CN107698498A - 一种羟尼酮的制备方法 - Google Patents

一种羟尼酮的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107698498A
CN107698498A CN201610642489.1A CN201610642489A CN107698498A CN 107698498 A CN107698498 A CN 107698498A CN 201610642489 A CN201610642489 A CN 201610642489A CN 107698498 A CN107698498 A CN 107698498A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
ethyl acetate
refined
activated carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610642489.1A
Other languages
English (en)
Inventor
罗楹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Continent Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN202211364720.7A priority Critical patent/CN116023327A/zh
Priority to CN201610642489.1A priority patent/CN107698498A/zh
Priority to CN201780048534.3A priority patent/CN109641841A/zh
Priority to PCT/CN2017/095878 priority patent/WO2018028506A1/zh
Priority to JP2019507219A priority patent/JP6764998B2/ja
Publication of CN107698498A publication Critical patent/CN107698498A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种羟尼酮的制备方法，操作简便、反应条件温和、反应时间短、产率高，更安全且适用于大生产。本发明采用乙酸乙酯与活性炭对中间体式II化合物溶解脱色进行精制，比单纯进行重结晶效率更高，短时间内所得的中间体化合物收率高，脱色效果优异。

Description

一种羟尼酮的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体地说，本发明涉及铜催化碳杂偶联反应及其应用，具体地涉及一种羟尼酮的制备方法。
背景技术
肝纤维化是慢性肝病进展中的共同病理基础，各种慢性损伤引起肝细胞变性、坏死，纤维结缔组织异常增生并过度沉积，包裹再生的肝细胞，形成“假小叶”破坏肝脏原有的组织结构，最终使肝脏形成结节状、变硬，肝脏功能随之受损，乃至完全消失，形成肝硬化。
多种慢性疾病均可引起肝纤维化，如慢性病毒性肝炎、慢性酒精中毒、胆汁淤积、先天性酶缺陷的代谢障碍性疾病、长期接触毒物和药物等。肝纤维化、肝硬化是影响肝病患者生活质量、医疗费用支出的主要原因之一。保肝护肝用药的市场需求量逐年增加。目前可用于肝纤维化治疗的药物较少，病人和医生对安全有效的药物需求较大。预计在中国肝纤维化药物市场份额约有24亿美元，在日本约有19亿美元。迄今国际上还没有以肝纤维化为适应症的化学药品，早期对羟尼酮(以下简称为式I化合物)的研究表明其具有良好的药理学和毒理学特性，是治疗和预防肝纤维化和肝硬化的理想口服药物
中国专利(CN2003000968)公开了式I化合物的一种合成方法，以2-氨基-5甲基吡啶为起始原料，该方法用Me作为酚羟基保护基，其脱保护所用的试剂价格昂贵，反应过程中容易形成剧毒气体，且污水废物处理繁琐，操作繁琐，产率低(40％)。现有技术中制备羟尼酮的方法大多涉及对溴苯酚的羟基保护，工业过程中需要增加繁琐的反应工序。
因此，本领域迫切需要研发出一种羟尼酮的制备方法，要求操作简便、反应条件温和、反应时间短、产率高，更安全且适用于大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种羟尼酮的制备方法及其应用。
本发明第一方面，提供一种制备式I化合物的方法，包括步骤：
(1)在溶剂中，催化剂存在下，将2-羟基-5-甲基吡啶与对溴苯甲醚混合得到式II化合物粗品；
(2)将式II化合物粗品与乙酸乙酯和活性炭混合，加热至回流温度，过滤，降温析晶，得到精制的式II化合物；
(3)将精制的式II化合物与HBr反应，制得所述式I化合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，2-羟基-5-甲基吡啶与对溴苯甲醚摩尔比为1:1-1:2(较佳地为1:1-1:1.8，更佳地为1:1-1:1.5，最佳地为1:1-1:1.3)。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(4)：将步骤(3)所得的式I化合物与乙醇和乙酸乙酯混合，降温，过滤，得到式I化合物的白色结晶固体。
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述式I化合物、乙醇、乙酸乙酯的质量比为(1.8-2.2):(0.8-1.2):(5.8-6.2)。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述溶剂选自下组：DMAC、DMF、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述催化剂选自下组：CuI、CuSO4·5H2O、K2CO3、或其组合，较佳地，为CuI与K2CO3的混合物或者CuSO4·5H2O与K2CO3的混合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述溶剂为DMF，并且所述催化剂为CuSO4·5H2O与K2CO3的混合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述CuI与K2CO3的摩尔比为1:50-1:80，较佳地为1:55-1:70。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述溶剂为DMAC，并且所述催化剂为CuI与K2CO3的混合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，加热回流温度为130-150℃，较佳地为135-145℃。
在另一优选例中，所述步骤(2)之前，还包括步骤(2-1)：将步骤(1)得到的式II化合物与氨水混合，搅拌洗涤。
在另一优选例中，所述步骤(2-1)中，所述氨水浓度为15-28wt％，较佳地为16-25wt％，更佳地为17-20wt％。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述乙酸乙酯与式II化合物粗品的质量比为1.0-10.0，较佳地为2.0-8.0，更佳地为3.0-6.0。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述活性炭与式II化合物粗品的质量比为0.01-0.1，较佳地为0.025-0.075，更佳地为0.03-0.06。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述精制的式II化合物与HBr的摩尔比为1:5-1:10，较佳地为1:6-1:8。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种产率高、反应条件温和、安全高效的制备羟尼酮的方法。本发明采用乙酸乙酯与活性炭对中间体式II化合物溶解脱色进行精制，比单纯进行重结晶效率更高，短时间内所得的中间体化合物收率高，脱色效果优异。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
本发明的主要优点在于：
(1)本发明采用乙酸乙酯与活性炭对中间体式II化合物溶解脱色进行精制，比单纯进行重结晶效率更高，短时间内所得的中间体化合物收率高，脱色效果优异。
(2)本发明省略了现有技术中用对溴苯酚进行保护这一步骤，操作更为简便。
(3)本发明的工艺脱甲基过程中采用HBr替代了现有技术中常用的价格昂贵、毒性很大的BBr3。
(4)本发明的制备方法简便易于操作，反应条件温和，反应时间短，产率高，更安全且适于大生产。
原料
本发明所采用的原料列表如下表1所示：
物料名称 物理参数
2-羟基-5-甲基吡啶 黄色或微黄色结晶固体
对溴苯甲醚 无色透明液体
DMAC 无色透明液体
DMF 无色透明液体
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1-生产路线1：
1.式II化合物：N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-吡啶酮的合成
上述原料投料量及投料比如表2所示：
表2
物料名称 摩尔比例 摩尔量(mol) 投料量(kg)
2-羟基-5-甲基吡啶 1.00 390 35.0
对溴苯甲醚 1.20 468 74.0
碘化亚铜 0.02 7.8 1.22
无水碳酸钾 1.20 468 65.0
DMAC - - 190.0
(1)将DMAC(190kg，浓度为99.0wt％)加热到50℃，依次加入2-羟基-5-甲基吡啶35kg、无水碳酸钾65kg、对溴苯甲醚74.0kg和碘化亚铜1.22kg，升温至回流，反应12-14h，采用点板(TCL)控制至没有原料点后，停止加热。随后液温降至80℃甩滤。
(2)将上述滤液返回缩合釜减压蒸馏至没有馏分流出，放入水洗水析釜中，加入55kg氨水(18wt％)和156kg水，搅拌洗涤降温，甩滤，用清水淋洗至母液无色泽。滤饼取出，放入盘中晾干，制得式II化合物粗品。
以2-羟基-5-甲基吡啶计的收率为72％。
2.式II化合物粗品溶解脱色
向脱溶精制釜中投入乙酸乙酯(浓度≥99.0％)130㎏、药用活性炭(样品液的吸收度不得大于重铬酸钾色度标准液的吸收度)1.95㎏以及式II化合物粗品39㎏，搅拌加热回流脱色1小时，趁热过滤，滤液抽入结晶反应釜中，滤渣用8㎏乙酸乙酯洗涤，弃去滤渣，合并滤液，脱溶冷却析晶。滤液脱溶70％后，搅拌下缓慢析晶，冷却到0℃-5℃，搅拌3-5小时，放入离心分离机。离心甩滤到明显断流，制得精制的式II化合物，称重装盘，晾干，得到精制的式II化合物31.2kg(纯度为99.66％，收率为80％)。
3.制备式I化合物：
(3-1)制备式I化合物粗品：
将N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-吡啶酮(30kg)投入反应釜中，搅拌缓慢滴加40wt％的氢溴酸158kg，滴加完成后，升温至回流，采用点板(TCL)控制至没有原料点。冷却中和至PH＝5-6，甩滤，滤饼放入盘中晾干，制得式I化合物粗品(收率：98％)。
(3-2)打浆精制：
取上述步骤(3-1)所得的式I化合物粗品29Kg，加入乙醇(浓度95％，14.5kg)、乙酸乙酯(浓度99％，87kg)打浆回流1h，降温至10℃，甩滤，母液回收，滤饼晾干。
向精制脱色釜中抽入纯净水900kg，搅拌，加热至水沸腾，然后投入上述晾干后的滤饼30kg，待滤饼完全溶解后，再加入活性炭1.25kg，回流15分钟，乘热压滤至冷却结晶，降温至25℃左右，搅拌保温2小时，离心甩滤，滤饼用纯净水淋洗2次后甩干，得到式I化合物的白色结晶固体，60℃下烘箱控温干燥，烘干后制得式I化合物成品(纯度：99.92％，收率：90％)。
实施例2-生产路线2
1.式II化合物：N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-吡啶酮的合成
上述原料投料量及投料比如表3所示：
表3
(1)如表2所示，依次加入对溴苯甲醚、DMF、2-羟基-5-甲基吡啶、无水碳酸钾和五水硫酸铜，升温至回流，反应12-14h，采用点板(TCL)控制至没有原料点后，停止加热。
(2)将上述混合液降温至室温甩滤，滤液减压蒸馏至没有馏分馏出，降温至120℃，放入含有156kg水的水洗水析釜中，滴加56kg氨水(18wt％)，搅拌洗涤降温，甩滤，用清水淋洗至滤液无色泽。滤饼取出，放入盘中晾干，制得式II化合物粗品。
以2-羟基-5-甲基吡啶计的收率为80％。
2.式II化合物粗品溶解脱色
向脱溶精制釜中投入乙酸乙酯(浓度≥99.0％)170㎏、药用活性炭(样品液的吸收度不得大于重铬酸钾色度标准液的吸收度)2.75㎏以及式II化合物粗品55㎏搅拌加热回流脱色1小时，趁热过滤，滤液抽入结晶反应釜中，滤渣用乙酸乙酯20㎏洗涤，弃去滤渣，合并滤液，脱溶冷却析晶。滤液脱溶70％后，搅拌下缓慢析晶，冷却到0℃-5℃，搅拌3-5小时，放入离心分离机。离心甩滤到明显断流，制得精制的式II化合物，称重装盘，晾干，得到精制的式II化合物，含量为99.64％。
3.制备式I化合物：
(3-1)制备式I化合物粗品：
将N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-吡啶酮(44kg)投入反应釜中，搅拌缓慢滴加40wt％氢溴酸267kg，滴加完成后，升温至回流，采用点板(TCL)控制至没有原料点。冷却中和至PH＝6，甩滤，滤饼放入盘中晾干，制得式I化合物粗品。
(3-2)打浆精制：
取上述步骤(3-1)所得的式I化合物粗品44kg，加入乙醇(浓度95％，22kg)、乙酸乙酯(浓度99％，132kg)打浆回流1h，降温至10℃，甩滤，母液回收，滤饼晾干。
精制脱色釜抽入纯净水900kg，搅拌，加热至水沸腾，然后投入上述晾干后的滤饼30kg，待滤饼完全溶解后，再加入活性炭1.5kg，回流15分钟，趁热压滤至冷却结晶釜，降温至25℃左右，搅拌保温2小时，离心甩滤，滤饼用纯净水淋洗2次后甩干，得到式I化合物的白色结晶固体，60℃下烘箱控温干燥，烘干后制得式I化合物成品(纯度：99.98％，收率：90％)。
对比例1
同实施例1，不同之处在于，式II化合物粗品溶解脱色的步骤中，使用乙醇代替乙酸乙酯，结果制得精制的式II化合物16.3kg，收率为42％。
可以看出，本发明采用乙酸乙酯与活性炭对中间体式II化合物溶解脱色进行精制，比单纯进行重结晶效率更高，短时间内所得的中间体化合物收率高，脱色效果优异。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种制备式I化合物的方法，包括步骤：
(1)在溶剂中，催化剂存在下，将2-羟基-5-甲基吡啶与对溴苯甲醚混合得到式II化合物粗品；
(2)将式II化合物粗品与乙酸乙酯和活性炭混合，加热至回流温度，过滤，降温析晶，得到精制的式II化合物；
(3)将精制的式II化合物与HBr反应，制得所述式I化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，2-羟基-5-甲基吡啶与对溴苯甲醚摩尔比为1:1-1:2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(4)：将步骤(3)所得的式I化合物与乙醇和乙酸乙酯混合，降温，过滤，得到式I化合物的白色结晶固体。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，所述式I化合物、乙醇、乙酸乙酯的质量比为(1.8-2.2):(0.8-1.2):(5.8-6.2)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述催化剂选自下组：CuI、CuSO4·5H2O、K2CO3、或其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)之前，还包括步骤(2-1)：将步骤(1)得到的式II化合物与氨水混合，搅拌洗涤。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2-1)中，所述氨水浓度为15-28wt％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述乙酸乙酯与式II化合物粗品的质量比为1.0-10.0。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述活性炭与式II化合物粗品的质量比为0.01-0.1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述精制的式II化合物与HBr的摩尔比为1:5-1:10。
CN201610642489.1A 2016-08-08 2016-08-08 一种羟尼酮的制备方法 Pending CN107698498A (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211364720.7A CN116023327A (zh) 2016-08-08 2016-08-08 一种羟尼酮的制备方法
CN201610642489.1A CN107698498A (zh) 2016-08-08 2016-08-08 一种羟尼酮的制备方法
CN201780048534.3A CN109641841A (zh) 2016-08-08 2017-08-03 一种羟尼酮的制备方法
PCT/CN2017/095878 WO2018028506A1 (zh) 2016-08-08 2017-08-03 一种羟尼酮的制备方法
JP2019507219A JP6764998B2 (ja) 2016-08-08 2017-08-03 ヒドロニドンの製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610642489.1A CN107698498A (zh) 2016-08-08 2016-08-08 一种羟尼酮的制备方法

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211364720.7A Division CN116023327A (zh) 2016-08-08 2016-08-08 一种羟尼酮的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107698498A true CN107698498A (zh) 2018-02-16

Family

ID=61161726

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610642489.1A Pending CN107698498A (zh) 2016-08-08 2016-08-08 一种羟尼酮的制备方法
CN202211364720.7A Pending CN116023327A (zh) 2016-08-08 2016-08-08 一种羟尼酮的制备方法
CN201780048534.3A Pending CN109641841A (zh) 2016-08-08 2017-08-03 一种羟尼酮的制备方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211364720.7A Pending CN116023327A (zh) 2016-08-08 2016-08-08 一种羟尼酮的制备方法
CN201780048534.3A Pending CN109641841A (zh) 2016-08-08 2017-08-03 一种羟尼酮的制备方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP6764998B2 (zh)
CN (3) CN107698498A (zh)
WO (1) WO2018028506A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111004173A (zh) * 2019-12-31 2020-04-14 北京康蒂尼药业有限公司 一种羟尼酮的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005047256A1 (fr) * 2003-11-14 2005-05-26 Shanghai Genomics, Inc. Derives de pyridone, et utilisation correspondante
CN101165051A (zh) * 2007-08-07 2008-04-23 中国科学院长春应用化学研究所 树枝状主体材料及该化合物制备的有机电致发光器件
CN101723883A (zh) * 2008-10-24 2010-06-09 上海睿星基因技术有限公司 一种羟尼酮的制备方法
CN102099036A (zh) * 2008-06-03 2011-06-15 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
CN102766041A (zh) * 2012-08-17 2012-11-07 济南大学 一种水杨醛衍生物中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
UY30378A1 (es) * 2006-06-02 2008-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de piridinona n-aril y n-heteroaril sustituidos para usar en enfermedades mediadas por mch-1
MX2009005908A (es) * 2006-12-05 2009-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados novedosos de diaza-espiro-piridinona sustituidos para usarse en las enfermedades mediadas por la hormona concentradora de melanina 1.
BRPI0721086A2 (pt) * 2006-12-14 2014-02-25 Lilly Co Eli Derivados de 5-[4-(azetidin-3-ilóxi)-fenil]-2-fenil-5h-tiazolo[5,4-c]piri din-4-ona e seu emprego como antago-nistas de receptor de mch
AR092742A1 (es) * 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
ES2786348T3 (es) * 2015-12-23 2020-10-09 Materion Advanced Mat Germany Gmbh Diana de pulverización catódica basada en óxido de circonio

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005047256A1 (fr) * 2003-11-14 2005-05-26 Shanghai Genomics, Inc. Derives de pyridone, et utilisation correspondante
CN101165051A (zh) * 2007-08-07 2008-04-23 中国科学院长春应用化学研究所 树枝状主体材料及该化合物制备的有机电致发光器件
CN102099036A (zh) * 2008-06-03 2011-06-15 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
CN101723883A (zh) * 2008-10-24 2010-06-09 上海睿星基因技术有限公司 一种羟尼酮的制备方法
CN102766041A (zh) * 2012-08-17 2012-11-07 济南大学 一种水杨醛衍生物中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUN SING LI等: "An efficient copper-catalyzed coupling reaction of pyridin-2-ones with aryl and heterocyclic halides based on Buchwald’s protocol", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
能源部西安热工研究所主编: "《热工技术手册》", 30 June 1993 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111004173A (zh) * 2019-12-31 2020-04-14 北京康蒂尼药业有限公司 一种羟尼酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6764998B2 (ja) 2020-10-07
JP2019524811A (ja) 2019-09-05
WO2018028506A1 (zh) 2018-02-15
CN109641841A (zh) 2019-04-16
CN116023327A (zh) 2023-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101781270B (zh) 一种高纯度的非布司他及其制备方法
CN105968093B (zh) 琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN104119250A (zh) 一种生产高纯度盐酸二甲双胍的方法
CN106496074A (zh) 一种卡巴匹林钙的制备方法
CN105061355A (zh) 一种高纯度依帕司他的精制方法
CN104592195A (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN107698498A (zh) 一种羟尼酮的制备方法
CN107698499A (zh) 一种羟尼酮的制备方法
CN103242286A (zh) 一种双环醇药物组合物及其制备方法
CN109180570A (zh) 一种三氯吡氧乙酸丁氧乙酯的制备方法
WO2020215835A1 (zh) 氟哌啶醇的纯化方法
CN105753733A (zh) Ahu377的晶型及其制备方法与用途
CN1321972C (zh) 从苯酐硝化制备3－硝基邻苯二甲酸的反应母液中制备4－硝基邻苯二甲酸的方法
CN103275168B (zh) 一种布地奈德的制备方法
CN102304027B (zh) 从厚朴树叶中提取厚朴酚的方法
CN101544676A (zh) 正戊醇溶剂结晶提取β-谷甾醇的方法
CN102206185B (zh) 一种苄达赖氨酸及其类似物的精制工艺
CN102241599A (zh) 一种制备甘氨酸的方法
CN101265171B (zh) 阿托伐醌的合成工艺
CN108440521A (zh) 一种利用黄藤素生产盐析废液制备黄藤素的方法
CN111004173A (zh) 一种羟尼酮的制备方法
CN110862429A (zh) 一种七叶皂苷钠的制备方法
CN102464610B (zh) 一种美替拉酮的制备方法
CN105111113A (zh) 一种生产格列本脲的精制方法
CN106749060A (zh) 一种帕托珠利的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190711

Address after: Room 302-37, Room 3, Building No. 400 Fangchun Road, China (Shanghai) Free Trade Pilot Area, Pudong New Area, Shanghai

Applicant after: SHANGHAI GENOMICS, Inc.

Address before: Six Blocks 230 Chuanhong Road, Chuansha Town, Pudong New Area, Shanghai

Applicant before: Luo Ying

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201228

Address after: 101300 No.60, Shunkang Road, Linhe Industrial Development Zone, Shunyi District, Beijing

Applicant after: BEIJING CONTINENT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: Room 302-37, 3 / F, building 1, 400 Fangchun Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai, 201203

Applicant before: SHANGHAI GENOMICS, Inc.

CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 101300 No.60, Shunkang Road, Linhe Industrial Development Zone, Shunyi District, Beijing

Applicant after: Beijing kangdini Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 101300 No.60, Shunkang Road, Linhe Industrial Development Zone, Shunyi District, Beijing

Applicant before: BEIJING CONTINENT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180216