CN102464610B - 一种美替拉酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种美替拉酮的制备方法，将3-乙酰吡啶和Mg粉在催化剂作用下，有机溶剂中进行反应，然后后水解得到2，3-二吡啶-3-基-2，3-丁二醇，2，3-二吡啶-3-基-2，3-丁二醇在强酸作用下发生重排反应得美替拉酮粗品，重结晶得美替拉酮成品。该方法工艺流程短，操作简便，收率较高，成品质量易于控制，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及美替拉酮(化学名：2-甲基-1，2-双(吡啶-3-基)1-丙酮)的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
美替拉酮又名甲吡酮，为白色结晶性粉末，熔点50～53℃，溶于乙醇、氯仿，微溶于水。美替拉酮是肾上腺皮质功能抑制剂，属于11-β羟化酶抑制剂，能抑制皮质醇的产生，用于治疗肾上腺皮质肿瘤、库兴综合症等，亦可用于下后脑垂体的检查实验。
有关美替拉酮制备的文献报道较少，有文献报道以烟酸为起始原料，经酯化，克莱森缩合，频哪醇的合成与重排等共6步反应制得目标化合物(药物美替拉酮的合成与定量构效关系研究，许罗南，中国优秀硕士学位论文全文数据库，2004年)，该方法存在反应步骤多、操作繁琐、成本较高等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种美替拉酮的制备方法，要求工艺流程短，成本低廉，操作简便，产品质量优良，且易于工业化生产。
本发明的技术方案如下：
一种美替拉酮的制备方法，包括如下步骤：
1)将3-乙酰吡啶(结构如式I所示)和Mg粉反应后水解制得2，3-二吡啶-3-基-2，3-丁二醇(如式II所示)中间体；
2)2，3-二吡啶-3-基-2，3-丁二醇在强酸作用下发生重排反应得美替拉酮(结构如式III所示)粗品；
3)对美替拉酮粗品重结晶得美替拉酮成品。
上述步骤1)3-乙酰吡啶和Mg粉的反应是在催化剂作用下于有机溶剂中进行，先在-50～0℃反应5～8h，再升温至50～120℃反应3～6h，然后滴加适量的水充分搅拌。3-乙酰吡啶和Mg粉形成络合物，该络合物水解得二醇中间体：2，3-二吡啶-3-基-2，3-丁二醇。为将该二醇中间体分离出来，先将水解后的反应混合物过滤，保留滤液，滤饼则进一步用有机溶剂回流后过滤，取滤液；合并两次过滤的滤液中的有机相，蒸馏除去有机溶剂，然后加入C5～C8的烃类溶剂(例如石油醚、环己烷、正己烷等)析出固体，过滤获得固体的二醇中间体。其中，步骤1)所述有机溶剂可以为苯、乙醇、甲醇、甲苯等常用有机溶剂，优选为苯；所述催化剂为氯化铵或氯化汞，优选为氯化汞。3-乙酰吡啶和Mg粉的物质的量(即摩尔量)之比为1∶1～5∶1，二者反应时有机溶剂的用量为3-乙酰吡啶与Mg粉重量之和的3～5倍，所加催化剂的物质的量是3-乙酰吡啶物质的量的1/2～1/20。3-乙酰吡啶和Mg粉的反应后所加水量约为乙酰吡啶重量的1.5～2.5倍。
上述步骤2)重排反应所用强酸一般为硫酸、磷酸、盐酸、硝酸等无机强酸，优选为浓度20～98％的硫酸，其用量为二醇中间体重量的1～10倍，反应温度应控制在50～100℃，反应时间推荐为2～10h。反应后在搅拌下将反应物倒入冰水中水解，调pH为8～9，然后用有机溶剂提取，水洗有机相，除水干燥，蒸馏除去有机溶剂，然后加入C5～C8的烃类溶剂(例如石油醚、环己烷、正己烷等)，析出固体，过滤获得固体美替拉酮粗品。提取所用有机溶剂可以是氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯中的一种或多种，优选为氯仿，一般用有机溶剂提取2-5次，每次用量为二醇中间体重量的2～3倍，合并有机相用水洗2-5次，干燥有机相通常使用无水硫酸镁。
上述步骤3)将粗品加入有机溶剂中重结晶，所用有机溶剂可以是丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一种或多种，优选为丙酮，其用量可为粗品重量的2～5倍。
本发明提供了一种美替拉酮制备方法，工艺流程短，原料易得，操作简便，收率高，成本低，产品质量易于控制，成品质量符合美国药典要求，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进一步描述，但本领域的技术人员应当明白，实施例仅起实例作用，而不应解释为对本发明的限制。
实施例1
向反应容器中加入1000ml苯，48g Mg粉，搅拌，冷却至-20℃，加入20g氯化汞，于-30℃缓慢滴加121g 3-乙酰吡啶与100ml苯的混合物，保温反应5h，然后缓慢升温至回流，反应3h，反应结束，冷却至50℃，滴加200ml水，搅拌30min，过滤，滤饼用200ml苯回流30min，过滤，合并两次过滤的滤液，弃去水层，蒸馏回收苯，近干时加入200ml石油醚析出固体，过滤取固体，烘干得二醇中间体170g。将所得二醇加入反应容器中，加入浓硫酸340g，慢慢加热至70℃反应3.5h，自然冷却至40～50℃，将反应物倒入1000ml冰水中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝8.5；用氯仿提取水层三次，每次用量300ml；合并氯仿层，用水洗涤三次，每次用水200ml；有机相用无水硫酸镁干燥，蒸馏回收氯仿至干，加入200ml石油醚，析出固体，过滤得粗品130g。将粗品加入反应容器中，再加入300ml丙酮，5g活性炭，回流30min，热过滤，滤液冷却析出晶体，于10℃左右过滤得晶体，干燥晶体得美替拉酮成品104g.
实施例2
向反应容器中加入1000ml甲苯，70g Mg粉，搅拌，冷却至-30℃，加入20g氯化汞，于-40℃缓慢滴加121g 3-乙酰吡啶与100ml甲苯的混合物，保温反应6h，然后缓慢升温至回流，反应3h，反应结束，冷却至50℃，滴加200ml水，搅拌30min，过滤，滤饼用200ml甲苯回流30min，过滤，合并两次过滤的滤液，弃去水层，蒸馏回收甲苯，近干时加入200ml环己烷析出固体，过滤取固体，烘干得二醇中间体165g。将所得二醇加入反应容器中，加入80％硫酸400g，慢慢加热至80℃反应5h，自然冷却至40～50℃，将反应物倒入1000ml冰水中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝8.5；用二氯甲烷提取水层三次，每次用量300ml；合并二氯甲烷层，用水洗涤三次，每次用水200ml；有机相用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏回收二氯甲烷至干；加入200ml环己烷，析出固体，过滤得粗品120g。将粗品加入反应容器中，再加入280ml丙酮，5g活性炭，回流30min，热过滤，滤液冷却析出晶体，于10℃左右过滤得晶体，干燥晶体得美替拉酮成品99g。
实施例3
向反应容器中加入1000ml苯，60g Mg粉，搅拌，冷却至-20℃，加入30g氯化汞，于-30℃缓慢滴加121g 3-乙酰吡啶与100ml苯的混合物，保温反应5h，然后缓慢升温至回流，反应4h，反应结束，冷却至50℃，滴加200ml水，搅拌30min，过滤，滤饼用200ml苯回流30min，过滤，合并两次过滤的滤液，弃去水层，蒸馏回收苯，近干时加入200ml石油醚析出固体，过滤取固体，烘干得二醇中间体172g。将所得二醇加入反应容器中，加入50％硫酸440g，慢慢加热至100℃反应8h，自然冷却至40～50℃，将反应物倒入1000ml冰水中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝8；用氯仿提取水层三次，每次用量300ml；合并氯仿层，用水洗涤三次，每次用水200ml；有机相用无水硫酸镁干燥，蒸馏回收氯仿至干，加入200ml石油醚，析出固体，过滤得粗品131g。将粗品加入反应容器中，再加入300ml乙酸乙酯，5g活性炭，回流30min，热过滤，滤液冷却析出晶体，于10℃左右过滤得晶体，干燥晶体得美替拉酮成品107g.。
实施例4
向反应容器中加入1000ml苯，80g Mg粉，搅拌，冷却至-20℃，加入20g氯化铵，于-40℃缓慢滴加121g 3-乙酰吡啶，保温反应7h，然后缓慢升温至回流，反应4h，反应结束，冷却至50℃滴加200ml水，搅拌30min，过滤，滤饼用200ml苯回流30min过滤，合并两次过滤的滤液，弃去水层，蒸馏回收苯，近干时加入200ml正己烷析出固体，过滤取固体，烘干得二醇中间体159g。将所得二醇加入反应容器中，加入30％硫酸550g，慢慢加热回流反应9h，自然冷却至40～50℃，将反应物倒入1000ml冰水中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝9；用氯仿提取水层三次，每次用量300ml；合并氯仿层，用水洗涤三次，每次用水200ml；有机相用无水硫酸镁干燥，蒸馏回收氯仿至干，加入200ml正己烷，析出固体，过滤得粗品122g。将粗品加入反应容器中，再加入250ml丙酮，5g活性炭，回流30min，热过滤，滤液冷却析出晶体，于10℃左右过滤得晶体，干燥晶体得美替拉酮成品94g。
实施例5
向反应容器中加入1000ml乙醇，100g Mg粉，搅拌，冷却至-30℃，加入20g氯化汞，于-50℃缓慢滴加121g 3-乙酰吡啶与100ml乙醇的混合物，保温反应7h，然后缓慢升温至回流，反应5h，反应结束，冷却至50℃，滴加200ml水，搅拌30min，过滤，滤饼用200ml乙醇回流30min，过滤，合并两次过滤的滤液，蒸馏回收乙醇，近干时加入200ml石油醚析出固体，过滤取固体，烘干得中间体二醇152g。将所得二醇加入反应容器中，加入浓硫酸340g，慢慢加热至70℃反应4h，自然冷却至40～50℃，将反应物倒入1000ml冰水中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝8.5；用氯仿提取水层三次，每次用量300ml；合并氯仿层，用水洗涤三次，每次用水200ml；有机相用无水硫酸镁干燥，蒸馏回收氯仿至干，加入200ml石油醚，析出固体，过滤得粗品123g。将粗品加入反应容器中，再加入300ml乙酸乙酯，5g活性炭，回流30min，热过滤，滤液冷却析出晶体，于10℃左右过滤得晶体，干燥晶体得美替拉酮成品88g。
实施例6
向反应容器中加入1000ml苯，100g Mg粉，搅拌，冷却至-20℃，加入20g氯化铵，于-30℃缓慢滴加121g 3-乙酰吡啶与100ml苯的混合物，保温反应5h，然后缓慢升温至回流，反应4h，反应结束，冷却至50℃，滴加200ml水，搅拌30min，过滤，滤饼用200ml苯回流30min，过滤，合并两次过滤的滤液，弃去水层，蒸馏回收苯，近干时加入200ml石油醚析出固体，过滤，烘干得中间体二醇175g。将所得二醇加入反应容器中，加入浓硫酸370g，慢慢加热至60℃反应7h，自然冷却至40～50℃，将反应物倒入1000ml冰水中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝8.5，用甲苯提取水层三次，每次300ml；合并甲苯层，用水洗涤三次，每次用水200ml；有机相用无水硫酸镁干燥，蒸馏回收甲苯至干，加入200ml石油醚，析出固体，过滤得粗品132g。将粗品加入反应容器中，再加入300ml丙酮，5g活性炭，回流30min，热过滤，滤液冷却析出晶体，于10℃左右过滤得晶体，干燥晶体得美替拉酮成品103g.。
实施例7
向反应容器中加入1000ml苯，48g Mg粉，搅拌，冷却至-20℃，加入20g氯化铵，于-30℃缓慢滴加121g 3-乙酰吡啶与100ml苯的混合物，保温反应5h，然后缓慢升温至回流，反应3h，反应结束，冷却至50℃，滴加200ml水，搅拌30min，过滤，滤饼用200ml苯回流30min，过滤，合并两次过滤的滤液，弃去水层，蒸馏回收苯，近干时加入200ml石油醚析出固体，过滤，烘干得中间体二醇171g。将所得二醇加入反应容器中，加入80％硫酸450g，慢慢加热至80℃反应4h，自然冷却至40～50℃，将反应物倒入1000ml冰水中，用2N的氢氧化钠溶液调节pH＝8.5，用乙酸乙酯提取水层三次，每次用量300ml；合并乙酸乙酯层，用水洗涤三次，每次用水200ml；有机相用无水硫酸镁干燥，蒸馏回收乙酸乙酯至干，加入200ml石油醚，析出固体，过滤得粗品133g。将粗品加入反应容器中，再加入300ml丙酮，5g活性炭，回流30min，热过滤，滤液冷却析出晶体，于10℃左右过滤得晶体，干燥晶体得美替拉酮成品100g。
Claims (1)
1.一种美替拉酮的制备方法，包括如下步骤：
1）将3-乙酰吡啶和Mg粉反应后水解制得2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇，其中3-乙酰吡啶和Mg粉的反应是在氯化汞作用下于苯中进行，先在-50～0℃反应5～8h，再升温至50～120℃反应3～6h，3-乙酰吡啶和Mg粉反应后向反应体系加水并充分搅拌，然后过滤，保留滤液，滤饼则加入苯中进行回流反应，回流后过滤取滤液，合并两次过滤的滤液中的有机相，蒸馏除去苯后加入C5～C8的烃类溶剂，析出固体，过滤获得固体的二醇中间体；所加氯化汞的物质的量是3-乙酰吡啶物质的量的1/2～1/20，3-乙酰吡啶和Mg粉的物质的量之比为1∶1～5∶1，3-乙酰吡啶和Mg粉反应时苯的用量为3-乙酰吡啶与Mg粉重量之和的3～5倍，反应后所加水量为乙酰吡啶重量的1.5～2.5倍，所述C5～C8的烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷中的一种或几种；
2）2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇中间体在浓度20～98％的硫酸作用下发生重排反应，浓度20～98％的硫酸的用量为2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇中间体重量的1～10倍，反应温度应控制在50～100℃，反应时间为2～10h，重排反应后将反应物倒入冰水中水解，并调pH为8～9，然后用氯仿提取2-5次，每次用量为2,3-二吡啶-3-基-2,3-丁二醇重量的2～3倍，合并有机相用水洗2-5次，随后干燥有机相，接着蒸馏除去氯仿，再加入C5～C8的烃类溶剂，析出固体，过滤获得固体美替拉酮粗品，所述C5～C8的烃类溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷中的一种或几种；
3）将美替拉酮粗品加入丙酮重结晶得美替拉酮成品，丙酮的用量为粗品重量的2～5倍。
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