CN112939837A - 一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，由以下方法得到：将L‑脯氨酰胺中加入溶剂，加热搅拌，使其溶解，控制温度，将其滴加入氯乙酰氯溶液中，进行反应，反应液不处理，加入脱水剂，淬灭，调节PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中，控制温度并保温，浓缩，打浆，过滤，洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。本发明将2,6‑二甲基吡啶作为溶剂也当作缚酸剂，加金刚烷胺醇是在均相条件下进行的，不产生固体，直接采用反应液进行下一步反应，对生产设备搅拌要求低；减少后处理的步骤的同时，减少能耗，提高收率；更能实现商业化生产；时间缩短、后处理简单、操作条件简单。

Description

一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法
技术领域
本发明涉及维格列汀制备方法领域。更具体地说，本发明涉及一种多相 复式连续生产制备维格列汀的方法。
背景技术
维格列汀(vildagliptin)临床药物是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，由瑞士诺华(Novartis)制药有限公 司，2008年获准在欧盟上市，用于治疗2-型糖尿病。维格列汀是一种具有 选择性、竞争性、可逆的DPP24抑制剂。
但是通常情况下合成维格列汀的反应路线较长，反应较为繁琐，反应在 两相条件下进行，对生产设备要求较高，因此耗能大，收率低，反应时间较 长，后续处理复杂，操作条件高，不利于实现工业化生产。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的之一在于提供一种多相复式连续生产制备 维格列汀的方法，以解决反应对设备要求、耗能、收率、反应时间、后续处 理等问题。
为实现上述目的，本发明提供一种多相复式连续生产制备维格列汀 的方法，由以下方法得到：
S1：将L-脯氨酰胺中加入溶剂，加热搅拌，使其溶解，得溶解液；
S2：控制温度，将步骤S1得到的溶解液滴加入氯乙酰氯溶液中，进 行反应，得反应液，其中L_脯氨酰胺:氯乙酰氯＝1:1.03-1.2；
S3：将步骤S2得到的反应液中加入脱水剂，得第二反应液；
S4：将步骤S3得到的第二反应液淬灭，然后利用碱性试剂调节其PH 值至中性，得第三反应液；
S5：将步骤S4得到的第三反应液分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶 液中，控制温度并保温，浓缩，打浆，过滤，洗涤滤饼，烘干得到维格 列汀，其中10g金刚烷醇溶于50ml2,6-二甲基吡啶制成金刚烷胺醇溶液。
优选的是，其中，步骤S1中所述溶解液中L-脯氨酰胺浓度为 40％-80％，步骤S2中选用的氯乙酰氯浓度为50％-80％。
优选的是，其中，步骤S2中所述控制温度范围为-30℃～20℃,反应 时间为0.5h-1h。
优选的是，其中，步骤S3中脱水剂为浓硫酸。
优选的是，其中，步骤S4中PH调节试剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢 氧化钠的一种或多种。
优选的是，其中，步骤S5中控制温度范围为0～30℃，打浆溶液为甲 基叔丁基醚或异丙醇。
优选的是，其中，步骤S3中，将脱水剂滴加入步骤S2得到的反应 液中，滴毕反应0.5h。
优选的是，其中，步骤S1中所用的溶剂为缚酸剂。
优选的是，其中，所述缚酸剂为2,6-二甲基吡啶。
优选的是，其中，步骤S5中的浓缩为真空减压浓缩。
本发明至少包括以下有益效果：本发明将2,6-二甲基吡啶作为溶剂也 当作缚酸剂，加金刚烷胺醇是在均相条件下进行的，使用到的试剂少，不产 生固体，直接采用反应液进行下一步反应，对生产设备搅拌要求低；减少后 续处理步骤的同时，减少能耗，提高收率；更能实现工业化生产；时间缩短、 后续处理简单、操作条件简单。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将 通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发 明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以 在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体 实施例的限制。
实施例1：
以浓度为40％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度-30℃，将其滴加入浓度为50％的氯乙酰氯中，反 应0.5h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后 利用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例2：
实施例2与实施例1的制备过程相同，区别在于L-脯氨酰胺浓度不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度-30℃，将其滴加入浓度为50％的氯乙酰氯中，反 应0.5h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后 利用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例3：
实施例3与实施例1的制备过程相同，区别在于L-脯氨酰胺浓度不同。
以浓度为80％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度-30℃，将其滴加入浓度为50％的氯乙酰氯中，反 应0.5h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后 利用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例4：
实施例4与实施例2的制备过程相同，区别在于氯乙酰氯浓度不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度-30℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反 应0.5h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后 利用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例5：
实施例5与实施例2的制备过程相同，区别在于氯乙酰氯浓度不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度-30℃，将其滴加入浓度为80％的氯乙酰氯中，反 应0.5h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后 利用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例6：
实施例6与实施例4的制备过程相同，区别在于步骤S2中的温度不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度0℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反应 0.5h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后利 用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例7：
实施例7与实施例4的制备过程相同，区别在于步骤S2中的温度不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度20℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反 应0.5h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后 利用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例8：
实施例8与实施例6的制备过程相同，区别在于步骤S2中的反应时间 不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度0℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反应 0.75h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后利 用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例9：
实施例9与实施例6的制备过程相同，区别在于步骤S2中的反应时间 不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度0℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反应 1h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后利用 碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中，控 制温度0℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤，洗 涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例10：
实施例10与实施例8的制备过程相同，区别在于步骤S5中的温度不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度0℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反应 0.75h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后利 用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度15℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例11：
实施例11与实施例8的制备过程相同，区别在于步骤S5中的温度不同。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度0℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反应 0.75h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后利 用碳酸氢钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度30℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例12：
实施例12与实施例10的制备过程相同，区别在于用碳酸钠代替碳酸氢 钠。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度0℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反应 0.75h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后利 用碳酸钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中，控 制温度15℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤，洗 涤滤饼，烘干得到维格列汀。
实施例13：
实施例13与实施例10的制备过程相同，区别在于用氢氧化钠代替碳酸 氢钠。
以浓度为60％的L-脯氨酰胺为起始原料，加入2,6-二甲基吡啶，加热搅 拌，使其溶解，控制温度0℃，将其滴加入浓度为65％的氯乙酰氯中，反应 0.75h，反应液不处理，加入脱水剂浓硫酸，反应0.5h，反应液淬灭，然后利 用氢氧化钠调节其PH值至中性，分层取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中， 控制温度15℃并保温，浓缩，利用甲基叔丁基醚或异丙醇溶液打浆，过滤， 洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
对比例1：
按照CN106966947方法制备维格列汀：
1)将27.98g(0.264mol)碳酸钠、100ml无水四氢呋喃、10.4g(0.096mol) 氯乙酰氯投入三口烧瓶，室温搅拌。将10g(0.088mol)L-脯氨酰胺(Ⅱ) 溶于100ml无水四氢呋喃中，缓慢滴加入反应瓶中，室温搅拌2小时。过滤， 滤液加15g无水硫酸钠干燥，过滤，保留滤液。
2)将三氟乙酸酐29.44g(0.140mol)滴加入滤液中，室温反应1小时， 得到淡黄色澄清透明液体。
3)将该淡黄色澄清透明液体，滴加至混有16.06g(0.096mol)金刚烷 胺醇、27.98g(0.264mol)碳酸钠、1.16g(0.007mol)碘化钾、100ml无水 四氢呋喃的反应瓶中，滴加完毕室温反应5小时。过滤，滤液旋干，加饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤， 再加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得油状物。加乙酸乙酯搅拌析 晶，过滤，得类白色固体，丙酮重结晶，得到目标产物维格列汀(I)。
序号 产品收率 产品纯度 金刚烷胺醇含量
实施例1 82.2％ 99.5％ 0.02％
实施例2 82.5％ 99.6％ 0.03％
实施例3 82.4％ 99.7％ 0.02％
实施例4 82.8％ 99.6％ 0.03％
实施例5 82.5％ 99.6％ 0.05％
实施例6 82.9％ 99.5％ 0.04％
实施例7 82.6％ 99.7％ 0.03％
实施例8 83.2％ 99.8％ 0.02％
实施例9 82.9％ 99.5％ 0.03％
实施例10 83.2％ 99.6％ 0.05％
实施例11 82.8％ 99.6％ 0.06％
实施例12 82.9％ 99.7％ 0.3％
实施例13 82.8％ 99.6％ 0.02％
对比例1 43.2％ 49.8％ --
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方 式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领 域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范 围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (10)

1.一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，由以下方法得到：
S1：将L-脯氨酰胺中加入溶剂，加热搅拌，使其溶解，得溶解液；
S2：控制温度，将步骤S1得到的溶解液滴加入氯乙酰氯溶液中，进行反应，得反应液；
S3：将步骤S2得到的反应液中加入脱水剂，得第二反应液；
S4：将步骤S3得到的第二反应液淬灭，然后利用碱性试剂调节其PH值至中性，得第三反应液；
S5：将步骤S4得到的第三反应液分层，取有机层滴加入金刚烷胺醇溶液中，控制温度并保温，浓缩，打浆，过滤，洗涤滤饼，烘干得到维格列汀。
2.根据权利要求1所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，步骤S1中所用的溶剂为缚酸剂。
3.根据权利要求2所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，所述缚酸剂为2,6-二甲基吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于,步骤S1中所述溶解液中L-脯氨酰胺浓度为40%-80%，步骤S2中选用的氯乙酰氯浓度为50%-80%。
5.根据权利要求1所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，步骤S2中所述控制温度范围为-30℃~20℃,反应时间为0.5h-1h。
6.根据权利要求1所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，步骤S3中脱水剂为浓硫酸。
7.根据权利要求1所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，步骤S3中，将脱水剂滴加入步骤S2得到的反应液中，滴毕反应0.5h。
8.根据权利要求1所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，步骤S4中PH调节试剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，步骤S5中控制温度范围为0~30℃，打浆溶液为甲基叔丁基醚或异丙醇。
10.根据权利要求1所述的一种多相复式连续生产制备维格列汀的方法，其特征在于，步骤S5中的浓缩为真空减压浓缩。
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