CN104744334A - 维格列汀的制备方法 - Google Patents

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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明公开了一种改进的维格列汀的制备工艺，其包括步骤：1）将氯乙酰氯与L-脯氨酰胺进行酰化反应，得酰化溶液；2）向步骤1）所得酰化溶液中滴加脱水剂脱水得到脱水后的溶液，所述脱水剂为三氟乙酸酐、三聚氰氯、五氧化二磷或三氯氧磷；3）将步骤2）所得脱水后的溶液滴加入含有3-氨基-1-金刚烷醇的溶液中发生烷基化反应纯化得到目标产物维格列汀。该工艺原料易得，反应条件温和，经济环保，操作简便，不涉及到大量有毒溶媒的使用，同时本发明采用一锅法合成，大大减少了溶媒的使用，符合国家大力提倡的清洁环保要求，同时也很大程度上也降低了工艺成本，易于实现工业生产。

Description

维格列汀的制备方法
技术领域
本发明涉及药物维格列汀的制备方法领域，具体涉及有机合成路线的设计及其原料药和中间体的制备新工艺的方法。
背景技术
维格列汀( Vildagliptin)的化学名是：1-[2-(3-羟基金刚烷 -1- 基氨基 ) 乙酰基 ] 吡咯烷 -2(S)- 甲腈，是 Novartis 公司研发的 DPP- Ⅳ抑制剂，2008年获准在欧盟上市，用于治疗 2 型糖尿病。本品是一种有效且可逆的特异性 DPP- Ⅳ抑制剂，通过与靶酶 DPP- Ⅳ结合形成复合物，从而抑制该酶活性，并阻断 DPP- Ⅳ对 GLP-1 的降解。在提高 GLP-1 浓度、促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。
其结构式如下：
                                                              
国外关于维格列汀合成的专利包括WO2006100181，WO2010022690 ,US 20080167479，总结一下具体的制备方法如下：化合物L-脯氨酸（Ⅴ）与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成化合物 (2S)-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲酸（Ⅵ），化合物（Ⅵ）经二环己基碳二亚胺脱水和氨基甲酸铵反应将其中甲酸基转化为甲酰胺，得到化合物 (S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷（Ⅲ），再经三氟乙酸酐将甲酰胺转变为氰基得到化合物(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷（Ⅳ），最后化合物（Ⅳ）与金刚烷胺醇烷基化制得目标产物维格列汀（Ｉ）。
该路线起始原料易得，反应试剂低廉，但是该专利反应路线较长，反应较为繁琐。反应用到DCC，对反应体系中水分含量比较苛刻，且用到的氨基甲酸铵，毒性较高，易燃，燃烧放出有毒的氮氧化物和氨气，对环境污染较大。因此，该工艺最终也将无法实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种改进的维格列汀的制备工艺，该工艺原料易得，反应条件温和，经济环保，操作简便，不涉及到大量有毒溶媒的使用，同时本发明采用一锅法合成，大大减少了溶媒的使用，符合国家大力提倡的清洁环保要求，同时也很大程度上也降低了工艺成本，易于实现工业生产。
本发明的维格列汀的制备方法，包括以下反应步骤：
1）将氯乙酰氯与L-脯氨酰胺进行酰化反应，得酰化溶液；
2）向步骤1）所得酰化溶液中滴加脱水剂脱水得到脱水后的溶液，所述脱水剂为三氟乙酸酐、三聚氰氯、五氧化二磷或三氯氧磷；
3）将步骤2）所得脱水后的溶液滴加入含有3-氨基-1-金刚烷醇的溶液中发生烷基化反应纯化得到目标产物维格列汀。
本发明所述维格列汀的制备方法中，原料的投料摩尔比为L-脯氨酰胺：氯乙酰氯：脱水剂：3-氨基-金刚烷胺醇=1：1~3：1~3：1~2 。
优选的，步骤1）和步骤3）所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF、二氧六环、甲醇或乙醇。
优选的，步骤1）中，将L-脯氨酰胺滴加入含有氯乙酰氯和缚酸剂的溶液中，滴毕室温搅拌反应1-3小时，所用缚酸剂为碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾，碘化钾，甲醇钠，乙醇钠等碱性化合物。
优选的，步骤2）中，将三氟乙酸酐滴加入步骤1）所得溶液中，滴毕室温反应1-2小时。
优选将步骤2）所得溶液滴加入含有3-氨基-金刚烷胺醇和缚酸剂的溶液中，滴加完毕室温反应4-6小时，所用缚酸剂为碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾，碘化钾，甲醇钠，乙醇钠等碱性化合物。
本发明中，反应的脱水剂为三氟乙酸酐、三聚氰氯、五氧化二磷、三氯氧磷等。
本发明的维格列汀的制备及纯化工艺，反应原理为：L-脯氨酰胺（Ⅱ）经过氯乙酰氯酰化反应得到(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷（Ⅲ），化合物（Ⅲ）通过脱水剂脱水得到化合物(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷（Ⅳ），化合物（Ⅳ）与3-氨基-1-金刚烷醇进行烷基化反应得到目标产物维格列汀（Ｉ）。化合物（Ｉ）与丙酮加热回流得到澄清溶液，趁热过滤，滤液析晶，干燥得到维格列汀精品。
同现有技术相比，本发明工艺中采用一锅法合成，对原有工艺作了极大的改进，有效的减少大量溶媒的使用，更能符合环保要求，从而最终实现工业化生产。
附图说明
图1为维格列汀核磁共振氢谱（1H-NMR)；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)化学位移δ：1.35-1.52（m，14H），1.93-2.03（m，2H，OH，NH），2.05-2.18（m，4H，CH2CH 2CH 2），2.48-2.50（s，2H，CH2），3.28-3.34（m，2H，CH 2CH2CH2），4.45-4.50（dd，1H，CHCN）.
图2为维格列汀质谱图，分子量为MS m/z：304.20[M+H]+（M=303）。
具体实施方式
下述实施例是对于本发明内容的进一步说明以作为对本发明技术内容的阐释，但本发明的实质内容并不仅限于下述实施例所述，本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例1
1）将36.28g（0.264mol）碳酸钾 、100ml无水四氢呋喃 、10.4g（0.096mol）氯乙酰氯投入三口烧瓶，室温搅拌。将10g（0.088mol）L-脯氨酰胺（Ⅱ）溶于100ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加入反应瓶中，室温搅拌2小时。过滤，滤液加15g无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液。
2）将三氟乙酸酐 29.44g（0.140mol）滴加入滤液中，室温反应1小时，得到淡黄色澄清透明液体。
3）将该淡黄色澄清透明液体，滴加至混有16.06g（0.096mol）金刚烷胺醇、36.28g（0.264mol）碳酸钾、1.16g（0.007mol）碘化钾、100ml无水四氢呋喃的反应瓶中，滴加完毕室温反应5小时。过滤，滤液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物。加乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，得类白色固体，丙酮重结晶，得到目标产物维格列汀（Ｉ）9.7g，总收率：36.5% mp:149-150℃。
实施例2
1）将27.98g（0.264mol）碳酸钠、100ml无水四氢呋喃、10.4g（0.096mol）氯乙酰氯投入三口烧瓶，室温搅拌。将10g（0.088mol）L-脯氨酰胺（Ⅱ）溶于100ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加入反应瓶中，室温搅拌2小时。过滤，滤液加15g无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液。
2）将三氟乙酸酐 29.44g（0.140mol）滴加入滤液中，室温反应1小时，得到淡黄色澄清透明液体。
3）将该淡黄色澄清透明液体，滴加至混有16.06g（0.096mol）金刚烷胺醇、27.98g（0.264mol）碳酸钠、1.16g（0.007mol）碘化钾、100ml无水四氢呋喃的反应瓶中，滴加完毕室温反应5小时。过滤，滤液旋干，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物。加乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，得类白色固体，丙酮重结晶，得到目标产物维格列汀（Ｉ）9.5g，收率：35.8% mp:149-150℃。
实施例3
1）将36.28g（0.264mol）碳酸钾 、100ml二氯甲烷 、10.4g（0.096mol）氯乙酰氯投入三口烧瓶，室温搅拌。将10g（0.088mol）L-脯氨酰胺（Ⅱ）溶于100ml二氯甲烷中，缓慢滴加入反应瓶中，室温搅拌2小时。过滤，滤液加15g无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液。
2）将三氟乙酸酐 29.44g（0.140mol）滴加入滤液中，室温反应1小时，得到淡黄色澄清透明液体。
3）将该淡黄色澄清透明液体，滴加至混有16.06g（0.096mol）金刚烷胺醇、36.28g（0.264mol）碳酸钾、1.16g（0.007mol）碘化钾、100ml二氯甲烷的反应瓶中，滴加完毕室温反应5小时。过滤，加饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物。加乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，得类白色固体，丙酮重结晶，得到目标产物维格列汀（Ｉ）9.3g，收率：35% mp:149-150℃。

Claims (6)

1.维格列汀的制备方法，包括以下反应步骤：
1）将氯乙酰氯与L-脯氨酰胺进行酰化反应，得酰化溶液；
2）向步骤1）所得酰化溶液中滴加脱水剂脱水得到脱水后的溶液，所述脱水剂为三氟乙酸酐、三聚氰氯、五氧化二磷或三氯氧磷；
3）将步骤2）所得脱水后的溶液滴加入含有3-氨基-1-金刚烷醇的溶液中发生烷基化反应纯化得到目标产物维格列汀。
2.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，投料摩尔比为L-脯氨酰胺：氯乙酰氯：脱水剂：3-氨基-金刚烷胺醇=1：1~3：1~3：1~2。
3.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤1）和步骤3）所用溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF、二氧六环、甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤1）中，将L-脯氨酰胺滴加入含有氯乙酰氯和缚酸剂的溶液中，滴毕室温搅拌反应1-3小时，所用缚酸剂为碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，吡啶，氢氧化钠，氢氧化钾，碘化钾，甲醇钠，乙醇钠等碱性化合物。
5.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤2）中，将脱水剂滴加入步骤1）所得酰化溶液中，滴毕室温反应1-2小时。
6.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于，步骤3）中，将步骤2）所得脱水后的溶液滴加入含有3-氨基-金刚烷胺醇和缚酸剂的溶液中，滴加完毕室温反应4-6小时，所用缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碘化钾、甲醇钠或乙醇钠。
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