CN1934090A - 具有mch－调节作用的被取代的n－环己基咪唑啉酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及被取代的N－环己基杂环以及其生理学耐受的盐和生理功能衍生物、其制备方法和其用作药物的用途。本发明公开了式I化合物和其生理学可接受的盐以及其制备方法，其中的基团具有所示的含义。所述化合物例如导致哺乳动物体重降低并适合用于例如预防和治疗肥胖和糖尿病。

Description

具有MCH-调节作用的被取代的N-环己基咪唑啉酮
本发明涉及被取代的N-环己基杂环以及其生理学耐受的盐和生理功能衍生物。
在现有技术中已经对与本文所述的杂原子-取代的环己基咪唑啉酮具有相似的总体结构并且具有药理学作用的化合物进行了描述。因此，例如，WO 03/057220描述了可用于治疗中枢神经系统障碍如抑郁和焦虑以及胃肠病症的具有5-HT2c受体活性的咪唑酮衍生物(环状脲衍生物)。这些化合物各自具有作为中枢氮原子上的取代基的芳族基团。
申请号为DE 102 33 817.5(WO 2004/11438)的具有更早优先权的非在先公开的申请同样涉及各自具有作为中枢氮原子上的取代基的芳族基团的环状脲衍生物，其中这些芳族基团中之一具有至少一个含氮的取代基。该芳基-取代的环状脲衍生物具有MCH-调节作用。这些化合物例如适于用作食欲抑制剂(anorectic agent)。
此外，EP-A 0 503 548和EP-A 0 587 134描述了具有药理作用的相似化合物。EP 0 503 548和EP 0 587 134涉及具有聚集抑制作用的环状脲衍生物、包含这些化合物的药物以及它们的制备方法。
在现有技术中对用于治疗肥胖的具有MCH-拮抗作用的化合物进行了描述(例如：WO 2001021577、WO 2003035624、WO 2002089729、WO 2002006245、WO 2002002744、WO 2002057233、WO 2003045313、WO 2003097047、WO 2002010146、WO 2003087044)。
本发明的目的是提供可降低哺乳动物体重并适于预防和治疗肥胖和糖尿病的化合物。
已经令人吃惊地发现了一系列可调节MCH受体活性的化合物。这些化合物特别是以MCH1R的拮抗作用为特点。
因此，本发明涉及式I的化合物，
其中的含义为
R1是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10-员单-、二-或螺-环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、S-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R3)、CON(R4)(R5)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R6)、N(R7)CO(C1-C6)-烷基、N(R8)(R9)或SO2CH3所取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9，
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
K是式-(CR10R11)z-的基团，其中一个或多个-(CR10R11)-基团可以被Z代替从而得到一种化学上合理的基团、键、C≡C、C＝C；
Z是O、CO、N(R59)、S、SO、SO2；
R10、R11彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，其中z个基团中的R10和R11在各种情况中具有相同或不同的含义；
z是1、2、3、4、5、6；
R59是H、(C1-C8)-烷基；
E是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14员二价碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)环烷基、O-(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、O-(C3-C8)环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R14)(R15)、N(R16)CO(R17)、N(R18)SO2(R19)、CO(R20)的取代基并且可以是单环或二环的；优选地是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14员二价碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、N(R16)CO(R17)、N(R18)SO2(R19)、CO(R20)的取代基并且可以是单环或二环的；
R12、R13、R14、R15、R16、R18
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或
R12和R13、R14和R15
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子的5-6员环；
R17、R19、R20
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
X是键、式-(CR21R22)y-的基团，其中一个或多个-(CR21R22)-基团可以被Y代替从而得到一种化学上合理的基团；
Y是O、CO、N(R23)、S、SO、SO2；
R21、R22彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基，其中y个基团中的R21和R22在各种情况中可以具有相同或不同的含义；
y是1、2、3、4、5、6；优选地是2、3、4、5、6；
R23是H、(C1-C8)-烷基；
D、G是CH或N；
R2是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
n是0、1、2、3、4；
Q是N(R24)(R25)、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员环，其中该环系还可以被(C0-C4)-亚烷基-N(R24)(R25)、优选N(R24)(R25)、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
R26、R27、R28、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
A是式-(C(R31)(R32))m-的基团，其中0-2个成员可以被选自O、S、N(R33)、CO、SO2的元素所代替；
m是0、1、2、3、4、5；
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR34R35)o-R36、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R36、CO(C(R37)(R38))qN(R39)(R40)、CO(C(R41)(R42))sO(R43)；或R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、COO(R47)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基、N(R49)(R50)或SO2CH3所取代；
0是0、1、2、3、4、5、6；
q、s彼此独立地是0、1、2、3、4；
R34、R35彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R39和R40、R45和R46、R49和R50
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子的5-6员环；
R36是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CON(R51)(R52)、N(R53)(R54)、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12员单-、二-或螺-环，并且该3-12员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)环烷基、O-(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、O-(C3-C8)环烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R55)(R56)、CO(C1-C6)-烷基、COO(R57)和S(O)u(R58)；
u是0、1、2；
R51、R52彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；
R53、R54彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R57是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；
R58是(C1-C6)-烷基、可包含0-2个选自氮、氧和硫的另外的杂原子并且可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基取代的5-10员芳族环系；
和其生理学耐受的盐。
基团R1和R2、下标n和基团K、E、X、D＝G、Q和A优选地彼此独立地具有下面的含义：
R1是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3-8员单环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基所取代；
优选地是(C1-C8)-烷基、可包含0至2个选自氧、氮和硫的杂原子的3-7员单环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基所取代；
特别优选地是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苯基。
K是O、键、C≡C、CO、OCH2、OCH2CH2，
优选地是O、键；
特别优选地是O。
E是具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6员二价单环碳环或杂环环结构，其还可以优选地具有选自H、F、Cl、Br、氧代、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基的取代基；
优选地是可以任选地具有1-2个选自F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基的取代基的对-或间-取代的6员芳族或杂芳族环结构；
特别优选地是未被取代的1，4-亚苯基或2，5-亚吡啶基单元。
X是键、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2CH2；
优选地是键、CH2CH2；
特别优选地是键。
D＝G是CH＝CH、CH＝N、N＝CH；
优选地是CH＝CH、N＝CH；
特别优选地是CH＝CH。
R2是OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
优选地是OH、(C1-C6)-烷基；
特别优选地是(C1-C6)-烷基。
n是0、1、2；
优选地是0、1；
特别优选地是0。
Q是式N(R24)(R25)的基团、具有0-3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员环，其中该环系还可以被N(R24)(R25)、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
优选地是式N(R24)(R25)的基团、除该氮原子外还可包含0-2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的含氮的4至8-员环，并且其中该环系还可以被N(R24)(R25)、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
特别优选地是式N(R24)(R25)的基团、除该氮原子外还可包含0-1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的含氮的5至8-员环，并且其中该环系还可以被N(R24)(R25)、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
十分特别优选地是式N(R24)(R25)的基团、除该氮原子外还可包含0-1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的含氮的5至8-员环，并且其中该环系还可以被N(R24)(R25)、(C1-C6)-烷基或N(R30)CO(C1-C6)-烷基所取代；
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR34R35)o-R36、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)O-R36，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至8-员单环，其中该杂环环系还可以被F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R44)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基、N(R49)(R50)或SO2CH3所取代；
优选地彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0或1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至8-员单环，其中该杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
特别优选地彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含另外的氮原子的5至7-员单环，其中该杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
o是0、1、2、3、4、5；
优选地是0、1、2、3、4；
特别优选地是0、1、2、3；
R34、R35彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
优选地是H、(C1-C8)-烷基；
特别优选地是H；
R44、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R49和R50
任选地与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子的5-6员环；
R36是O-(C1-C6)-烷基、可包含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8员单环，并且该5-8员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R55)(R56)；
优选地是O-(C1-C6)-烷基；
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R26、R30彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基。
A是式-(C(R31)(R32))m-的基团，其中一个成员可以被选自O、N(R33)的元素所代替；
优选地是键或其中一个成员被选自O、N(R33)的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团，；
特别优选地是键或其中一个成员被选自O、N(R33)的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团，并且该基团通过4位(相对于环状脲而言)的杂原子键合到式I的环己烷环上；
m是0、1、2、3；
优选地是0、1、3；
R31、R32、R33彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基。
如果这些基团或取代基可以在式I化合物中出现一次以上，如，例如R2，则它们均可以彼此独立地具有所示的含义并且可以相同或不同。
本发明涉及其外消旋物、对映体-富集的混合物和纯对映体形式的式I化合物，并涉及它们的非对映体和其混合物。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59中的烷基、链烯基和炔基可以是直链、支链的或者可以任选地被卤化。
在另一个实施方案中，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R 10、R 11、R 12、R13、R14、R 15、R16、R 17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58和R59中的烷基、链烯基和炔基可以是直链、支链的和/或可以任选地被诸如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素之类的取代基所取代。如果烷基、链烯基和炔基是其它基团的一部分，例如是烷氧基(如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基))的一部分，其也是适用的。适宜的卤素有氟、氯、溴和碘，优选地是氟、氯和溴，特别优选地是氟。
烷基的实例有：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中既包括这些基团的正异构体又包括其支链异构体如异丙基、异丁基、异戊基、仲-丁基、叔-丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非特别说明，否则术语烷基还包括未被取代的或者被一个或多个另外的基团、例如1、2、3或4个相同或不同的基团如芳基、杂芳基、烷氧基或卤素所取代的烷基。此外，在烷基的任何位置还可能存在另外的取代基。
对于本申请的目的而言，环烷基指的是环烷基和环烷基-烷基(进而被环烷基取代的烷基，例如环丙基甲基)，其中环烷基具有至少3个碳原子。环烷基的实例有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。任选的可能还有多环环系如萘烷基、降冰片烷基、莰烷基或金刚烷基。环烷基可以是未被取代的或者任选地被一个或多个上面所列举的另外的基团例如关于烷基所列举的取代基所取代。
链烯基和炔基的实例有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
对于本申请的目的而言，环烯基指的是环烯基和环烯基-烷基(被环烯基取代的烷基)，其包含至少三个碳原子。环烯基的实例有：环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
链烯基和环烯基可以在直链或支链中具有一至三个共轭或不共轭的双键(因此也可以是链二烯基和链三烯基)，优选地具有一个双键。其同样适用于炔基中的三键。链烯基和炔基可以是未被取代的或者可以任选地被一个或多个上面所列举的基团例如关于烷基所列举的取代基所取代。
本发明中的芳基指的是衍生自不包含环杂原子的单环或二环芳族化合物的基团。在芳基是指不是单环的系统的情况中，对于第二个环而言，其还可能是饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢型或四氢型)，其中各形式均是已知的并且是稳定的。本发明中的术语芳基还包括例如其中两个环均是芳族的二环基团和其中仅一个环是芳族的二环基团。芳基的实例有：苯基、萘基、茚满基、1，2-二氢萘亚甲基(1，2-dihydronaphthenyl)、1，4-二氢萘亚甲基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。芳基特别优选地是苯基或萘基。因此，术语“芳基”特别是指苯基或萘基。
杂芳基指的是衍生自包含环杂原子、优选N、O或S的单环或二环芳族化合物的基团。同样，关于芳基所做的陈述也适用于杂芳基。
芳基和杂芳基可以是未被取代的或者可以被一个或多个另外的基团所取代。适宜的另外的基团例如如上面关于烷基取代基所列举的那些。
式I化合物可以包含一个或多个不对称中心。因此，式I化合物可以为其外消旋物、对映体-富集的混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物的形式。本发明包括式I化合物的所有这些异构体形式。即使在一些情况中没有明确进行描述，这些异构体形式也可以用已知方法获得。
单-、二-或螺-环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且还可以是桥连的。
C＝C指的是式R’C＝CR”的基团，其中R’和R”彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基，优选地是H。
因为其在水中的溶解度比初始的或者基本的化合物高，所以可药用的盐特别适用于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适宜的可药用的酸加成盐是有无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸的盐和有机酸如例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸的盐。对于医药目的而言，特别优选地使用氯盐。适宜的可药用的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)和氨基丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子的盐同样在本发明的范围内，其可用作制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗应用，例如体外应用。
本文所用的术语“生理功能衍生物”指的是本发明式I化合物的任何生理学耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳动物如例如人时能(直接或间接)形成式I化合物或其活性代谢物。
生理功能衍生物包括本发明化合物的前体药物，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。该类前体药物可以在体内被代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以是有活性的或无活性的。
本发明的化合物还可以以各种多晶形形式、例如无定形和结晶多晶形形式存在。本发明化合物的所有多晶形形式均在本发明的范围内并且是本发明的另一个方面。
下文对“式(I)化合物”的所有提及均指的是上文所述的式(I)化合物以及本文所述的它们的盐、溶剂合物和生理功能衍生物。
如果基团或取代基可以在式I化合物中出现一次以上，则它们均可以彼此独立地具有所示的含义并且可以相同或不同。
在另一个优选的实施方案中，基团R1、R2、下标n和基团K、E、X、D、G、A和Q的含义如下所述：
R1是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10-员单-、二-或螺-环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R3)、CON(R4)(R5)、羟基、N(R7)CO(C1-C6)-烷基、N(R8)(R9)或SO2CH3所取代；
优选地是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至2个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10-员单-或二-环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R3)、CON(R4)(R5)、N(R7)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
R3、R4、R5、R7、R8、R9
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
K是键、OCH2、CH2O、(C(R10)(R11))z、C≡C；
z是1、2、3、4；优选地是1、2、3；特别优选地是1、2；
R10、R11彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
E是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-8员二价碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、N(R16)CO(R17)、N(R18)SO2(R19)、CO(R20)的取代基并且可以是单环或二环的；
优选地是具有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-8员二价碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、N(R16)CO(R17)、CO(R20)的取代基并且可以是单环或二环的；
特别优选地是具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-7员二价碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、CO(R20)的取代基；
例如E选自
Figure A20058000913400301
其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、CO(R20)、优选地选自H、F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R20)的取代基；
优选地选自
其可任选地具有上述取代基；
特别优选地选自
R12、R13、R16、R18
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R17、R19、R20
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选地彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
X是键、-CH2-CH2-；优选地是键；
D、GD是N且G是CH或者D是CH且G是N或者D和G均是CH；D和G优选地均是CH；
R2是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；优选地是O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
n是0、1、2；优选地是0或1；
Q是N(R24)(R25)、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还可以被N(R24)(R25)、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3、优选N(R24)(R25)、F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
R26、R27、R28、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；优选地是(C1-C6)-烷基；
A是其中0-2个成员可以被选自O、N(R33)、CO的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；优选地是其中1个成员可以被选自O、N(R33)的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
m是0、1、2、3、4；优选地是0、1、3或4；
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选地是H；
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R36、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)、优选F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
o是0、1、2、3、4；
R36是OH、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10员单-或二-环，并且该5-10员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；优选地是可包含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8员单环，并且该5-8员环可包含另外的取代基如F、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；
R44、R45、R46、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
上述式I化合物中的D和G十分特别优选地各自是CH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及其中亚环己基的取代基位于彼此的对位的式I化合物，即具有下面结构Ia的式I化合物：
Figure A20058000913400321
其中基团R1和R2、下标n和基团K、E、X、D、G、A和Q具有上述含义。
此外，十分特别优选的式I化合物是其中基团Q包含至少一个氮原子的那些式I化合物，其中该氮原子可以存在于环Q和/或环Q的取代基中。
特别优选的式I化合物是其中基团A-Q具有以下含义之一的那些式I化合物：
如果：
A是其中0-2个成员可以被选自O、N(R33)、CO的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；优选地是其中1个成员可以被选自O、N(R33)的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
其中
m是1、2、3、4；优选地是1、3或4；
且
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选地是H；
则
Q是N(R24)(R25)；
其中
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R36、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)、优选F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
o是0、1、2、3、4；
R36是OH、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10员单-或二-环，并且该5-10员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)，优选地是可包含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8员单环，并且该5-8员环可以包含另外的取代基如F、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；
R44、R45、R46、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
和
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
如果：
A是其中0-2个成员可以被选自O、N(R33)、CO的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；优选地是其中1个成员可以被选自O、N(R33)的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
其中
m是0、1、2、3、4；优选地是0或1；
且
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选地是H；其中A十分特别优选地是键或N(R33)；
则
Q是可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；优选地是包含一个或两个氮原子的5至7-员单环，其中该环系还可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基或(C0-C2)-亚烷基-芳基所取代；
其中
R26、R27、R28、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；优选地是(C1-C6)-烷基；
如果：
A是其中0-2个成员可以被选自O、N(R33)、CO的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；优选地是其中1个成员可以被选自O、N(R33)的元素所代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
其中
m是0、1、2、3、4；优选地是0或1；
且
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选地是H；
其中A十分特别优选地是键或N(R33)；
则
Q是可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还被N(R24)(R25)所取代并且还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；优选地是可包含0至1个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还被N(R24)(R25)所取代并且还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3、优选F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
其中
R26、R27、R28、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；优选地是(C1-C6)-烷基；和
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R36、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)、优选F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
o是0、1、2、3、4；
R36是OH、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10员单-或二-环，并且该5-10员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)，优选地是可包含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8员单环，并且该5-8员环可以包含另外的取代基如F、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；
R44、R45、R46、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；和
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
特别优选的A-Q基团的实例如下所列：
其中Het是O、S、N(R33)，优选地是O、N(R33)，并且m是3或4
其中Subst是H、(C1-C6)-烷基、羟基-C1-C4)-烷基，优选地是H、(C1-C6)-烷基
Figure A20058000913400372
其中基团R24、R25、R31、R32和R33具有上述含义。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式Iaa的化合物
其中
W是CH或N，且
基团R1以及基团A和Q具有上述含义。
本发明的式I化合物可以例如通过与WO 03/057220中所公开的制备方法相似的方法来进行制备，例如可以通过环化和/或偶联反应来进行制备。适宜的起始物质可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备，或者一些起始物质可以商购获得。
在一个优选的实施方案中，式I化合物是通过包括以下步骤的方法制备的：
a)式II化合物的制备：基本结构(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮)是可商购获得的。被取代的变体可以通过文献中已知的方法来进行制备(参见，例如Nakamura，M.等人；J.Am.Chem.Soc.2003，125(21)，6362-6363；Kawafuchi，H.等人；Tetrahedron Lett.2002，43(11)，2051-2054；Beauhaire，J.等人；Tetrahedron Lett.1995，36(7)，1043-1046)
Figure A20058000913400381
b)使式II化合物与
Figure A20058000913400382
在还原性氨基化条件下进行反应，其中R＝低级烷基，优选地是乙基或甲基，
得到式III化合物，
c)将式III化合物与光气(或已知的光气等价物，例如羰基二咪唑)和下式的伯胺进行偶联，
Figure A20058000913400384
随后将缩醛去保护，同时进行环化，得到式IV化合物，
d)使其与伯胺或仲胺在还原性氨基化条件下进行反应，得到其A-Q基团通过氮原子被连接到亚环己基环上的式I化合物
可以用类似的方法获得本发明的其它式I化合物，本领域技术人员能意识到如何对上述方法进行变化以获得其它式I化合物。
用于进行本发明的方法的步骤a)至d)的适宜的反应条件和试剂是本领域技术人员已知的。
例如以下给出了两种制备式I化合物的路径：
举例性路径1
Figure A20058000913400391
举例性路径2
Figure A20058000913400392
在举例性路径1和2中，R1、K和Q具有上述含义。
用途
本发明还涉及式I化合物和它们的药物组合物作为MCH受体配体的用途。本发明的MCH受体配体特别适于用作MCH1R活性的调节剂。
现在已经很好地证明了MCH在调节能量平衡中的作用(Qu，D.等人；Nature 1996，380，243-7；Shimada，M.等人Nature 1998，396，670-4；Chen，Y等人Endocrinology 2002，143，2469-77；Endocrinology 2003，144，4831-40；Review：G.Hervieu，Expert Opin.Ther.Targets 2003，7，495-511)。
还表明MCH拮抗剂可对与中枢系统有关的障碍如例如抑郁具有有益影响(Borowsky，B.等人；Nature Medicine 2002，8，825-30；Review：G.Hervieu，Expert Opin.Ther.Targets 2003，7，495-511)。
这种类型的化合物特别适合用于治疗和/或预防
1.肥胖
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与其有关的后遗症。
在这方面具体的情况有
-高血糖，
-改善抗胰岛素性，
-改善葡萄糖耐量，
-保护胰腺β细胞
-预防大血管和微血管障碍
3.血脂障碍(dyslipidemia)和其后遗症如例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管障碍等，尤其是以一种或多种以下因素为特征的那些障碍(但并不限于此)：
-高甘油三酯血浆浓度、高饭后甘油三酯血浆浓度，
-低HDL胆固醇浓度
4.可能与代谢综合征有关的各种其它病症，如：
-血栓形成、凝固性过高的和促血栓形成的(prothrombotic)状态(动脉和静脉)
-高血压
-心力衰竭，如例如(但不局限于)心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭
5.精神病学适应征如
-抑郁
-焦虑状态
-昼夜节律紊乱
-情感障碍
-精神分裂症
-成瘾性障碍
制剂
达到所需生物学作用所必须的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如所选择的特定化合物、预期的用途、施用方式以及患者的临床情况。日剂量一般为每天每千克体重0.001mg至100mg，优选地为0.3mg至100mg(典型地为0.01mg至50mg，优选地为3mg至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天，优选地为3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.001mg至1.0mg/kg，优选地为0.3mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以每千克每分钟10ng至100ng输注的形式进行施用。对于这些目的，适宜的输注溶液可以含有例如每毫升0.1ng至10mg，典型地为1ng至10mg。单剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。单剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用的安瓿剂可以含有例如1mg至100mg，并且可以被口服施用的单剂量制剂如例如片剂或胶囊剂可以含有例如0.05至1000mg，典型地为0.5至600mg，或者在另一个实施方案中1.0至1000mg，典型地为10至600mg。在可药用盐的情况中，上述重量数据是以获得该盐的游离化合物的重量为基础的。为了预防和治疗上述病症，式(I)化合物可以以化合物本身的形式使用，但是它们优选地是具有可药用载体的药物组合物形式。当然，载体必须是可接受的，其含义是载体与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，并且优选地与所述化合物一起被配制为单剂量形式，例如片剂，其可以含有0.05％至95％重量的活性成分。也可以存在其它药学活性物质，包括其它的式(I)化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一来进行制备，所述方法基本上由将各成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂相混合组成。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)施用的那些药物组合物，但是最适宜的施用方式在各个情况中取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及在各情况中所用的式(I)化合物的性质。包衣的制剂和包衣的缓释制剂也在本发明的范围内。优选耐酸-和耐胃液-制剂。耐受胃液的适宜包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜的药物制剂可以为独立单元如例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片(suckable tablet)或片剂的形式，其各自含有确定量的式(I)化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适宜的制药方法来制备，所述方法包括一种其中将活性物质与载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。所述组合物一般是通过将活性成分与液体和/或研细的固体载体进行均匀和均质混合、之后如果需要将该产品成型来制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况中还包含一种或多种另外的成分)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式如例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况中其可混有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂)在适宜的机器中进行压片来制备。模制片可以通过将粉末形式的并且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在适宜的机器中进行模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式(I)化合物和矫味剂、通常为蔗糖以及阿拉伯胶或西黄蓍胶的吮吸片以及包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的软锭剂(pastille)。
适于胃肠外施用的药物组合物优选地包括式(I)化合物的无菌水性制剂，其优选地与预期接受者的血液等张。这些制剂优选地被静脉内施用，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射施用。这些制剂可以优选地通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的可注射的组合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选地为单剂量栓剂的形式。这些制剂可通过将式(I)化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合并将所得的混合物成型来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选地为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及这些物质中两种或两种以上的组合。活性成分一般以组合物的0.1至15％重量、例如0.5至2％重量的浓度存在。
还可以进行透皮给药。适于透皮应用的药物组合物可以是适于长期与患者表皮紧密接触的单硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地含有溶解和/或分散在胶粘剂中或分散在聚合物中的在酌情缓冲的水性溶液中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为约3％至15％。活性成分特别是可以通过电转运或离子电渗疗法被释放，如例如PharmaceuticalResearch，2(6)：318(1986)中所述。
式I化合物以对脂质代谢具有有益作用为特点，它们特别适合用于在哺乳动物中降低体重和在体重降低后维持被降低的体重并且可用作食欲抑制剂。所述化合物的特点是毒性低和副作用少。所述化合物可以单独使用或者与其它降低体重或食欲抑制活性成分组合使用。这类另外的食欲抑制活性成分例如在Rote Liste，第01章的体重降低剂/食欲抑制剂项下有描述，并且还包括增加有机体能量周转并从而导致体重降低的活性成分或者以增加卡路里摄取不会导致脂肪沉积增加和正常卡路里摄取导致有机体的脂肪沉积减少的方式影响有机体的全身代谢的活性成分。所述化合物适合用于预防并且特别是治疗体重过度或肥胖。所述化合物还适合用于预防并且特别是治疗II型糖尿病、动脉硬化和使脂质代谢正常化以及治疗高血压。
与其它药物的组合
在本发明的另一个方面，式I化合物可以单独施用或者与一种或多种另外的药理学活性物质组合施用，所述另外的药理学活性物质例如对代谢紊乱或常常与其有关的障碍具有有利作用。该类药物的实例有
1.降低血糖的药物，抗糖尿病药，
2.用于治疗血脂障碍的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分
6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分
7.抗血栓形成的活性成分
8.用于治疗高血压的活性成分
9.用于治疗心力衰竭的活性成分和
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分。
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于产生效果的协同增强。活性成分组合的施用可以通过将活性成分独立施用于患者来进行或者可以以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
其它特别适合的药理学活性物质有：
抗糖尿病药
例如在Rote Liste 2001，第12章中所公开的所有抗糖尿病药。它们均可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于产生效果的协同增强。活性成分组合的施用可以通过将活性成分独立施用于患者来进行或者可以以多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。下面所列的大多数活性成分在USP Dictionary of USAN and International DrugNames，US Pharmacopeia，Rockville 2001中被公开。
适宜的抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，如例如，Lantus或HMR 1964或Apidra以及其它速效胰岛素类(参见，例如US 6 221633)、胰岛淀粉样多肽(amylin)、GLP-1和GLP-2衍生物，如WO 01/04146中所述的那些，或者例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中所公开的那些，以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选地包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素-受体-拮抗剂、GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂如例如在NovoNordisk A/S的WO97/26265和WO99/03861中所公开的那些、胰岛素增敏剂、胰岛素受体活化剂、激酶GSK3-β抑制剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂例如糖原磷酸化酶的抑制剂、葡萄糖摄取和葡萄糖排泄的调节剂、改变脂质代谢和导致血脂组成改变的化合物如抗高血脂活性成分和抗脂血症(antilipidemic)活性成分例如HMGLoA还原酶抑制剂、胆固醇转运/胆固醇摄取的抑制剂、胆汁酸重吸收抑制剂或微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、降低食物摄取和/或食物吸收的化合物、PPAR和RXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡萄糖产生的物质如例如糖原磷酸化酶抑制剂(参见：WO01/94300，WO02/096864，WO03/084923，WO03/084922，WO03/104188)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分如例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类如例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类如例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类如例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或在Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂如例如在WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述的那些、特别是P 93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羟基金刚烷-1-基氨基]乙酰基]吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-乙酰基]吡咯烷-2-甲腈单苯磺酸盐)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如例如罗格列酮、吡格列酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物、如例如在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中直接或间接公开的那些化合物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂如例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖组合施用、与瑞格列奈和二甲双胍组合施用、与胰岛素和磺酰脲类组合施用、与胰岛素和二甲双胍组合施用、与胰岛素和曲格列酮组合施用、与胰岛素和洛伐他汀组合施用。
脂质调节剂
在本发明的一个实施方案中，将式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸重吸收抑制剂(参见，例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合型胆汁酸吸收剂如例如消胆胺或考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂如例如在WO0250027中所述的那些或依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见，例如US 6,342,512)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与膨胀剂(bulking agent)、优选不溶性膨胀剂(参见，例如carob/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品，ADVANCES IN THERAPY(2001 9月-10月)，18(5)，230-6)组合施用。Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH，Industiepark Hoechst，65926 Frankfur/Main提供的含角豆的产品)。可以在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现与Caromax的组合。Caromax也可以以食物产品形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类如例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸或尼克酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如CP-529，414(torcetrapib)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如例如英普他派组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合与抗氧化剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合与角鲨烯合成酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用。
抗肥胖药
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂如例如奥利司他组合施用。
在一个实施方案中，另外的活性成分是氟芬拉明或右旋氟芬拉明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是利莫那班。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa，A等人，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、CBI拮抗剂/反激动剂、H3拮抗剂/反激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、5-羟色胺重摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、BRS3激动剂、甘丙肽拮抗剂、ghrelin拮抗剂、MCH拮抗剂、mGluR5拮抗剂、阿片类拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、(NTF，CNTF衍生物(例如Axokine)、TRH激动剂(参见，例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂(参见，例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂用作治疗肥胖的潜在手段.Drugs ofthe Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(例如溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569)、PPAR调节剂(例如WO00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素。
在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与对冠状动脉循环和血管系统有作用的药物如例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与被用于癌症治疗和癌症预防的药物组合施用。
应当理解的是，本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜的组合均落在本发明的保护范围内。
在同时出现于Nature中的两篇文章(Nature 400，261-264，1999；Nature 400，265-269，1999)中，两个研究小组独立地描述了对黑色素浓集激素(melanin concentrating hormone)(MCH)具有高度特异性的受体。MCH在控制食物摄取方面承担着重要功能。因此，作用于MCH受体的化合物具有食欲抑制作用并且适合用于治疗肥胖。因此，对本发明的式I化合物的食欲抑制作用如下进行试验。
用于测定IC50值的功能测定
克隆人MCH受体的cDNA，制备表达人MCH受体的重组HEK293细胞系，用与Audinot等人(J.Biol.Chem. 276，13554-13562，2001)所述的方法相似的方法用该重组细胞系进行功能测定。但是，所用方法与参考文献方法的差异在于使用得自EDGE Biosystems(USA)的质粒pEAK8来构建表达载体。转染所用的宿主是被称为“PEAK稳定细胞”的转化的HEK细胞系(同样得自EDGE Biosystems)。在存在本发明的配体的情况下加入激动剂(MCH)后细胞钙流量的功能测定是借助得自Molecular Devices(USA)的FLIPR装置进行的，使用该装置制造商的方案进行。
生物活性试验
在上述条件下测得的实施例化合物1、2、5和8的IC50值为0.01至2μM。实施例化合物3、6和9表现出2至10μM的IC50值。
以下详细描述的实施例和制备方法用于对本发明进行说明，但是并不限制本发明。
实施例
一般性说明
a)画结构式的方式
为了清楚，在所给出的实例的结构式中仅描绘了非氢原子。
b)盐形式
本发明的许多化合物是碱，可以与适宜强的酸形成盐。在使用用含三氟乙酸的流动相洗脱的HPLC色谱法对化合物进行纯化后，它们特别是可以是水合三氟乙酸盐(hydrotrifluoroacetate)的形式。可以通过对该盐的溶液进行简单处理、例如用碳酸钠溶液处理而将这些盐转化成所示的游离碱。
c)表征数据的单位
所示分子量的单位为“g/mol”。质谱中所观察到的峰是以摩尔分子离子质量和分子离子上的电荷的整商(m/z)来表示的。
缩写
除非特别说明，否则下文的实施例中的缩写具有以下含义：
NaBH3CN＝氰基硼氢化钠
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
THF＝四氢呋喃
DMSO＝二甲基亚砜
HOBt＝1-羟基苯并三唑
HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HCl＝盐酸
HPLC＝高效液相色谱法
PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)磷六氟磷酸盐
CDI＝羰基二咪唑
实施例1
(R)-N-(1-{4-[2-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢咪唑-1-基]环己基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
方法A
将1-(4-氧代环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(348mg)、(R)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺(128mg)和二氯乙烷(5mL)的混合物与三乙酰氧基硼氢化钠(295mg)混合并搅拌48小时。加入氢氧化钠溶液(1M)，用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用制备HPLC进行纯化。用这种方式获得了分子量为460.58的产物(C27H32N4O3)；MS(ESI)：461([M+H]+)。
1-(4-氧代环己基)-3-(4-苯氧基苯基)-1，3-二氢咪唑-2-酮
方法B
在0℃下，将4-苯氧基苯胺(2.0g)在DMF(10mL)中的溶液加入到羰基二咪唑(1.8g)在DMF(30mL)中的溶液中。30分钟后，加入在DMF(10mL)中的(2，2-二乙氧基乙基)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)胺(3.0g)，将该混合物在80℃下加热30分钟。加入三氟乙酸(5mL)，将该混合物在80℃下再加热5小时。冷却后，将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用这种方式获得了分子量为348.41的产物(C21H20N2O3)；MS(ESI)：349([M+H]+)。
类似地，由4-环戊氧基苯胺获得了1-(4-环戊氧基苯基)-3-(4-氧代环己基)-1，3-二氢咪唑-2-酮，由6-环戊氧基吡啶-3-基胺获得了1-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-3-(4-氧代环己基)-1，3-二氢咪唑-2-酮，由4-丁氧基苯胺获得了1-(4-丁氧基苯基)-3-(4-氧代环己基)-1，3-二氢咪唑-2-酮。
(2，2-二乙氧基乙基)-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺
用方法A使1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(1.0g)与2，2-二乙氧基乙基胺(0.85g)反应。用这种方式获得了分子量为273.38的产物(C14H27NO4)；MS(ESI)：274([M+H]+)。
6-环戊氧基吡啶-3-基胺
将5-硝基吡啶-2-醇(14.0g)、溴代环戊烷(8.0g)、碳酸钾(14g)和DMF(200mL)的混合物在80℃下加热6小时。冷却后，将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱法进行纯化。将所得的产物(2-环戊氧基-5-硝基吡啶)在乙醇中用氢氧化钯(II)作为催化剂进行氢化。用这种方式获得了分子量为178.24的产物(C10H14N2O)；MS(ESI)：179(M+H+)。
4-环戊氧基苯胺
将4-硝基苯酚(63.7g)、溴代环戊烷(68.2g)、碳酸钾(63.3g)和DMF(300mL)在80℃下加热24小时。冷却后，将其用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物在乙醇中用氢氧化钯(II)作为催化剂进行氢化。以这种方式获得了分子量为177.25的产物(C11H15NO)；MS(ESI)：178(M+H+)。
实施例2
反式-1-(4-环戊氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)环己基]-1，3-二氢咪唑-2-酮
将氢化钠(42mg)加入到反式-1-(4-环戊氧基苯基)-3-(4-羟基环己基)-1，3-二氢咪唑-2-酮(0.30g)和DMF(10ml)的混合物中，停止产气后，加入二甲基氨基乙基氯(94mg)。8小时后，将该反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式获得了分子量为413.56的产物(C24H35N3O3)；MS(ESI)：414([M+H]+)。
反式-1-(4-环戊氧基苯基)-3-(4-羟基环己基)-1，3-二氢咪唑-2-酮
用方法B使反式-4-氨基环己醇与CDI和(4-环戊氧基苯基)(2，2-二乙氧基乙基)胺反应。将分离出的粗产物与DMF(2ml)和TFA(2ml)混合并使之静置12小时。将该反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用制备HPLC进行纯化。以这种方式获得了分子量为342.44的产物(C20H26N2O3)；MS(ESI)：343([M+H]+)。
(4-环戊氧基苯基)(2，2-二乙氧基乙基)胺
将4-环戊氧基苯胺(8.86g)、溴代乙醛二乙缩醛(13g)、碳酸钾(13.8g)和二甲基甲酰胺(100ml)的混悬液在80℃下加热6小时。冷却，然后过滤并将滤液浓缩。将残余物用硅胶色谱法进行纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯2∶1)。以这种方式获得了分子量为293.41的产物(C17H27NO3)；MS(ESI)：294([M+H]+)。
用适宜的酮和胺通过方法A制备了下面的化合物：
Figure A20058000913400541
Figure A20058000913400551
Figure A20058000913400561
Figure A20058000913400571
Figure A20058000913400591
Figure A20058000913400601
Figure A20058000913400621

Claims (19)

1.式I的化合物和其生理学耐受的盐，
Figure A2005800091340002C1
其中的含义为
R1是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、可包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10-员单-、二-或螺-环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、S-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R3)、CON(R4)(R5)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R6)、N(R7)CO(C1-C6)-烷基、N(R8)(R9)或SO2CH3所取代；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9，
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
K是式-(CR10R11)z-的基团，其中一个或多个-(CR10R11)-基团可以被Z代替从而得到一种化学上合理的基团、键、C≡C、C＝C；
Z是O、CO、N(R59)、S、SO、SO2；
R10、R11彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基，其中z个基团中的R10和R11在各种情况中具有相同或不同的含义；
z是1、2、3、4、5、6；
R59是H、(C1-C8)-烷基；
E是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-14员二价碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R14)(R15)、N(R16)CO(R17)、N(R18)SO2(R19)、CO(R20)的取代基并且可以是单环或二环的；
R12、R13、R14、R15、R16、R18
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或
R12和R13、R14和R15
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子的5-6员环；
R17、R19、R20
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
X是键、式-(CR21R22)y-的基团，其中一个或多个-(CR21R22)-基团可以被Y代替从而得到一种化学上合理的基团；
Y是O、CO、N(R23)、S、SO、SO2；
R21、R22彼此独立地是H、(C1-C4)-烷基，其中y个基团中的R21和R22在各种情况中可以具有相同或不同的含义；
y是1、2、3、4、5、6；
R23是H、(C1-C8)-烷基；
D、G是CH或N；
R2是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
n是0、1、2、3、4；
Q是N(R24)(R25)、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员环，其中该环系还可以被(C0-C4)-亚烷基-N(R24)(R25)、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
R26、R27、R28、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
A是式-(C(R31)(R32))m-的基团，其中0-2个成员可以被选自O、S、N(R33)、CO、SO2的元素所代替；
m是0、1、2、3、4、5；
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CR34R35)o-R36、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R36、CO(C(R37)(R38))qN(R39)(R40)、CO(C(R41)(R42))sO(R43)；或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至4个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、COO(R47)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基、N(R49)(R50)或SO2CH3所取代；
o是0、1、2、3、4、5、6；
q、s彼此独立地是0、1、2、3、4；
R34、R35彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R39和R40、R45和R46、R49和R50
彼此独立地任选地与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的另外的杂原子的5-6员环；
R36是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CON(R51)(R52)、N(R53)(R54)、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的3-12员单-、二-或螺-环，并且该3-12员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R55)(R56)、CO(C1-C6)-烷基、COO(R57)和S(O)u(R58)；
u是0、1、2；
R51、R52彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；
R53、R54彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R57是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；
R58是(C1-C6)-烷基、可包含0-2个选自氮、氧和硫的另外的杂原子并且可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基取代的5-10员芳族环系。
2.权利要求1所述的式I化合物和其生理学耐受的盐，其中的含义为
R1是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10-员单-、二-或螺-环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R3)、CON(R4)(R5)、羟基、N(R7)CO(C1-C6)-烷基、N(R8)(R9)或SO2CH3所取代；
R3、R4、R5、R7、R8、R9
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
K是键、OCH2、CH2O、(C(R10)(R11))z、C≡C；
z是1、2、3、4；
R10、R11彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
E是具有0-4个选自N、O和S的杂原子的3-8员二价碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、N(R16)CO(R17)、N(R18)SO2(R19)、CO(R20)的取代基并且可以是单环或二环的；
R12、R13、R16、R18
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R17、R19、R20
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
X是键、-CH2-CH2-；
D、G D是N且G是CH或者D是CH且G是N或者D和G均是CH；
R2是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
n是0、1、2；
Q是N(R24)(R25)、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还可以被N(R24)(R25)、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
R26、R27、R28、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
A是其中0-2个成员可以被选自O、N(R33)、CO的元素代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
m是0、1、2、3、4；
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R36、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
o是0、1、2、3、4；
R36是OH、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10员单-或二-环，并且该5-10员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；
R44、R45、R46、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
3.权利要求1或2所述的式I化合物和其生理学耐受的盐，其中的含义为：
R1是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至2个选自氧、氮和硫的杂原子的3至10-员单-或二-环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R3)、CON(R4)(R5)、N(R7)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
R3、R4、R5、R7、R8、R9
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
K是键、OCH2、CH2O、(C(R10)(R11))z、C≡C；
z是1、2；
R10、R11彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
E特别优选地是具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-7员二价碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R12)(R13)、SO2-CH3、CO(R20)的取代基；
R12、R13彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R20彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
X是键；
D、G均是CH；
R2是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基，优选地是O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
n是0或1；
Q是N(R24)(R25)、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还可以被N(R24)(R25)、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3、优选N(R24)(R25)、F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
R26、R27、R28、R29、R30
是(C1-C6)-烷基；
A是其中1个成员可以被选自O、N(R33)的元素代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
m是0、1、3或4；
R31、R32、R33
是H；
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R36、COC1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)、优选F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
o是0、1、2、3、4；
R36是OH、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10员单-或二-环，并且该5-10员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；优选地是可包含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8员单环，并且该5-8员环可以包含另外的取代基如F、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；
R44、R45、R46、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
4.权利要求1所述的式I化合物，其中基团R1和R2、下标n和基团K、E、X、D＝G、Q和A具有下面的含义
R1是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3-8员单环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基所取代；
K是O、键、C≡C、CO、OCH2、OCH2CH2，
E是具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-6员二价单环碳环或杂环环结构，其可任选地具有选自H、F、Cl、Br、氧代、O-(C1-C8)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基的取代基；
X是键、CH2CH2、CH2CH2CH2、OCH2CH2；
D＝G是CH＝CH、CH＝N、N＝CH；
R2是OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
n是0、1、2；
Q是式N(R24)(R25)的基团、除该氮原子外还可包含0-2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的含氮的4至8-员环，并且该环系还可以被N(R24)(R25)、F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
R24、R25
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0或1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至8-员单环，其中该杂环环系还可以被(C1-C6)-烷基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
R49和R50
任选地与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子的5-6员环；
R26、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
A是其中一个成员可以被选自O、N(R33)的元素代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
m是0、1、2、3；
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基。
5.权利要求1至4中任意一项所述的式I化合物，其中D和G各自是CH。
6.权利要求1至3或5中任意一项所述的式I化合物，其中
A是其中0-2个成员可以被选自O、N(R33)、CO的元素代替的式(C(R31)(R32))m-的基团；优选地是其中1个成员可以被选自O、N(R33)的元素代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
其中
m是1、2、3、4；优选地是1、3或4；
且
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选地是H；
且
Q是N(R24)(R25)；
其中
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R36、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)、优选F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
o是0、1、2、3、4；
R36是OH、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10员单-或二-环，并且该5-10员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)，优选地是可包含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8员单环，并且该5-8员环可以包含另外的取代基如F、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；
R44、R45、R46、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
和
R55、R56彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
7.权利要求1至3或5中任意一项所述的式I化合物，其中
A是其中0-2个成员可以被选自O、N(R33)、CO的元素代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；优选地是其中1个成员可以被选自O、N(R33)的元素代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
其中
m是0、1、2、3、4；优选地是0或1；
且
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选地是H；
其中A十分特别优选地是键或N(R33)；
且
Q是可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；优选地是包含一个或两个氮原子的5至7-员单环，其中该环系还可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基或(C0-C2)-亚烷基-芳基所取代；
其中
R26、R27、R28、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；优选地是(C1-C6)-烷基。
8.权利要求1至3或5中任意一项所述的化合物，其中
A是其中0-2个成员可以被选自O、N(R33)、CO的元素代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；优选地是其中1个成员可以被选自O、N(R33)的元素代替的式-(C(R31)(R32))m-的基团；
其中
m是0、1、2、3、4；优选地是0或1；
且
R31、R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选地是H；
其中A十分特别优选地是键或N(R33)；
且
Q是可包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还被N(R24)(R25)所取代并且还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；优选地是可包含0至1个选自氧、氮和硫的杂原子的3至8-员单环，其中该环系还被N(R24)(R25)所取代并且还可以被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3、优选F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3所取代；
其中
R26、R27、R28、R29、R30
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；优选地是(C1-C6)-烷基；
且
R24、R25彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R36、CO-(C1-C8)-烷基，或者R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成一个除该氮原子外还可包含0至2个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的4至10-员单-、二-或螺-环，其中该杂环环系还可以被F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、CON(R45)(R46)、羟基、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)、优选F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R44)、N(R48)CO(C1-C6)-烷基或N(R49)(R50)所取代；
o是0、1、2、3、4；
R36是OH、可包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10员单-或二-环，并且该5-10员环可以包含另外的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)，优选地是可包含0-2个选自N、O和S的杂原子的5-8员单环，并且该5-8员环可以包含另外的取代基如F、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基和N(R55)(R56)；
R44、R45、R46、R48、R49、R50
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
且
R55、R56  彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
9.制备权利要求1至8中任意一项所述的化合物的方法，其中基团A-Q通过氮原子被连接到亚环己基环上，其包括以下步骤
a)制备式II化合物
Figure A2005800091340015C1
b)使式II化合物与
Figure A2005800091340015C2
在还原性氨基化条件下进行反应，其中R＝低级烷基，优选地是乙基或甲基，
得到式III化合物，
Figure A2005800091340015C3
c)将式III化合物与光气(或已知的光气等价物，例如羰基二咪唑)和下式的伯胺进行偶联，
随后将缩醛去保护，同时进行环化，得到式IV化合物，
Figure A2005800091340015C5
d)使其与伯胺或仲胺在还原性氨基化条件下进行反应，得到其A-Q基团通过氮原子被连接到亚环己基环上的式I化合物
Figure A2005800091340015C6
10.包含一种或多种权利要求1至8中任意一项所述的化合物的药物。
11.包含一种或多种权利要求1至8中任意一项所述的化合物和一种或多种食欲抑制活性成分的药物。
12.用作预防或治疗肥胖的药物的权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物。
13.用作预防或治疗II型糖尿病的药物的权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物。
14.用作预防或治疗肥胖的药物的与至少一种另外的食欲抑制活性成分组合的权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物。
15.用作预防或治疗II型糖尿病的药物的与至少一种另外的食欲抑制活性成分组合的权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物。
16.制备包含一种或多种权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物的药物的方法，其包括将活性成分与可药用的载体混合并将这种混合物转化成适于施用的形式。
17.权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物在制备用于降低哺乳动物体重的药物中的用途。
18.权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物在制备用于预防或治疗肥胖的药物中的用途。
19.权利要求1至8中任意一项所述的式I化合物在制备用于预防或治疗II型糖尿病的药物中的用途。
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