CN101823986A

CN101823986A - 一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法

Info

Publication number: CN101823986A
Application number: CN200910232169A
Authority: CN
Inventors: 赵学飞; 蒋世明
Original assignee: JIANGSU GRANDCHEM INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: JIANGSU GRANDCHEM INDUSTRY Co Ltd
Priority date: 2009-12-02
Filing date: 2009-12-02
Publication date: 2010-09-08

Abstract

本发明公开了一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：先将水合肼、异丙醇加入反应釜，开启搅拌并降温；将BOC酸酐和异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，将搅拌均匀的混合液缓慢滴加至反应釜内；滴加完后关闭盐水泵，常温搅拌；蒸馏出异丙醇，随后加入二氯甲烷，加入无水硫酸钠，室温搅拌，过滤出硫酸钠，二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干；蒸馏回收二氯甲烷，加入正己烷，搅拌溶解，输送至结晶釜，冷却、搅拌结晶，离心出产品，真空干燥得到肼基甲酸叔丁酯。本发明选材科学，配比适当，方法简单，适用于工业化生产；反应时间短、收率高、产品质量好；减少环境污染；成本低，使肼基甲酸叔丁酯方便低廉制得。

Description

一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法

技术领域

本发明属于肼基甲酸叔丁酯的工业化制备技术领域，特别是一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

近年来，肼基甲酸叔丁酯在有机合成、药物合成、精细合成中，作为重要中间体，用量越来越大。其主要用途用作制取叠氮甲酸叔丁酯的关键中间体、氨基酸保护基、醛基保护基、抗HIV药物阿扎那韦合成等。其在合成中优点：保护产物易结晶，稳定性好；保护基团在碱性条件下稳定；酸性条件下易脱除；容易合成。

随着用量的迅速增大，目前采用老工艺两步合成肼基甲酸叔丁酯，通过蒸馏法提纯最终产品。方法主要有：

方法一、通过氯甲酸苯酯与叔丁醇反应生成苯氧基甲酸叔丁酯，蒸馏获得纯品，收率71-76％；苯氧基甲酸叔丁酯与水合肼加热条件下发生取代反应生成肼基甲酸叔丁酯，采用蒸馏法获得产品，收率89-97％。(Organic Syntheses，Coll.Vol.5，p.166(1973)；Vol.44，p.20(1964))。

方法二、采用低温条件下，叔丁醇钠与三光气反应制得氯甲酸叔丁酯；随后氯甲酸叔丁酯与水合肼反应制取肼基甲酸叔丁酯，收率70％。(WO0140163A1)。

方法三、吡啶/氯仿体系中，叔丁醇与氯甲酸乙酯反应生成乙氧基甲酸叔丁酯；乙氧基甲酸叔丁酯与水合肼回流条件下制取肼基甲酸叔丁酯，收率50％。(N1580040)。

以上方法存在的缺点有：在合成中用到氯甲酸酯，安全系数低；成本较高；蒸馏法所得产品固化后是一整块，投料时需事先熔化，且该产品对皮肤有刺激，不利于工业化使用。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于提供一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，适应于工业化生产路径，反应时间短、收率高、成本低、产品质量好，不存在安全隐患，减少环境污染。

实现本发明目的的技术解决方案为：一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：

第一步，先将水合肼和异丙醇加入反应釜中，开启搅拌，并且降温；

第二步，将BOC酸酐和异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，并进行搅拌，将搅拌均匀的Boc酸酐异丙醇混合液缓慢滴加至第一步中反应釜内的水合肼异丙醇溶液中；

第三步，滴加完后停止低温冷却液循环，室温下搅拌反应；

第四步，蒸馏出异丙醇，加入二氯甲烷和无水硫酸钠，室温搅拌干燥，过滤出硫酸钠，釜内物料过滤完成后，再用二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干，收集所得滤液；

第五步，蒸出二氯甲烷，加入正己烷作为重结晶溶剂，搅拌溶解，输送至结晶釜，搅拌结晶，离心出产品，得白色固体，真空干燥得到肼基甲酸叔丁酯。

本发明的反应方程式为：

本发明与现有技术相比，其显著优点：(1)选材科学，配比适当，方法简单，适用于工业化生产；(2)反应时间短、收率高、产品质量好；(3)减少环境污染；(4)成本低，使肼基甲酸叔丁酯方便低廉制得。

具体实施方式

本发明肼基甲酸叔丁酯的制备方法，包括如下步骤：

第一步，先将水合肼和异丙醇加入反应釜中，开启搅拌，并且降温；水合肼占此次投料总重量的百分比为20～30％，异丙醇占此次投料总重量的百分比为70～80％；搅拌时釜内物料温度降至-5℃，水合肼的纯度大于98％(质量)，异丙醇的纯度大于99％(质量)。

第二步，将BOC酸酐和异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，并进行搅拌，将搅拌均匀的BOC酸酐异丙醇混合液缓慢滴加至第一步中反应釜内的水合肼异丙醇溶液中；BOC酸酐占此次投料总重量百分比为56～60％，异丙醇占此次投料总重量的百分比为40～44％；BOC酸酐的纯度与异丙醇的纯度都大于99％(质量)，水合肼和BOC酸酐重量比为(1∶2)～(1∶6)；滴加过程中釜内温度不超过0℃，滴加时间为2～10小时。

第三步，滴加完后停止低温冷却液循环，室温下搅拌反应；常温搅拌时间为3～24小时。

第四步，蒸馏出异丙醇，加入二氯甲烷和无水硫酸钠，室温搅拌干燥，过滤出硫酸钠，釜内物料过滤完成后，再用二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干，收集所得滤液；加入的二氯甲烷占此次投料总重量的百分比为85％～95％，无水硫酸钠占此次投料总重量的百分比为5％～15％，二氯甲烷和无水硫酸钠的纯度都大于99％。

第五步，蒸出二氯甲烷，加入正己烷作为重结晶溶剂，搅拌溶解，输送至结晶釜，搅拌结晶，离心出产品，得白色固体，真空干燥得到肼基甲酸叔丁酯。上述结晶温度为-5～-20℃。

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述：

实施例1

开启冷却系统，抽取50公斤水合肼加入至500升反应釜内，再128公斤异丙醇加入到500升反应釜中，低温搅拌1小时，使釜内温度控制在-5℃左右。将100公斤BOC酸酐和72公斤异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，将搅拌均匀的混合液缓慢滴加至500升反应釜内。滴加过程中釜内反应液温度不能超过0℃。滴加大约要5小时左右。滴加完后关闭盐水泵，停止低温冷却，常温搅拌12小时。蒸馏出异丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10公斤无水硫酸钠，室温搅拌2小时。过滤出硫酸钠，二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，搅拌溶解。输送至低温结晶釜，冷却至-5℃，搅拌结晶。离心出产品，得白色固体。收率77％。熔点：40-42℃。

实施例2

开启冷却系统，抽取100公斤水合肼加入至500升反应釜内，再将128公斤异丙醇加入到500升反应釜中，低温搅拌1小时，使釜内温度控制在-5℃左右。将100公斤BOC酸酐和72公斤异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，将搅拌均匀的混合液缓慢滴加至500升反应釜内。滴加过程中釜内反应液温度不能超过0℃。滴加大约要5小时左右。滴加完后关闭盐水泵，停止低温冷却，常温搅拌24小时。蒸馏出异丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10公斤无水硫酸钠，室温搅拌2小时。过滤出硫酸钠，二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，搅拌溶解。输送至低温结晶釜，冷却至-15℃，搅拌结晶。离心出产品，得白色固体。收率87％。熔点：40-42℃。

实施例3

开启冷却系统，抽取50公斤水合肼加入至500升反应釜内，再将128公斤异丙醇加入到500升反应釜中，低温搅拌1小时，使釜内温度控制在-5℃左右。将100公斤BOC酸酐和72公斤异丙醇输送至高位搅拌滴加罐，将搅拌均匀的混合液缓慢滴加至500升反应釜内。滴加过程中釜内反应液温度不能超过0℃。滴加大约要2小时左右。滴加完后关闭盐水泵，停止低温冷却，常温搅拌12小时。蒸馏出异丙醇。加入280公斤二氯甲烷，加入10公斤无水硫酸钠，室温搅拌2小时。过滤出硫酸钠，二氯甲烷洗涤无水硫酸钠，将硫酸钠抽干。蒸出二氯甲烷，加入260公斤正己烷，搅拌溶解。输送至低温结晶釜，冷却至-20℃，搅拌结晶。离心出产品，得白色固体。收率65％。熔点：40-42℃。

Claims

1.一种肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

第三步，滴加完后停止低温冷却液循环，室温下搅拌反应；

2.根据权利要求1所述的肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于在第一步中，水合肼占此次投料总重量的百分比为20～30％，异丙醇占此次投料总重量的百分比为70～80％；搅拌时釜内物料温度降至-5℃。

3.根据权利要求1所述的肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于在第二步中，BOC酸酐占此次投料总重量百分比为56～60％，异丙醇占此次投料总重量的百分比为40～44％；水合肼和BOC酸酐重量比为(1∶2)～(1∶6)；滴加过程中釜内温度不超过0℃，滴加时间为2～10小时。

4.根据权利要求1所述的肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于第三步中的常温搅拌时间为3～24小时。

5.根据权利要求1所述的肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，第四步中加入的二氯甲烷占此次投料总重量的百分比为85％～95％，无水硫酸钠占此次投料总重量的百分比为5％～15％。

6.根据权利要求1所述的肼基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征在于第五步中的结晶温度为-5℃～-20℃。