CN104326961A - 一种维格列汀的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种维格列汀制备的新方法，本发明以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过酰胺脱水成腈，去Fmoc-保护基团，N-氯乙酰化反应得到中间体(S)-1-(氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中间体进一步与3-氨基-1-金刚烷醇缩合得到维格列汀粗品，重结晶后得到维格列汀精品。通过此工艺流程合成维格列汀，方法简单，杂质含量低，有利于维格列汀的工业化生产。

Description

一种维格列汀的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种维格列汀的合成工艺。 
背景技术
维格列汀(Vildagliptin)是由诺华制药公司研制的一种口服选择性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制剂，中文化学名称为：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，英文化学名称为：1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino]-pyrrolidine-2(S)-carbonitri le。 
维格列汀，结构式如下： 
化学式为：C17H25N3O2，分子量为：303.40。 
2007年09月26日在欧洲率先获准上市，用于治疗II型糖尿病，上市商品名为(中文商品名：佳维乐)。 
维格列汀能与DPP-4结合形成复合物，快速抑制DPP-4活性，提高内源性血糖素胰高血糖素多肽-1(GLP-1)的水平，促使胰岛β细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素，从而降低II型糖尿病患者的高血糖症状。维格列汀具有口服有效、耐受性好、不良反应少的特点，是一种具有较好市场前景的II型糖尿病治疗新药。 
WO0034241A1首次公开了维格列汀的制备方法，以L-脯氨酰胺为原料，以THF为溶剂，K2CO3为缚酸剂，进行氯乙酰化反应，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后与TFAA经脱水氰化反应，将酰胺基转为腈，得中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，最后，以DCM为溶剂，K2CO3为缚酸剂，与3-氨基-1-金刚烷醇进行缩合反应，然后采用柱层析提纯，制得维格列汀。其反应路线如下式所示： 
WO2010022690A2，采用三步合成维格列汀，同样以L-脯氨酰胺为原料，THF为溶剂，加入缚酸剂TEA，滴加THF溶解的氯乙酰氯，至混合液变成白色或米色悬液，采用乙酸异丙酯搅拌层析、洗涤，真空干燥得白色粉末中间体I(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺；向上步所得中间体I中，加入干燥THF，TFAA，稍加热反应，得黄色粉末中间体II(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷；向中间体II中加入乙酸异丙酯，稍加热，加干燥的二甲基甲酰胺，滴加配制混合3-氨基-1-金刚烷醇，碘化钾和碳酸钾的2-丁酮溶液，获得白色维格列汀粗品结晶性粉末。 
图1为采用高效液相色谱法(采用进口药品注册标准JX20100243，检查项下的有关物质检测方法)测定由L-脯氨酰胺与氯乙酰氯根据以上专利(WO0034241A1)所述方法进行反应，制得维格列汀中间体I(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺的HPLC图谱。由图所示，产物中除维格列汀中间体I外，还含有较多杂质，纯度只有约57％，这说明此步反应存在较多副反应。 
通过图1可以看出，本发明和WO0034241A1、WO2010022690A2相比较，由于采用Fmoc-基团对吡咯烷氨基的保护，避免了L-脯氨酰胺与氯乙酰氯反应中不必要的副反应，能有效提高产物的纯度。 
现有技术中，还有采用L-脯氨酸为原料制备维格列汀的方法，其主要包括两条路线： 
第一条路线，是以L-脯氨酸为原料，首先进行氨基的氯乙酰化反应，用乙酸乙酯萃取，二异丙基醚0℃析晶得(S)-1-(2-氯乙酰氯)-吡咯烷-2-羧酸，收率为81.1％；之后在DCC的催化下，与NH4HCO3发生反应，将羧基转为酰胺基，用二异丙基醚析晶得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，收率为63.6％；然后以THF为溶剂，经TFAA脱水，将酰胺基转为腈， 以己烷析晶得到关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，收率为83％；继而与3-氨基-1-金刚烷醇缩合，经2-丁酮重结晶得维格列汀。前三步合成总收率＝81.1％×63.6％×83％＝42.8％(Santosh K.Singh,NarendraManne and Manojit Pal.Synthesis of (S)-1-(2-chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile:A key intermediate for dipeptidyl peptidase IV inhibitors,Beilstein journal of organic chemistry,2008,4(20):1-5) 
第二条路线，是以L-脯氨酸为原料，通过Boc保护氨基、羧基的酰胺化、氨基的去保护、氨基的氯乙酰化、酰胺的脱水，得关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，然后与3-氨基金刚烷醇缩合反应得维格列汀。 
上述的制备方法由于起始原料不同，采用了不同处理方法，但反应顺序基本都是经过氨基的氯乙酰化、酰胺基的脱水，得到关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，然后通过缩合反应制备维格列汀。这些制备方法反应路线都比较复杂，在反应过程中用到了大量的四氢呋喃，溶剂回收量大，对环境污染大、成本高，产物收率和纯度都偏低，最终产品中残留不易检出的起始物料如L-脯氨酰胺(L-脯氨酸)、三胺基金刚烷醇等一些未确定安全限度的杂质，形成最终产品中含有不利于工业化生产。 
发明内容
针对现有反应路线中存在的一系列问题，本发明提供一种维格列汀制备的新方法。 
本发明以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过酰胺脱水成腈，去Fmoc-保护基团，N-氯乙酰化反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中间体进一步与3-氨基-1-金刚烷醇缩合得到维格列汀粗品，重结晶后得到维格列汀精品。通过此工艺流程合成 维格列汀，方法简单，有利于维格列汀的工业化生产。 
其中，N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺的结构式如下： 
本发明所述维格列汀的合成路线，如下： 
上述反应路线中， 
结构式I为N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺； 
结构式II为(S)-N-芴甲氧羰基-2-氰基吡咯烷； 
结构式III为(S)-2-氰基吡咯烷； 
结构式IV为(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷； 
结构式V为3-氨基-1-金刚烷醇； 
结构式VI为(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，即维格列汀。 
本发明的制备方法：以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过酰胺脱水成氰，去Fmoc-保护基团，N-氯乙酰化反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中间体进一步与3-氨基-1-金刚烷醇缩合得到维格列汀粗品，重结晶后得到维格列汀精品。 
具体的，本发明的制备方法，包括以下步骤： 
步骤(1)，制备(S)-2-氰基吡咯烷：以N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺为起始原料，加入二氯甲烷(DCM)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控制体系温度0-8℃，滴加三氟乙酸酐(TFAA)，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5-2h，HPLC反应结束后分液、洗涤、干燥，然后过滤，二氯甲烷(DCM)淋洗滤饼，收集滤液，加入体积量的10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(2)，制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入干燥的二氯甲烷(DCM)，开启搅拌，并加入(S)-2--氰基吡咯烷，溶解后加三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入氯乙酰氯溶液，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入3-氨基-1-金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，加入上步所得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，反应1.5-2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。 
其中，步骤(1)、步骤(2)采用低温加料，加料完毕后，关闭冷冻循环泵，调节温度优选至25℃，体系自然升温。 
其中，步骤(3)维格列汀的提纯方法如下：HPLC监测反应结束后，分液、洗涤、过滤、蒸馏，体系中加入丁酮，75-80℃旋蒸10min，开启冷冻循环泵，保持10℃结晶得维格列汀粗品，加入异丙醇，体系加热至60-70℃，搅拌25-30min，停止加热，开启冷冻循环泵，保持10℃析晶10h，过滤，真空干燥，得维格列汀。 
步骤(1)中， 
N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：二氯甲烷＝1:10-15，优选1:10(m/V)； 
N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：N,N-二甲基甲酰胺＝1-2:1，优选1:1(m/V)； 
N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：三氟乙酸酐＝1:1.5-2，优选1:1.5(n/n)； 
加入体积量的10％的六氢吡啶是指：加入六氢吡啶的体积为溶解滤饼的DCM的体积的10％； 
步骤(2)中， 
2-(S)-氰基吡咯烷：二氯甲烷＝1:10-15，优选1:10(m/V)； 
2-(S)-氰基吡咯烷：三乙胺＝1:1-1.2，优选1:1.03(n/n)； 
2-(S)-氰基吡咯烷：氯乙酰氯＝1:1-1.2，优选1:1.13(n/n)； 
步骤(3)中， 
(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：四氢呋喃＝1:8-10，优选1:8(m/V)； 
(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：3-氨基-1-金刚烷醇＝1:1-1.2，优选1:1.05(n/n)； 
(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：碳酸钾＝1:3-5，优选1:3(n/n)； 
(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：碘化钾＝1:20-25，优选1:20(n/n)； 
干燥的二氯甲烷是指：提前用分子筛脱水后得到的二氯甲烷。 
上述单位， 
m/V为质量/体积； 
n/n为物质的量/物质的量。 
优选的，本发明的制备方法，步骤如下： 
步骤(1)，制备(S)-2-氰基吡咯烷：以1.0-3.0kg N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺为起始原料，加入10-30L二氯甲烷(DCM)和0.5-3L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控制体系温度0-8℃，滴加1.0-4.0kg三氟乙酸酐(TFAA)，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5-2h，HPLC反应结束后分液、洗涤、干燥，然后过滤，2.0-3.0L DCM淋洗滤饼，收集滤液，加入体积量的10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(2)，制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入5-30L干燥的二氯甲烷(DCM)，开启搅拌，并加入0.5-2.0kg(S)-2-氰基吡咯烷，溶解后加入0.5-3.0kg三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入0.5-3.0kg氯乙酰氯，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入8-30L干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入1.0-3.5kg 3-氨基-1-金刚烷醇、2.5-10kg碳酸钾、0.035-0.145kg碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，加入上步所得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷1.0-3.0kg，反应1.5-2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。 
进一步优选的，本发明的制备方法，步骤如下： 
步骤(1)，制备(S)-2-氰基吡咯烷：以2kg N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺为起始原料，加入20L二氯甲烷(DCM)和2L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，控制体系温度0-8℃，滴加1.87kg三氟乙酸酐(TFAA)，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5-2h，HPLC反应结束 后分液、洗涤、干燥，然后过滤，2.0-3.0L DCM淋洗滤饼，收集滤液，加入体积量的10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(2)，制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入15L干燥的二氯甲烷(DCM)，开启搅拌，并加入1.45kg(S)-2-氰基吡咯烷，溶解后加入1.57kg三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入1.93kg氯乙酰氯溶液，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入16.0L干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入2.03kg 3-氨基-1-金刚烷醇、4.80kg碳酸钾、96.20g碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，加入上步所得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷2.0kg，反应1.5-2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。 
更优选的，本发明的制备方法，步骤如下： 
(1)(s)-2-氰基吡咯烷 
将2kgN-芴甲氧羰基-脯氨酰胺加入至50L三颈反应瓶中，加入20L二氯甲烷，搅拌均匀后体系降温至-5～0℃，加入2LN,N-二甲基甲酰胺，体系控制温度0～8℃，滴加1.87kg三氟乙酸酐，滴加完毕后，继续搅拌反应1.5-2.0小时，同时设置温度至25℃，体系自然升温，液相检测反应结束后体系降温至-5℃～5℃，向体系中滴加8.0L纯化水，静置15分钟，分液，有机相用纯化水洗涤，将有机相转移至50L反应釜中，加入12L纯化水，搅拌降温至0-10℃，控温向体系中少量多次加入2.0kg碳酸氢钠固体，用精密pH试纸测试调节体系水相PH≈7后，继续搅拌约30分钟并同时调节设置温度，使其缓慢升温至10℃～20℃，停止搅拌，静置分液，有机相用4.0L饱和碳酸钠溶液洗涤有机相一次，有机相中加入2.0kg无水硫酸钠干燥过夜，干燥后过滤，滤饼用2.0-3.0L二氯甲烷淋洗，收集滤液，加入体积量10％的六氢吡啶溶液，10℃～20℃搅拌反应2h，控温35-40℃将溶液浓缩至无液滴滴出，向油状物中加入4.0L甲基叔丁基醚，通入氯化氢气体至饱和，继续搅拌约30分钟有大量固体析出，体系置于低温冷却循环泵中，调节体系温度至-5-5℃并继续搅拌析晶1小时，过滤，滤饼真空干燥，得(S)-2-氰基吡咯烷。 
(2)制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷 
在洁净干燥的50L真空玻璃反应釜中，加入15L干燥的二氯甲烷，开启搅拌加入1.45kg(S)-2- 氰基吡咯烷，溶解后加入1.57kg三乙胺，调节体系温度至-10℃～0℃，体系温度为-10-0℃时开始滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(1.97kg氯乙酰氯溶于2L干燥的二氯甲烷中)，滴加过程控制体系温度不超过0℃，滴加完毕后关闭低温冷冻循环泵，继续反应1小时，同时设置温度至25℃，体系自然升温，高效液相色谱法监控反应终点，监控反应完毕后，过滤，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷。 
(3)制备维格列汀 
向50L反应釜中加入16.0L干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜内加入3-氨基-1-金刚烷醇2.03kg，碳酸钾4.80kg，碘化钾96.20g，体系机械搅拌降温至0℃时，滴加步骤2所得加入上步所得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷2.0kg，体系控制温度不超过0℃，搅拌反应2小时后，将体系温度升温至10℃，控温搅拌反应22-24小时，高效液相色谱法监控反应终点； 
高效液相色谱法监控反应结束后，向反应瓶中加入纯化水12L直至搅拌固体溶解，静置，分液，收集上层有机相，35-40℃减压蒸馏至无流出物，残留物加入16L二氯甲烷溶解并转移至50L反应釜中，有机相用10％的氯化钠溶液洗涤2次，每次用量8.0L，有机相再用纯化水洗涤2次，每次用量5.0L，分液，有机相加入4.0kg无水硫酸钠搅拌1-2小时，静置脱水过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液35-40℃蒸馏至无流出物； 
旋蒸瓶中加入10L丁酮，将混悬液分次转移至20L反应釜中，体系加热至80℃至回流10分钟后，停止加热，开启低温冷冻循环泵，保持10℃继续搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的丁酮，洗涤，滤饼真空干燥，得维格列汀粗品； 
将维格列汀粗品2.00kg加入20L反应釜中，加入10.0L异丙醇，体系60℃～70℃加热溶解并搅拌30分钟后，停止加热，开启低温冷冻循环泵，保持10℃继续搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，滤饼真空干燥，得维格列汀。 
本发明和现有的反应路线不同，现有方法在制备维格列汀时，一般以L-脯氨酰胺为起始原料，经过氨基的氯乙酰化、酰胺基的脱水，所得产物的图谱，由图2可知，所示关键中间体II的纯度不高(79％)，且存在较多杂质。本发明和现有技术相比较，通过改变起始原料和工艺线路的调整，提高维格列汀中间体II((S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷)的纯度，由原有的79％提高到99.17％。该中间体对最后合成维格列汀具有重要的影响，中间体的纯度高低直接影响着维格列汀的纯度高低。本发明通过提高中间体II的纯度，将维格列汀的纯度提高至99.9％以上，而且将单个杂质控制0.1％以下，有效保证药品的质量。 
本发明相对于现有技术，其特点还表现在，本发明的制备工艺简单，用时短，成本相对比较低，本发明所用原料和溶剂对周围环境污染小，其反应条件温和，副产物少，收率较高。 
附图说明：
图1：采用高效液相色谱法测定由L-脯氨酰胺与氯乙酰氯根据以上专利(WO0034241A1)所述方法进行反应，制得维格列汀中间体I(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺的HPLC图谱 
图2：以L-脯氨酰胺为起始原料，经过氨基的氯乙酰化、酰胺基的脱水，所得产物的图谱 
图3：本发明的图谱 
图4：本发明制备的维格列汀的检测结果 
具体实施方式：
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。 
实施例1、本发明维格列汀的合成方法 
(1)(S)-2-氰基吡咯烷 
将2kgN-芴甲氧羰基-脯氨酰胺加入至50L三颈反应瓶中，加入20L二氯甲烷，搅拌均匀后体系降温至-5～0℃，加入2LN,N-二甲基甲酰胺，体系控制温度0～8℃，滴加1.87kg三氟乙酸酐，滴加完毕后，继续搅拌反应1.5-2.0小时，同时设置温度至25℃，体系自然升温。液相检测反应结束后体系降温至-5℃～5℃，向体系中滴加8.0L纯化水，静置15分钟，分液，有机相用纯化水洗涤(8.0L×2次)。将有机相转移至50L反应釜中，加入12L纯化水，搅拌降温至0-10℃，控温向体系中少量多次加入2.0kg碳酸氢钠固体(如体系中存在固体，可加入适量的水分使其溶解)，用精密pH试纸测试调节体系水相PH≈7后，继续搅拌约30分钟并同时调节设置温度，使其缓慢升温至10℃～20℃。停止搅拌，静置分液，有机相用4.0L饱和碳酸钠溶液洗涤有机相一次。有机相中加入2.0kg无水硫酸钠干燥过夜。干燥后过滤，滤饼用2.0-3.0L二氯甲烷淋洗，收集滤液，加入体积量10％的六氢吡啶溶液，10℃～20℃搅拌反应2h。控温35-40℃将溶液浓缩至无液滴滴出，向油状物中加入4.0L甲基叔丁基醚，通入氯化氢气体至饱和，继续搅拌约30分钟有大量固体析出，体系置于低温冷却循环泵中，调节体系温度至-5-5℃并继续搅拌析晶1小时。过滤，滤饼40-45℃真空干燥3-5小时，得(S)-2-氰基吡咯烷。 
(2)制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷 
在洁净干燥的50L真空玻璃反应釜中，加入15L干燥的二氯甲烷(提前用分子筛脱水)，开启搅拌加入1.45kg(S)-2-氰基吡咯烷，溶解后加入1.57kg三乙胺，调节体系温度至-10℃～0℃。2)体系温度为-10-0℃时开始滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(1.97kg氯乙酰氯溶于2L干燥的二氯甲烷中)，滴加过程控制体系温度不超过0℃，滴加完毕后关闭低温冷冻循环泵，继续反应1小时，同时设置温度至25℃，体系自然升温，4)高效液相色谱法(采用进口药品注册标准JX20100243，检查项下的有关物质检测方法)监控反应终点，监控反应完毕后，过滤，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷。 
(3)制备维格列汀 
向50L反应釜中加入16.0L干燥的四氢呋喃(提前用分子筛干燥)，开启搅拌，向反应釜内加入3-氨基-1-金刚烷醇2.03kg，碳酸钾4.80kg，碘化钾96.20g，体系机械搅拌降温至0℃时，滴加上步所得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷2.0kg，体系控制温度不超过0℃，搅拌反应2小时后，将体系温度升温至10℃，控温搅拌反应22-24小时，高效液相色谱法(采用进口药品注册标准JX20100243，检查项下的有关物质检测方法)监控反应终点。 
高效液相色谱法监控反应结束后，向反应瓶中加入纯化水12L直至搅拌固体溶解，静置，分液，收集上层有机相，35-40℃减压蒸馏至无流出物。3)残留物加入16L二氯甲烷溶解并转移至50L反应釜中，有机相用10％的氯化钠溶液洗涤2次，每次用量8.0L，有机相再用纯化水洗涤2次，每次用量5.0L，分液，有机相加入4.0kg无水硫酸钠搅拌1-2小时，静置脱水过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液35-40℃蒸馏至无流出物。 
旋蒸瓶中加入10L丁酮，将混悬液分次转移至20L反应釜中，体系加热至80℃至回流10分钟后，停止加热，开启低温冷冻循环泵，保持10℃继续搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的丁酮3L，分2次洗涤，滤饼40～45℃真空干燥4-6小时，得维格列汀粗品。 
将维格列汀粗品2.00kg加入20L反应釜中，加入10.0L异丙醇，体系60℃～70℃加热溶解并搅拌30分钟后，停止加热，开启低温冷冻循环泵，保持10℃继续搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的异丙醇5L，分2次洗涤，滤饼40～45℃真空干燥6-8小时，得维格列汀，经高效液相色谱法(采用进口药品注册标准JX20100243，检查项下的有关物质检测方法)检测，纯度大于99.9％，单个杂质小于0.1％。检测报告见图4)。 
实施例2、维格列汀中间体II的现有合成方法 
图2所述的维格列汀中间体II的合成方法：20g氯乙酰氯和97g碳酸钾溶于250mL四氢呋喃，机械搅拌，逐滴加入溶于四氢呋喃(500mL)的L-脯氨酰胺(20g)溶液，大约45min， 滴加完毕后，在室温条件下，继续搅拌反应2h，过滤反应液，移除钾盐，然后用Na2SO4干燥，滤除Na2SO4后，得维格列汀中间体I；向透明滤液中加入25mL三氟乙酸酐，室温下磁力搅拌1h，得到黄色溶液，用乙酸乙酯除去多余的三氟乙酸酐，并分离油状物，取有机层洗涤后用Mg2SO4干燥，过滤得中间体II(s)-1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷。 
实施例3、本发明的检测过程 
本发明所述维格列汀最终产物维格列汀纯度和杂质的检测过程： 
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×50μm)，以磷酸盐缓冲液[取无水磷酸二氢钾溶液1.3g，置1000mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，用磷酸氢二钾溶液(取无水磷酸氢二钾1.5g，加水10mL使溶解)调节pH至6.50±0.50]-水-乙腈-甲醇(400：600:15:15)为流动相A，磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇(400:450:150)为流动相B，按下表进行梯度洗脱：流速为1.8mL/min，柱温为35℃，检验波长为210nm。分别取维格列汀对照品25mg和杂质对照品202-01、207-01、209-01各0.5mg，置50mL量瓶中，加0.2％(v/v)盐酸溶液-乙腈(90:10)溶解并稀释至刻度，摇匀，作为分离度试验溶液。精密量取分离度试验溶液和对照品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。(209-01峰与202-01峰的分离度应不小于2.5，维格列汀峰的拖尾因子应不大于1.8；对照品溶液连续进样5次，维格列汀峰面积相对标准偏差应不大于2.0％。) 
供试样品溶液和对照品溶液配制：取本发明最终产物维格列汀500mg，置250mL量瓶中，加0.2％(v/v)盐酸溶液-乙腈(90:10)约200mL，搅拌45分钟，用0.2％(v/v)盐酸溶液-乙腈(90:10)稀释至刻度，摇匀，取溶液15mL，用0.45μm的尼龙滤膜滤过，弃去初滤液3mL，精密量取滤液5ml，置20mL量瓶中，加0.2％(v/v)盐酸溶液-乙腈(90:10)稀释至刻度，摇匀，作为供试样品溶液；另取维格列汀对照品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中， 加0.2％(v/v)盐酸溶液-乙腈(90:10)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。 
记录图谱：精密量取对照品溶液2mL，置200mL容量瓶中，加0.2％(v/v)盐酸溶液-乙腈(90:10)稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL容量瓶中，加0.2％(v/v)盐酸溶液-乙腈(90:10)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照以上描述的色谱条件，精密量取对照溶液10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，主峰信噪比不小于10。再精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。 
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以个杂质峰面积乘以校正因子(见下表)计算含量，202-01不得过2.0％，209-01不得过0.3％，207-01不得过0.5％，其他杂质不得过0.2％，总杂质不得过3.0％。 
实施例4、本发明维格列汀的合成方法 
步骤(1)，制备(S)-2-氰基吡咯烷：以1kg N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺为起始原料，加入10L二氯甲烷和1L N,N-二甲基甲酰胺，控制体系温度0-8℃，滴加0.95kg三氟乙酸酐，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5-2h，HPLC反应结束后分液、洗涤、干燥，然后过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，收集滤液，加入体积比为10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(2)，制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入10L干燥的二氯甲烷，开启搅拌，并加入0.75kg 2-(S)-氰基吡咯烷，溶解后加入0.82kg三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入1.00kg氯乙酰氯溶液，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入8L干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入1.00kg 3-氨基-1-金刚烷醇、2.40kg碳酸钾、0.048kg碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，滴加上步所得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷1kg，反应1.5-2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。 
实施例5、本发明维格列汀的合成方法 
步骤(1)，制备(S)-2-氰基吡咯烷：以3kg N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺为起始原料，加入30L二氯甲烷和3L N,N-二甲基甲酰胺，控制体系温度0-8℃，滴加2.80kg三氟乙酸酐，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5-2h，HPLC反应结束后分液、洗涤、干燥，然后过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，收集滤液，加入体积比为10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(2)，制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入20L干燥的二氯甲烷，开启搅拌，并加入2.10kg 2-(S)-氰基吡咯烷，溶解后加入2.30kg三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入2.80kg氯乙酰氯溶液，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷； 
步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入16L干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入2.00kg3-氨基-1-金刚烷醇、7.20kg碳酸钾、0.15kg碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，滴加上步所得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷3.0kg，反应1.5-2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。 

Claims (10)

1.一种维格列汀的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺为起始原料，经过酰胺脱水成氰，去Fmoc-保护基团，N-氯乙酰化反应得到中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中间体进一步与3-氨基-1-金刚烷醇缩合得到维格列汀粗品，重结晶后得到维格列汀精品。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)，制备(S)‐2‐氰基吡咯烷：以N‐芴甲氧羰基‐脯氨酰胺为起始原料，加入二氯甲烷和N,N‐二甲基甲酰胺，控制体系温度0‐8℃，滴加三氟乙酸酐，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5‐2h，HPLC反应结束后分液、洗涤、干燥，然后过滤，二氯甲烷淋洗滤饼，收集滤液，加入体积量的10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)‐2‐氰基吡咯烷；
步骤(2)，制备(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入干燥的二氯甲烷，开启搅拌，并加入(S)‐2‐‐氰基吡咯烷，溶解后加三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入氯乙酰氯溶液，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷；
步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入3‐氨基‐1‐金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，加入步骤二所得(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷，反应1.5‐2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(1)、步骤(2)采用低温加料，加料完毕后，关闭冷冻循环泵，调节温度优选至25℃，体系自然升温。
4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(3)维格列汀的提纯方法如下：HPLC监测反应结束后，分液、洗涤、过滤、蒸馏，体系中加入丁酮，75-80℃旋蒸10min，开启冷冻循环泵，保持10℃结晶得维格列汀粗品，加入异丙醇，体系加热至60-70℃，搅拌25-30min，停止加热，开启冷冻循环泵，保持10℃析晶10h，过滤，真空干燥，得维格列汀。
5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(1)中，N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：二氯甲烷＝1:10-15，优选1:10(m/V)；N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：N,N-二甲基甲酰胺＝1-2:1，优选1:1(m/V)；N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：三氟乙酸酐＝1:1.5-2，优选1:1.5(n/n)。
6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(2)中，2‐(S)‐氰基吡咯烷：二氯甲烷＝1:10‐15，优选1:10(m/V)；2‐(S)‐氰基吡咯烷：三乙胺＝1:1‐1.2，优选1:1.03(n/n)；2‐(S)‐氰基吡咯烷：氯乙酰氯＝1:1‐1.2，优选1:1.13(n/n)。
7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，步骤(3)中，(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：四氢呋喃＝1:8‐10，优选1:8(V/m)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：3‐氨基‐1‐金刚烷醇＝1:1‐1.2，优选1:1.05(n/n)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：碳酸钾＝1:3‐5，优选1:3(n/n)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：碘化钾＝1:20‐25，优选1:20(n/n)。
8.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)，制备(S)‐2‐氰基吡咯烷：以1.0‐3.0kg N‐芴甲氧羰基‐脯氨酰胺为起始原料，加入10‐30L二氯甲烷(DCM)和0.5‐3L N,N‐二甲基甲酰胺(DMF)，控制体系温度0‐8℃，滴加1.0‐4.0kg三氟乙酸酐(TFAA)，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5‐2h，HPLC反应结束后分液、洗涤、干燥，然后过滤，2.0‐3.0L DCM淋洗滤饼，收集滤液，加入体积量的10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)‐2‐氰基吡咯烷；
步骤(2)，制备(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入5‐30L干燥的二氯甲烷(DCM)，开启搅拌，并加入0.5‐2.0kg(S)‐2‐氰基吡咯烷，溶解后加入0.5‐3.0kg三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入0.5‐3.0kg氯乙酰氯，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷；
步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入8‐30L干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入1.0‐3.5kg 3‐氨基‐1‐金刚烷醇、2.5‐10kg碳酸钾、0.035‐0.145kg碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，加入上步所得(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷1.0‐3.0kg，反应1.5‐2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。
9.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)，制备(S)‐2‐氰基吡咯烷：以2kg N‐芴甲氧羰基‐脯氨酰胺为起始原料，加入20L二氯甲烷(DCM)和2L N,N‐二甲基甲酰胺(DMF)，控制体系温度0‐8℃，滴加1.87kg三氟乙酸酐(TFAA)，滴加完毕后，关闭冷冻循环泵，自然升温，搅拌反应1.5‐2h，HPLC反应结束后分液、洗涤、干燥，然后过滤，2.0‐3.0L DCM淋洗滤饼，收集滤液，加入体积量的10％的六氢吡啶，搅拌反应，得(S)‐2‐氰基吡咯烷；
步骤(2)，制备(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入15L干燥的二氯甲烷(DCM)，开启搅拌，并加入1.45kg(S)‐2‐氰基吡咯烷，溶解后加入1.57kg三乙胺，调节温度＜0℃，开始加入1.93kg氯乙酰氯溶液，滴加完毕后关闭冷冻循环泵，自然升温，继续反应，HPLC监控反应结束后，过滤，得维格列汀中间体(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷；
步骤(3)，制备维格列汀：真空釜中加入16.0L干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜中加入2.03kg 3‐氨基‐1‐金刚烷醇、4.80kg碳酸钾、96.20g碘化钾，体系机械搅拌降温至＜0℃，加入上步所得(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷2.0kg，反应1.5‐2.5h后，升温至10℃，搅拌反应，反应结束后，对反应液进行后处理，丁酮溶解，结晶得粗品，异丙醇溶解粗品，进一步纯化得维格列汀。
10.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)(S)‐2‐氰基吡咯烷
将2kg N‐芴甲氧羰基‐脯氨酰胺加入至50L三颈反应瓶中，加入20L二氯甲烷，搅拌均匀后体系降温至‐5～0℃，加入2L N,N‐二甲基甲酰胺，体系控制温度0～8℃，滴加1.87kg三氟乙酸酐，滴加完毕后，继续搅拌反应1.5‐2.0小时，同时设置温度至25℃，体系自然升温，液相检测反应结束后体系降温至‐5℃～5℃，向体系中滴加8.0L纯化水，静置15分钟，分液，有机相用纯化水洗涤，将有机相转移至50L反应釜中，加入12L纯化水，搅拌降温至0‐10℃，控温向体系中少量多次加入2.0kg碳酸氢钠固体，用精密pH试纸测试调节体系水相PH≈7后，继续搅拌约30分钟并同时调节设置温度，使其缓慢升温至10℃～20℃，停止搅拌，静置分液，有机相用4.0L饱和碳酸钠溶液洗涤有机相一次，有机相中加入2.0kg无水硫酸钠干燥过夜，干燥后过滤，滤饼用2.0‐3.0L二氯甲烷淋洗，收集滤液，加入体积量10％的六氢吡啶溶液，10℃～20℃搅拌反应2h，控温35‐40℃将溶液浓缩至无液滴滴出，向油状物中加入4.0L甲基叔丁基醚，通入氯化氢气体至饱和，继续搅拌约30分钟有大量固体析出，体系置于低温冷却循环泵中，调节体系温度至‐5‐5℃并继续搅拌析晶1小时，过滤，滤饼真空干燥，得(S)‐2‐氰基吡咯烷。
(2)制备(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷
在洁净干燥的50L真空玻璃反应釜中，加入15L干燥的二氯甲烷，开启搅拌加入1.45kg(S)‐2‐氰基吡咯烷，溶解后加入1.57kg三乙胺，调节体系温度至‐10℃～0℃，体系温度为‐10‐0℃时开始滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液(1.97kg氯乙酰氯溶于2L干燥的二氯甲烷中)，滴加过程控制体系温度不超过0℃，滴加完毕后关闭低温冷冻循环泵，继续反应1小时，同时设置温度至25℃，体系自然升温，高效液相色谱法监控反应终点，监控反应完毕后，过滤，得(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷。
(3)制备维格列汀
向50L反应釜中加入16.0L干燥的四氢呋喃，开启搅拌，向反应釜内加入3‐氨基‐1‐金刚烷醇2.03kg，碳酸钾4.80kg，碘化钾96.20g，体系机械搅拌降温至0℃时，滴加步骤2所得加入上步所得(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷2.0kg，体系控制温度不超过0℃，搅拌反应2小时后，将体系温度升温至10℃，控温搅拌反应22‐24小时，高效液相色谱法监控反应终点；
高效液相色谱法监控反应结束后，向反应瓶中加入纯化水12L直至搅拌固体溶解，静置，分液，收集上层有机相，35‐40℃减压蒸馏至无流出物，残留物加入16L二氯甲烷溶解并转移至50L反应釜中，有机相用10％的氯化钠溶液洗涤2次，每次用量8.0L，有机相再用纯化水洗涤2次，每次用量5.0L，分液，有机相加入4.0kg无水硫酸钠搅拌1‐2小时，静置脱水过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤液35‐40℃蒸馏至无流出物；
旋蒸瓶中加入10L丁酮，将混悬液分次转移至20L反应釜中，体系加热至80℃至回流10分钟后，停止加热，开启低温冷冻循环泵，保持10℃继续搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的丁酮，洗涤，滤饼真空干燥，得维格列汀粗品；
将维格列汀粗品2.00kg加入20L反应釜中，加入10.0L异丙醇，体系60℃～70℃加热溶解并搅拌30分钟后，停止加热，开启低温冷冻循环泵，保持10℃继续搅拌析晶10小时，过滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，滤饼真空干燥，得维格列汀。
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