CN102060782A - 制备氯代嘧啶或其类似物的方法 - Google Patents

制备氯代嘧啶或其类似物的方法 Download PDF

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王晗
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Abstract

本发明提供了一种制备氯代嘧啶或其类似物的方法，包括如下步骤：将式(12)所示的羟基嘧啶、氯代试剂和碱性物质为原料进行反应，然后从反应产物中收集式(13)所示的氯代嘧啶或其类似物；本发明的方法，属于无溶剂反应，操作条件温和，避免了高温回流时间长的缺陷，收率高，高成低，环境污染小，便于工业化实施。反应通式如下：

Description

制备氯代嘧啶或其类似物的方法
技术领域
本发明涉及氯代嘧啶或其类似物新的制备方法。
背景技术
嘧啶类化合物是重要的生命物质，广泛地存在于人和生物体中，核酸中最常见的5种含氮碱基就有3种是嘧啶即尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶。嘧啶类化合物因具有较强的生物活性而受到广泛关注。
氯代嘧啶类化合物，其结构通式如下：
Figure BSA00000351838600011
R5＝R6＝Cl、NH2或H；
R7＝R8＝Cl、F、NH2、OCH3、NO2或Cyclic group；
氯代嘧啶类化合物，在许多医药和农药的合成中具有广泛的使用，用它可以进行官能团的转化，如转化为氨基，或氢解脱除氯；也可以利用氯来进行各种碳碳键的偶联。
在已有报道的羟基嘧啶转化为氯代嘧啶的文献中，研究较多的是2，4--氯嘧啶。1951年首次报道(Whittaker N.A new synthesis and the chemical properties of 5一aminopyrimidine.J Chem Soc，1951：1565-1570.)，以二甲基苯胺作溶剂、2，4一二羟基嘧啶和三氯氧磷为原料合成2，4-二氯嘧啶，收率仅为60％。20世纪80年代，对2，4一二氯嘧啶的合成进行了大量研究，1995年，用毒性较小的三乙胺盐酸盐和五氯化磷替换毒性大的二甲基苯胺(Hunds A.Preparation of chloropyrimidines[P].Brit 2 287 466，1995/09/20)，收率达到91％。
2一氨基-4，6-二取代嘧啶是制备磺胺嘧啶类药物的重要中间体，也是合成新型超高效除草剂嘧啶系磺酰脲类化合物的重要中间体。其中，2一氨基一4，6一二羟基嘧啶主要用来制备2一氨基一4，6一二氯嘧啶；2一氨基一4，6一二氯嘧啶(薛思佳，陈乔，王海涛.2一氨基一4，6一二取代嘧啶的合成.华中师范大学学报(自然科学版)，1992，26(4)：465-470.)是合成2一氨基一4，6一二甲氧基嘧啶的重要中间体；2一氨基-4，6-二甲基嘧啶是制备磺酰脲类超高效除草剂嘧磺隆的重要中间体。2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶是一类抗肿瘤活性化合物的重要中间体(Smithkline Beecham Corportion，US2008092049)，同样涉及该化合物的制备的文献(N.WHITTAK，J Chem.Soc.1951，1565)中，以三氯氧磷既为原料又作溶剂、2，4一二羟基-5甲氧基嘧啶原料和氮，氮-二甲基苯胺为碱合成2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶，收率仅为38％。由此，我们注意到许多含氮的杂环类化合物由羟基转化到氯也存在同样的问题，如2-羟基吡啶到2-氯吡啶的收率只有43％(Helvetica Chimica Acta，84(5)，1112-1118；2001)，黄嘌呤的二氯代其收率只有35-47％(Organic Process Research & Development，8(6)，962-963；2004；Jpn.Kokai Tokkyo Koho，2002088082，27 Mar 2002)，有许多是很有趣的生命物质如，6-氮杂脲嘧啶的氯代的收率只有10％(Journal of Organic Chemistry，23，1522-4；1958)，2，4-二羟基喹唑啉的氯代只有33-46％(Analytica Chimica Acta，635(2)，207-213；2009；U.S.Pat.Appl.Publ.，2005096327，05 May 2005)。上述这些氯代反应不仅是收率低，反应时间长，而且常用氯代试剂作为溶剂，环境污染严重。
纵观全部的羟基嘧啶及其类似物转化为氯代嘧啶及其类似物的反应中，不是以氯代试剂就是以碱为溶剂，同时又高温回流很长时间，在许多例子中收率很低，故存在高成本，高能耗，环境污染重等弊端。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备氯代嘧啶或其类似物的方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：将式(12)所示的羟基嘧啶、氯代试剂和碱性物质为原料，在150℃-180℃反应2-3小时，然后从反应产物中收集式(13)所示的氯代嘧啶或其类似物；
所述的氯代试剂选自三氯氧磷或五氯化磷等中的一种以上；
所述的碱性物质选自三乙胺、吡啶，3，5-二甲基吡啶或氮，氮-二甲基苯胺中的一种以上；
羟基嘧啶与氯代试剂的摩尔比为：羟基嘧啶∶氯代试剂＝1∶0.5～2.5；
羟基嘧啶与碱性物质的摩尔比为：羟基嘧啶∶碱性物质＝1∶0.5～1.5；
其反应通式如下：
Figure BSA00000351838600031
其中：
X代表C或N；
R1＝R2＝OH，NH2或H；
R3＝R4＝OH、F、NH2、OCH3、NO2或Cyclic group2；
R5＝R6＝Cl、NH2或H；
R7＝R8＝Cl、F、NH2、OCH3、NO2或Cyclic group；
最优选的，所述的羟基嘧啶为2，4-二羟基嘧啶、2-氨基4-羟基嘧啶、2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶、2-氨基4，6-羟基嘧啶、2，4-二羟基-5-三氟甲基嘧啶、2，4-二羟基-5-硝基嘧啶、2-羟基吡啶、黄嘌呤、6-氮杂脲嘧啶、2，4-二羟基喹唑啉或2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶；
最优选的，所述的氯代嘧啶的结构如式(1)～(11)所示：
Figure BSA00000351838600041
本发明的方法，属于无溶剂反应，操作条件温和，避免了高温回流时间长的缺陷，收率高，高成低，环境污染小，便于工业化实施。
具体实施方式
实施例1
2，4-二氯嘧啶的合成
将224克(2.0moles)的2，4-二羟基嘧啶，360ml(d＝1.574，4moles)的三氯氧磷和252ml(d＝0.96，2.0moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于1000ml不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入600ml冷水中，加入1000ml乙酸乙酯萃取分层，有机相饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压回收溶剂，所得粗品减压蒸馏，收集85-88℃/10mmHg，得到227克，含量98.5％的2，4-二氯嘧啶。收率为92％。
实施例2
2-氨基-4-氯嘧啶的合成
将33克(0.3moles)的2-氨基4-羟基嘧啶，29ml(d＝1.574，0.3moles)的三氯氧磷和37ml(d＝0.96，0.3moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于100ml不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入100ml冷水中，加入200ml过滤，过滤得到的固体，干燥8克，经鉴定为原料；有机相饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压回收溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂)，得到26克，含量98％的2-氨基4-氯嘧啶。收率为67％。
实施例3
2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成
将180克(1.27moles)的2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶，246ml(d＝1.574，2.54moles)的三氯氧磷和160ml(d＝0.96，1.27moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于500ml不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入500ml冷水中，析出白色结晶性固体，过滤，用少量1∶1的石油醚/乙酸乙酯洗涤，干燥，得到193克，含量98％的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶。收率为85％。
实施例4
2-氨基4，6-二氯嘧啶的合成
将38克(0.3moles)的2-氨基4，6-羟基嘧啶，29ml(d＝1.574，0.3moles)的三氯氧磷和37ml(d＝0.96，0.3moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于100ml不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入100ml冷水中，加入200ml过滤，过滤得到的固体，干燥6克，经鉴定为原料；有机相饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压回收溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂)，得到31克，含量98％的2-氨基4-氯嘧啶。收率为63％。
实施例5
2，4-二氯-5-氟嘧啶的合成
将195克(1.5moles)的2，4-二羟基嘧啶，270ml(d＝1.574，3moles)的三氯氧磷和189ml(d＝0.96，1.5moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于1000ml不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入600ml冷水中，加入1000ml乙酸乙酯萃取分层，有机相饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压回收溶剂，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂)，得到得到233克，含量99％的2，4-二氯嘧啶。收率为93％。
实施例6
2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成
合成方法同实施例5，起始原料180克2，4-二羟基-5-三氟甲基嘧啶，得到195克，含量98％的2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶。收率为90％。
实施例7
2，4-二氯-5-硝基嘧啶的合成
合成方法同实施例5，起始原料157克2，4-二羟基-5-硝基嘧啶，得到162克，含量98.5％的2，4-二氯-5-硝基嘧啶。收率为84％。
实施例8
2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成
将180克(1.27moles)的2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶，246ml(d＝1.574，2.54moles)的三氯氧磷和102ml(d＝0.98，1.27moles)的吡啶放置于500ml不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入500ml冷水中，析出白色结晶性固体，过滤，用少量1∶1的石油醚/乙酸乙酯洗涤，干燥，得到209克，含量98％的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶。收率为92％。
实施例9
2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成
将180克(1.27moles)的2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶，123ml(d＝1.574，1.27moles)的三氯氧磷，264克五氯化磷(1.27moles)和102ml(d＝0.98，1.27moles)的吡啶放置于500ml不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入500ml冷水中，析出白色结晶性固体，过滤，用少量1∶1的石油醚/乙酸乙酯洗涤，干燥，得到177克，含量98％的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶。收率为78％。
实施例10
2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成
将180克(1.27moles)的2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶，62ml(d＝1.574，0.64moles)的三氯氧磷，132克五氯化磷(0.64moles)和102ml(d＝0.98，1.27moles)的吡啶放置于500ml不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入500ml冷水中，析出白色结晶性固体，过滤，用少量1∶1的石油醚/乙酸乙酯洗涤，干燥，得到141克，含量98％的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶。收率为62％。
实施例11
2-氯吡啶的合成
将118.8克(1.25moles)的2-羟基吡啶，122.5ml(1.25moles)的三氯氧磷和156.5ml(1.25moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于1000ml的不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入各600ml冷水中，用饱和的碳酸钠水溶液调pH值至8，分出有机相，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常压蒸馏，在165-173℃收集馏分，得到2-氯吡啶127.5克，纯度为96.8％，收率90％。
实施例12
二氯黄嘌呤的合成
将188克(1.25moles)的黄嘌呤，245ml(2.5moles)的三氯氧磷和156.5ml(1.25moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于1000ml的不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持3小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入各600ml冷水，用饱和的碳酸钠水溶液调pH值至4，析出类白色结晶性固体，过滤，用少量6∶1的石油醚/乙酸乙酯洗涤，干燥，得到二氯黄嘌呤206克，纯度94.5％，收率88％。
实施例13
2，4-二氯-6-氮杂嘧啶的合成
将141克(1.25moles)的6-氮杂脲嘧啶，245ml(2.5moles)的三氯氧磷和156.5ml(1.25moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于1000ml的不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入各600ml冷水，用饱和的碳酸钠水溶液调pH值至3-4，析出黄色结晶性固体，过滤，用少量甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到2，4-二氯-6-氮杂嘧啶159克，纯度96％，收率85％。
实施例14
2，4-二氯喹唑啉的合成
将203克(1.25moles)的2，4-二羟基喹唑啉，245ml(2.5moles)的三氯氧磷和156.5ml(1.25mmoles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于1000ml的不锈钢反应器中，氮气置换，密封，搅拌，加热至150℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入各600ml冷水，析出黄色结晶性固体，过滤，用少量甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到2，4-二氯喹唑啉232克，纯度95％，收率94％。
实施例15
2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶的合成
将12千克(84.5moles)的2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶，16.5L(d＝1.574，169moles)的三氯氧磷和10L(d＝0.96，84.5moles)的氮，氮-二甲基苯胺放置于50L不锈钢反应器中，密封，搅拌，加热至180℃，保持2小时，冷却到室温，搅拌下将反应液倒入20L冷水中，析出白色结晶性固体，过滤，用少量1∶1的石油醚/乙酸乙酯洗涤，干燥，得到13.9千克，含量97.5％的2，4-二氯-5-甲氧基嘧啶。收率为92％。

Claims (7)

1.制备氯代嘧啶或其类似物的方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(12)所示的羟基嘧啶、氯代试剂和碱性物质为原料进行反应，然后从反应产物中收集式(13)所示的氯代嘧啶或其类似物；反应通式如下：
Figure FSA00000351838500011
其中：
X代表C或N；
R1＝R2＝OH，NH2或H；
R3＝R4＝OH、F、NH2、OCH3、NO2或Cyclic group2；
R5＝R6＝Cl、NH2或H；
R7＝R8＝Cl、F、NH2、OCH3、NO2或Cyclic group。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的羟基嘧啶为2，4-二羟基嘧啶、2-氨基4-羟基嘧啶、2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶、2-氨基4，6-羟基嘧啶、2，4-二羟基-5-三氟甲基嘧啶、2，4-二羟基-5-硝基嘧啶、2-羟基吡啶、黄嘌呤、6-氮杂脲嘧啶、2，4-二羟基喹唑啉或2，4-二羟基-5-甲氧基嘧啶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氯代嘧啶的结构如式(1)～(11)所示：
Figure FSA00000351838500012
Figure FSA00000351838500021
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，羟基嘧啶、氯代试剂和碱性物质在150℃-180℃反应2-3小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氯代试剂选自三氯氧磷或五氯化磷中的一种以上。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质选自三乙胺、吡啶，3，5-二甲基吡啶或氮，氮-二甲基苯胺中的一种以上。
7.根据权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，羟基嘧啶与氯代试剂的摩尔比为：羟基嘧啶∶氯代试剂＝1∶0.5～2.5；羟基嘧啶与碱性物质的摩尔比为：羟基嘧啶∶碱性物质＝1∶0.5～1.5。 
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