CN107311908A - 一种维格列汀酰胺杂质的制备方法 - Google Patents
一种维格列汀酰胺杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107311908A CN107311908A CN201710635949.2A CN201710635949A CN107311908A CN 107311908 A CN107311908 A CN 107311908A CN 201710635949 A CN201710635949 A CN 201710635949A CN 107311908 A CN107311908 A CN 107311908A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vildagliptin
- preparation
- amide impurities
- amide
- impurities
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N N#C[C@H](CCC1)N1C(CNC(CC(C1)C2)(CC1C1)CC21O)=O Chemical compound N#C[C@H](CCC1)N1C(CNC(CC(C1)C2)(CC1C1)CC21O)=O SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，涉及医药化工技术领域，步骤如下：S1、以L‑脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到中间产物(Ⅱ)；S2、将中间产物(Ⅱ)和3‑氨基‑金刚烷胺醇反应，生成目标产物。本发明制备工艺简单，用时短，制备的维格列汀杂质纯度高，纯度达98.5％，通过对该维格列汀杂质的进一步研究，可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种维格列汀酰胺杂质的制备方法。
背景技术
维格列汀(Vildagliptin)是诺华公司(Novartis)开发的一个二肽基酶IV型(DDP-IV)抑制剂，可用来治疗2型糖尿病。2007年9月被欧盟批准上市，2011年在中国上市。维格列汀，化学名为1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(S)-甲腈，其化学结构式如下：
在维格列汀的质量标准中，其工艺杂质有以下几种：
1、维格列汀酰胺杂质，其结构式如下：
2、维格列汀二聚体杂质，其结构式如下：
3、维格列汀R-异构体杂质：1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2(R)-甲腈
工艺杂质是制剂质量研究的关键因素之一。为了更好地对维格列汀的质量研究，非常有必要得到相应杂质的标准品，所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到维格列汀的质量及安全性。对于维格列汀杂质的合成意义重大，它可以用于维格列汀生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高维格列汀的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。目前，关于上述杂质的相关制备工艺在本领域中尚未有报道。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，制备工艺简单，用时短，纯度高。
本发明提出的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，步骤如下：
S1、以L-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到中间产物(Ⅱ)；
S2、将中间产物(Ⅱ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅲ)。
优选地，步骤S1中，将L-脯氨酰胺(Ⅰ)、氯乙酰氯分别溶于有机溶剂中，在碱性条件下，反应得到中间产物(Ⅱ)；
优选地，步骤S2中，将3-氨基-金刚烷胺醇溶于有机溶剂中，在碱性条件下，经碘化钾的催化，和中间产物(Ⅱ)反应，过滤，除去溶剂，得到目标产物(Ⅲ)。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述碱性条件由加入到原料中的碱性物质提供，所述碱性物质为碳酸钾。
优选地，所述步骤S2还包括目标产物(Ⅲ)的重结晶，步骤为：向目标产物(Ⅲ)中加入二氯甲烷，升温至回流，搅拌，趁热过滤，降温析晶，过滤，即得。
优选地，所述步骤S1的反应温度为20-30℃，优选为25℃；优选地，所述反应时间为1.5-2.5h，优选为2h。
优选地，所述所述步骤S2中反应在30-40℃下保温反应0.5-1.5h，再升温回流2-4h；优选反应在35℃下保温反应1h，再升温回流3h。
优选地，，所述L-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔质量比为1：1.0-1.2，优选为1：1.06。
优选地，所述3-氨基-金刚烷胺醇和L-脯氨酰胺摩尔质量比为1：1.0-1.2，优选为1：1.08。
采用本发明的技术方案，其有益效果如下：本发明制备工艺简单，用时短，制备的维格列汀杂质纯度高，纯度达98.5％，通过对该维格列汀杂质的进一步研究，可以更好的控制维格列汀的质量，提高药品的安全性。
具体实施方式
实施例
本发明提出的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，合成路线如下：
步骤如下：
S1、以L-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到中间产物(Ⅱ)；
S2、将中间产物(Ⅱ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅲ)。
需要说明的是，在上述S1、S2步骤中同时可以加入其它用于收集产物、提高产率、提高产物纯度、去除杂质等的辅助步骤，如过滤、滤液的多次浓缩、洗涤、萃取、干燥等常见的辅助手段。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，步骤如下：
S1、将碳酸钾和氯乙酰氯加入到四氢呋喃中，搅拌，得氯乙酰氯溶液；将L-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到上述氯乙酰氯溶液中，反应结束后生成中间产物(Ⅱ)，过滤，滤液浓缩，得浓缩液；
S2、将3-氨基-金刚烷胺醇、碳酸钾和碘化钾加入到四氢呋喃中，搅拌，滴加上述浓缩液，反应，过滤，除去溶剂，得到目标产物(Ⅲ)。
实施例2
本发明提出的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，步骤如下：
S1、将碳酸钾和氯乙酰氯加入到四氢呋喃中，搅拌，得氯乙酰氯溶液；将L-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到上述氯乙酰氯溶液中，L-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔质量比为1：1.0，滴加完毕，在20℃下反应1.5h，生成中间产物(Ⅱ)，过滤，滤液浓缩，得浓缩液；
S2、将3-氨基-金刚烷胺醇、碳酸钾和碘化钾加入到四氢呋喃中，搅拌，升滴加上述浓缩液，控制3-氨基-金刚烷胺醇和L-脯氨酰胺摩尔质量比为1：1.0，在30℃下保温反应0.5h，再升温至回流，保持回流2h，降温过滤，滤液浓缩至干，得到目标产物(Ⅲ)。
实施例3
本发明提出的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，步骤如下：
S1、将碳酸钾和氯乙酰氯加入到四氢呋喃中，搅拌，得氯乙酰氯溶液；将L-脯氨酰胺(Ⅰ)溶于四氢呋喃中，滴加到上述氯乙酰氯溶液中，L-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔质量比为1：1.2，滴加完毕，在30℃下反应2.5h，生成中间产物(Ⅱ)，过滤，滤液浓缩，得浓缩液；
S2、将3-氨基-金刚烷胺醇、碳酸钾和碘化钾加入到四氢呋喃中，搅拌，升滴加上述浓缩液，控制3-氨基-金刚烷胺醇和L-脯氨酰胺摩尔质量比为1：1.2，在40℃下保温反应1.5h，再升温至回流，保持回流4h，降温过滤，滤液浓缩至干，得到目标产物(Ⅲ)；向目标产物(Ⅲ)中加入二氯甲烷，升温至回流，搅拌，趁热过滤，降温析晶，过滤，即得。
实施例4
本发明提出的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，步骤如下：
S1、向250ml三口瓶中加入50ml四氢呋喃，18.1g碳酸钾，5.2g氯乙酰氯，室温搅拌30min；将5g L-脯氨酰胺溶于150ml四氢呋喃中，缓慢滴加至反应瓶中；滴加完毕，室温反应2h，过滤，滤液浓缩至50ml，得浓缩液；
S2、向250ml三口瓶中加入100ml四氢呋喃，6.75g 3-氨基-金刚烷胺醇，15.2g碳酸钾，0.5g碘化钾，搅拌，升温至35℃，滴加上步浓缩液，滴加完毕保温反应1h，升温至回流。保持回流3h，降温过滤，滤液浓缩至干，得杂质粗品；向杂质粗品种加入50ml二氯甲烷，升温至回流，搅拌30min，热滤，滤液降温析晶2小时，过滤，得白色固体维格列汀杂质5.2g，经检测，其纯度达98.5％。
需要说明的是，在本发明中，并不对S1和S2两个步骤中的四氢呋喃溶剂和碳酸钾的量进行限定，可以根据具体实验操作进行调整。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤如下：
S1、以L-脯氨酰胺(Ⅰ)为原料，和氯乙酰氯反应，得到中间产物(Ⅱ)；
S2、将中间产物(Ⅱ)和3-氨基-金刚烷胺醇反应，生成目标产物(Ⅲ)。
2.如权利要求1所述的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，步骤S1中，将L-脯氨酰胺(Ⅰ)、氯乙酰氯分别溶于有机溶剂中，在碱性条件下，反应得到中间产物(Ⅱ)；
优选地，步骤S2中，将3-氨基-金刚烷胺醇溶于有机溶剂中，在碱性条件下，经碘化钾的催化，和中间产物(Ⅱ)反应，过滤，除去溶剂，得到目标产物(Ⅲ)。
3.如权利要求2所述的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃。
4.如权利要求2所述的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，其特征在于，所述碱性条件由加入到原料中的碱性物质提供，所述碱性物质为碳酸钾。
5.如权利要求1或2所述的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2还包括目标产物(Ⅲ)的重结晶，步骤为：向目标产物(Ⅲ)中加入二氯甲烷，升温至回流，搅拌，趁热过滤，降温析晶，过滤，即得。
6.如权利要求1或2所述的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度为20-30℃，优选为25℃；优选地，所述反应时间为1.5-2.5h，优选为2h。
7.如权利要求1或2所述的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中反应在30-40℃下保温反应0.5-1.5h，再升温回流2-4h；优选反应在35℃下保温反应1h，再升温回流3h。
8.如权利要求1或2所述的一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，其特征在于，所述L-脯氨酰胺和氯乙酰氯的摩尔质量比为1：1.0-1.2，优选为1：1.06。
9.如权利要求1或2所述一种维格列汀酰胺杂质的制备方法，其特征在于，所述3-氨基-金刚烷胺醇和L-脯氨酰胺摩尔质量比为1：1.0-1.2，优选为1：1.08。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710635949.2A CN107311908A (zh) | 2017-07-29 | 2017-07-29 | 一种维格列汀酰胺杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710635949.2A CN107311908A (zh) | 2017-07-29 | 2017-07-29 | 一种维格列汀酰胺杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107311908A true CN107311908A (zh) | 2017-11-03 |
Family
ID=60174891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710635949.2A Pending CN107311908A (zh) | 2017-07-29 | 2017-07-29 | 一种维格列汀酰胺杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107311908A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112939837A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104030960A (zh) * | 2014-06-25 | 2014-09-10 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种维达列汀有关物质a的合成方法 |
| CN104744334A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-07-01 | 合肥创新医药技术有限公司 | 维格列汀的制备方法 |
-
2017
- 2017-07-29 CN CN201710635949.2A patent/CN107311908A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104030960A (zh) * | 2014-06-25 | 2014-09-10 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种维达列汀有关物质a的合成方法 |
| CN104744334A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-07-01 | 合肥创新医药技术有限公司 | 维格列汀的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EDWIN B. VILLHAUER ET AL.: "1-[[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor with Antihyperglycemic Properties", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 安阳 等: "维格列汀的合成工艺研究", 《国际药学研究杂志》 * |
| 杨梅、陈红: "维格列汀有关物质检查", 《广州化工》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112939837A (zh) * | 2021-02-03 | 2021-06-11 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106966947B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
| CN104945299B (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
| CN105153016A (zh) | 一种匹莫范色林的制备方法 | |
| CN107311907A (zh) | 一种维格列汀异构体杂质的制备方法 | |
| CN104844488B (zh) | 一种n-乙酰-l-半胱氨酸的生产方法 | |
| CN109320498A (zh) | 3-溴-1-（3-氯-2-吡啶基）-1h-吡唑-5-甲酸烷酯的制备方法 | |
| CN105330582B (zh) | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN106632267A (zh) | 一种伏立康唑的合成方法 | |
| CN104628679B (zh) | Bitopertin的合成方法及其中间体 | |
| CN1025026C (zh) | 制备纯净的不对称双取代脲的方法 | |
| CN102321086B (zh) | 一种腺嘌呤的合成方法 | |
| CN107311908A (zh) | 一种维格列汀酰胺杂质的制备方法 | |
| CN106496199A (zh) | 达卡他韦及其中间体的制备方法 | |
| CN105367441B (zh) | 用于合成恩杂鲁胺的新化合物 | |
| CN105669651A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
| CN103804267B (zh) | 一种维达列汀的合成工艺 | |
| CN108017553A (zh) | 美沙西汀的制备方法 | |
| CN105111103A (zh) | 邻羟基苯甲腈及其衍生物的制备方法 | |
| CN110511159B (zh) | 一种盐酸苄丝肼的合成方法 | |
| CN105712919A (zh) | 酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用 | |
| CN106632312A (zh) | 一种阿哌沙班有关物质、中间体、制备方法及其应用 | |
| CN102241599B (zh) | 一种制备甘氨酸的方法 | |
| CN107176906A (zh) | 一种取代茚酮的合成方法 | |
| CN101417985B (zh) | 2-氨基噻唑啉的合成方法 | |
| CN110903211B (zh) | L-茶氨酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171103 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |