CN102351710B - 一种医药中间体双环丙基甲胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种医药中间体双环丙基甲胺的制备方法，是以双环丙基甲酮为原料，以甲酸铵为还原剂，常压下于165-170℃搅拌回流反应10-12小时，反应结束后冷却至室温，依次经水洗、调pH值4-5、二氯甲烷洗涤、调pH值10、二氯甲烷提取并干燥后得到双环丙基甲胺粗品；将双环丙基甲胺粗品于100mmHg减压蒸馏，收集110-120℃的馏分。本发明反应步骤较少，由双环丙基甲酮直接经一步反应得到目标化合物，总收率大大提高；与原工艺的方法相比，本发明避免了金属钠的使用，使得工艺操作更加安全，操作方法更加简单。

Description

一种医药中间体双环丙基甲胺的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体地说是一种医药中间体双环丙基甲胺的制备方法。
二、背景技术
双环丙基甲胺是降血压药利美尼定的重要中间体，广泛应用于医药的合成。传统生产双环丙基甲胺的合成方法是由双环丙基甲酮与羟胺反应生成肟化物，然后经金属钠或其他还原剂的还原肟化物得到双环丙基甲胺，反应过程如下：
Figure BDA0000101040660000011
传统的合成方法反应路线长，反应过程中还涉及金属钠的应用，因此存在反应不易操作、安全隐患大、反应总收率低(传统总收率约为25％)等缺点。
三、发明内容
本发明是为了避免上述现有技术存在的不足之处，旨在提供一种医药中间体双环丙基甲胺的制备方法，采用甲酸铵与双环丙基甲酮为反应原料，降低了成本，提高了发应收率，且反应方法简单，操作方便。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明医药中间体双环丙基甲胺的制备方法的特点在于按以下步骤操作：
以双环丙基甲酮为原料，以甲酸铵为还原剂，常压下于165-170℃搅拌回流反应10-12小时，回流反应过程中将反应产生的水排出，将蒸出的有机液返回反应体系中，反应结束后冷却至室温，依次经水洗、调pH值4-5、二氯甲烷洗涤、调pH值10、二氯甲烷提取并干燥后得到双环丙基甲胺粗品；将双环丙基甲胺粗品于100mmHg减压蒸馏，收集110-120℃的馏分。
所述甲酸铵添加的摩尔量是双环丙基甲酮的2-4倍，优选2.5倍。
本发明反应式如下：
Figure BDA0000101040660000012
本发明以双环丙基甲酮为起始反应物，甲酸铵为供氢体，将两者按比例混合后，搅拌条件下缓慢加热，反应混合物先熔成两层，到150-155℃时反应物呈均相。反应过程中有大量CO2、NH3、H2O产生，不断分出水，并将上层溶液倒回原反应瓶中继续反应，当温度达到165-170℃时，回流温度不再升高，在此温度下回流搅拌反应10-12小时，得到双环丙基甲胺粗品；将双环丙基甲胺粗品先用水洗涤三次除去未反应完的甲酸铵，再用质量百分浓度10％的盐酸调节pH值为4-5，随后用二氯甲烷洗涤三次，分出双环丙基甲胺盐酸盐的水溶液，再用质量百分浓度10％的氢氧化钠溶液调节pH值为10，用二氯甲烷提取三次，合并三次提取液，无水硫酸钠干燥4-5小时后过滤，滤液减压蒸馏得双环丙基甲胺(110～120℃/100mmHg)，纯度为98-99.5％。
本发明起始原料甲酸铵可以由甲酸与碳酸铵按2∶1的摩尔比通过常规方法制备，也可以市购，双环丙基甲酮为市购。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明反应步骤较少，由双环丙基甲酮直接经一步反应得到目标化合物，总收率大大提高。
2、本发明反应原料来源广泛，甲酸铵可以从市场购得，还可以将碳酸铵与甲酸按照一定比例直接加入混合后参与反应。
3、本发明与原工艺的方法相比，避免了金属钠的使用，使得工艺操作更加安全，操作方法更加简单。
四、附图说明
图1为本发明双环丙基甲胺合成工艺流程图。
五、具体实施方式
实施例1：
称量55g的双环丙基甲酮加入到连有冷凝与分水装置的500mL三口烧瓶中，缓慢搅拌下加入62g甲酸铵，缓慢升温至油浴温度170℃，反应过程中不断分出水并将上层有机相返回三口烧瓶中继续回流反应，回流反应5小时后反应瓶内回流温度达到160～170℃不再升高，在此温度下回流10小时，反应结束后冷至室温，用水洗涤反应后混合物3次，洗涤用水量为每次30mL，将有机相分出，加入10％的盐酸调节pH值4-5，再用二氯甲烷洗涤三次，洗涤用二氯甲烷量为每次40mL，洗涤后的水溶液用10％的氢氧化钠溶液调节pH值到10，二氯甲烷提取三次，每次二氯甲烷的添加量为100mL，合并三次的二氯甲烷提取液，向提取液中加入无水硫酸钠10g干燥4-5小时，然后在40-50℃减压蒸馏至无液滴滴下，最后于100mmHg减压蒸馏，收集110-120℃的馏分，得浅黄色油状物即为产物45.1g，收率81.4％。
对反应产物通过FTIR与1H-NMR进行了结构确证，IR谱图上可以看到-NH2的特征吸收峰，C＝O的特征峰没有出现；1H-NMR谱图中可见氢原子数目为13。具体数据如下：
IR(液膜法)：3359cm-1(m，νas-NH2)；3282cm-1(m，νs-NH2)；1598cm-1(m，br，δ-NH2)；1034cm-1(νC-N)；2949cm-1(ν-CH2)；2869cm-1(ν-CH2)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.60(d，2H)；δ2.22(m，1H)；δ0.20(m，4H)；δ0.64(m，2H)δ0.32(m，4H)。
实施例2：
称量110g的双环丙基甲酮加入到连有冷凝与分水装置的500mL三口烧瓶中，缓慢搅拌下加入184g甲酸铵。缓慢升温至油浴温度170℃，反应过程中不断分出水并将上层有机相返回三口烧瓶中继续回流反应，回流反应5小时后反应瓶内回流温度达到160～170℃不再升高，在此温度下回流10小时。反应结束后冷至室温，用水洗涤反应后混合物3次，洗涤用水量为每次40mL，将有机相分出，加入10％的盐酸调节pH值4-5，再用二氯甲烷洗涤三次，洗涤用二氯甲烷量为每次60mL，洗涤后的水溶液用10％的氢氧化钠溶液调节pH值到10，二氯甲烷提取三次，每次二氯甲烷的添加量为200mL，合并三次的二氯甲烷提取液，向提取液中加入无水硫酸钠20g干燥4-5小时，然后在40-50℃减压蒸馏至无液滴滴下，最后于100mmHg减压蒸馏，收集110-120℃的馏分，得浅黄色油状物即为产物94.3g，收率85％。
反应产物通过FTIR与1H-NMR进行了结构确证，IR谱图上可以看到-NH2的特征吸收峰，C＝O的特征峰没有出现；1H-NMR谱图中可见氢原子数目为13。具体数据如下：
IR(液膜法)：3358cm-1(m，νas-NH2)；3285cm-1(m，νs-NH2)；1596cm-1(m，br，δ-NH2)；1032cm-1(νC-N)；2945cm-1(ν-CH2)；2866cm-1(ν-CH2)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.59(d，2H)；δ2.23(m，1H)；δ0.19(m，4H)；δ0.63(m，2H)δ0.33(m，4H)。
实施例3：
称量220g的双环丙基甲酮加入到连有冷凝与分水装置的1000mL三口烧瓶中，缓慢搅拌下加入244g甲酸铵。缓慢升温至油浴温度170℃，反应过程中不断分出水并将上层有机相返回三口烧瓶中继续回流反应，回流反应5小时后反应瓶内回流温度达到160～170℃不再升高，在此温度下回流10小时。反应结束后冷至室温，用水洗涤反应后混合物3次，洗涤用水量为每次80mL，将有机相分出，加入10％的盐酸调节pH值4-5，再用二氯甲烷洗涤三次，洗涤用二氯甲烷量为每次120mL，洗涤后的水溶液用10％的氢氧化钠溶液调节pH值到10，二氯甲烷提取三次，每次二氯甲烷的添加量为400mL，合并三次的二氯甲烷提取液，向提取液中加入无水硫酸钠30g干燥4-5小时，然后在40-50℃减压蒸馏至无液滴滴下，最后于100mmHg减压蒸馏，收集110-120℃的馏分，得浅黄色油状物即为产物170g，收率76.6％。
反应产物通过FTIR与1H-NMR进行了结构确证，IR谱图上可以看到-NH2的特征吸收峰，C＝O的特征峰没有出现；1H-NMR谱图中可见氢原子数目为13。具体数据如下：
IR(液膜法)：3359cm-1(m，νas-NH2)；3284cm-1(m，νs-NH2)；1598cm-1(m，br，δ-NH2)；1034cm-1(νC-N)；2946cm-1(ν-CH2)；2867cm-1(ν-CH2)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ1.60(d，2H)；δ2.22(m，1H)；δ0.21(m，4H)；δ0.62(m，2H)δ0.33(m，4H)。

Claims (2)

1.一种医药中间体双环丙基甲胺的制备方法，其特征在于按以下步骤操作：
以双环丙基甲酮为原料，以甲酸铵为还原剂，常压下于165-170℃搅拌回流反应10-12小时，反应结束后冷却至室温，依次经水洗、调pH值4-5、二氯甲烷洗涤、调pH值10、二氯甲烷提取并干燥后得到双环丙基甲胺粗品；将双环丙基甲胺粗品于100mmHg减压蒸馏，收集110-120℃的馏分；
甲酸铵添加的摩尔量是双环丙基甲酮的2-4倍。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：甲酸铵添加的摩尔量是双环丙基甲酮的2.5倍。
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