CN109134385B - 一种尿嘧啶类化合物的纯化方法 - Google Patents
一种尿嘧啶类化合物的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109134385B CN109134385B CN201710499634.XA CN201710499634A CN109134385B CN 109134385 B CN109134385 B CN 109134385B CN 201710499634 A CN201710499634 A CN 201710499634A CN 109134385 B CN109134385 B CN 109134385B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- uracil compound
- purifying
- uracil
- solid
- crystallization temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
Abstract
本发明提供一种尿嘧啶类化合物的纯化方法,属于医药中间体纯化领域,该方法将初步纯化得到的尿嘧啶类化合物粗品热溶于极性非质子溶剂,通过降温重结晶析出初步纯化的尿嘧啶类化合物固体,然后选择合适的溶剂对尿嘧啶类化合物进行打浆,溶解出包含在尿嘧啶类化合物固体中的色素等杂质,经过洗涤干燥,得到纯度较高的尿嘧啶类化合物。该方法采用优化了的重结晶工艺提纯尿嘧啶类化合物,解决了现有技术中尿嘧啶类化合物纯化效率低下的问题。尤其是解决了现有技术无法高效纯化公斤级或吨级尿嘧啶类化合物的技术问题,提高了生产效率,降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体提纯工艺,尤其涉及一种尿嘧啶类化合物的纯化方法。
背景技术
尿嘧啶类化合物被广泛应用于医药中间体和农药产品的制备,这些药物分子中的尿嘧啶分子环多采用直接引入或者通过小分子关环形成。由于尿嘧啶分子骨架中活性位原子较多,合成尿嘧啶分子过程中副反应较多,产物及副产物的极性大且在多数溶剂中溶解性不好。使得反应的后处理工艺复杂,对于小批量的反应液可采用柱层析等方法纯化。但公斤级或吨级生产尿嘧啶类化合物时,粗产品通过柱层析纯化的成本较高,不便于在工业生产中推广。由于尿嘧啶类化合物制备过程中的杂质与尿嘧啶类化合物性状接近,采用普通的重结晶纯化工艺又面对重结晶纯化程度不高、纯化效果不理想,产物中包含有色素分子,严重影响产品质量的问题。因此无法采用低成本的常规重结晶方法纯化尿嘧啶类化合物粗品,以获得纯度较高的尿嘧啶类化合物固体。这严重限制了高质量的尿嘧啶类化合物在工业上大批量生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种尿嘧啶类化合物的纯化方法,该方法对尿嘧啶类化合物梯度重结晶并对重结晶得到的固体进一步打浆纯化,获得较高纯度的尿嘧啶类化合物。
技术方案
一种尿嘧啶类化合物的纯化方法,步骤包括:
(1)将尿嘧啶类化合物粗品热溶于极性非质子溶剂,得到尿嘧啶类化合物粗品溶液;
(2)将尿嘧啶类化合物粗品溶液梯度降温析出固体;
(3)将步骤(2)得到的固体采用丙酮打浆纯化,进一步优化产品颗粒大小并将色素杂质充分溶于丙酮,得到尿嘧啶类化合物纯品。
本技术方案在,优选在80~120℃下溶解尿嘧啶类化合物,然后滤除不溶物得到尿嘧啶类化合物粗品溶液。过滤后的尿嘧啶化合物粗品溶液仍有较多的色素在溶液中。由于色素分子显色明显,只需要极少量的色素杂质,就会导致重结晶制备的尿嘧啶类化合物内部包含色素,导致原料颜色发灰,影响产品质量,降低了产品的应用价值。而常规重结晶纯化技术并不能完全排除固体颗粒内部的色素,导致纯化不彻底。本技术方案采用梯度结晶法,控制结晶的数目和结晶大小,得到较细的、粉末状固体。然后选择合适的打浆溶剂和合适的打浆时间,实现固体颗粒内部的色素分子充分溶解于打浆溶剂中,实现产品的高效纯化。
本技术方案中,采用丙酮作为溶剂,相比于其它溶剂,丙酮能够有效溶解色素,并对产物有适当的溶解度。本技术方案中所称“适当的溶解度”是指丙酮对产品的溶解度既不是过高,不会导致产品大量溶解损失;也不是对产品溶解能力非常弱,不具备打浆纯化的可操作性。而丙酮对产物适度的溶解度使得在可操作的时间内(比如几分钟至几个小时甚至十几个小时内),重结晶析出的颗粒在打浆的过程中能够实现颗粒表面的溶解-重结晶,在颗粒重新溶解-重结晶的过程中,颗粒内部的色素被释放到丙酮中,得到纯化。
进一步,步骤(2)中所述的梯度降温析出固体操作步骤包括:降温至第一结晶温度析出固体、降温至第二结晶温度继续析出固体;所述第一结晶温度为20~60℃,优选为30~45℃;所述第二结晶温度选自-80~0℃,优选为-40℃~-10℃。
进一步,所述第一结晶温度下结晶析出的时间为0.5~5 h,优选为0.5~1.5h;在第二结晶温度下结晶析出的时间为0.5~5 h,优选为0.5~1.5 h。
进一步,步骤(1)所述的极性非质子溶剂选自DMF、DMA、NMP、DMSO,优选为DMF。
进一步,所述步骤(1)中粗产品在极性非质子溶剂中的浓度为0.2~5mol/L,优选为0.8~2mol/L。
进一步,步骤(3)中丙酮打浆时间为1~20h,优选为1.5~4h。
进一步,在第一结晶温度下加入晶种,诱导结晶析出固体。本技术方案通过控制加入晶种占溶液中产物含量的百分比,也可实现晶体生长的控制,进而更有效的控制晶体的生长大小,便于后续的打浆处理。
进一步,所述步骤(1)中的反应液初步纯化的步骤包括:将含有尿嘧啶类化合物的反应液与水或水-二氯甲烷混合并搅拌,过滤出固体并干燥,得到尿嘧啶类化合物粗品。
进一步,所述尿嘧啶类化合物通式如式I所示的化合物:
式I
其中,R1、R2独立的选自氢、羟基、氰基、经取代或未经取代的 (C1-6) 烷基,R3、R4独立的选自氢、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的 (C1-6) 烷基。
进一步,所述尿嘧啶类化合物通式如式II所示的化合物:
式II
所述R1、R2和R3均为氢原子,R4选自(C1-6)的卤代烷基,优选为一氯代甲基。
进一步,当所述R1、R2和R3均为氢原子,R4为一氯代甲基时,其制备工艺为将式III的化合物与正丁基锂反应后淬灭得到。所述式III结构为:
式III
其中:R1、R2均为氢原子;R3选自卤素,优选为碘原子;R4为一氯代甲基。
进一步,当所述R1、R2和R3均为氢原子,R4为一氯代甲基时,其制备工艺为将式IV所示的化合物通过氯代反应得到。进一步,所述氯代反应采用二氯亚砜在DMF中氯代得到。所述式IV结构为:
式IV
其中:当所述R1、R2和R3均为氢原子;R4为羟甲基。
进一步,当所述R1、R2和R3均为氢原子、R4为一氯代甲基时,其制备工艺为将式V通过水解反应得到。所述式V结构为:
式V
其中:R7选自经取代或未经取代的(C1-6) 烷基;R8、R10为氢原子;R9为一氯甲基。
有益效果
本发明提供一种尿嘧啶类化合物的纯化方法,通过优化重结晶纯化条件,并联合改进了的打浆纯化工艺,实现尿嘧啶类化合物粗品的提纯,该工艺方便进行公斤级或更高规模的放大反应,提高生产效率,降低纯化成本。具体来说,本发明采用初步纯化的固态粗产品,有效降低杂质含量,改善产品形态,便于重结晶。后续采用梯度重结晶工艺,进一步纯化产品,并通过控制重结晶的条件优化固体形态大小,使得后续打浆纯化时,在可操作的时间内在固体颗粒上实现重新溶解-析出,将包夹在颗粒内部的色素分子溶于丙酮中,实现产物的充分纯化,去除了普通重结晶或打浆等技术手段难以去除的、包裹在颗粒内部的色素杂质。
本技术方案采用丙酮做打浆溶剂,相比于其它溶剂,丙酮对色素分子的溶解性非常好,而对产物的溶解性适当,使得固体颗粒在打浆的过程中,在可操作的时间内颗粒表面实现溶解-重结晶,将颗粒内部的色素完全溶解到丙酮中去,得到纯度较高的尿嘧啶类化合物。
通过本技术方案纯化得到的尿嘧啶类化合物纯度可达99.9%,因此本技术方案所提供的纯化方法克服了现有技术中柱层析提纯效率低下且成本较高的缺点,也克服了现有技术中打浆或重结晶无法完全除去尿嘧啶类化合物中杂质分子的缺点,显著的提升了尿嘧啶类化合物的提纯效率和提纯效果。该工艺相比于其它纯化工艺,尤其是相比于柱层析纯化,更适于公斤级或吨级放大生产,降低生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
实施例1
本实施例所制备的化合物结构式如式VI:
式VI
其中:R1、R2、R3选自氢原子,R4为氯甲基。
制备式VI化合物所采用的原料为正丁基锂、式VII所示的化合物。其中式VII如下:
式VII
其中,R1、R2均为氢原子;R3为碘原子;R4为一氯代甲基。
在室温环境下,将30000mL四氢呋喃和3000g式VII所示的化合物先后加入到三口瓶中,充分搅拌后用氮气置换3次,使用乙醇液氮浴控温在-80~-75℃范围内,在确保气密的条件下缓速加入4800mL正丁基锂正己烷溶液( 2.5M ),保持温度搅拌反应2h,之后逐渐升至室温反应1h。使用适量饱和氯化铵溶液淬灭反应,再使用甲基叔丁基醚进行萃取,使用纯化水反复洗涤后再以无水乙醇洗涤,鼓风干燥后得到粗品1260g。由HPLC测试可以得出,该粗品中含有1.85%左右的杂质。由于部分杂质分子为色素分子,虽然含量不是非常高,但整个粗品颜色依然发黄发灰色,产品的质量并不理想。
实施例2
将通过实施例1方法所得到的得到的粗品中的1200g加入到含有8L DMF的反应釜中,开启搅拌并加热至100℃,使粗产品全部溶解得到澄清溶液,然后降温至60℃后加入晶种诱导产物结晶析出1h。然后继续降温至-30℃并保持1.5h,让产品充分析出。最后将析出的固体产品过滤,采用丙酮洗涤后通过HPLC测试可以得出,仍含有0.3%的色素分子和杂质分子,产品的外观颜色依然泛黄发灰,产品质量仍有待于进一步提高。此时将获得的重结晶固体加入到丙酮中打浆2h,然后滤出固体并再次洗涤,得到白色粉末状固体1.1Kg,收率为87.3%。所制备的产物核磁谱化学位移为:1HNMR(400MHz,DMSO):δ4.37(2H) ,5.66(1H) ,11.10(2H),由HPLC测试可以得出此时产品纯度已达到99.9%以上,产品外观亦接近纯白色。
同时将实施例1得到的粗品30g直接用丙酮洗涤并烘干,得到灰色肉眼可见的盐颗粒状固体。
同时将实施例1得到的粗品15g采用丙酮洗涤并采用乙醇打浆,然后烘干,得到灰色肉眼可见的盐颗粒状固体。
同时将实施例1给出的粗品15g采用丙酮洗涤并打浆,然后采用甲醇打浆,得到少量固体,较多产物被溶于甲醇。蒸馏出部分甲醇后,得到灰色颗粒状固体。
结合实施例1、实施例2所列举的产品各个阶段纯度和外观可以得出,粗产品中含有大量色素分子,导致化合物纯度不高,质量不好;经过重结晶纯化后,能去除80%左右额色素分子,但余下20%的色素分子依然能够严重影响产品质量,导致产品外观颜色较深,产品形貌的颗粒较大其色素杂质分子被包含到晶体内部,难以去除。经过丙酮打浆处理后,产物纯度提升至99.9%,色素含量低至不再影响产品外观和形貌。
实施例3
本实施例所制备的化合物结构式如式VIII:
式VI
其中R1、R2、R3选自氢原子,R4为一氯甲基。
制备化合物VI所采用的原料为式VIII所示的化合物。其中式VIII如下:
式VIII
其中,R7为甲基;R8、R10为氢;R9为一氯甲基。
取VIII所示的化合物10mol通过盐酸水解后,将反应液与冰水混合并搅拌0.5小时,然后加入二氯甲烷后继续搅拌1小时。滤出生成的固体然后烘干,得到粗品。
实施例4
将实施例3得到的粗品加入到含有2.5L DMF的反应釜中,开启搅拌并加热至90℃,使粗产品全部溶解得到澄清溶液,然后降温至45℃后加入晶种诱导产物结晶析出1h,然后降温至-10℃并保持3小时,诱导晶体充分析出,最后将析出的晶体过滤并用丙酮洗涤,然后将固体加入到丙酮中打浆纯化3h,并再次滤出固体并洗涤烘干,得到白色粉末固体1.32Kg,收率为82.5%。所制备产品的核磁谱同实施例2。
实施例5
本实施例所制备的化合物1结构式如式I:
式VI
其中R1、R2、R3选自氢原子,R4为一氯甲基。
制备化合物1所采用的原料为二氯亚砜、式IX所示的化合物。其中式IX如下:
式IX
其中,R14为羟甲基,R11、R12、R13为氢原子。
取式IX所示的化合物10mol 1.42Kg加入到盛有25L DMF的反应釜中,然后加入滴入1.05个当量的氯化亚砜,开启搅拌反应完毕后,真空抽滤出未反应的氯化亚砜和大部分DMF,将剩余的反应液倒入30L冰水中并搅拌0.5小时,然后滤出生成的固体然后烘干,得到粗品。
实施例6
将实施例5得到的粗品加入到含有30L DMF的反应釜中,开启搅拌并加热至95℃,使粗产品全部溶解得到澄清溶液,然后将粗品溶液降温至30℃并保持1.5h,使粗品溶液逐步析出晶体,直至降温至-40℃并保持温度3.5h后晶体充分析出,最后将析出的晶体过滤并用丙酮洗涤,然后将固体加入到丙酮中打浆纯化3h,并再次滤出固体并洗涤烘干,得到白色固体1.29Kg,收率为80.6%。所制备产品的核磁谱同实施例2。
需要指出的是,上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
2.如权利要求1所述的尿嘧啶类化合物的纯化方法,其特征在于:第一结晶温度下结晶析出的时间为0.5~5小时;在第二结晶温度下结晶析出的时间为0.5~5小时。
3.如权利要求1所述的尿嘧啶类化合物的纯化方法,其特征在于:步骤(1)所述的极性非质子溶剂选自DMF、DMA、NMP、DMSO。
4.如权利要求1所述的尿嘧啶类化合物的纯化方法,其特征在于:所述步骤(1)中粗产品在极性非质子溶剂中的浓度为0.2~5mol/L。
5.如权利要求1所述的尿嘧啶类化合物的纯化方法,其特征在于:步骤(3)中丙酮打浆的时间为1~20h。
6.如权利要求1所述的尿嘧啶类化合物的纯化方法,其特征在于:在第一结晶温度下加入晶种。
7.如权利要求1至6任一项所述的尿嘧啶类化合物的纯化方法,其特征在于,所述尿嘧啶化合物粗品的制备步骤包括:首先采用关环反应、取代反应或者水解反应得到含有尿嘧啶化合物的反应液;然后将含有尿嘧啶化合物的反应液与水或水-有机溶剂混合并搅拌,滤出析出的固体并洗涤后干燥,得到尿嘧啶化合物粗品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710499634.XA CN109134385B (zh) | 2017-06-27 | 2017-06-27 | 一种尿嘧啶类化合物的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710499634.XA CN109134385B (zh) | 2017-06-27 | 2017-06-27 | 一种尿嘧啶类化合物的纯化方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109134385A CN109134385A (zh) | 2019-01-04 |
CN109134385B true CN109134385B (zh) | 2021-07-20 |
Family
ID=64805071
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710499634.XA Active CN109134385B (zh) | 2017-06-27 | 2017-06-27 | 一种尿嘧啶类化合物的纯化方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109134385B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113121466B (zh) * | 2019-12-31 | 2023-12-15 | 成都迪康药业股份有限公司 | 盐酸阿考替胺的重结晶溶剂及其精制方法 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101648928A (zh) * | 2009-08-20 | 2010-02-17 | 上海北卡医药技术有限公司 | 紫杉烷类化合物的纯化方法 |
CN103288853A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺 |
CN103980253A (zh) * | 2014-05-06 | 2014-08-13 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法 |
CN104725324A (zh) * | 2015-03-23 | 2015-06-24 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮的制备方法 |
CN105906573A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-08-31 | 嘉实(湖南)医药科技有限公司 | 一种替吡嘧啶中间体的制备方法 |
CN104447758B (zh) * | 2014-11-19 | 2017-04-05 | 上海泰坦科技股份有限公司 | 吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物的合成工艺 |
CN106892902A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-06-27 | 国药心制药有限公司 | 一种盐酸替匹嘧啶及其中间体6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法 |
CN107098880A (zh) * | 2017-05-19 | 2017-08-29 | 江苏徐淮地区徐州农业科学研究所 | 一种紫甘薯花青素提取方法 |
CN109734673A (zh) * | 2019-02-27 | 2019-05-10 | 浙江华贝药业有限责任公司 | 一种化合物的纯化方法 |
-
2017
- 2017-06-27 CN CN201710499634.XA patent/CN109134385B/zh active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101648928A (zh) * | 2009-08-20 | 2010-02-17 | 上海北卡医药技术有限公司 | 紫杉烷类化合物的纯化方法 |
CN103288853A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种制备头孢替安酯盐酸盐的新工艺 |
CN103980253A (zh) * | 2014-05-06 | 2014-08-13 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法 |
CN104447758B (zh) * | 2014-11-19 | 2017-04-05 | 上海泰坦科技股份有限公司 | 吡唑并[3,4‑d]嘧啶类化合物的合成工艺 |
CN104725324A (zh) * | 2015-03-23 | 2015-06-24 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮的制备方法 |
CN105906573A (zh) * | 2015-12-23 | 2016-08-31 | 嘉实(湖南)医药科技有限公司 | 一种替吡嘧啶中间体的制备方法 |
CN106892902A (zh) * | 2017-03-01 | 2017-06-27 | 国药心制药有限公司 | 一种盐酸替匹嘧啶及其中间体6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法 |
CN107098880A (zh) * | 2017-05-19 | 2017-08-29 | 江苏徐淮地区徐州农业科学研究所 | 一种紫甘薯花青素提取方法 |
CN109734673A (zh) * | 2019-02-27 | 2019-05-10 | 浙江华贝药业有限责任公司 | 一种化合物的纯化方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109134385A (zh) | 2019-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1740593B1 (en) | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form i | |
KR20090081028A (ko) | {2-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-5-피리딘-4-일-1h-[1,2,3]트리아졸-4-일]-피리딘-3-일}-(2-클로로페닐)-메타논의 제조에 유용한 신규한 중간체 및 방법 | |
CN103864748B (zh) | 一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法 | |
CN109503567A (zh) | 一种特力列汀中间体的工业化生产方法 | |
CN109134385B (zh) | 一种尿嘧啶类化合物的纯化方法 | |
WO2024040995A1 (zh) | N-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酰胺衍生物及n-甲基-3-取代甲基-4-吡唑甲酸的合成方法 | |
CN108358900A (zh) | 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法 | |
CN102617335B (zh) | 一种对叔丁基苯甲酸的合成工艺 | |
CN102531968A (zh) | L-精氨酸α-酮戊二酸的制备工艺 | |
JP4681545B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤の結晶多形の製法 | |
JPS6249261B2 (zh) | ||
CN103012437A (zh) | 抗菌药物头孢西丁酸的制备方法 | |
CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
CN114478837A (zh) | 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法 | |
CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
CN112479991A (zh) | 一种2-溴-5-醛基吡啶的制备方法 | |
CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
CN112552188B (zh) | 盐酸舍曲林晶型i的制备方法 | |
JPS617287A (ja) | 5‐デオキシ‐l‐アラビノースの製造法 | |
KR20140140398A (ko) | 고순도 미르타자핀의 제조방법 | |
CN106632001A (zh) | 一种4‑(溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐的制备方法 | |
CN115611858B (zh) | 一种尼古丁及其衍生物的制备方法 | |
CN111978185B (zh) | 一种水杨胺醋酸盐的制备方法 | |
CN107652269A (zh) | 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法 | |
CN106432182B (zh) | 特地唑胺中间体的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |