JP5290192B2 - Ｍｃｈ−１に媒介される疾患における使用のための新規な置換されたジアザ−スピロ−ピリジノン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、拮抗的メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）活性、特にＭＣＨ−１活性を有するアリールおよびヘテロアリール置換されたジアザ−スピロ−ピリジノン誘導体に関する。それはさらにそれらの製造、それらを含んでなる組成物および薬剤としてのそれらの使用に関する。

メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の全体にわたって広く投射する視床下部ニューロンにより主に生産される環状１９アミノ酸ポリペプチドである（非特許文献１）。ＭＣＨは、ＭＣＨ−１およびＭＣＨ−２と呼ばれる２つのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してその効果を媒介する（非特許文献２に概説される）。げっ歯類ではＭＣＨ−１受容体のみが発現されるが、ヒトおよび霊長類はＭＣＨ−１およびＭＣＨ−２受容体の両方を発現する（非特許文献３）。ＭＣＨはげっ歯類において摂食行動を促進するので、最初は、ＭＣＨ−１受容体は肥満症の処置のための有益な標的と考えられた（非特許文献４）。しかしながら、最近、ＭＣＨ−１拮抗作用はげっ歯類において抗不安および抗鬱プロフィールをもたらすことが示された（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。従って、ＭＣＨ受容体、特にＭＣＨ−１受容体は情動スペクトル障害の処置のための優れた標的であることは現在一般に認められている（非特許文献９）。

ＭＣＨ−１受容体ｍＲＮＡおよびタンパク質は、全て感情およびストレスの調節に関与する、室傍核を包含する様々な視床下部核およびいくつかの辺縁系構造に分布している（非特許文献９）。さらに、濃い標識化が側坐核シェルにおいて検出される（非特許文献１０）。室傍核への直接のＭＣＨの注入は、血漿副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）を増加しそして睡眠構造を改変することが見出されている（非特許文献１１）。ＭＣＨはまた、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニストによる遮断に感受性である効果、視床下部外植片からのコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）遊離も誘導する（非特許文献１２）。従って、ＭＣＨ−１受容体の刺激は、ＣＲＦ遊離の増加によって視床下部・下垂体・副腎（ＨＰＡ）軸の活性化を引き起こすように思われる。ＭＣＨ−１受容体が豊富である側坐核シェルへのＭＣＨの注入は、ラットにおける強制水泳試験において不動性を増加し、増加した抑鬱行動を示唆する（非特許文献１３）。さらに、Ｂｏｒｏｗｓｋｙ ｅｔ ａｌ．（非特許文献５）は、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＳＮＡＰ−７９４１がげっ歯類試験において抗鬱および抗不安様作用（ａｆｆｅｃｔｓ）を示すことを報告し、鬱病および不安におけるＭＣＨ−１受容体の役割を裏付ける。

現在、多数の企業がＭＣＨ−１アンタゴニストの開発を積極的に進めており、そして広範囲の構造タイプが多数の特許公開において、大部分は食物摂取およびエネルギー消費の調節に関して報告されている（非特許文献１４）。報告されるＭＣＨ−アンタゴニストの大部分は、リンカーにより連結される、塩基性中心（ｂａｓｉｃ ｃｅｎｔｒｅ）および２つの（複素）芳香族部分を含む。特許文献１（Ｂａｎｙｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）は、ＭＣＨ−１アンタゴニストとしての使用のためのピリジノン、ピリミジノンおよびピリダジノン誘導体を開示する。特許文献２、特許文献３および特許文献４（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）、特許文献５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）ならびに特許文献６（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）は、ＭＣＨ−１アンタゴニストとしての使用のためのチエノ−ピリミド−４−オン−、ベンゾピリミド−４−
オン−およびフタルイミド−誘導体のような異なる二環式複素環を開示する。特許文献７および特許文献８（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）ならびに特許文献９（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ）は、ＭＣＨ−１アンタゴニストとしての使用のためのオキサゾール−およびオキサジアゾール−誘導体のような異なる芳香族５員環複素環を報告する。特許文献１０および特許文献１１（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧＭＢＨ）は、ＭＣＨ−１アンタゴニストとしてのジアリール置換された環式尿素誘導体を開示する。

ＷＯ ２００５／０８５２００明細書 ＷＯ ２００３／０３３４８０明細書 ＷＯ ２００３／０３３４７６明細書 ＷＯ ２００５／０５０４２５４１明細書 ＷＯ ２００４／０２４７０２明細書 ＷＯ ２００５／１０３０３９明細書 ＷＯ ２００３／０９７０４７明細書 ＷＯ ２００５／０４０１５７明細書 ＷＯ ２００５／０７０９２５明細書 ＷＯ ２００４／０１１４３８明細書 ＷＯ ２００５／０７０８９８明細書

Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．（１９９２）３１９，２１８−２４５ Ｄｏｇｇｒｅｌｌ，２００３ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００２），７９、７８５−７９２ Ｎａｔｕｒｅ（１９９６），３８０，２４３−２４７ Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（２００２）８，８２５−８３０ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００４），４６，４５７−４６７ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００６），３１（１），１１２−１２０ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００６），３１（６），１１３５−１１４５ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）１２，１１９４−１２１６ Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００１）４３５，２６−４０ Ｖｅｒｒｅｔ ｅｔ ａｌ．２００３，ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ４：１９ Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（２００３）１５，２６８〜２７２９ Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．（２００４）７６３．９ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００５）１５（１０）

［発明の記述］
特にアンタゴニストとして、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体に対して、特にＭＣＨ−１受容体に対して結合親和性を有する化合物を提供することは、本発明の目的である。

さらに、本発明の化合物はほとんどもしくは全くｈＥＲＧ−チャンネル相互作用を示さないことが見出され、これらの相互作用は望ましくないが、先行技術の化合物と広く関連している。従って、本発明の化合物はｈＥＲＧ−チャンネル相互作用のそれらの実質的な欠如およびＱＴ延長のそれらの欠如に関して先行技術化合物よりも好ましい。

この目的は、一般式（Ｉ）

［式中：
Ａは式（ＩＩ）

（式中、
ｋ、ｌ、ｍ、ｎは各々相互に独立して、０、１、２、３もしくは４に等しい整数であり、ただし、（ｋ＋ｌ）および（ｍ＋ｎ）は２、３、４もしくは５に等しく；ここで、−ＣＨ₂−部分の１つはＯで置換されることができ；そしてここで、−ＣＨ₂−部分の各々はオキソで置換されることができる）
の基であり；
ＸはＣ−ＨもしくはＮであり；
Ｒ³は水素、Ｃ₁〜₅アルキル、Ｃ₃〜₆シクロアルキルおよびＣ₁〜₅アルキルオキシカルボニルの群から選択され；
Ｒ⁴、Ｒ⁵は各々、相互に独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミル、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択され；
ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
ｑは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
Ｙ¹、Ｙ³は各々、相互に独立して、単結合、Ｏ、ＮＲ⁷、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ₂の群から選択され；ここで、Ｒ⁷は水素およびＣ₁〜₃アルキルの群から選択され；
Ｙ²は飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁〜₆−炭化水素基であり、ここで、１個もしくはそれ以上の水素原子は場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオおよびホルミルの群から選択される基で置換されていてもよく；
Ｂは場合により水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミル、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から各々相互に独立して選択されるｒ個の置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい、０、１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員環であり；そしてここで、ｒは０、１もしくは２に等しい整数であり；または２個の置換基Ｒ⁶は一緒になって基−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−もしくは−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成することができ；
アルキルは直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であり；ここで、該基は場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオおよびホルミルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードである］
の新規な置換されたジアザ−スピロ−ピリジノン誘導体、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩により達成された。

本願の枠組みにおいて、「本発明の化合物」では一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩が意味される。

本発明は、また、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤および有効成分として本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

本発明は、また、本発明の化合物もしくは製薬学的組成物を該個体に投与する段階を含んでなる予防および／もしくは処置を必要とする個体におけるＭＣＨ受容体の拮抗作用に、特にＭＣＨ−１受容体の拮抗作用に反応する障害もしくは疾患を防ぎそして／もしくは処置する方法にも関する。１つの態様において、該障害もしくは疾患は不安、摂食障害、双極性障害および鬱病のような気分障害、統合失調症のような精神病、ならびに睡眠障害が包含されるがこれらに限定されるものではない精神障害；肥満症；糖尿病；性的障害；ならびに神経学的障害を含んでなる群から選択される。

本発明は、また、薬剤としてのそしてＭＣＨ受容体の拮抗作用に、特にＭＣＨ−１受容体の拮抗作用に反応する障害もしくは疾患の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。

特に、本発明は不安、摂食障害、双極性障害および鬱病のような気分障害、統合失調症のような精神病、ならびに睡眠障害が包含されるがこれらに限定されるものではない精神障害の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。また、該化合物は肥満症、糖尿病、性的障害および神経学的障害を処置するために用いることもできる。

本発明の、特に式（Ｉ）の化合物は、また、特に効能および／もしくは作用の発現を改善するために、現在利用可能であるかもしくは開発中であるかまたは将来利用可能になる抗鬱薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬と組み合わせて、上記の疾患における追加処置もしくは併用処置および／もしくは予防として、特に精神障害の予防および／もしくは処置のために適当であることもできる。これは、抗鬱薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬が有効であることが示されるげっ歯類モデルにおいて評価される。例えば、化合物はストレス誘発性高体温の減衰について抗鬱薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬と組み合わせて評価される。

従って、本発明は、また、抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物と組み合わせた本発明の化合物の使用、本発明の化合物ならびに抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびにそのような製薬学的組成物の製造方法にも関する。

本発明は、また、肥満症の予防および／もしくは処置のための脂質低下化合物の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物と組み合わせた本発明の化合物の使用、本発明の化合物および脂質低下化合物の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびにそのような製薬学的組成物の製造方法にも関する。

［発明の詳細な記述］
１つの態様において、本発明は、ｋ、ｌ、ｍ、ｎが各々相互に独立して、１、２もしくは３に等しい整数であり、ただし、（ｋ＋ｌ）および（ｍ＋ｎ）が２、３もしくは４に等しい本発明の化合物に関する。

１つの態様において、本発明は、Ａが以下に示されるような基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−４）、（ｃ−５）、（ｃ−６）、（ｃ−７）、（ｃ−８）、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｅ−１）、（ｅ−２）、（ｅ−３）、（ｅ−４）、（ｅ−５）、（ｅ−６）、（ｆ−１）、（ｆ−２）、（ｆ−３）および（ｆ−４）の群から選択され、−ＣＨ_２−部分の１つがＯで置換されることができ；そして−ＣＨ_２−部分の各々がオキソで置換されることができる本発明の化合物に関する。

本願の枠組みにおいて、上記の基は右から左にもしくは左から右に式（Ｉ）に導入することができ、すなわち、基の各末端は式（Ｉ）における基Ｒ^３もしくはアリール／ヘテロアリール基のいずれかに結合することができる。

別の態様において、本発明は、Ａが（ａ−１）、（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−５）および（ｃ−２）の群から選択される本発明の化合物に関する。

別の態様において、式（ＩＩ）の基における−ＣＨ_２−部分の１つが−Ｏ−で置換される場合、Ａは以下に示されるような式（ｃｃ−２）の基である。

別の態様において、式（ＩＩ）の基における−ＣＨ_２−部分の１つがオキソで置換される場合、Ａは以下に示されるような（ａａ−１）もしくは（ｂｂ−１）の基である。

別の態様において、本発明は、Ｒ^３が水素、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびＣ_１〜５アルキルの群から、特に水素、Ｃ_３〜５シクロアルキルおよびＣ_１〜３アルキルの群から、特に水素、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルの群から選択される本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、Ｘが炭素−Ｈもしくは窒素である本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、Ｒ^４およびＲ^５の各々が、相互に独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルキルオキシの群から選択される本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、ｐが０もしくは１である本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、ｑが０である本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、Ｙ^１およびＹ^３が各々、相互に独立して、単結合およびＯの群から選択される本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、Ｙ^２が−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ＝ＣＨ−の群から選択される本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、Ｂがフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルの群から；特にフェニル、ピリジニルおよびピリダジニルの群から選択され；特にＢがフェニルである本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、Ｂが１個のハロ置換基、特にフルオロもしくはハロで置換される本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、部分Ｂ−Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³が、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミル、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から各々相互に独立して選択されるｒ個の置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい、下記のような基（ａ１−１）〜（ｃ１−５）から選択され；そしてｒが１もしくは２に等しい整数であり；または２個の置換基Ｒ⁶が基−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−もしくは−ＯＣＨ₂Ｏ−に組み合わされることができる本発明の化合物に関する。

別の態様において、部分Ｂ−Ｙ^１−Ｙ^２−Ｙ^３は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミル、Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルキルオキシの群から各々相互に独立して選択されるｒ個の置換基Ｒ^６で置換されていてもよい、基（ａ１−２）、（ａ１−３）および（ａ１−５）から選択され；そしてここで、ｒは１もしくは２に等しい整数であり；または２個の置換基Ｒ^６は基−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−もしくは−ＯＣＨ_２Ｏ−に組み合わされることができる。

さらなる態様において、本発明は、以下の制約の１つもしくはそれ以上が組み合わせてもしくは単独で適用される本発明の化合物に関する：
−ｋ、ｌ、ｍ、ｎは各々相互に独立して、１、２もしくは３に等しい整数であり、ただし、（ｋ＋ｌ）および（ｍ＋ｎ）は２、３もしくは４に等しい；
−Ａは基（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）、（ａ−９）、（ａ−１０）、（ａ−１１）、（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）、（ｂ−４）、（ｂ−５）、（ｂ−６）、（ｂ−７）、（ｂ−８）、（ｂ−９）、（ｂ−１０）、（ｃ−１）、（ｃ−２）、（ｃ−３）、（ｃ−４）、（ｃ−５）、（ｃ−６）、（ｃ−７）、（ｃ−８）、（ｄ−１）、（ｄ−２）、（ｄ−３）、（ｄ−４）、（ｄ−５）、（ｄ−６）、（ｅ−１）、（ｅ−２）、（ｅ−３）、（ｅ−４）、（ｅ−５）、（ｅ−６）、（ｆ−１）、（ｆ−２）、（ｆ−３）および（ｆ−４）の群から選択され、ここで、−ＣＨ₂−部分の１つはＯで置換されることができ；そしてここで、−ＣＨ₂−部分の各々はオキソで置換されることができる；または
−Ａは（ａ−１）、（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−５）および（ｃ−２）の群から選択される；または
−Ａは式（ｃｃ−２）の基である；または
−Ａは（ａａ−１）もしくは（ｂｂ−１）の基である；
−Ｒ³は水素、Ｃ₃〜₆シクロアルキルおよびＣ₁〜₅アルキルの群から、特に水素、Ｃ₃〜₆シクロアルキルおよびＣ₁〜₃アルキルの群から、特に水素、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルの群から選択される；
−Ｘは炭素−Ｈである；
−Ｒ⁴およびＲ⁵の各々は、相互に独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択される；
−ｐは０もしくは１である；
−ｑは０である；
−Ｙ¹およびＹ³は各々、相互に独立して、単結合およびＯの群から選択される；
−Ｙ²は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ＝ＣＨ−の群から選択される；
−Ｂはフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルの群から；特にフェニル、ピリジニルおよびピリダジニルの群から選択され；特にＢはフェニルである；
−Ｂは１個のハロ置換基、特にフルオロもしくはハロで置換される；
−Ｂ−Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミル、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から各々相互に独立して選択されるｒ個の置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい、基（ａ１−１）〜（ｃ１−５）から選択され；そしてここで、ｒは１もしくは２に等しい整数であり；または２個の置換基Ｒ⁶は一緒になって基−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−もしくは−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成することができる；あるいは
−Ｂ−Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミル、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から各々相互に独立して選択されるｒ個の置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい、基（ａ１−２）、（ａ１−３）および（ａ１−５）から選択され；そしてここで、ｒは１もしくは２に等しい整数であり；または２個の置換基Ｒ⁶は基−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−もしくは−ＯＣＨ₂Ｏ−に組み合わされることができる。

別の態様において、本発明は、
Ａが（ａ−１）、（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−５）および（ｃ−２）

の群から選択され；
ＸがＣ−ＨもしくはＮであり；
Ｒ³が水素、Ｃ₃〜₆シクロアルキルおよびＣ₁〜₅アルキルの群から選択され；
Ｒ⁴、Ｒ⁵が各々、相互に独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択され；
ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
ｑが０に等しい整数であり；
部分Ｂ−Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³が、場合によりｒ個の置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい、基（ａ１−２）、（ａ１−３）および（ａ１−５）

から選択され；
Ｒ^６がハロ置換基であり；そしてｒが１もしくは２に等しい整数である
本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ａが（ａ−１）、（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−５）および（ｃ−２）

の群から選択され；
ＸがＣ−ＨもしくはＮであり；
Ｒ³が水素、Ｃ₃〜₅シクロアルキルおよびＣ₁〜₃アルキルの群から選択され；
Ｒ⁴、Ｒ⁵が各々、相互に独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択され；
ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
ｑが０に等しい整数であり；
Ｙ¹、Ｙ³が各々、相互に独立して、単結合もしくはＯの群から選択され；
Ｙ²が飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁〜₆−炭化水素基であり；そして
Ｂが、場合により１個のハロ置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい、フェニルである
本発明の化合物に関する。

別の態様において、本発明は、
Ａが（ａ−１）もしくは（ｂ−１）

の群から選択され；
ＸがＣ−Ｈであり；
Ｒ³がメチルであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵が各々、相互に独立して、水素もしくはハロの群から選択され；
ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
ｑが０に等しい整数であり；
Ｙ¹が単結合であり；
Ｙ³がＯであり；
Ｙ²がＣＨ₂であり；そして
Ｂがフェニルである
本発明の化合物に関する。

本願の枠組みにおいて、アルキルは示される数の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であり、すなわち、Ｃ_１〜３アルキルが示される場合、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有することができ；もしくはＣ_１〜５アルキルが示される場合、アルキル基は１〜５個の炭素原子を含有することができる。各基は、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオおよびホルミルの群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルである。範囲内に包含されるさらなる基は、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルである。

本願の枠組みにおいて、基もしくは基の一部としてのＣ_３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を定義する。Ｃ_３〜６シクロアルキルは、場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオおよびホルミルの群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよい。

本願の枠組みにおいて、アリールは、各々場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミルおよびＣ_１〜３アルキルオキシの群から各々相互に独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよい、ナフチルもしくはフェニルである。

本願の枠組みにおいて、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードの群から選択される置換基である。好ましくは、ハロはフルオロ、クロロもしくはブロモである。

本願の枠組みにおいて、他に示されない限り、結合は共有結合、単結合、二重結合、三重結合、配位結合および水素結合を包含する任意の結合であることができる。

製薬学的に許容しうる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に
有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸で処理することにより得ることができる。

逆に、該酸付加塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、また、適切な有機および無機塩基での処理により治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態（塩基付加塩）に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒブラミン（ｈｙｂｒａｍｉｎｅ）塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。

逆に、該塩形態は適切な酸での処理により遊離形態に転化することができる。

本願の枠組みにおいて用いる場合に付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコラートである。

式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１個もしくはそれ以上の第三級窒素（例えばピペラジニルもしくはピペリジニル基の）がＮ−酸化されるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。そのようなＮ−オキシドは独創的な技量なしに当業者により容易に得られることができ、そしてこれらの化合物は摂取の際に人体において酸化により形成される代謝物であるので、それらは式（Ｉ）の化合物の明らかな代替物である。周知のように、酸化は通常は薬物代謝に関与する第一段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，７０−７５頁）。また周知のように、化合物の代謝物形態はまた、ほとんど同じ効果で、化合物自体の代わりにヒトに投与することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化する当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の化合物を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ならびにそのような溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物の第四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば
場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、特にヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により形成することができる該化合物を定義する。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アンモニウム塩は、少なくとも１個の正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸および酢酸イオンが包含される。

本発明は、また、本発明の化合物を生成せしめるようにインビボで分解される、本発明の、特に式（Ｉ）の薬理活性化合物の誘導体化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなる。プロドラッグは、通常（しかし、常にとは限らない）、それらが分解される化合物より標的受容体で低い効能のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にもしくは非効率的にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば、所望の化合物は不十分にしか可溶性でない可能性があり、それは粘膜上皮を越えて十分に輸送されない可能性があり、もしくはそれは不適切に短い血漿半減期を有する可能性がある。プロドラッグに関するさらなる説明は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見出されることができる。

本発明の薬理活性化合物のプロドラッグ形態は、一般に、エステル化されるかもしくはアミド化される酸性基を有する式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩である。そのようなエステル化酸性基に含まれるのは式−ＣＯＯＲ^ｘの基であり、ここで、Ｒ^ｘはＣ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジルもしくは以下の基：

の一つである。

アミド化基には式−ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚの基が含まれ、ここで、Ｒ^ｙはＨ、Ｃ_１〜６アルキル、フェニルもしくはベンジルであり、そしてＲ^ｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、フェニルもしくはベンジルである。アミノ基を有する本発明の化合物は、ケトンもしくはホルムアルデヒドのようなアルデヒドで誘導体化されてマンニッヒ塩基を形成することができる。この塩基は、水溶液において一次反応速度論で加水分解する。

本願の枠組みにおいて、本発明の化合物は本質的にその全ての立体化学的異性体を含んでなるものとする。「立体化学的異性体」という用語は、本明細書において用いる場合、式（Ｉ）の化合物が有し得る全ての可能な立体化学的異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。さらに特に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいず
れかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でＥもしくはＺ−立体化学を有することができる。従って、式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は本発明の範囲内に包含されるものとする。

ＣＡＳ命名法の慣例に従って、既知の絶対立体配置の２個のステレオジェン中心が分子に存在する場合、最も低い番号が付されたキラル中心、参照中心（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｃｅｎｔｅｒ）にＲもしくはＳ記述子が指定される（カーン−インゴールド−プレローグ順位則に基づく）。第二のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述子［Ｒ^＊，Ｒ^＊］もしくは［Ｒ^＊，Ｓ^＊］を用いて示され、ここで、Ｒ^＊はいつも参照中心として特定され、そして［Ｒ^＊，Ｒ^＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、そして［Ｒ^＊，Ｓ^＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、分子における最も低い番号が付されたキラル中心がＳ立体配置を有し、そして第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ^＊，Ｓ^＊］と特定される。「α」および「β」が用いられる場合：最も低い環番号を有する環系における不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、任意にいつも、環系により決定される平均平面の「α」位にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対する環系における他の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置（式（Ｉ）の化合物における水素原子）は、それが環系により決定される平均平面の同じ側にある場合には「α」と、もしくはそれが環系により決定される平均平面の反対側にある場合には「β」と命名される。

本願の枠組みにおいて、本発明の化合物は本質的にその化学元素の全ての同位体の組み合わせを含んでなるものとする。本願の枠組みにおいて、化学元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関して記載される場合に、天然存在度でもしくは同位体濃縮形態におけるいずれかの、天然に存在するかもしくは合成的に製造される、この元素の全ての同位体および同位体混合物を含んでなる。特に、水素が記載される場合、それは^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈおよびその混合物をさすと理解され；炭素が記載される場合、それは^１１Ｃ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃおよびその混合物をさすと理解され；窒素が記載される場合、それは^１３Ｎ、^１４Ｎ、^１５Ｎおよびその混合物をさすと理解され；酸素が記載される場合、それは^１４Ｏ、^１５Ｏ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏおよびその混合物をさすと理解され；そしてフッ素（ｆｌｕｏｒ）が記載される場合、それは^１８Ｆ、^１９Ｆおよびその混合物をさすと理解される。

従って、本発明の化合物は、また、１個もしくはそれ以上の非放射性原子がその放射性同位体の１つで置換されている、放射性標識化合物とも呼ばれる、放射性化合物を包含する、１種もしくはそれ以上の元素の１つもしくはそれ以上の同位体およびその混合物を有する化合物を本質的に含んでなる。「放射性標識化合物」という用語により、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）の任意の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩が意味される。例えば、化合物は陽電子でもしくはガンマ線を放射する放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体アッセイ）では、^３Ｈ原子もしくは^１２５Ｉ原子は置換される最適な原子である。画像化では、最も一般的に使用される陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位体は^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎであり、これらは全て加速器生成され、そしてそれぞれ２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの生成のために現場で加速器を有する施設でそれらを使用することが唯一実行可能であり、従って、それらの使用を限定する。これらのうち最も広く使用されるのは、^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^２０１Ｔｌおよび^１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離および分子における導入は当業者に既知である。

特に、放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。好ましくは、放射性原子は水素、炭素およびハロゲンの群から選択される。

特に、放射性同位体は^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される。好ましくは、放射性同位体は^３Ｈ、^１１Ｃおよび^１８Ｆの群から選択される。

製造
本発明の化合物は、一連の工程により一般に製造することができ、その各々は当業者に既知である。特に、ピリジノン誘導体は、以下の製造方法の１つもしくはそれ以上に従って製造することができる。

銅カップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的にはマイクロ波照射下で１８０℃で１５分、ピリジンもしくはＮＭＯのようなアミンもしくはアミンＮ−オキシドの存在下で、ＤＣＥのような非プロトン性溶媒において、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２のような銅塩の存在下で行われる。パラジウムカップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的には通常加熱下で１００℃で２４時間、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２のようなパラジウム触媒の存在下でそして塩基としてｔＢｕＯＫおよびＢＩＮＡＰのようなリガンドの存在下で、トルエンのような非プロトン性溶媒において行われる。

Ａ−Ｒ^３がアミドである場合、カップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的にはマイクロ波照射下で１７５℃で２０分、ＣｕＩ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンおよび塩基としてＫ_３ＰＯ_４の存在下で、ジオキサンもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒において行われる。

アミノ基が保護基で保護される場合、脱保護反応は周知の合成方法により行われる。異なる誘導体へのアミノ基の転化は、当業者に周知である合成方法により行うことができる。

また、ピリジノン誘導体はスキーム１Ｂに記述される方法に従って製造することができる。

銅カップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的にはマイクロ波照射下で１７５℃で２０分、ＣｕＩ、リガンドとしてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンおよびＫ_３ＰＯ_４のような無機塩基の存在下で、ジオキサンもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒において行われる。

オルト置換されたフェニル誘導体は、スキーム２に従って製造することができる。

Ｈａｌ基はＢｒもしくはＩのようなハロゲンである。Ｘ ^A はＯＨ、ＢｒもしくはＩであることができる。銅カップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的にはマイクロ波照射下で１７５℃で２０分、ＣｕＩ、リガンドとしてＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンおよびＫ₃ＰＯ₄のような無機塩基の存在下で、ジオキサンもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒において行われる。

ＯＨ活性化は、反応の完了のために都合のよい温度で、ＤＣＭもしくはＴＨＦのような非プロトン性溶媒において、無水トリフルオロメタンスルホン酸もしくは１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−メタンスルホンアミドの存在下で、トリフラートによって行うことができる。パラジウムカップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的には通常加熱下で１００℃で２４時間、Ｐ
ｄ（ＡｃＯ）_２のようなパラジウム触媒の存在下でそしてｔＢｕＯＫもしくはＣｓ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下でそして場合によりＢＩＮＡＰもしくはキサントホスのようなリガンドが必要とされ、トルエンもしくはトリフルオロトルエンのような非プロトン性溶媒において行われる。

ベンジルオキシ以外の置換基を有する本発明の化合物は、スキーム３Ａ、スキーム３Ｂに従って製造される。

銅カップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的にはマイクロ波照射下で１８０℃で１５分、ピリジンもしくはＮＭＯのようなアミンもしくはアミンＮ−オキシドの存在下で、ＤＣＥのような非プロトン性溶媒において、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２のような銅塩の存在下で行われる。

ハロゲン化は、反応の完了に都合のよい温度、典型的にはマイクロ波照射下で１５０℃で、ＤＣＥのような非プロトン性溶媒において、オキシ臭化もしくはオキシ塩化リンの存在下で行われる。

アルキル化は、反応の完了に都合のよい温度で、典型的にはマイクロ波照射下で１２０℃で１０分間、ＤＭＥ、ＣＨ_３ＣＮもしくはＤＭＦのような非プロトン性溶媒において、ＮａＨもしくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のような有機もしくは無機塩基の存在下で行われる。パラジウムカップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的には通常加熱下で１００℃で２４時間、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２もしくはＰｄ（ＰＰｈ_３）_４のようなパラジウム触媒の存在下でそしてｔＢｕＯＫのような塩基もしくはＮａ_２ＣＯ_３のような無機水性塩基の存在下でそしてＢＩＮＡＰのようなリガンドが必
要とされる時もあり、トルエンもしくはジオキサンのような非プロトン性溶媒において行われる。

他の化合物はスキーム３Ｂに従って合成された。

銅カップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的にはマイクロ波照射下で１８０℃で１５分、ピリジンもしくはＮＭＯのようなアミンもしくはアミンＮ−オキシドの存在下で、ＤＣＥのような非プロトン性溶媒において、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２のような銅塩の存在下で行われる。

還元反応は、室温でそして反応の完了を保証する期間にわたって、典型的には室温で３０分、ＭｅＯＨのようなプロトン性溶媒においてそして水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で行われる。

ミツノブタイプ反応は、マイクロ波照射下で１００℃で５分間のような、都合のよい温度でそして反応の完了を保証する期間にわたって、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒においてトリフェニルホスフィンのようなホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸誘導体の存在下で行うことができる。

パラジウムカップリング反応は、通常加熱によるかもしくはマイクロ波照射下のいずれかで、都合のよい温度で、反応の完了を保証する期間にわたって、典型的には通常加熱下で１００℃で２４時間、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２のようなパラジウム触媒の存在下でそして塩基としてｔＢｕＯＫおよびＢＩＮＡＰのようなリガンドの存在下で、トルエンのような非プロトン性溶媒において行われる。

薬理学
本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩は、驚くべきことに、特にアンタゴニストとして、ＭＣＨ受容体に対して、特にＭＣＨ−１受容体に対して結合親和性を有することが示された。

本発明の化合物は、それらの上記の効能を考慮して、ＭＣＨ受容体の拮抗作用、特にＭ
ＣＨ−１受容体の拮抗作用が治療的に有用である疾患の予防および／もしくは処置に適当である。特に、本発明の化合物は：
−広場恐怖症；全般性不安；強迫；強迫神経症；パニック障害；対人恐怖症；および外傷後ストレスのようなストレスが包含されるがこれらに限定されるものではない不安；
−注意欠陥／多動性障害；
−自閉症；
−気分変調；
−食欲不振；過食症；および神経性大食症が包含されるがこれらに限定されるものではない摂食障害；
−衝動調節障害；
−脆弱性Ｘ症候群が包含されるがこれに限定されるものではない精神遅滞；
−激越；双極性情動障害、双極性障害（Ｉ）、双極性障害（ＩＩ）、軽躁病および躁病のような双極性障害；大鬱病および自殺性鬱病のような鬱病；季節性気分障害；ならびに自殺が包含されるがこれらに限定されるものではない気分障害；
−不快気分が包含されるがこれに限定されるものではない月経前症候群；
−攻撃性；薬剤誘発性精神病；統合失調性感情障害；妄想、緊張病、緊張型統合失調症、解体型統合失調症、妄想型統合失調症、残遺型統合失調症および統合失調症様障害のような統合失調症；ならびに二次性睡眠異常のような睡眠異常が包含されるがこれらに限定されるものではない精神病；
−概日リズム障害；過眠；不眠；ナルコレプシーおよび睡眠時無呼吸が包含されるがこれらに限定されるものではない睡眠障害；
−吃音；ならびに
−暴力（ｖｉｏｌｅｎｃｅ）
が包含されるがこれらに限定されるものではない精神障害の処置および／もしくは予防に適当であることができる。

さらに、本発明の化合物は性的障害、神経学的障害、そして最も特に肥満症および糖尿病を処置するために用いることができる。

従って、本発明は薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。

本発明は、また、ＭＣＨ受容体の拮抗作用、特にＭＣＨ−１受容体の拮抗作用が治療的に有用である疾患の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。

本発明は、また、不安、摂食障害、双極性障害および鬱病のような気分障害、統合失調症のような精神病、ならびに睡眠障害の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。さらに、本発明の化合物は性的障害および神経学的障害、そして特に肥満症および糖尿病を処置するために用いることができる。

併用処置
本発明の、特に式（Ｉ）の化合は、上記の疾患における追加処置および／もしくは予防として共投与することができる。

特に、本発明の、特に式（Ｉ）の化合物は、特に効能および／もしくは作用の発現を改善するために、現在利用可能であるかもしくは開発中であるかまたは将来利用可能になる抗鬱薬、抗不安薬および／もしくは抗精神病薬と組み合わせて共投与することができる。本発明の化合物および１種もしくはそれ以上の他の薬剤は、鬱病および／もしくは不安の
予防および／もしくは処置用の同時、別個もしくは逐次使用のための併用製剤として存在できることが理解される。そのような併用製剤は、例えば、ツインパックの形態であることができる。本発明の化合物および１種もしくはそれ以上の他の薬剤は、同時にもしくは逐次的に、別個の製薬学的組成物として投与できることもまた理解される。

従って、本発明は、抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする本発明の製薬学的組成物に関する。

抗鬱薬の適当な種類には、ノルエピネフリン再摂取阻害剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬（ＮａＳＳＡ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび非定型抗鬱薬が包含される。

ノルエピネフリン再摂取阻害剤の適当な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、レボキセチンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。

選択的セロトニン再摂取阻害剤の適当な例には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。

モノアミンオキシダーゼ阻害剤の適当な例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。

モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤の適当な例には、モクロベミドおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。

セロトニン・ノルアドレナリン再摂取阻害剤の適当な例には、ベンラファキシンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。

適当な非定型抗鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、ヴィロキサジン、シブトラミンおよびその製薬学的に許容しうる塩が包含される。

他の適当な抗鬱薬には、アジナゾラム、アラプロクレート、アミネプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組み合わせ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、ブプロピオン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リトキセチン、ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モニレリン（ｍｏｎｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チアネプチン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィ
ソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）ならびにその製薬学的に許容しうる塩、ならびにセイヨウオトギリソウハーブ、すなわちヒペリカム・ペルフォラタム（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）もしくはその抽出物が包含される。

抗不安薬の適当な種類には、ベンゾジアゼピンおよび５−ＨＴ_１Ａ受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ムスカリン性コリン作動性活性を有する化合物およびイオンチャンネルに作用する化合物が包含される。ベンゾジアゼピンに加えて、抗不安薬の他の適当な種類は、ゾルピデムのような非ベンゾジアゼピン系鎮静睡眠剤；クロバザム、ガバペンチン、ラモトリジン、ロレクレゾール、オキシカルバマゼピン、スチリペントールおよびビガバトリンのような気分安定剤；ならびにバルビツレートである。

適当な抗精神病薬は、アセトフェナジン、特にマレイン酸塩；アレンテモール、特に臭化水素酸塩；アルペルチン；アザペロン；バテラピン、特にマレイン酸塩；ベンペリドール；ベンジンドピリン、特に塩酸塩；ブロホキシン；ブロムペリドール；ブタクラモール、特に塩酸塩；ブタペラジン；カルフェナジン、特にマレイン酸塩；カルボトロリン、特に塩酸塩；クロルプロマジン；クロルプロチキセン；シンペレン；シントリアミド；クロマクラン、特にリン酸塩；クロペンチキソール；クロピモジド；クロピパザン、特にメシル酸塩；クロロペロン、特に塩酸塩；クロチアピン；クロチキサミド、特にマレイン酸塩；クロザピン；シクロフェナジン、特に塩酸塩；ドロペリドール；エタゾレート、特に塩酸塩；フェニミド；フルシンドール；フルメザピン；フルフェナジン、特にデカン酸塩、エナント酸塩および／もしくは塩酸塩；フルスピペロン；フルスピリレン；フルトロリン；ゲボトロリン、特に塩酸塩；ハロペミド；ハロペリドール；イロペリドン；イミドリン、特に塩酸塩；レンペロン；ロキサピン；マザペルチン、特にコハク酸塩；メソリダジン；メチアピン；ミレンペロン；ミリペルチン；モリンドン、特に塩酸塩；ナラノール、特に塩酸塩；ネフルモジド、特に塩酸塩；オカペリドン；オランザピン；オキシペロミド；ペンフルリドール；ペンチアピン、特にマレイン酸塩；ペルフェナジン；ピモジド；ピノキセピン、特に塩酸塩；ピパンペロン；ピペラセタジン；ピポチアジン、特にパルミチン酸塩；ピキンドン、特に塩酸塩；プロクロルペラジン、特にエジシル酸塩；プロクロルペラジン、特にマレイン酸塩；プロマジン、特に塩酸塩；ケチアピン；レモキシプリド；リスペリドン；リムカゾール、特に塩酸塩；セペリドール、特に塩酸塩；セルチンドール；セトペロン；スピペロン；スルピリド；チオリダジン；チオチキセン；トラジン；チオペリドン、特に塩酸塩；チオスピロン、特に塩酸塩；トリフルオペラジン、特に塩酸塩；トリフルペリドール；トリフルプロマジン；ジプラシドン、特に塩酸塩；ならびにその混合物よりなる群から選択される。

本発明の、特に式（Ｉ）の化合物は、また、他の脂質低下薬と併せて用いることもでき、従って、肥満症の処置のためのいわゆる併用脂質低下療法をもたらす。該追加の脂質低下薬は、例えば、背景技術において先に記載したような例えば胆汁酸捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）樹脂、フィブリン酸誘導体もしくはニコチン酸のような高脂血症の管理に通常用いられる既知の薬剤であることができる。適当な追加の脂質低下薬には、また、他のコレステロール生合成阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＣＢ−１アンタゴニスト、エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤なども包含される。

任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を本発明の併用療法態様における第二の化合物として用いることができる。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに
より触媒されるようなメバロン酸へのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生体内転化を阻害する化合物をさす。そのような「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンである。

任意のＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤を本発明の併用療法態様における第二の化合物として用いることができる。「ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチル−補酵素Ａおよびアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生合成を阻害する化合物をさす。

任意のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤を本発明の併用療法態様における第二の化合物として用いることができる。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を妨げるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤もしくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼをコードするｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を妨げる翻訳阻害剤であることができる。そのような阻害剤は、転写もしくは翻訳に直接影響を及ぼすことができるかまたはコレステロール生合成カスケードにおける１つもしくはそれ以上の酵素により上記の特性を有する化合物に生体内転化されることができるかまたは上記の活性を有する代謝物の蓄積をもたらすことができる。

任意のＣＥＴＰ阻害剤を本発明の併用療法態様における第二の化合物として用いることができる。「ＣＥＴＰ阻害剤」は、本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステルおよびトリグリセリドのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）媒介輸送を阻害する化合物をさす。

任意のＡＣＡＴ阻害剤を本発明の併用療法態様における第二の化合物として用いることができる。「ＡＣＡＴ阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物をさす。

任意のスクアレン合成酵素阻害剤を本発明の併用療法態様における第二の化合物として用いることができる。「スクアレン合成酵素阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、他に記載されない限り、酵素スクアレン合成酵素により触媒される、スクアレンを生成せしめるための２分子のファルネシルピロリン酸の縮合を阻害する化合物をさす。

製薬学的組成物
本発明は、また、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤および有効成分として治療的に有効な量の本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩、あるいはその任意の亜群もしくは組み合わせは、投与目的のために様々な製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられる全ての組成物を挙げることができる。

本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分として、場合により付加塩形態の
、特定の化合物の有効量を製薬学的に許容しうる担体と密接に混合して合わせ、この担体は、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的、経直腸的、経皮的、非経口注射によるかもしくは吸入による投与に適当な単位投与形態物が望ましい。例えば、経口投与形態物の組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤のような経口液状製剤の場合には例えば、水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを；もしくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口投与単位形態物に相当し、その場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、担体は、例えば溶解性を助けるために他の成分を含むことができるが、通常は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。また包含されるのは、使用直前に液状製剤に転化することが意図される固形製剤である。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚に重大な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つことができる。これらの組成物は様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、軟膏として投与することができる。

投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投与形態物の上記の製薬学的組成物を調合することは特に都合がよい。単位投与形態物は、本明細書において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算される有効成分の所定の量を含有する。そのような単位投与形態物の例は、錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、座薬、注入可能な液剤もしくは懸濁剤など、およびその分離した倍量である。本発明の化合物は強力な経口投与可能なドーパミンアンタゴニストであるので、経口投与のための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に都合がよい。

すでに述べたように、本発明は、また、本発明の化合物ならびに抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬および脂質低下薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物を含んでなる製薬学的組成物に、ならびに薬剤の製造のためのそのような組成物の使用にも関する。

以下の実施例は、本発明を説明するものであるがその範囲を限定するものではない。

実験の部
本願の全体にわたって、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＩＡＤ」はジアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し；「ＴＥＭＰＯ」は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル遊離基を意味し；「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「キサントホス」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し；「ＢＯＣ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し；「ＮＭＯ」はＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドを意味
する。

マイクロ波支援反応は、単一モード反応器：Ｅｍｒｙｓ^ＴＭ オプティマイザーマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ．Ｂ．、現在はＢｉｏｔａｇｅ）もしくはＩｎｉｔｉａｔｏｒ^ＴＭ Ｓｉｘｔｙ（Ｂｉｏｔａｇｅ）において（両方の装置の記述は、ｗｗｗ．ｂｉｏｔａｇｅ．ｃｏｍに見出されることができる）、そしてマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）において（装置の記述は、ｗｗｗ．ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓｃｉ．ｃｏｍに見出されることができる）行われた。

Ａ．中間化合物の製造
Ａ１．中間化合物Ｉ−１の製造

ＤＣＥ（２０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモフェニルボロン酸（２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５１ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）および分子ふるい（４Å）（２ｇ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で１８０℃で１５分間加熱した。固体を濾過して分離した。濾液をＮＨ_４ＯＨの水溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を蒸発させた。得られる残留物をＤＣＭ１００〜ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ４：１においてカラムクロマトグラフィーにより精製して中間化合物Ｉ−１（２３０ｍｇ、１３％）を生成せしめた。
Ａ２．中間化合物Ｉ−２の製造

ジオキサン／ＤＭＦ（４／１；１０ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（０．５ｇ、０．００２５ｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メトキシフェノール（０．６７ｇ、０．００３３ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４８ｇ、０．００２５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５３ｍｌ、０．００５０ｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．０６ｇ、０．００５０ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波オーブンにおいて１８０℃で１５分間加熱した。次に、加熱をマイクロ波において再び１５分間繰り返した。固体を濾過して分離し、そしてフィルターをＤＣＭで洗浄した。ＮＨ_４ＯＨ溶液（３２％）を濾液に加
えた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで沈殿させ、中間化合物Ｉ−２（３１％）を生成せしめた。
Ａ３．中間化合物Ｉ−３の製造

ＴＨＦ（２０ｍｌ)中の中間化合物Ｉ−２（０．７６ｇ、０．００３３ｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−メタンスルホンアミド（１．１８ｇ、０．００３３ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１２０℃で１５分間加熱した。固体を濾過して分離し、そしてＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １００／０、９／１および４／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．９ｇの中間化合物Ｉ−３（６０％）。

中間化合物Ｉ−３はまた、中間化合物Ｉ−２、Ｅｔ_３Ｎおよび溶媒としてＤＣＭの混合物に０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．１ｅｑ）を加えることにより得ることもできる。この場合、混合物を室温で２時間攪拌して反応を完了させる。
Ａ４．中間化合物Ｉ−４の製造

１，２−ＤＣＥ（７．５ｍｌ）中のＩ−１（５３４ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびＰＯＢｒ_３（１．７２ｇ、０．００６ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で２０分間攪拌した。次に、Ｎａ_２ＣＯ_３（水性飽和溶液）、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを加えた。溶液の清澄混合物が得られるまで反応混合物を攪拌した。次に、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；９／１）。その後で、残留物をＤＩＰＥで処理し、０．３７５ｇの中間化合物Ｉ−４（７６％）を固体として生成せしめた。
Ａ５．中間化合物Ｉ−５の製造

ＤＭＥ（１．５ｍｌ)中のＮａＨ６０％（５５ｍｇ、０．００１３６ｍｏｌ）に、４−フルオロベンジルアルコール（０．１４９ｍｌ、０．００１３６ｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。次に、ＤＭＥ（１．５ｍｌ）中のＩ−４（２２５ｍｇ、０．０００６８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波において１２０℃で１０分間攪拌した。その後で、ＮＨ_４Ｃｌ（１０％）およびＤＣＭを加えた。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９／１および４／１）、０．１９３ｇの中間化合物Ｉ−５（７６％）を生成せしめた。
Ａ６．中間化合物Ｉ−６の製造

ＤＣＭ（２ｍｌ)中の２−ヒドロキシ−４−ピリジンカルボキサルデヒド（１２３ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、４−ブロモ−フェニルボロン酸（４００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（１８ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）、ピリジン（１６２ｍｌ、０．００２ｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１７２ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）および分子ふるいの混合物を室温で２４時間攪拌した。次に、固体をセライトパッドを通して濾過し、そして濾液をＮａ_２ＣＯ_３（水性飽和溶液）で処理した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；９／１）、０．１８０ｇの中間化合物Ｉ−６（６５％）を生成せしめた。
Ａ７．中間化合物Ｉ−７の製造

メタノール（５ｍｌ)中の中間体Ｉ−６（１８０ｍｇ、０．０００６５ｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．０００７８ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で３０分間攪拌した。次に、ＮＨ_４Ｃｌ（水性飽和溶液）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで沈殿させ、０．１７０ｇの中間化合物Ｉ−７（９３％）を生成せしめた。
Ａ８．中間化合物Ｉ−８の製造

ＴＨＦ（２ｍｌ)中の化合物Ｉ−７（１７０ｍｇ、０．０００６１ｍｏｌ）、フェノール（８７ｍｇ、０．０００９２ｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１８１ｍｌ、０．０００９２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４１ｍｇ、０．０００９２ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１００℃で１０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９／１）。次に、残留物をＤＩＰＥで処理し、０．１５１ｇの中間化合物Ｉ−８（７０％）を生成せしめた。
Ａ９．中間化合物Ｉ−９の製造

脱酸素化ジオキサン（１ｍｌ）および水性飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１ｍｌ）中の化合物Ｉ−
４（１５０ｍｇ、０．０００４５ｍｏｌ）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（６６ｍｇ，０．０００４５ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７ｍｇ、０．００００２３ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１０分間攪拌した。次に、ＤＣＭおよびＨ_２Ｏを加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；９／１および４／１）、０．０４０ｇの中間化合物Ｉ−９（２５％）を生成せしめた。
Ａ１０．中間化合物Ｉ−１０の製造

アセトニトリル（１ｍｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（４７４ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［３，５］ノナン−７−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：８９６４６４−１６−７、５００ｍｇ、０．０００１９ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１７５℃で１０分間加熱した。次に、ＤＣＭおよびＮａ_２ＣＯ_３（水性飽和溶液）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ４：１）３７５ｍｇの中間化合物Ｉ−１０（５２％）を生成せしめた。
Ａ１１．中間化合物Ｉ−１１の製造

ジオキサン／ＤＭＦ ９：１（７５ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（５０ｍｇ、０．００２５ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヨードトルエン（１．１３ｇ、０．００３８ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２３８ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２６６ｍｌ、０．００２５ｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．０６ｇ、０．００５ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１８０℃で１５分間攪拌した。次に、ＤＣＭを加えた。固体をジカライトを通して濾過して分離し、そして濾液をＮＨ_４ＯＨ３２％で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の生成物を集め、そして蒸発させた。得られる生成物をＤＩＰＥで沈殿させ、０．７３７
ｇの中間化合物Ｉ−１１（８０％）を生成せしめた。

Ｂ．最終化合物の製造
Ｂ１．最終化合物１−５の製造

Ｎ_２雰囲気下でトルエン(３ｍｌ)中の中間化合物Ｉ−１（０．０００５６１ｍｏｌ）の混合物に２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：８９６４６４−１６−７、０．０００７８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．００００２６７ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．００００４２ｍｏｌ）そして最後に^ｔＢｕＯＮａ（０．００１６８ｍｏｌ）を加えた。混合物を封管において一晩還流させた。次に、Ｈ_２Ｏを混合物に加え、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１０ｇカートリッジ；溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）；１０％〜３０％）０．１８９ｇのＢＯＣ保護された化合物（６７％）を得た。この化合物（０．００７１７ｍｏｌ）をＴＦＡ（１４ｍｌ）およびＤＣＭ（２８．８ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮し、そして残留物を氷冷浴下でＮａＯＨ５０％で中和した。有機相をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上でショートカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ；９．５／０．５およびＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）；９．５／０．５〜９／１）、１．０８ｇの化合物Ｉ−５（４９％）を生成せしめた。
Ｂ２．最終化合物Ｉ−１１の製造

ジオキサン／ＤＭＦ ９：１（７５ｍｌ）中の中間化合物Ｉ−１（０．０００８４ｍｏｌ）、１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、０．００１０ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１６ｇ、０．０００８４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．００１６ｍｏｌ）およびＫ_３
ＰＯ_４（０．３５ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１７５℃で２０分間攪拌した。次に、ＤＣＭを加えた。固体をジカライトを通して濾過して分離し、そして濾液をＮＨ_４Ｃｌ（水性飽和溶液）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて０．４３３ｇのＢＯＣ保護された化合物を得た。この粗生成物（０．０００９６９ｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この期間の後に、反応物を氷冷浴条件下でＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）で中和した。有機相をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル（５ｇ）上でショートカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてエチルエーテルで洗浄し、０．２７０ｇの化合物１−１１（６７％）を生成せしめた。
Ｂ３．最終化合物２−１の製造

トルエン（２．５ｍｌ）中の中間化合物Ｉ−１１（１８５ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：８９６４６４−１６−７、１７１ｍｇ、０．０００６５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、０．００００５ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）および^ｔＢｕＯＮａ（１４４ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下で攪拌し、そして１００℃で２４時間加熱した。反応物をさらに２４時間加熱しながら過剰のＰｄ（ＯＡｃ）_２およびＢＩＮＡＰを加えた。次に、ＤＣＭを加えた。固体をセライトを通して濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；９／１およびＤＣＭ／アセトン ９／１および４／１）、０．１７５ｇのＢＯＣ保護された化合物を生成せしめた。この化合物をＴＦＡ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５およびＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）；９５／５）。残留物をエチルエーテルで処理し、０．０８９ｇの化合物２−１（６２％）を生成せしめた。
Ｂ４．最終化合物２−２の製造

トリフルオロトルエン（３．０ｍｌ）中の中間化合物Ｉ−３（２２８ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：８９６４６４−１６−７、１７１ｍｇ、０．０００６５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１ｍｇ、０．００００５ｍｏｌ）、キサントホス（５８ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４０７ｍｇ，０．００１２５ｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下で攪拌し、そして１００℃で２４時間加熱した。次に、ＤＣＭを加えた。固体をセライトを通して濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；９／１およびＤＣＭ／アセトン ９／１および４／１）、０．１３０ｇのＢＯＣ保護された化合物を生成せしめた。この化合物をＴＦＡ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ）９５／５およびＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）；９５／５）。残留物をエチルエーテルで処理し、０．０３６６ｇの化合物２−２（３５％）を生成せしめた。
Ｂ５．最終化合物３−２の製造

脱酸素化トルエン（４ｍｌ）中の中間化合物Ｉ−５（０．１９０ｇ、０．０００５１ｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：８９６４６４−１６−７、０．１７７ｇ、０．０００６６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５８ｍｇ、０．００００２６ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ、０．００００３８ｍｏｌ）および^ｔＢｕＯＮａ（１４７ｍｇ，０．００１５３ｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。次に、ＤＣＭを加えた。固体を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／アセトン；９／１および４／１）、０．２０２ｇのＢＯＣ保護された化合物を生成せしめた。この化合物（０．２０２ｇ、０．０００３
９ｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、そして室温で２時間攪拌した。次に、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ（ＭｅＯＨ）９５／５およびＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）；９／１）。その後で残留物をＤＩＰＥで処理し、０．０９８ｇの化合物３−２（６０％）を生成せしめた。
Ｂ６．最終化合物３−１の製造

トルエン（１ｍｌ）中の中間化合物Ｉ−９（０．０４０ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：８９６４６４−１６−７、０．０３７ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２ｍｇ、０．０００００５５ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５ｍｇ、０．０００００８３ｍｏｌ）および^ｔＢｕＯＮａ（０．０００３３ｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲気下で攪拌し、そして１００℃で一晩加熱した。次に、ＤＣＭを加えた。固体をセライトを通して濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／アセトン ９／１）、０．０５０ｇのＢＯＣ保護されたアミン（９１％）を生成せしめた。この生成物をＴＦＡ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）の混合物に溶解し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、Ｎａ_２ＣＯ_３（水性飽和溶液）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ（ＣＨ_３ＯＨ）９５／５およびＤＣＭ／（ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３）；１／１）。残留物をＤＩＰＥで処理し、０．０１７ｇの化合物３−１（４３％）を生成せしめた。
Ｂ７．最終化合物３−３の製造

トルエン（５ｍｌ）中の中間化合物Ｉ−８（３０４ｍｇ、０．０００８５ｍｏｌ）、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ：８９６４６４−１６−７、２８９ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡ
ｃ）_２（１０ｍｇ、０．００００４３ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４０ｍｇ、０．００００６４ｍｏｌ）および^ｔＢｕＯＮａ（２４５ｍｇ、０．００２５５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。次に、ＤＣＭを加えた。固体をセライトパッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＤＣＭおよびＤＣＭ／アセトン；９／１）、０．４３０ｇのＢＯＣ保護されたアミンを生成せしめた。この化合物をＴＦＡ（２ｍｌ）およびＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室温で２時間振盪した。次に、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をエチルエーテルで処理し、０．２７８ｇの化合物３−３（８１％）を生成せしめた。
Ｂ８．最終化合物４−１の製造

ジオキサン：ＤＭＦ ４：１（４ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリドン（１８７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、中間化合物Ｉ−１０（３７５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１９８ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３９５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で１８０℃で１５分間加熱した。次に、ＤＣＭを加えた。固体をセライトパッドを通して濾過して分離した。濾液をＮＨ_４ＯＨ（３０％）の溶液で処理した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を蒸発させて６００ｍｇのＢＯＣ保護された化合物を生成せしめた。この化合物をＴＦＡ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室温で１時間振盪した。次に、Ｎａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ ９８／５およびＤＣＭ／ＣＨ_３ＯＨ（ＮＨ_３）９／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をエチルエーテルで処理し、０．２３８ｇの化合物４−１（６４％）を生成せしめた。
Ｂ９．最終化合物１−９の製造

ＭｅＯＨ（メタノール；６ｍｌ）および酢酸(０．２ｍｌ)中の化合物Ｉ−５（０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および１−エトキシ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］−シクロプロパン（０．２６０ｍｌ、０．００１３ｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１３ｇ、０．００１８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。次に、ＮａＨＣＯ_３（水性飽和溶液）およびＮＨ_４ＯＨ（３０％）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５およびＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９５／５）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をエチルエーテルで処理し、０．４７０ｇの化合物１−９（８６％）を生成せしめた。Ｂ１０．最終化合物２−４の製造

チオフェン溶液（０．５ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ５％（０．５ｇ）を触媒として、メタノール（１００ｍｌ）中の化合物２−３（２．１ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびパラホルム（０．５ｇ）の混合物に還元的メチル化を５０℃で一晩行った。Ｈ_２（１当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させた。収量：１．６ｇの化合物２−４（７１％）。
Ｂ１１．最終化合物１−１５の製造

中間化合物Ｉ−１（７．８０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２５ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．１２ｇ、０．００１８ｍｏｌ）および^ｔＢｕＯＮａ（２．４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で油浴においてＮ_２雰囲気下で一晩攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、そしてジカライト上で濾過した。フィルターをトルエン（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、そして６ｇの粗残留物を生成せしめた。フィルターをまた熱いＤＣＭ（３００ｍｌ）でも洗浄した。溶媒を蒸発させ、１２ｇの白色の固体を生成せしめた。合わせた残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させた。８．３ｇのＢＯＣ保護された化合物が得られた（７３％）。このＢＯＣ保護された化合物（８．３ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を２−プロパノール（２００ｍｌ）に懸濁した。次に、ＨＣｌ／２−プロパノール（５０ｍｌ；６Ｎ）を加え、そして溶液が得られた。この溶液を加熱し、そして沈殿物が生じた。混合物を３時間還流させ、その後でそれを氷浴上で冷却した。生成物を濾過して分離した。収量：８．０ｇの化合物１−１５（９９％；．２ＨＣｌ．０．８Ｈ_２Ｏ）。
Ｂ１２．最終化合物１−１４の製造

当業者に周知である方法により最終化合物１−１５を遊離塩基（これは化合物１−１３に対応する）に転化した。次に、チオフェン溶液（１．０ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ５％（０．５ｇ）を触媒として、メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物１−１３（１．５ｇ、０．００３６ｍｏｌ）およびパラホルム（１ｇ）の混合物に還元的メチル化を５０℃で一晩行った。Ｈ_２（１当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させた。所望の化合物を濾過して分離した。収量：１．２ｇの化合物１−１４（７８％）。

表１〜４は、上記の実施例の１つに従って製造される式（Ｉ）の化合物を記載する。

分析部分
ＬＣＭＳ一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するポンプ（クォータナリもしくはバイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ１１００を用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分け
られた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。窒素をネブライザーガスとして用いた。供給源温度を１４０℃で保った。データ収集は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアで行った。

ＬＣＭＳ一般的方法Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に示されない限り、４０℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１秒に１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。

ＬＣＭＳ一般的方法Ｃ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒に１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。

ＬＣＭＳ−方法１
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを４０℃で１．５ｍｌ／分の流速でＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６ｘ３０ｍｍ）上で実施した。使用した勾配条件は：６．５分中に８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、７分で１００％Ｂまでであり、そして７．５分で９．０分まで初期条件に平衡化した。注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間、ＴＯＦ）は、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒に１００〜７５０をスキャンすることによりポジティブイオン化モードにおいてのみ得られた。キャピラリーニードル電圧はポジティブイオン化モードでは２．５ｋＶであり、そしてコーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマス較正に使用した標準物質であった。

ＬＣＭＳ−方法２
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分中に１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分中に１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ−方法３
一般的方法Ｂに加えて：カラムヒーターを６０℃で設定した。逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分中に１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、０．５分中に１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。

ＬＣＭＳ−方法４
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を０．８ｍｌ／分の流速で架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ／メタノール９５／５中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：メタノール）を用いて１．３分中に９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．２分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。

融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点は、３０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は４００℃であった。値はピーク値である。

多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）をＤＳＣ８２２ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最終温度は３００℃で設定した。値はピーク値である。

多数の化合物について、融点をＭｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置上でオープンキャピラリーチューブにおいて決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取った。

値は、この分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られた。

Ｃ．薬理学的実施例
ＭＣＨ−１受容体と式（Ｉ）の化合物との相互作用は、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）フォーマットでインビトロ一過性カルシウム（Ｃａ^２＋）動員アッセイにおいて評価した(Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．１９９９，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １１４：１２５−１３３)。一般に、天然のアゴニスト（ＭＣＨ）をＭＣＨ−１受容体を発現する細胞とインキュベーションし、それは内部貯蔵からのＣａ^２＋の濃度依存的一過性動員を引き起こす。受容体と試験化合物との相互作用を競合実験において評価する。受容体を発現する細胞および最大下濃度のＭＣＨを含有するインキュベーション混合物に様々な濃度の試験化合物を加える。試験化合物はそのアンタゴニスト効能およびその濃度に比例してＭＣＨ誘発性Ｃａ^２＋動員を阻害する。

実施例Ｃ．１：ＭＣＨ−１に関する結合実験
細胞培養および膜調製．１０％熱不活性化ウシ胎仔血清および４００μｇ／ｍｌのジェネティシンを補足した、Ｇｌｕｔａｍａｘ^ＴＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むダルベッコ
改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）およびハムＦ１２倍地の１：１混合物においてヒトＭＣＨ−１受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を培養する。

ＭＣＨ−１受容体に関するＣａ^２＋動員実験．実験の２４時間前に、ＭＣＨ−１受容体を発現するＣＨＯ細胞を３８４ウェルブラックウォールクリアボトムマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ）に２０μｌ（ウェル当たり５，０００細胞）において接種する。実験の日に、ウェル当たり２０μｌのカルシウムアッセイキット含有１０ｍＭプロベニシド（ｃａｌｃｉｕｍ ａｓｓａｙ ｋｉｔ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １０ｍＭ ｐｒｏｂｅｎｉｃｉｄｅ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を加える。細胞培養インキュベーターにおいて３７℃および５％ＣＯ_２で９０分間細胞に負荷する。負荷後に、２０μｌの連続希釈の試験化合物を加え、そして細胞を暗所において室温で２０分間さらにインキュベーションする。２０分後に、２０μｌの最大下ＭＣＨ濃度を加え、そして細胞内カルシウムの変化をＦＬＩＰＲ ＩＩＩ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅｓ）において直接記録する。

データ分析および結果．化合物の存在下でのアッセイからのデータは、試験化合物の不在下で測定される総Ｃａ^２＋応答のパーセンテージとして計算した。試験化合物の濃度のｌｏｇ値に対して総Ｃａ^２＋応答のパーセントをプロットする阻害曲線を自動的に作製し、そして非線形回帰を用いてシグモイド阻害曲線を適合させた。試験化合物のｐＩＣ_５０値は、個々の曲線から得られた。

式（Ｉ）の全ての化合物は、濃度に依存して１０^−６Ｍ〜１０^−９Ｍの間にわたる試験濃度で５０％（ｐＩＣ_５０）より多くの阻害をもたらした。

式（Ｉ）の様々な態様の大部分にわたる、選択した数の化合物について、インビトロ研究の結果を表６に示す。

実施例Ｃ．２：ｈＥＲＧ減少の決定
ｈＥＲＧに媒介される膜Ｋ^＋電流への本発明の化合物の潜在的効果をパッチクランプ技術の単極全細胞配置を用いて単一細胞レベルで調べた（Ｈａｍｉｌｌ，Ｏ．Ｐ．，Ｍａｒｔｙ，Ａ．，Ｎｅｈｅｒ，Ｅ．，Ｓａｋｍａｎｎ，Ｂ．＆ Ｓｉｇｗｏｒｔｈ，Ｆ．Ｊ．（１９８１）Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏ
ｒ ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｆｒｏｍ
ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐａｔｃｈｅｓ．Ｐｆluｇｅｒｓ Ａｒｃｈｉｖ．３９１：８５−１００）。

ＨＥＲＧ（ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー（ｅｔｈｅｒ−a−ｇｏ−ｇｏ）関連遺伝子）は、心筋細胞における迅速に活性化する遅延整流性Ｋ^＋電流（Ｉ_Ｋｒ）と同様の生物物理学的特性を有するカリウムチャンネルをコードする（Ｓｎｙｄｅｒｓ，Ｄ．Ｊ．＆ Ｃｈａｕｄｈａｒｙ，Ａ．（１９９６）．Ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｐｅｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋ ｂｙ ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ ｏｆ ＨＥＲＧ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ａ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４９，９４９−９５５およびＳｍｉｔｈ，Ｐ．Ｌ．，Ｂａｕｋｒｏｗｉｔｚ，Ｔ．＆ Ｙｅｌｌｅｎ，Ｇ．（１９９６）．Ｔｈｅ ｉｎｗａｒｄ ｒｅｃｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ＨＥＲＧ ｃａｒｄｉａｃ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７９，８３３−８３６）。このＩ_Ｋｒ電流は、心筋活動電位の再分極相に関与するＫ^＋電流に寄与する。この電流を阻止することは活動電位持続時間を延長し、そしてＱＴ延長症候群を引き起こし得る。ＱＴ延長の発生は、突然死をもたらす可能性がある心室性不整脈（Ｔｏｒｓａｄｅｓ ｄｅ Ｐｏｉｎｔｅｓ）のような心室性不整脈の発生を引き起こし得る。

ＨＥＲＧテール電流への試験物質の効果を評価するためにＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００Ａシステム（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を利用する自動パッチクランプアッセイを用いた。

細胞：ＨＥＲＧの安定なトランスフェクションを有するヒト胚腎臓細胞系（ＨＥＫ２９３）を用いた（Ｍｏｈａｍｍａｄ，Ｓ．，Ｚｈｏｕ，Ｚ．，Ｇｏｎｇ，Ｑ．＆ Ｊａｎｕａｒｙ，Ｃ．Ｔ．（１９９７）．Ｂｌｏｃｋａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ＨＥＲＧ ｈｕｍａｎ
ｃａｒｄｉａｃ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｙ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ ｃｉｓａｐｒｉｄｅ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２７３，Ｈ２５３４−Ｈ２５３８およびＺｈｏｕ，Ｚ．，Ｇｏｎｇ，Ｑ．，Ｙｅ，Ｂ．，Ｆａｎ，Ｚ．，Ｍａｋｉｅｌｓｋｉ，Ｊ．Ｃ．，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｇ．Ａ．＆ Ｊａｎｕａｒｙ，Ｃ．Ｔ．（１９９８）．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ＨＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｓｔａｂｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ＨＥＫ ２９３ ｃｅｌｌｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ａｔ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ７４，２３０−２４１）。細胞を培養下で継続的に維持した。使用前に細胞懸濁液を調製し、そして実験の直前に、これらの細胞を１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、上清をデカンテーションし、そして細胞を１．５ｍｌのエッペンドルフチューブにおいて１５０μｌの浴溶液に再懸濁した。

溶液：浴溶液は、１３７ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．８ｍＭのＣａＣｌ_２および１ｍＭのＭａＣｌ_２を含有した（ＮａＯＨでｐＨ７．４）。ピペット溶液は、１３０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＭｇＡＴＰおよび１ｍＭのＭｇＣｌ_２を含有した（ＫＯＨでｐＨ７．２）。試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０^−２Ｍ〜３ｘ１０^−１Ｍ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．３、０．１もしくは０．０３％）のストック溶液を得た。コントロール（＝浴溶液＋ＤＭＳＯ）および試験溶液(＝浴溶液＋ＤＭＳＯ＋試験化合物)は、０．３％もしくは０．１％のＤＭＳＯを含有した。

記録システム：ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓシステムを浴およびピペット溶液で準備した（ｐｒｉｍｅｄ）。１６ウェルシールチップ（Ｓｅａｌｃｈｉｐ １６、Ａｖｉｖａ Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐ．）をシステムに装着し、そして浴溶液懸濁液において細胞を調製する前に準備した。細胞を入れたエッペンドルフチューブを指定位置に置き、そしてシールチップの各記録チャンバー（ウェル）への細胞の粉砕および分散で方法を開始した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓシステムは、通常の全細胞パッチクランプ法の一般原則に従った。

測定：ＨＥＲＧ電流は、−８０ｍＶの保持電位から開始して、＋２０ｍＶへの４．８秒の脱分極後に−５０ｍＶで最大テール電流として決定した。各値は、４つの逐次電圧パルスからの平均電流を表す。阻止の程度を決定するために残留電流を賦形剤前処理と比較した。ＨＥＲＧ電流への試験化合物の効果は、薬剤適用の５分後に測定した。ＨＥＲＧ電流の５％より多い減少を認めることができる場合、試験物質はＨＥＲＧ電流を（部分的に）阻止すると考えられる。

コントロール実験：時間を合わせた（ｔｉｍｅ−ｍａｔｃｈｅｄ）賦形剤コントロール実験を同一条件下で行った。ナノモル濃度でＨＥＲＧに媒介される電流を阻害することが既知である対照化合物としてアステミゾールを用いた。

Ｄ．組成物実施例
「有効成分」（ａ．ｉ．）は、これらの実施例の全体にわたって使用する場合に式（Ｉ）の最終化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態、その第四級アンモニウム塩およびそのプロドラッグに関する。

実施例Ｄ．１：経口ドロップ
５００グラムのａ．ｉ．を６０〜８０℃で０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５ｌのポリエチレングリコールに溶解する。３０〜４０℃に冷却した後に、３５ｌのポリエチレングリコールを加え、そして混合物をよく攪拌する。次に、２．５ｌの精製水中１７５０グラムのサッカリンナトリウムの溶液を加え、そして攪拌しながら２．５ｌのココアフレーバーおよび５０ｌの容量まで適量ポリエチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる経口ドロップ溶液を与える。得られる溶液を適当な容器に
詰める。

実施例Ｄ．２：経口液剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの沸騰精製水に溶解する。３ｌのこの溶液に最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸、そしてその後に２０グラムのａ．ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、そして１２ｌの１，２，３−プロパントリオールおよび３ｌのソルビトール７０％溶液をそれに加える。４０グラムのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、そして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグーズベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０ｌの容量まで適量加え、茶さじ１杯分（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口液剤を与える。得られる溶液を適当な容器に詰める。

実施例Ｄ．３：フィルムコート錠
錠剤コアの製造
１００グラムのａ．ｉ．、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物をよく混合し、そしてその後に約２００ｍｌの水中５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥させ、そして再びふるいにかける。次に、１００グラムの微晶質セルロースおよび１５グラムの水素化植物油を加える。全体をよく混合し、そして錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含有する１０，０００個の錠剤を与える。

コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中１０グラムのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのＤＣＭ中５グラムのエチルセルロースの溶液を加える。次に、７５ｍｌのＤＣＭおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを融解し、そして７５ｍｌのＤＣＭに溶解する。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮色懸濁液を加え、そして全体を均質化する。このようにして得られる混合物で錠剤コアをコーティング装置においてコーティングする。

実施例Ｄ．４：注入可能な液剤
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの沸騰する注射用水に溶解する。約５０℃に冷却した後に攪拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムのａ．ｉ．を加える。溶液を室温に冷却し、そして注射用水を１ｌまで適量補足し、４ｍｇ／ｍｌのａ．ｉ．を含んでなる溶液を与える。溶液を濾過により滅菌し、そして滅菌容器に詰める。

Claims (33)

1. 式（Ｉ）
   

   

   ［式中：
   Ａは式（ＩＩ）
   

   

   （式中、
   ｋ、ｌ、ｍ、ｎは各々相互に独立して、０、１、２、３もしくは４に等しい整数であり、ただし、（ｋ＋ｌ）および（ｍ＋ｎ）は２、３、４もしくは５に等しく；ここで、−ＣＨ₂−部分の１つはＯで置換されることができ；そしてここで、−ＣＨ₂−部分の各々はオキソで置換されることができる）
   の基であり；
   ＸはＣ−ＨもしくはＮであり；
   Ｒ³は水素、Ｃ₁〜₅アルキル、Ｃ₃〜₆シクロアルキルおよびＣ₁〜₅アルキルオキシカルボニルの群から選択され；
   Ｒ⁴、Ｒ⁵は各々、相互に独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミル、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択され；
   ｐは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
   ｑは０、１、２もしくは３に等しい整数であり；
   Ｙ¹、Ｙ³は各々、相互に独立して、単結合、Ｏ、ＮＲ⁷、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ₂の群から選択され；ここで、Ｒ⁷は水素およびＣ₁〜₃アルキルの群から選択され；
   Ｙ²は飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁〜₆−炭化水素基であり、ここで、１個もしくはそれ以上の水素原子は場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオおよびホルミルの群から選択される基で置換されていてもよく；
   Ｂは場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオ、ホルミル、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から各々相互に独立して選択されるｒ個の置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい、０、１、２もしくは３個の窒素原子を含有する６員環であり；そしてここで、ｒは１もしくは２に等しい整数であり；または２個の置換基Ｒ⁶は一緒になって基−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−もしくは−ＯＣＨ₂Ｏ−を形成することができ；
   アルキルは直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であり；ここで、該基は場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、カルボキシル、ニトロ、チオおよびホルミルの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で１個もしくはそれ以上の炭素原子上で置換されていてもよく；
   ハロはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードである］
   の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシドまたはその第四級アンモニウム塩。
2. ｋ、ｌ、ｍ、ｎが各々相互に独立して、１、２もしくは３に等しい整数であり、ただし、（ｋ＋ｌ）および（ｍ＋ｎ）が２、３もしくは４に等しいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. Ａが（ａ−１）、（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−５）および（ｃ−２）
   

   

   の群から選択されることを特徴とする請求項１もしくは２に記載の化合物。
4. Ａが式（ｃｃ−２）
   

   

   の基であることを特徴とする請求項１もしくは２に記載の化合物。
5. Ａが（ａａ−１）もしくは（ｂｂ−１）
   

   

   の基であることを特徴とする請求項１もしくは２に記載の化合物。
6. Ｒ³が水素、Ｃ₃〜₆シクロアルキルおよびＣ₁〜₅アルキルの群から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｘが炭素−Ｈもしくは窒素であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ⁴およびＲ⁵の各々が、相互に独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
9. ｐが０もしくは１であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. ｑが０であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｙ¹およびＹ³が各々、相互に独立して、単結合およびＯの群から選択されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｙ²が−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ＝ＣＨ−の群から選択されることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. Ｂがフェニルであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
14. Ｂが１個のハロ置換基で置換されることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
15. 部分Ｂ−Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³が場合によりｒ個の置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい基（ａ１−２）、（ａ１−３）および（ａ１−５）
    

    

    から選択されることを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
16. ｋ、ｌ、ｍ、ｎが各々相互に独立して、１、２もしくは３に等しい整数であり、ただし、（ｋ＋ｌ）および（ｍ＋ｎ）が２、３もしくは４に等しく；ここで、式（ＩＩ）中の−ＣＨ₂−部分の１つがＯで置換されることができ；そしてここで、式（ＩＩ）中の−ＣＨ₂−部分の各々がオキソで置換されることができ；
    ＸがＣ−ＨもしくはＮであり；
    Ｒ³が水素、Ｃ₃〜₆シクロアルキルおよびＣ₁〜₅アルキルの群から選択され；
    Ｒ⁴、Ｒ⁵が各々、相互に独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択され；
    ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
    ｑが０に等しい整数であり；
    Ｙ¹、Ｙ³が各々、相互に独立して、単結合もしくはＯの群から選択され；
    Ｙ²が飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁〜₆−炭化水素基であり；そして
    Ｂが場合により１個のハロ置換基Ｒ⁶で置換されていてもよいフェニルである
    請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシドまたはその第四級アンモニウム塩。
17. Ａが（ａ−１）、（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−５）および（ｃ−２）
    

    

    の群から選択され；
    ＸがＣ−ＨもしくはＮであり；
    Ｒ³が水素、Ｃ₃〜₆シクロアルキルおよびＣ₁〜₅アルキルの群から選択され；
    Ｒ⁴、Ｒ⁵が各々、相互に独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択され；
    ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
    ｑが０に等しい整数であり；
    部分Ｂ−Ｙ¹−Ｙ²−Ｙ³が場合によりｒ個の置換基Ｒ⁶で置換されていてもよい基（ａ１−２）、（ａ１−３）および（ａ１−５）
    

    

    から選択され；
    Ｒ⁶がハロ置換基であり；そしてここで、ｒが１もしくは２に等しい整数である
    請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシドまたはその第四級アンモニウム塩。
18. Ａが（ａ−１）、（ｂ−１）、（ｂ−３）、（ｂ−５）および（ｃ−２）
    

    

    の群から選択され；
    ＸがＣ−ＨもしくはＮであり；
    Ｒ³が水素、Ｃ₃〜₅シクロアルキルおよびＣ₁〜₃アルキルの群から選択され；
    Ｒ⁴、Ｒ⁵が各々、相互に独立して、水素、ハロ、Ｃ₁〜₃アルキルおよびＣ₁〜₃アルキルオキシの群から選択され；
    ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
    ｑが０に等しい整数であり；
    Ｙ¹、Ｙ³が各々、相互に独立して、単結合もしくはＯの群から選択され；
    Ｙ²が飽和もしくは不飽和の直鎖状もしくは分枝鎖状Ｃ₁〜₆−炭化水素基であり；そして
    Ｂが場合により１個のハロ置換基Ｒ⁶で置換されていてもよいフェニルである
    請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシドまたはその第四級アンモニウム塩。
19. Ａが（ａ−１）もしくは（ｂ−１）
    

    

    の群から選択され；
    ＸがＣ−Ｈであり；
    Ｒ³がメチルであり；
    Ｒ⁴、Ｒ⁵が各々、相互に独立して、水素もしくはハロの群から選択され；
    ｐが０もしくは１に等しい整数であり；
    ｑが０に等しい整数であり；
    Ｙ¹が単結合であり；
    Ｙ³がＯであり；
    Ｙ²がＣＨ₂であり；そして
    Ｂがフェニルである
    請求項１に記載の化合物、その製薬学的に許容しうる酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシドまたはその第四級アンモニウム塩。
20. 薬剤としての使用のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
21. 製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤および有効成分として請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
22. 経口投与するために適当な形態であることを特徴とする請求項２１に記載の製薬学的組成物。
23. 抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする請求項２１もしくは２２に記載の製薬学的組成物。
24. 脂質低下化合物の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物をさらに含んでなることを特徴とする請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
25. 製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の製薬学的組成物の製造方法。
26. 製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量ならびに抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求項２３に記載の製薬学的組成物の製造方法。
27. 製薬学的に許容しうる担体を請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量および脂質低下化合物の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求項２４に記載の製薬学的組成物の製造方法。
28. 不安、摂食障害、気分障害、精神病および睡眠障害から選ばれる精神障害；肥満症；糖尿病；性的障害ならびに神経学的障害の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
29. 不安、摂食障害、気分障害、精神病および睡眠障害の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための、抗鬱薬、抗不安薬および抗精神病薬の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物との組み合わせにおける請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
30. 気分障害が双極性障害および鬱病であり、精神病が統合失調症である請求項２８もしくは２９に記載の使用。
31. 肥満症の予防および／もしくは処置用の薬剤の製造のための、脂質低下化合物の群から選択される１種もしくはそれ以上の他の化合物との組み合わせにおける請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
32. 不安、摂食障害、気分障害、精神病および睡眠障害から選ばれる精神障害；肥満症；糖尿病；性的障害ならびに神経学的障害の予防および／もしくは処置における使用のための請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
33. 気分障害が双極性障害および鬱病であり、精神病が統合失調症である請求項３２に記載の化合物。