CN109734673A

CN109734673A - 一种化合物的纯化方法

Info

Publication number: CN109734673A
Application number: CN201910144001.6A
Authority: CN
Inventors: 钱王科; 王红燕; 贡科斌; 周凌豪; 郑文瑾
Original assignee: Zhejiang Huabei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huabei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2019-05-10

Abstract

本发明公开了一种2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈即化合物1的纯化方法：以6‑氯‑3‑甲基尿嘧啶与2‑氰基‑5‑氟溴苄为原料，在碱的作用下，反应生成化合物1反应液，反应结束后，纯化得到化合物1产品。本发明改进后的工艺，反应结束后，产物可在二氯甲烷、四氢呋喃等单一反应溶剂中直接降温析晶得到粗品，粗品水打浆后得到产品，其纯度可达99％以上，收率达到93％以上，纯度和收率都有较大提高。使用单一反应溶剂，以及先得到粗品再水打浆的工艺(避免了直接向反应体系中加水纯化的操作)，有利于溶剂的回收利用。该制备和纯化工艺操作更加简便，可实现溶剂回收利用，制造成本较低，废弃物排放较少，环境友好，适合工业化大生产。

Description

一种化合物的纯化方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体地说是一种化合物2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法。

技术背景

武田公司开发的琥珀酸曲格列汀(化合物2)，是一种口服的长效抗2型糖尿病药物，它于2015年3月26日获得了日本PMDA的上市批准，5月份以商品名登陆日本市场。

他是一种长效选择性二肽基酶-4(DPP-4)抑制剂，能有效抑制DPP-4活性，使餐后分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GIP不被DPP-4降解，延长GLP-1和GIP作用时间，促进胰岛素释放，降低餐后血糖。由于GLP-1和GIP的分泌是依赖餐后血糖浓度升高，所以曲格列汀的降糖作用也是依赖餐后血糖升高的，导致低血糖的风险相对较小。

2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物1)是合成琥珀酸曲格列汀的重要中间体。

专利(CN105541793)报道了以6-氯-3甲基尿嘧啶和2-氰基-5-氟溴苄为原料，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)和甲苯(Tol)的混合溶剂中，在二异丙基乙胺(DIPEA)作用下，反应得到化合物1反应液，加水降温析晶，滤饼用异丙醇淋洗三次，干燥得到化合物1产品。收率82％，纯度97.8％。

该工艺使用了NMP和Tol的混合溶剂，纯化过程中向反应液中加入水，得到的产品纯度偏低，只有97.8％，收率偏低，只有82％左右。该工艺所得产品纯度不高，收率较低，溶剂难以回收利用，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。

武田公司的专利(WO2008/67465)报道了以6-氯-3甲基尿嘧啶和2-氰基-5-氟溴苄为原料，在二甲基亚砜(DMSO)溶剂中，在碳酸钾(K2CO3)作用下，反应得到化合物1反应液，加水稀释，加入乙酸乙酯(EA)萃取，浓缩过柱得到化合物1产品。

该工艺在纯化工程中向反应液中加入水，同时需用乙酸乙酯萃取后过柱得到产品，收率仅60％。该工艺收率低，制备效率低，溶剂难以回收利用，制造成本高，产生大量废弃物，过柱的操作不适合工业化生产。

文献(Organic Process Research and Development.2017，21，585–589.)报道了以6-氯-3甲基尿嘧啶和2-氰基-5-氟溴苄为原料，在四氢呋喃(THF)溶剂中，在二异丙基乙胺(DIPEA)作用下，反应得到化合物1反应液，加水降温析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗三次，干燥得到化合物1产品。收率77.9％。

该工艺在纯化工程中向反应液中加入水，收率仅77.9％。该工艺收率低，制备效率低，溶剂难以回收利用，制造成本高，产生大量废弃物，不适合工业化生产。

专利(CN107337664)报道了以6-氯-3甲基尿嘧啶和2-氰基-5-氟溴苄为原料，在正丁醇溶剂中，在二异丙基乙胺(DIPEA)作用下，升温至107℃反应，得到化合物1反应液，降温析晶得到粗品，粗品水打浆，干燥得到化合物1产品。收率96.6％，纯度97.23％

该工艺反应温度高，达到了107℃，对生产设备及配套设施要求较高，使用正丁醇较高的沸点使得溶剂回收时能耗较大，不利于工业化生产。

因此，寻找一种操作简单，溶剂可回收利用，经济环保，有利于工业化生产的化合物1的纯化方法是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于为了解决现有制备2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物1)的溶剂难以回收利用，收率偏低，成本高，污染严重，不适合工业化生产的缺陷，而提供一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化工艺，包括以下步骤：

以6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基-5-氟溴苄为原料，在碱的作用下，反应生成2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈反应液，反应结束后，在二氯甲烷或四氢呋喃等单一反应溶剂中直接降温析晶得到粗品，水打浆后得到产品。

本发明反应原理示意图如下：

本发明在现有制备化合物1的方法上，重新设计了其纯化方法，反应结束后，在二氯甲烷或四氢呋喃等单一反应溶剂中直接降温析晶得到粗品，水打浆后得到产品。该纯化方法步骤简单，溶剂可实现回收利用，产品纯度高，收率高，适合工业化应用。

作为优选，上述步骤中产物可直接降温析晶的单一反应溶剂为：二氯甲烷和四氢呋喃；

作为优选，上述步骤中使用的二氯甲烷、四氢呋喃与6-氯-3-甲基尿嘧啶体积质量比例为2:1～20:1(ml/g)，更优选为3:1～5:1(ml/g)；

作为优选，上述步骤中降温析晶的温度为-20～30℃，更优选为-5～5℃；

作为优选，上述步骤中使用的水与6-氯-3-甲基尿嘧啶体积质量比例为1:1～

25:1(ml/g)，更优选为5:1～10:1(ml/g)；

作为优选，上述步骤中水打浆的温度为0～40℃，更优选为-5～5℃。

本发明的有益效果：本发明采用了反应结束后，在二氯甲烷、四氢呋喃等单一反应溶剂中直接降温析晶得到粗品，水打浆后得到产品的纯化方法，从单一的有机溶剂中析出产物，不仅溶剂可实现回收利用，而且加强了纯化的除杂效果，提高了产品纯度，最后粗品经过水打浆，可有效除去盐。所得产品纯度可达99％以上，收率达到93％以上，纯度和收率都有较大提高。该纯化工艺具有操作简便、制备成本低及环境友好、适合工业化大生产等优点。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步的解释：

本发明中所用的原料物质均可从市场购得。

实施例1：化合物1的合成

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物3)(5.00g)和2-氰基-5-氟溴苄(化合物4)(7.33g)加入四氢呋喃(100mL)中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA)(4.63g)，在60～65℃下搅拌8小时。降温至0～5℃，过滤。滤饼加入水(125mL)中，在10～15℃下打浆1小时，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到8.56g类白色固体化合物1，收率93.6％，纯度99.2％。ESI:m/z，294[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)7.71-7.74(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，6.92–6.95(m，1H)，6.03(s，1H)，5.49(s，1H)，3.39(s，1H).

实施例2：化合物1的合成

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物3)(5.00g)和2-氰基-5-氟溴苄(化合物4)(7.33g)加入二氯甲烷(100mL)中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA)(4.63g)，在40～45℃下搅拌6小时。降温至0～5℃，过滤。滤饼加入水(125mL)中，在10～15℃下打浆1小时，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到8.63g类白色固体化合物1，收率94.4％，纯度99.3％。ESI:m/z:294[M+H]⁺.

实施例3：化合物1的合成

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物3)(10.00g)和2-氰基-5-氟溴苄(化合物4)(14.66g)加入四氢呋喃(100mL)中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA)(9.26g)，在60～65℃下搅拌8小时。降温至-20～-15℃，过滤。滤饼加入水(100mL)中，在35～40℃下打浆1小时，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到17.18g类白色固体化合物1，收率93.9％，纯度99.1％。

实施例4：化合物1的合成

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物3)(10.00g)和2-氰基-5-氟溴苄(化合物4)(14.66g)加入四氢呋喃(100mL)中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA)(9.26g)，在65～75℃下搅拌6小时。降温至25～30℃，过滤。滤饼加入水(100mL)中，在0～5℃下打浆1小时，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到16.86g类白色固体化合物1，收率92.2％，纯度99.6％。

实施例5：化合物1的合成

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物3)(50.00g)和2-氰基-5-氟溴苄(化合物4)(69.99g)加入四氢呋喃(100mL)中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA)(44.27g)，在65～75℃下搅拌6小时。降温至0～5℃，过滤。滤饼加入水(50mL)中，在10～15℃下打浆1小时，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到80.07g类白色固体化合物1，收率95.2％，纯度99.3％。

实施例6：化合物1的合成

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物3)(3.00Kg)和2-氰基-5-氟溴苄(化合物4)(4.20Kg)加入四氢呋喃(9L)中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(DIPEA)(2.66Kg)，在65～75℃下搅拌6小时。降温至0～5℃，过滤。滤饼加入水(8.4L)中，在10～15℃下打浆1小时，过滤。滤饼60～70℃干燥6～10小时，得到5.28Kg类白色固体化合物1，收率96.3％，纯度99.3％。ESI:m/z，294[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ(ppm)7.72-7.75(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，6.92–6.95(m，1H)，6.04(s，1H)，5.49(s，1H)，3.40(s，1H)。

Claims

1.一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，以6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基-5-氟溴苄为原料，二氯甲烷或四氢呋喃作溶剂，在碱的作用下，反应生成2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈反应液，反应结束后，在二氯甲烷或四氢呋喃单一反应溶剂中直接降温析晶得到粗品，水打浆，得到2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈成品。

2.根据权利要求1所述的一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，其特征在于，使用的二氯甲烷或四氢呋喃与6-氯-3-甲基尿嘧啶体积质量比例为：2:1～20:1。

3.根据权利要求3所述的一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，其特征在于，使用的二氯甲烷或四氢呋喃与6-氯-3-甲基尿嘧啶体积质量比例为：3:1～5:1。

4.根据权利要求1所述的一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，其特征在于，降温析晶的温度为：-20～30℃。

5.根据权利要求4所述的一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，其特征在于，降温析晶的温度为：-5～5℃。

6.根据权利要求1所述的一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，其特征在于，水打浆中使用的水与6-氯-3-甲基尿嘧啶体积质量比例为：1:1～25:1。

7.根据权利要求1所述的一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，其特征在于，水打浆中使用的水与6-氯-3-甲基尿嘧啶体积质量比例为：5:1～10:1。

8.根据权利要求1所述的一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，其特征在于，水打浆的温度为：0～40℃。

9.根据权利要求6所述的一种2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的纯化方法，其特征在于，水打浆的温度为：-5～5℃。