L为N-C(R6)2，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯或者吡啶环以致于形成以下结构之一：
Figure A20058003477800571
G-J为C＝N，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯环以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800572
或
G-L为C＝C(R6)，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯环以致于形成以下结构：
或
G-L为N-C(R6)2-C(R6)2，Z为Z2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯环以致于形成以下结构：
Figure A20058003477800574
R3独立选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b独立选自R2，其中R7a和R7b与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，该环未取代或用1-10个每一个独立选自R6的取代基取代；
对于具有q个碳的取代基而言p为0至2q+1；
m为0-2；
s为1-3。
本发明另一个实施方案包括CGRP拮抗剂，其包括以下式II化合物及其药学上可接受的盐和各非对映异构体：
Figure A20058003477800581
其中：
B、J、Q、T、V、W、X、Y、R1、R2、R3和R4为如在式I中定义。
应该理解当一个或更多个以上列举的结构或亚结构列举多个具有相同名称的取代基团时，每个这样的变量可以与每个相似命名的变量相同或不同。例如，在式I中R2列举4次，并且式I中的每一个R2可以独立地为R2定义下的任何亚结构。对于给定的结构，本发明不限于其中每一个R2必须相同的结构和亚结构。这点对于任何在结构或亚结构中多次出现的变量都适用。
本发明化合物可包含一个或更多个不对称中心并因此可作为外消旋体和外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构体混合物和各非对映异构体存在。可存在另外的不对称中心，这取决于分子上各取代基的性质。每一个这样的不对称中心会单独地产生2种光学异构体并且打算所有可能的混合物中的光学异构体和非对映异构体以及纯的或部分纯化的化合物都包含在本发明的范围内。本发明意指包含这些化合物所有这样的异构体形式。
在此描述的一些化合物中含有烯双键并且除非另外指明意指包括E和Z两种几何异构体。
如本领域已知的那样，通过合适地修饰在此公开的方法可以实现这些非对映异构体的独立合成或它们的层析分离。通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学可测定它们的绝对立体化学，如果需要，结晶产物或结晶中间体可用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍化。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离各对映异构体。分离可通过本领域已知的方法实施，例如将化合物的外消旋混合物偶联到对映异构体纯的化合物上以形成非对映异构体混合物，随后通过标准方法分离各非对映异构体，例如使用分级结晶或层析法。偶联反应通常是用对映异构体纯的酸或碱形成盐。然后通过裂解所加入的手性残余物可将非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。化合物的外消旋混合物也可以通过使用手性固定相的层析法直接分离，这些方法是本领域熟知的。
或者，采用已知构型的光学纯原料或试剂，通过本领域已知的方法立体选择性合成可得到化合物的任何对映异构体。
如本领域技术人员应意识到的，并非每一个取代基或据说形成环的取代基组合都能在每一种形式或情况下能够形成环结构。而且，即使能成环的那些取代基在每一种形式或情况下也可以或不能形成环结构。
也如本领域技术人员意识到的，如在此使用的卤基或卤素打算包括氯、氟、溴和碘。
如在此使用的“烷基”打算意指不含双键或三键的线形、支化和环状结构。因此C1-6烷基定义为以线形或支化排列存在的具有1、2、3、4、5或6个碳的基团，以致于C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”为烷基，其部分或全部形成三个或更多个原子的环。C0或C0烷基定义为存在直接共价键。
如在此使用的“芳基”打算意指每个环上最多达7元的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳族的。这样芳基元素的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基或联苯基。
除非指明，如在此使用的术语“杂环”或“杂环的”表示稳定的5-7元单环或稳定的8-11元双环的杂环环系统，其可以是饱和或不饱和的并且由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可被任选氧化，氮杂原子可任选被季铵化，并且包括其中任何以上定义的杂环稠合于苯环上的任何双环基团。杂环可以在任何导致生成稳定结构的杂原子或碳原子上连接。这样杂环基团的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、苯并二氢吡喃、二氢呋喃、二氢吡喃、二烷、1，3-二氧杂环戊烷、六氢氮杂、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氢吲哚、异苯并二氢吡喃、异二氢吲哚、异噻唑啉、异噻唑烷、异唑啉、异唑烷、吗啉、吗啉酮、唑啉、唑烷、唑烷酮、氧杂环丁烷、2-氧代六氢氮杂、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、四氢呋喃、四氢吡喃、硫吗啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉及其N-氧化物。
除非指明，如在此使用的术语“杂芳基”表示稳定的5-7元单环或稳定的9-10元含有芳环的稠合双环杂环环系统，它的任何环可以是饱和的(如哌啶基)、部分饱和的或不饱和的(如吡啶基)并且由碳原子和1-4个选自N、O、S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可被任选氧化，氮杂原子可被任选季铵化并且包括任何其中任何以上定义的杂环稠合于苯环上的双环基团。杂环可以在任何导致生成稳定的结构的杂原子或碳原子上连接。这样杂芳基的实例包括(但不限于)苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和它们的N-氧化物。
如在C1-C6烷氧基中的术语“烷氧基”打算包括1-6个碳原子的线形、支化和环状构型的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。
在此使用的短语“药学上可接受的”指在可靠的医学判断范围内适合用于与人和动物组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的化合物、物质、组合物和/或剂型。
如在此使用的“药学上可接受的盐”指其中母体化合物通过制备其酸或碱盐而修饰的衍生物。药学上可接受盐的实例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括母体化合物例如自非毒性无机或有机酸形成的常规非毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规非毒性盐包括自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的盐；以及自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
某些情况中存在的某些变量数目根据存在的碳原子数目定义。例如，变量“p”有时定义为：“对于含有q个碳的取代基而言p为0至2q+1”。当取代基为“(F)pC1-3烷基”时意指当存在一个碳时，存在2(1)+1＝3个氟。当存在两个碳时，存在2(2)+1＝5个氟原子，并且当存在三个碳时，存在2(3)+1＝7个氟。
当变量G和L表示或者定义为“G-L”时，这指明G和L一起表示具体的部分。G-L可以表示单一环原子或者多个环原子的各种排列。例如，G-L在此有时定义为单一环原子N，并在另一些场合中定义为多个环原子N-C(R6)2、C＝C(R6)等。
当本发明化合物为碱性时，可以自药学上可接受的非毒性酸包括无机酸和有机酸来制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。在本发明的一个方面，盐为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸盐。应该理解如在此使用的式I化合物也意指包括药学上可接受的盐。
以实施例和在此公开的化合物用途为例例证性说明本发明。本发明范围内的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物和它们药学上可接受的盐及各非对映异构体的化合物。
目标化合物用于在需要这样拮抗的患者(例如哺乳动物)中拮抗CGRP受体的方法，该方法包括给予有效量的化合物。本发明涉及在此公开的化合物用作CGRP受体拮抗剂的用途。除了灵长类、尤其是人之外，可按照本发明方法治疗各种其它哺乳动物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗、控制、改善或减少患者中涉及CGRP受体的疾病或病症风险的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的为CGRP受体拮抗剂的化合物。
本发明另外涉及用于制备拮抗人和动物中CGRP受体活性药物的方法，该方法包括将本发明化合物与药用载体或稀释剂组合。
本发明方法的治疗对象一般是其中需要拮抗CGRP受体活性的哺乳动物，例如人类，男性或女性。术语“治疗有效量”指引起为研究人员、兽医、医生或其他临床医师所探寻的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的目标化合物的量。如在此使用的术语“治疗”指针对上述病症的治疗和预防或预防性疗法，尤其是在易患有这样疾病或病症的患者中。
如在此使用的术语“组合物”打算包括含有以具体量存在的具体组分的产物以及由以具体量存在的具体组分组合直接或间接形成的任何产物。与药用组合物有关的这样的术语打算包括含有活性组分和组成载体的惰性组分的产物以及由任何两种或更多种组分组合、复合或聚集直接或间接形成的任何产物；或者一种或更多种组分分解直接或间接形成的产物；或者一种或更多种组分的其它类型反应或相互作用直接或间接形成的产物。因此，本发明药用组合物包括通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容并且对它们的接受者无害。
术语“给药”和/或“给予”化合物应该理解为意指向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前药。
通过本领域已知的方法可证实本发明化合物作为CGRP受体活性拮抗剂的用途。如下测定对125I-CGRP与受体结合的抑制作用和对CGRP受体的功能性拮抗：
天然受体结合试验：基本上如所描述的那样(Edvinsson等，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)进行125I-CGRP与SK-N-MC细胞膜上受体的结合。简单地说，在1mL含有10pM 125I-CGRP拮抗剂的结合缓冲液[10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中孵育细胞膜(25μg)。在室温下孵育3小时后，通过预先用0.5％聚乙烯亚胺阻断过3小时的GFB玻璃纤维过滤板(Millipore)过滤终止试验。用冰冷的试验缓冲液洗涤滤器三次，然后使板风干。加入闪烁液(50μl)并用Topcount(Packard Instrument)对放射性计数。使用Prism进行数据分析并用Cheng-Prusoff方程式(Cheng &Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)确定Ki。
天然受体功能试验：在37℃，95％湿度和5％CO2下，SK-N-MC细胞在用10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素补充的最低必须培养基(MEM)中生长。对cAMP试验，将细胞以5×105个细胞/孔铺在聚D-赖氨酸包被的96孔板(Becton-Dickinson)上，在试验前培养～18小时。细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma)洗涤然后在37℃下用无血清MEM中的300μM异丁基甲基黄嘌呤预孵育30分钟。加入拮抗剂并在加入CGRP前使细胞孵育10分钟。继续孵育另外15分钟，然后用PBS洗涤细胞并按照制造商的推荐方法进行cAMP测定。用100nM CGRP确定基础以上的最大刺激。用Prism生成剂量-应答曲线。计算剂量-比率(DR)并用于构建完整的Schild曲线图(Arunlakshana & Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重组受体：将人CRLR(基因库登录号L76380)亚克隆入表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)内成为5’NheI和3’PmeI片断。将人RAMP1(基因库登录号AJ001014)亚克隆入表达载体pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)内成为5’NheI和3’NotI片断。将293个细胞(人胚肾细胞；ATCC#CRL-1573)在含有4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠和2mM谷氨酰胺用10％胎牛血清(FBS)、100单位/mL青霉素和100ug/mL链霉素补充并维持在37℃和95％湿度下的DMEM中培养。通过用含有在HBSS中的0.1％EDTA的0.25％胰蛋白酶处理将细胞传代培养。通过使10ug的DNA与30ug Lipofectamine2000(Invitrogen)在75cm2烧瓶中共转染实现生成稳定细胞系。CRLR和RAMP1表达构成以等量共转染。转染24小时后，在第二天稀释细胞并加入选择性培养基(生长培养基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)。通过采用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)单细胞沉积产生克隆细胞系。生长培养基调节至150ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素用于细胞繁殖。
重组受体结合试验：用PBS洗涤表达重组人CRLR/RAMP1的细胞并用含有50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche)的收集缓冲液收集。用实验室匀浆器破裂细胞混悬液并在48000g下离心以分离膜。使沉淀再悬浮于收集缓冲液加250mM蔗糖中并在-70℃下储存。对于结合试验，在室温下，用1ml含有10pM 125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗剂的结合缓冲液(10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％BSA)将10ug膜孵育3小时。经通过已经用0.05％聚乙烯亚胺阻断的96孔GFB玻璃纤维滤板(Millipore)过滤终止试验。滤器用冰冷的试验缓冲液(10mM HEPES，pH 7.4)洗涤3次。加入闪烁液并用Topcount(Packard)对板计数。测定非特异性结合，并用表观解离常数(Ki)进行数据分析，通过将结合的CPM数据用非线性最小二乘法拟合至以下方程确定表观解离常数：
Figure A20058003477800651
其中Y为所观察的CPM结合，Ymax为总结合数，Ymin为非特异性结合数，(Ymax-Ymin)为特异性结合数，％Imax为最大百分比抑制作用，％Imin为最小百分比抑制作用，放射性标记为探针，Kd为受体放射性配体的表观解离常数，如通过Hot饱和试验测定的那样。
重组受体功能试验：将细胞在完全生长培养基中以85000个细胞/孔铺在聚D-赖氨酸包被的96孔板(Corning)上并在试验前培养～19小时。用PBS洗涤细胞并然后在37℃和95％湿度下与抑制剂在含有L-谷氨酰胺和1g/L B SA的Cellgro Complete Serum-Free/Low-Protein培养基(Mediatech，Inc.)中孵育30分钟。以300μM的浓度向细胞中加入异丁基甲基黄嘌呤并在37℃下孵育30分钟。在0.3nM浓度下向细胞中加入人α-CGRP并在37℃下孵育5分钟。在α-CGRP刺激后，用PBS洗涤细胞并按照制造商的推荐方法(cAMP SPA直接筛选试验系统；RPA 559；Amersham Biosciences)采用两步试验方法进行cAMP测定。绘制剂量应答曲线，并如方程y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d定义的那样自4参数逻辑拟合确定IC50值，其中y＝应答，x＝剂量，a＝最大应答，d＝最小应答，c＝拐点，b＝斜率。
具体地讲，以下实例的化合物在以上提及的试验中具有CGRP受体拮抗剂活性，一般它们的Ki或IC50值小于约50μM。这样的结果表明这些化合物用作CGRP受体拮抗剂的内在活性。
本发明化合物用作CGRP拮抗剂的能力使它们成为有用的药物用于治疗涉及人和动物但尤其是人的CGRP的疾病。
本发明的化合物具有治疗、预防、改善、控制或减少一种或更多种以下症状或疾病风险的用途：头痛、偏头痛、丛集性头痛、慢性紧张型头痛、疼痛、慢性疼痛、神经源性炎症和炎性痛、神经病疼痛、眼痛、牙痛、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、血管紊乱、炎症、关节炎、支气管高反应性、哮喘、休克、脓毒症、阿片样物质戒断综合征、吗啡耐受、男性和女性的热潮红、变应性皮炎、银屑病、脑炎、脑损伤、癫痫、神经变性疾病、皮肤病、神经源性皮肤发红、皮肤玫瑰疹和红斑、炎性肠疾病、应激性肠道综合征、膀胱炎以及其它可通过CGRP受体拮抗治疗或预防的病症。其中特别重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。
目标化合物另外用于预防、治疗、控制、改善或减少在此提到的疾病、病症和症状的风险的方法。
目标化合物另外与其它药物联合用于预防、治疗、控制、改善或减少以上提及疾病、病症和症状的风险的方法。
本发明化合物可与一种或更多种其它药物联合用于治疗、预防、控制、改善或减少疾病或病症的风险，式I化合物或其它药物对所述疾病或病症可具有用途，其中多种药物组合在一起比单独使用任何一种药物更安全或更有效。这样的其它药物可以通过常用的途径和量给药，与式I化合物同时或依次给药。当式I化合物与一种或更多种其它药物同时使用时，含有这样其它药物和式I化合物的以单位剂型存在的药用组合物为优选。然而，联合疗法也可包括其中式I化合物与一种或更多种其它药物按不同重叠时间表给药的疗法。也期待当与一种或更多种其它活性组分联合使用时，本发明化合物和其它活性组分可以比每一种单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明药用组合物包括除式I化合物以外含有一种或更多种其它活性组分的那些药用组合物。
例如，本发明化合物可与抗偏头痛药物例如麦角胺和二氢麦角胺或其它5-羟色胺激动剂尤其是5-HT1B/1D激动剂例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦，与5-HT1D激动剂例如PNU-142633和5-HT1F激动剂例如LY334370，与环加氧酶抑制剂例如选择性环加氧酶-2抑制剂如罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔，与非甾体抗炎药或细胞因子抑制抗炎药例如化合物如布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙丙秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美丁、保泰松、羟布宗、双氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺胺吡啶等或者糖皮质类固醇联合使用。类似地，本发明化合物可与镇痛剂例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西汀、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙诺啡或吗啡一起给药。
此外，本发明化合物可与白介素抑制剂例如白介素-1抑制剂、NK-1受体拮抗剂例如阿瑞吡坦、NMDA拮抗剂、NR2B拮抗剂、缓激肽-1受体拮抗剂、腺苷A1受体激动剂、钠通道阻断剂例如拉莫三嗪、阿片样物质激动剂如左醋美沙朵或醋美沙朵、脂氧合酶抑制剂例如5-脂氧合酶抑制剂、α受体拮抗剂例如吲哚拉明、α受体激动剂、辣椒素(vanilloid)受体拮抗剂、肾素抑制剂、颗粒酶B抑制剂、P物质拮抗剂、内皮素拮抗剂、去甲肾上腺素前体，与抗焦虑药例如地西泮、阿普唑仑、氯氮和氯氮盐，与5-羟色胺5HT2受体拮抗剂，与阿片样物质激动剂例如可待因、氢考酮、曲马多、右丙氧芬和芬太尼，与mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂，与GABA A受体调节剂例如阿坎酸钙、包括烟碱在内的烟酸拮抗剂或激动剂、毒蕈碱激动剂或拮抗剂，与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂例如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西酞普兰，与抗抑郁药例如阿米替林、去甲替林、氯米帕明、丙米嗪、文拉法辛、多塞平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪，与白三烯拮抗剂例如孟鲁司特或扎鲁司特、氧化氮抑制剂或氧化氮合成抑制剂联合使用。
本发明化合物也可与间隙连接抑制剂、神经元钙通道阻滞剂例如civamide、AMPA/KA拮抗剂例如LY293558、σ受体激动剂和维生素B2联合使用。
本发明化合物也可与除麦角胺和二氢麦角胺以外的麦角生物碱例如麦角新碱、麦角新碱、甲麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、二氢麦角科尔宁、双氢麦角汀、二氢麦角隐亭、二氢-α-麦角隐亭、二氢-β-麦角隐亭、麦角毒、麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角隐亭碱、α-麦角隐亭碱、β-麦角隐亭碱、麦角生碱、麦角甾烷、溴隐亭或美西麦角联合使用。
此外，本发明化合物可与β-肾上腺素能拮抗剂例如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔或纳多洛尔等，与MAO抑制剂例如苯乙肼，与钙通道阻滞剂例如氟桂利嗪、地尔硫、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪，与精神安定药如奥氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平，与抗惊厥剂如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普加巴林或双丙戊酸钠，与抗高血压药例如血管紧张素II拮抗剂如氯沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯，与血管紧张素I拮抗剂，与血管紧张素转化酶抑制剂例如赖诺普利、依那普利、卡托普利、苯那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利或与A型或B型肉毒毒素联合使用。
本发明化合物可与增效剂例如咖啡因、H2-拮抗剂、二甲基硅油、氢氧化铝或氢氧化镁，与减充血药例如羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黄碱，与镇咳药例如卡拉美芬、喷托维林或右美沙芬，与利尿药、促动力药例如甲氧氯普胺或多潘立酮，与镇静或者非镇静型抗组胺药例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、美吡拉敏、特非那定、曲普利啶、去氧肾上腺素、苯丙醇胺或者伪麻黄碱联合使用。本发明化合物也可与止吐药联合使用。
在一个具体的实施方案中，本发明化合物与抗偏头痛药物例如麦角胺或者二氢麦角胺，与5-HT1激动剂尤其是5-HT1B/1D激动剂尤其是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦、阿维曲普坦和利扎曲坦及其它5-羟色胺激动剂，与环加氧酶抑制剂例如选择性环加氧酶-2抑制剂尤其是罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔联合使用。
以上组合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合，而且包括本发明化合物与两种或更多种其它活性化合物的组合。同样地，本发明化合物可与用于预防、治疗、控制、改善或减少疾病或病症的风险的其它药物联合使用，其中本发明化合物对所述疾病或病症是有用的。这样的其它药物可以通过常用的途径和量与本发明化合物同时或依次给药。当本发明化合物与一种或更多种其它药物同时使用时，除了本发明化合物以外包含这样其它药物的药用组合物为优选。因此，本发明药用组合物包括除本发明化合物以外还含有一种或更多种其它活性组分的那些药用组合物。
本发明化合物与其它活性组分的重量比可以变化，这取决于每一种组分的有效剂量。通常，将使用每一种的有效剂量。因此，例如当本发明化合物与另一种药物组合时，本发明化合物与另一种药物的重量比通常为约1000∶1-约1∶1000或者约200∶1-约1∶200。本发明化合物与其它活性组分的组合通常也在以上提及的范围内，但是在每一种情况中，应该使用每一种活性组分的有效剂量。
在这样的组合中本发明化合物与其它活性药物可以单独或联合给药。另外，一种成分的给予可以先于、同时或后于其它药物的给予并且可采用相同或不同的给药途径。
本发明化合物可以通过口服、非肠道(如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或注入、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可以单独或共同配制成合适剂量的单位制剂，其含有适于每一种给药途径常规的非毒性药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。除了治疗温血动物以外，本发明化合物有效用于人。
用于给予本发明化合物的药用组合物可以便利地以剂量单位形式呈现并可以药学领域任何熟知的方法制备。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体组合的步骤。通常，通过将活性成分与液态载体或细碎的固体载体或两者均匀紧密地混合，然后如果必要，将产物成型为要求的制剂来制备药用组合物。在药用组合物中活性化合物以足以对疾病的进程或情况产生要求的作用的量包含在内。如在此使用的术语“组合物”打算包括含有具体量的具体组分的产物以及由具体量的具体组分的组合直接或间接形成的任何产物。
含有活性成分的药用组合物可以适合于口服使用的形式存在，例如作为片剂、糖锭、锭剂、水或油混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、溶液剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。打算用于口服的组合物可按照药用组合物制备领域任何已知的方法来制备并且这样的组合物可含有一种或更多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药用精致和可口的制剂。片剂含有与适合于制备片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或者可以采用已知技术包衣以在胃肠道延迟崩解和吸收，因此在更长的时间内提供持久的作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它们也可用在美国专利4256108、4166452和4265874中描述的技术包衣，形成渗透治疗片剂用于控释。口服片剂也可以配制成速释例如速融片或糯米纸囊剂、速溶片或速溶薄膜。
口服制剂也可以作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水混悬剂含有与适合于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂为悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂或者是氧化烯与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或是环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水混悬剂也可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
通过使活性组分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或者矿物油例如液体石蜡中可配制油混悬剂。油混悬剂可包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如以上阐述的那些甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸防腐。
适合于通过加入水制备水混悬剂的可分散粉末或颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或更多种防腐剂混合的活性组分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过以上已经提及的那些举例说明。也可存在另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可以为植物油例如橄榄油或花生油或者矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶例如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂和脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如脱水山梨醇单油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂也可包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
药用组合物可以灭菌可注射水或油混悬剂的形式存在。该混悬剂可以按照已知技术采用以上已经提及的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。灭菌可注射制剂也可为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液剂或混悬剂例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌不挥发油常用作溶剂或悬浮介质。对于该目的，可使用任何温和的不挥发油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外发现脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
本发明化合物也可以栓剂的形式用于直肠给予药物。通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且因此将在直肠熔化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合可制备这些组合物。这样的材料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，可使用含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶、溶液剂或混悬剂等。类似地，透皮贴剂也可用于局部给药。
本发明药用组合物和方法可另外包含如在此提到的通常用于治疗以上提及的病理学病症的其它治疗活性化合物。
在治疗、预防、控制、改善或减少需要拮抗CGRP受体活性的病症的风险中，合适的剂量水平通常为每天约0.01-500mg/kg患者体重，可以单或多剂量给药。合适的剂量水平可为每天约0.01-250mg/kg、每天约0.05-100mg/kg或每天约0.1-50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。对于口服给药，组合物可以片剂形式提供，其中含有1.0-1000毫克的活性成分，具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，针对所治疗的患者对症作出剂量调整。化合物可以每天1-4次的方案给药，或者可每天1次或2次给药。
在治疗、预防、控制、改善或降低头痛、偏头痛、丛集性头痛或其它适用本发明化合物的疾病的风险中，当本发明化合物以约0.1毫克-约100毫克/kg动物体重的每天剂量作为单日剂量或以每天2-6次的分剂量或以缓释形式给药时，通常可以得到满意的效果。对于大多数大型哺乳动物，总每天剂量为约1.0毫克-约1000毫克，或者为约1毫克-约50毫克。在70kg成年人的情况中，总每天剂量通常为约7毫克-约350毫克。该剂量方案可以调整以提供最佳治疗效果。
然而应该理解任何具体患者的具体剂量水平和给药频率可以不同，这取决于多种因素包括所使用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重性和经受治疗的宿主。
在以下方案和实施例中举例说明了用于制备本发明化合物的几种方法。原料按照本领域已知的方法或如在此阐明那样制备。
按照以下方案和具体实施例或其修改，使用容易得到的原料、试剂和常规合成方法，可易于制备本发明化合物。在这些反应中，也可使用本身为本领域普通技术人员已知但没有更详细提到的变体。通过查看以下方案，本领域技术人员易于理解和领会本发明权利要求的化合物的制备通法。如在方案1-8中描述的那样实施中间体和最终化合物的合成。
                      反应方案
通过中间体例如式III和式IV的那些中间体制备最终化合物，并且每一种中间体的合成在此得到描述。
Figure A20058003477800741
通常，式III和式IV中间体可以通过脲键偶联，如在方案1中显示的那样。在中间体1脱保护后生成的胺可与氨基甲酰氯中间体3偶合得到脲4。本领域技术人员已知的其它活化中间体也可用于制备类似于4的化合物。
                        方案1
Figure A20058003477800751
通过类似于在Henning等，J.Med.Chem.，1987，30，814-819；Carpino等，WO 96/35713；Brown等，J.Chem.Soc.1957，682-686；Barlin等，Aust.J.Chem.1982，35(11)，2299-2306以及其中引用的参考文献中描述的方法，可以合成中间体IV表示的化合物。
另外，可以按照方案2合成中间体IV表示的化合物。例如，二氨基杂环如2，3-二氨基吡啶5可以用酮如6还原性烷基化得到单烷基化产物7(方案2)。用羰基二咪唑闭环得到咪唑酮8。最后在标准条件下脱保护得到中间体9。
                        方案2
Figure A20058003477800761
可以按照如在方案3中概述的烯烃易位策略合成己内酰胺。在弱碱性条件下用2，3-二溴丙烯烷基化盐酸2，4-二甲氧基苄胺，得到胺11。按照已知方法(J.Chem.Soc.，1962，3963-3968)用市售可得到的D-烯丙基甘氨酸一步制得的(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(12)可在各种条件下与胺11偶联，得到酰胺13。可对溴乙烯进行各种过渡金属催化的交叉偶联反应，例如钯介导下用苯基硼酸(phenylboronicacid)和碳酸钠进行的芳基化，得到苯乙烯衍生物14。在Grubbs第二代钌催化剂存在下，于二氯甲烷中缓慢加热，发生闭环易位，得到内酰胺15。除去二甲氧基苄基并伴随就地保护伯胺氢化，得到相应的饱和内酰胺17。用Lawesson’s试剂处理，得到通式18的硫代酰胺化合物。
                      方案3
Figure A20058003477800771
或者，可如在方案4中概述的那样引入C6-芳基。把硝基甲烷加入到已知的谷氨酸衍生的醛19中(Tetrahedron Asymmetry，1998，3381-94)，随后就地消除，得到硝基烯烃20。以立体选择性方式通过手性配体-Rh催化经硼酸衍生物或者类似的等价物引入芳基。伴随硝基还原和苄基酯氢解同时发生得到氨基酸22。在标准条件下闭环，随后除去单叔丁氧基羰基，得到内酰胺24。用Lawesson’s试剂处理得到通式25的硫代酰胺化合物。
                    方案4
Figure A20058003477800781
通过采用相似的策略可以在己内酰胺的6-位上引入变化(方案5)。采用Grubbs第二代钌催化剂对溴乙烯13可直接实施闭环易位，得到环状溴乙烯26。除去二甲氧基苄基和钯介导的交叉偶联反应，在该情况下用硼酸，得到通式28的化合物。27转化为28不限于硼酸衍生物。在标准氢化后，用Lawesson’s试剂处理，得到通式30的硫代酰胺化合物。
                        方案5
或者，向硝基烯烃31中加入格氏试剂或者类似的试剂，随后硝基还原和苄基酯氢解，得到各种氨基酸例如33(方案6)。在标准条件下闭环，随后除去单叔丁氧基羰基，得到内酰胺29。用Lawesson’s试剂处理，得到通式30的硫代酰胺化合物。
                         方案6
Figure A20058003477800801
用于咪唑合成需要的氨基醇为市售可得到的或者如在方案7中显示的那样制备。用氰化三甲基甲硅烷处理醛，得到氰醇36，所述氰醇可用氢化铝锂还原为合适的氨基醇37。
                         方案7
Figure A20058003477800802
如在方案8中显示的制备环状脒。在氯化汞(II)存在下硫代酰胺30与各种氨基醇37反应，得到脒38。用甲磺酰氯进行羟基活化并闭环，得到通式1的环状脒。
                         方案8
Figure A20058003477800811
                     中间体和实施例
提供以下实施例以更充分地理解本发明。这些实施例只是例证性的并且不应以任何方式构成对本发明的限制。
                         中间体1
Figure A20058003477800812
2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐
步骤A.2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶
在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(14.5g，68.7mmol)加入到2，3-二氨基吡啶(5.00g，45.8mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(9.58g，48.1mmol)在二氯乙烷(75mL)中的溶液中。5小时后，加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g)并在2.5小时后再加一次。反应物搅拌过夜，用5％氢氧化钠水溶液猝灭。用二氯甲烷萃取并用5％氢氧化钠水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。在经硫酸钠干燥后，过滤溶液并蒸发，得到粗品产物。该产物经层析法(硅胶，3-5％甲醇在二氯甲烷中梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(4.44g)。MS 293(M+1)
                             1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32(dd，J＝5,1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8,1Hz，1H)，6.59(dd，J＝8,5Hz，1H)，4.04(d，J＝13Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.98(br s，2H)，2.01(dd，J＝12,2Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.37(qd，J＝12,4Hz，2H).
步骤B.2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在室温下，将羰基二咪唑(0.70g，4.33mmol)加入到2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶(1.15g，3.93mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中。几小时后，加入另外量的羰基二咪唑(0.81g)并搅拌反应物过夜。真空蒸发乙腈，在水和氯仿之间分配残留物并用饱和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥。粗品产物经层析法(硅胶，1.2-2.5％甲醇在二氯甲烷中梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(1.09g)。
                                                                       1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(br s，1H)，8.04(dd，J＝5,1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8,1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8,5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.32(br s，2H)，2.86(br s，2H)，2.20(m，2H)，1.86(d，J＝12Hz，2H)，1.50(s，9H).
步骤C.2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐
在室温下，使2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.03g，3.23mmol)溶于甲醇(25mL)中，并加入2N盐酸在乙醚(8mL)中的溶液。2小时后，真空除去挥发物，得到标题化合物(0.92g)。MS 219(M+1)。
                  1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(dd，J＝6,1Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8,6Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.59(d，J＝12Hz，2H)，3.21(t，J＝12Hz，2H)，2.70(dq，J＝13,4Hz，2H)，2.12(d，J＝13Hz，2H).
                         中间体2
Figure A20058003477800831
4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-碳酰氯
在0℃下，将光气(20％重量在甲苯中；1.8mL，3.43mmol)加入到2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-二氯化物(100mg，0.343mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.50mL，4.293mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中。2小时后，将溶液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取。用水(2x)、饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。加入二氯甲烷(10mL)并过滤混合物，得到为固体的标题化合物(48mg)。MS 281(M+1)。
                       1H NMR(500MHz，(CD3)2SO)δ11.58(s，1H)，7.90(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.99(m，1H)，4.52-4.46(m，1H)，4.31-4.23(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，1.84-1.81(m，2H).
                            中间体3
4，4，4-三氟-2-羟基丁-1-胺氯化物
将2-(2，2，2-三氟乙基)环氧乙烷(5.27g，41.8mmol)加入到氨溶液(2M在甲醇中；170mL，340mmol)中并把溶液加热至60℃。1.25小时后，使混合物冷却至环境温度并浓缩至20mL体积。缓慢加入HCl(4M在二烷中；12mL，48mmol)并浓缩混合物，得到白色固体(4.0g)，其纯度为85％，并含有15％的二聚物副产物。
                                                     MS 144.1(M+H).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ4.17-4.12(m，1H)，3.10(dd，J＝12.9，2.9Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.7，9.8Hz，1H)，2.50，2.35(m，2H).
                            中间体4
Figure A20058003477800841
(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
步骤A.2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺
将三乙胺(16.0mL，114mmol)加入到2，4-二甲氧基苄基胺盐酸盐(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9g，54.5mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。18小时后，加入水并用二氯甲烷(3x)提取混合物。用饱和盐水洗涤合并的有机提取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析法[100％二氯甲烷-＞95％二氯甲烷/5％(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(7.85g)。
步骤B.(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄基酯
将1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(55mg，0.285mmol)加入到2-溴-N-(2，4-二甲氧基苄基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。18小时后浓缩混合物。经硅胶层析法(5％乙酸乙酯/己烷-＞30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(77mg)。MS 517(M+1)。
步骤C.(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄基酯
将二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加合物(0.726g，0.889mmol)加入到(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄基酯(9.2g，17.8mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(2.95g，18.7mmol)和碳酸钠(2M在水中；19.6mL，39.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中并把混合物加热至75℃。2小时后，使混合物冷却至环境温度并用二氯甲烷(3x)提取。用饱和盐水洗涤合并的有机提取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析法(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.8g)。MS551.2(M+1)。
步骤D.(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-基氨基甲酸苄基酯
将[1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷基亚基)二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)合钌](Grubbs第二代催化剂)(2.62g，3.09mmol)加入到(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基苄基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸苄基酯(6.8g，12.35mmol)在二氯甲烷(1800mL)中的溶液中并把溶液加热至40℃。48小时后，加入另外的催化剂(0.52g，0.61mmol)并在40℃下继续加热反应物另外48小时。使混合物冷却至环境温度并浓缩。经硅胶层析法(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.71g)。MS 523.1(M+1)。
步骤E.(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-基氨基甲酸苄基酯
将三氟乙酸(60mL)加入到(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基苄基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-基氨基甲酸苄基酯(3.70g，7.08mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。18小时后，在25℃下浓缩混合物，加入甲醇(150mL)并过滤沉淀。浓缩滤液，用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x)、饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析法(5％乙酸乙酯/己烷→65％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.75g)。MS 373.1(M+1)。
步骤F.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
将10％披钯炭(700mg)加入到(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-氮杂-3-基氨基甲酸苄基酯(2.6g，6.98mmol)和二叔丁基二碳酸酯(5.03g，23.0mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中。将反应容器抽真空并再充入氮气(3x)，然后再充入氢气(1大气压)。24小时后，过滤混合物并浓缩。经制备型反相层析法(DeltaPak C18，15μ，47mm×300mm，70mL/分钟∶80％H2O/NH4OAc∶20％CH3CN-100％CH3CN经60分钟)纯化，得到纯的反式标题化合物(1.2g)。
                                   MS 341.2(M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.07-7.04(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，6.04(br s，1H)，5.93(d，J＝5.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.21(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.46(s，9H).
步骤G：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
将Lawesson’s试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物](2.90g，7.18mmol)加入到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(4.79g，14.1mmol)在甲苯(250mL)中的悬浮液中并把混合物加热至90℃。1小时后，使反应物冷却至环境温度并浓缩。经硅胶层析法(100％二氯甲烷→85％二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到白色固体。该固体经硅胶层析法(20％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)再次纯化，得到标题化合物(4.81g)。
                                                    MS 357.0(M+1).1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.10-7.04(m，2H)，6.94-6.91(m，1H)，6.50(d，J＝6.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝10.3，3.7Hz，1H)，4.13-3.88(m，1H)，3.36(dd，J＝14.7，7.1Hz，1H)，3.07(t，J＝11.2Hz，1H)，2.32-2.21(m，2H)，2.14-2.12(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.47(s，9H).
或者，可用以下方式制备(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(中间体4制备的步骤F)：
步骤H.1-苄基5-甲基N，N-双(叔丁氧基羰基)-D-谷氨酸酯
在0℃下，通过加料漏斗向Boc-D-Glu-OBn(50.0g，148.2mmol)在DCM(400ml)和MeOH(100ml)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(88.9mL的2.0M溶液在己烷中，117.8mmol)。60分钟后浓缩反应物。用CH3CN(400mL)稀释该残余物并加入(Boc)2O(48.5g，222.3mmol)，随后加入DMAP(18.1g，14.8mmol)。24小时后浓缩反应物并经硅胶层析法(10％→60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(48.20g，72％)。MS 252.2(M+1-2Boc)。
步骤I.(2R，5E)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-硝基己-5-烯酸苄基酯
向在Et2O(400mL)中的-78℃1-苄基5-甲基N，N-双(叔丁氧基羰基)-D-谷氨酸酯(48.2g，106.8mmol)中缓慢加入DIBAL(133.4mL的1.0M溶液在甲苯中，133.4mmol)以致于使内温不超过-65℃。15分钟后，加入20mL另外的DIBAL。搅拌另外20分钟后，加入水(300mL)，使反应物温热至室温并搅拌30分钟。用Et2O和H2O进一步稀释该混合物，分离这些层并用另外的Et2O提取水相。用饱和酒石酸钾钠水溶液(2x)、盐水洗涤合并的有机提取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到N，N-双(叔丁氧基羰基)-5-氧代-D-正缬氨酸苄基酯(44.4g)，将其直接用于下一步。MS 444.1(M+Na)。使该物质溶于甲苯(310mL)中并在0℃下加入硝基甲烷(57.1mL，1.05mol)和1，1，3，3-四甲基胍(1.3mL，10.5mmol)。在搅拌30分针后，硝基羟醛缩合反应完成，因此在0℃下先后加入甲磺酰氯(12.2mL，158mmol)和三乙胺(22.0mL，158mmol)并使反应物温热至室温。1小时后，加入4mL MsCl和5.5mL三乙胺。在搅拌另外30分钟后，用Et2O和NaHCO3稀释混合物，分离这些相并用另外部分的Et2O反洗涤水层。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶层析法(5％→50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(34.3g，70％)。MS 487.1(M+Na)。
步骤J.(5S)-N，N-双(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-D-正亮氨酸苄基酯
使(2R，5E)-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-6-硝基己-5-烯酸苄基酯(34.0g，73.2mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(28.9g，183.0mmol)和水(4.62mL，256.2mmol)在二烷(240mL)中的溶液用氩气脱气15分钟。向该溶液中加入碳酸氢钠(3.08g，36.6mmol)、(S)-BINAP(1.28g，2.05mmol)和acetylacetanotobis(ethylene)rhodium(I)(0.472g，1.83mmol)。在室温下搅拌混合物2分钟，然后加热至35℃。4小时后，加入255mg的(S)-BINAP和94mg的acetylacetanotobis(ethylene)rhodium(I)。在另外2小时后，用DCM/NaHCO3稀释反应物，分离这些层并用另外部分的DCM反洗涤水相。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，得到残余物，将其经硅胶层析法(5％→60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到污染～5％5R异构体的标题化合物(37.0g，87％)。MS 379.1(M+1-2Boc)。
步骤K.(5S)-N2，N2-双(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-赖氨酸
将(5S)-N，N-双(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-D-正亮氨酸苄基酯(15.5g，26.8mmol)和10％Pd/C(12.0g)在EtOH(175mL，SureSeal来自Aldrich)中的溶液在55psi下氢化过夜。18小时后，加入另外4g的10％Pd/C并在55psi下氢化反应物另外18小时。通过Celite用另外的EtOH过滤反应物并浓缩，得到标题化合物(12.0g)。MS 459.2(M+1)。
步骤L.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯
向(5S)-N2，N2-双(叔丁氧基羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-赖氨酸(22.0g，48.0mmol)在DCM(700mL)中的溶液中加入EDC(11.0g，57.6mmol)和HOAT(3.27g，24.0mmol)，随后加入三乙胺(10.0mL，72.0mmol)。60分钟后，加入NaHCO3，分离这些层并用DCM反洗涤水相。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩。经硅胶层析法(10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到环合的化合物(18.0g)。将一份该物质(2.60g，5.90mmol)用DCM(60mL)稀释并加入TFA(1.20mL，11.8mmol)。1小时后，加入NaHCO3，分离这些层并用DCM反洗涤水相。经硫酸镁干燥合并的有机物，过滤并浓缩，经硅胶层析法(5％→50％EtOAc/DCM)纯化残余物，得到标题化合物(1.14g)。MS 341.1(M+1)。
                              中间体5
Figure A20058003477800891
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤A：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮杂环庚烷-2-硫酮
将三氟乙酸(5mL，49.6mmol)加入到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(680mg，1.91mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。1小时后，浓缩反应物。加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷(3x)提取混合物。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并浓缩，得到标题化合物(489g)。MS 257.0(M+1)。
步骤B：N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
将三乙胺(0.45mL，3.25mmol)加入到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代氮杂环庚烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(416mg，1.62mmol)和4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-碳酰氯(466mg，1.66mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中并把混合物加热至回流。18小时后，使混合物冷却至环境温度并浓缩。经硅胶层析法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(685mg)。MS 501.0(M+1)。
                        中间体6
[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-乙基-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基]氨基甲酸叔丁基酯
步骤A：{(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-[(2-羟基丁基)亚氨基]氮杂环庚烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯
在55℃下，将氯化汞(II)(174mg，0.640mmol)加入到[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代氮杂环庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(190mg，0.533mmol)和1-氨基丁-2-醇(152μL，1.60mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中。30分钟后，使反应物冷却至环境温度。过滤混合物并浓缩。加入饱和碳酸钠水溶液并用二氯甲烷(3x)提取混合物。经硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤并浓缩，得到标题化合物(238mg)。MS 412.2(M+1)。
步骤B：[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-乙基-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，将甲磺酰氯(204μL，1.79mmol)加入到{(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-[(2-羟基丁基)亚氨基]氮杂环庚烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(223mg，0.542mmol)和三乙胺(378μL，2.71mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中。使混合物温热至环境温度。18小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷(2x)提取混合物。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并浓缩。经硅胶层析法[100％二氯甲烷→90％二氯甲烷/(10％氢氧化铵/甲醇)]纯化，得到标题化合物(122mg)。MS 394.2(M+1)。
                         中间体7
Figure A20058003477800901
[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基]氨基甲酸叔丁基酯
基本上按照对中间体6的制备概述的方法制备。MS 448.2(M+1)。
                           实施例1
Figure A20058003477800911
N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-(甲基亚氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤A：[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
在-25℃下，将氢化钠(60％悬浮液在矿物油中；39mg，0.975mmol)加入到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代氮杂环庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(202mg，0.567mmol)和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(141μL，1.131mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。15分钟后，加入水并用乙酸乙酯提取混合物。用水(2x)、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶层析法(0％己烷→30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(105mg)。MS 439.1(M+1)。
步骤B：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-硫酮
将盐酸(4.0M在二烷中；3mL，12.0mmol)加入到[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(105mg，0.239mmol)在1，4-二烷(3mL)中的溶液中。1小时后，浓缩反应物，得到为双盐酸盐的标题化合物(96mg)。MS 339.1(M+1)。
步骤C：N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
将三乙胺(100μL，0.720mmol)加入到(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-2-硫酮的双盐酸盐(90mg，0.240mmol)和4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-碳酰氯(74mg，0.264mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中并把混合物加热至回流。18小时后，使反应物冷却至环境温度，加入水并用二氯甲烷(3x)提取混合物。经硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤并浓缩。经硅胶层析法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(78mg)。MS 583.2(M+1)。
步骤D：N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-(甲基亚氨基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
将氯化汞(II)(23mg，0.084mmol)加入到N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮杂环庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺(32mg，0.055mmol)和甲胺(2.0M在四氢呋喃中；274μL，0.547mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中。2小时后，过滤混合物并浓缩。经反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→100％乙腈，含有0.1％三氟乙酸)纯化，得到为双三氟乙酸盐的标题化合物(33mg)。MS 580.2415(M+1)。
基本上按照对实施例1的制备概述的方法制备表1中的实施例。
                             表1
Figure A20058003477800931
Figure A20058003477800932
                           实施例8
Figure A20058003477800933
N-[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-乙基-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤A：(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-乙基-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-胺
将盐酸(4.0M在二烷中；3mL，12.0mmol)加入到[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-乙基-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基]氨基甲酸叔丁基酯(122mg，0.310mmol)在1，4-二烷(3mL)中的溶液中。1小时后，浓缩反应物，得到为双盐酸盐的标题化合物(136mg)。MS 294.1(M+1)。
步骤B：N-[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-乙基-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
将三乙胺(17μL，0.124mmol)加入到(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-乙基-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-胺(13mg，0.035mmol)和4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-碳酰氯(15mg，0.053mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。18小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷(3x)提取混合物。经硫酸钠干燥合并的有机提取液，过滤并浓缩。经反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→30％水/乙腈，含有0.1％三氟乙酸)纯化，得到标题化合物(8mg)。MS538.2710(M+1)。
                        实施例9
Figure A20058003477800941
N-[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-2，5，6，7，8，9-六氢-3H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基]-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺
基本上按照对实施例8的制备概述的方法制备。MS 592.2408(M+1)。
尽管本发明参照其某些具体实施方案得到描述和阐明，但是本领域技术人员应意识到可对方法和方案作各种修改、改变、修饰、代替、删除或添加而不脱离本发明的精神和范围。例如，作为受治疗的哺乳动物对采用本发明上述化合物的任何适应症的响应性的变化的结果，可以采用除在此阐述的具体剂量之外的有效剂量。同样，所观察到的具体药理学应答可以根据和依所选择的具体活性化合物或是否存在药用载体以及所采用的制剂类型和给药方式而定变化，并且根据本发明的目的和实践期待这样预期的变化或结果差异。因此，打算通过随后的权利要求范围定义本发明并且这样的权利要求应得到合理广泛的解释。

Claims (12)

1.一种式I的化合物及其药学上可接受的盐和各非对映异构体，
Figure A2005800347780002C1
其中：
Z选自：
Figure A2005800347780002C2
A为键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；
B为(C(R2)2)n；
R1独立选自：
1)H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
其中任何两个独立的R1和它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自包括二氢咪唑基、四氢嘧啶基和四氢二氮杂基的C5-7杂环的环；
R2独立选自：
1)H、C0-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，
其中在相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选地连接形成选自环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基的环；
R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基的环，所述环为未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的环；
R4独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-C6烷氧基取代；
W为O、NR4或C(R4)2；
X为C或S；
Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者当X为S时Y为O2；
R6独立选自H和：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，
J为键、C(R6)2、O或NR6；
V选自键、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；
G-L选自：N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；
Q独立选自：
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T独立选自：
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
R3独立选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b每一个独立选自R2，其中R7a和R7b与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，所述环为未取代或用1-10个每一个独立选自R6的取代基取代；
对于具有q个碳的取代基而言p为0至2q+1；
m为0、1或2；
n为0或1；
s为1、2或3。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体，所述化合物具有式Ia，
其中：
A为键、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；
B为(C(R2)2)n；
n为0或1。
3.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体，所述化合物具有式Ib，
4.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体，所述化合物具有式Ic，
Figure A2005800347780010C1
其中：
A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
5.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体，所述化合物具有式Id，
Figure A2005800347780010C2
其中：
A为C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
6.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体，其中：
R1选自：
1)H、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
其中任何两个独立的R1与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自包括二氢咪唑基、四氢嘧啶基和四氢二氮杂基的C5-7杂环的环；
R2选自：
1)H、C0-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)S(O)mR4，
l)CN，
m)NR10R11，和
n)O(CO)R4；和
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4，
其中在相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选地连接形成选自环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基的环；
R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，所述环为未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代；
W为O、NR4或C(R4)2；
R6独立选自H和：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
Z为Z1和：
J为键，V为键，或者
J为键，V为键，T为-C(＝O)-，或者
J为键，V为键、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)，或者
J为键、C(R5)2、O或NR5，V为键，
或者Z为Z2，G-L选自N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N和N-C(R6)2-C(R6)2；
Q独立选自：
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T独立选自：
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
R3独立选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b每一个独立选自R2，其中R7a和R7b与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，所述环为未取代或用1-10个每一个独立选自R6的取代基取代；
对于具有q个碳的取代基而言p为0至2q+1；
m为0-2；
s为1-3。
7.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和各立体异构体，其中
R1选自：
1)H、C1-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的苯基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，并且其中杂芳基选自：咪唑、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，并且其中杂环选自：氮杂环丁烷、二烷、二氧戊环、吗啉、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氢呋喃和四氢吡喃；
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，
m)O(CO)R4；
2)选自苯基、咪唑、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶和噻唑的芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
R2选自：
1)H、C0-C6烷基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的苯基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，并且其中杂芳基选自：苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；
e)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的杂环，并且其中杂环选自氮杂环丁烷、咪唑烷、咪唑啉、异唑啉、异唑烷、吗啉、唑啉、唑烷、氧杂环丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、噻唑啉和噻唑烷；
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
2)选自苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、异唑、唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑的芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4，
其中在相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选地连接形成选自环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基的环；
R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，所述环为未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代；
R4独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苯基，未取代或用羟基或者C1-C6烷氧基取代；
W为NR4或C(R4)2；
R6独立选自H和：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)卤素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
Z为Z1和：
J为键，V为键，Q为-N(R7a)-，T为-C(＝O)-，或者
J为键，V为键，Q为-C(R7a)2-，T为-C(＝O)-，或者
J为键，V为键，Q为-N＝，T为＝C(R7b)-，或者
J为键，V为键，Q为-C(R7a)2-，T为-C(R7b)2-，或者
J为键，V为键，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，其中R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯、吡啶或者二嗪环，或者
J为键，V为C(R6)2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯或者吡啶环，或者
J为O，V为键，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯或者吡啶环，
或者Z为Z2和：
G-L为N，Q为-C(R7a)2-，T为-C(R7b)2-，或者
G-L为N，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，或者
G-L为N，Q为-N＝，T为＝C(R7b)-，或者
G-L为N，Q为-C(R7a)2-，T为-C(O)-，或者
G-L为C＝C(R6)，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，或者
G-L为C＝C(R6)，Q为-C(R7a)＝，T为＝N-，或者
G-L为C＝C(R6)，Q为-N＝，T为＝C(R7b)-，或者
G-L为C＝N，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，或者
G-L为N，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯、吡啶或者二嗪环，或者
G-L为N-C(R6)2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯或者吡啶环，或者
G-J为C＝N，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯环，或者
G-L为C＝C(R6)，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯环，或者
G-L为N-C(R6)2-C(R6)2，Q为-C(R7a)＝，T为＝C(R7b)-，R7a和R7b连接的原子连接在一起形成苯环；
R3独立选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b各自独立选自R2，其中R7a和R7b与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，所述环为未取代或用1-10个每一个独立选自R6的取代基取代；
对于具有q个碳的取代基而言p为0至2q+1；
m为0-2；
s为1-3。
8.一种式II化合物及其药学上可接受的盐和各非对映异构体：
Figure A2005800347780020C1
其中：
Z选自：
Figure A2005800347780020C2
B为(C(R2)2)n；
R1独立选自：
1)H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
其中任何两个独立的R1和它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自包括二氢咪唑基、四氢嘧啶基和四氢二氮杂基的C5-7杂环的环；
R2独立选自：
1)H、C0-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-6环烷基和杂环，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或杂芳基，未取代或用一个或更多个每一个独立选自以下的取代基取代：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，
其中在相同或相邻原子上的任何两个独立的R2任选地连接形成选自环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、唑基、唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基的环；
R10和R11独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任选连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基的环，所述环为未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的环；
R4独立选自：H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基和苄基，未取代或用卤素、羟基或者C1-C6烷氧基取代；
W为O、NR4或C(R4)2；
X为C或S；
Y为O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者当X为S时Y为O2；
R6独立选自H和：
a)C1-6烷基，
b)C3-6环烷基，
c)未取代或用1-5个其中取代基独立选自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂芳基，
e)未取代或用1-5个每一个独立选自R4的取代基取代的杂环，
f)(F)pC1-3烷基，
g)卤素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，
J为键、C(R6)2、O或NR6；
V选自键、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；
G-L选自：N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；
Q独立选自：
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T独立选自：
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
R3独立选自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b每一个独立选自R2，其中R7a和R7b与它们连接的原子或多个原子任选连接形成选自C3-6环烷基、芳基、杂环和杂芳基的环，所述环为未取代或用1-10个每一个独立选自R6的取代基取代；
对于具有q个碳的取代基而言p为0至2q+1；
m为0、1或2；
n为0或1；
s为1、2或3。
9.一种选自以下的化合物：
Figure A2005800347780028C1
，及其药学上可接受的盐和各非对映异构体。
10.一种药用组合物，所述组合物包含惰性载体和权利要求1的化合物。
11.一种用于在哺乳动物拮抗CGRP受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。
12.一种用于在有需要的哺乳动物患者治疗、控制、改善或减少头痛、偏头痛或丛集性头痛风险的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
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