CN105153124B

CN105153124B - 一种坎地沙坦酯的制备方法

Info

Publication number: CN105153124B
Application number: CN201510530701.0A
Authority: CN
Inventors: 张建国; 赵荷英
Original assignee: SHANXI HCXF PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Shanxi Royal Prime Minister's palace pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2015-08-26
Filing date: 2015-08-26
Publication date: 2018-03-16
Anticipated expiration: 2035-08-26
Also published as: CN105153124A

Abstract

本发明提供一种坎地沙坦酯的制备方法，包括步骤I～IV，其中步骤I的具体操作为：将坎地沙坦和二氯甲烷加入反应容器中，10～15℃下，缓慢滴加三乙胺；滴加完毕后反应体系温度升至21～25℃，分批加入三苯基氯甲烷，反应3～4小时；反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl调pH至5～6，再缓慢滴加9mol/L HCl调pH至2～3；静置，分离水层和有机层，有机层加入饱和食盐水洗涤，静置分层，分出有机层，有机层减压浓缩除去二氯甲烷，向残留的粘状物中加入无水乙醇，升温至45～50℃搅拌3小时，有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得到三苯基坎地沙坦。

Description

一种坎地沙坦酯的制备方法

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种坎地沙坦酯的制备方法。

背景技术

坎地沙坦酯，化学名称为(±)-1-(环己氧代羰基氧代)乙基-[2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)联苯基-4-甲基]-1H-苯并咪唑-7]羧酸酯，结构式如1所示。

坎地沙坦酯是血管紧张素II受体拮抗剂，降血压效果显著，1997年由日本武田和瑞典阿斯特拉共同开发上市。2010年，全球“沙坦类”药物中，坎地沙坦占据17.84％的市场份额，仅次于缬沙坦。

现有技术公开了多种坎地沙坦酯的合成路线。其中公开号CN1666989A、名称为“坎地沙坦酯制备新工艺”的中国发明专利申请公开的合成路线分三步：第一步，以三苯甲基保护基保护坎地沙坦(四氮唑)，第二步，在吡啶存在下用环己醇和氯甲酸氯乙酯反应制得环己基氯乙基碳酸酯，第三步，以制得的环己基氯乙基碳酸酯和带三苯甲基保护基的坎地沙坦进行反应成酯，然后脱去保护基得到坎地沙坦酯。合成路线如下：

上述合成工艺中，第一步要求在0℃下反应，反应产物要经过硅胶柱层析分离，用甲醇/二氯甲烷洗脱，洗脱物再经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，得到的上三苯基保护基的中间体的收率85％左右。该步反应的低温反应条件和繁琐的柱层析纯化给规模化大生产带来成本；而且溶媒用量和种类都过多，不仅增加产物中溶剂的残留，且不利于环保。第三步得到的坎地沙坦酯粗品仍然需要经硅胶柱层析，最后再使用乙醇/水混合溶剂重结晶，最终才能得到纯度合格的坎地沙坦酯原料药(坎地沙坦酯纯度大于98.5％)，收率为81％左右(上述三步反应的总收率70％-80％)；上述繁琐的操作同样给规模化大生产带来高成本和环保问题。

发明内容

针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种坎地沙坦酯的制备方法。相较现有技术，本发明所述的制备方法反应条件更温和，纯化方法更简便、易行，制备得到的坎地沙坦酯的纯度更高(＞99.7％)，更能适应工业化大生产的需要。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种坎地沙坦酯的制备方法，包括如下步骤：

I.将坎地沙坦和二氯甲烷加入反应容器中，10～15℃下，缓慢滴加三乙胺；滴加完毕后反应体系温度升至21～25℃，分批加入三苯基氯甲烷；加毕，保持反应体系温度21～25℃，反应3～4小时；反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl调pH至5～6，再缓慢滴加9mol/LHCl调pH至2～3；静置，分离水层和有机层，有机层加入饱和食盐水洗涤，静置分层，分出有机层，有机层减压浓缩除去二氯甲烷，向残留的粘状物中加入无水乙醇，升温至45～50℃搅拌3小时，有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，常压50℃干燥10～14小时，得到三苯基坎地沙坦；

其中，坎地沙坦、三苯基氯甲烷和三乙胺的摩尔比为1:1～1.5:1.5～2.5，坎地沙坦、二氯甲烷和乙醇的重量比为1:9.5～10.5:4.5～5.5；

II.将步骤I得到的三苯基坎地沙坦溶于DMF，加入碘化钠和无水碳酸钾，再加入氯乙基环己基碳酸酯，反应体系升温至58～62℃，开始反应，反应3～5小时；反应完全后，反应体系降温至20～30℃，加入水，用乙酸乙酯萃取；分离出的有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于40℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物，加入乙醇，升温至40～45℃搅拌3小时，降至室温，至有大量固体生成，过滤，滤饼用乙醇洗涤，50℃常压干燥12～24小时，得到三苯基坎地沙坦酯；

其中，三苯基坎地沙坦、氯乙基环己基碳酸酯、碘化钠和无水碳酸钾的摩尔比为1:1～1.5:0.4～1.0:1.3～1.6，三苯基坎地沙坦、DMF、水和乙酸乙酯重量比为1:4～6:5～7:12～15；

III.将步骤II得到的三苯基坎地沙坦酯溶于二氯甲烷，反应体系降温至-15℃～-10℃，加入甲醇和重量百分比浓度7％的HCl甲醇溶液，保持体系温度，反应2.5～3.5小时，至反应完成；-10℃下加入重量百分比浓度6％的氨水，调pH＝5～6，再加水，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于20℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物；粘状物加无水乙醚溶解，10～15℃搅拌10～30分钟，至有大量固体物质析出，停止搅拌，降温至0℃～5℃，静置2.5～3.5小时，抽滤，滤饼50℃下常压干燥12～24小时，得到坎地沙坦酯粗品；

其中三苯基坎地沙坦酯、二氯甲烷、甲醇和无水乙醚的重量比为1:3.5～4.5:4～6:2.5～3.5；三苯基坎地沙坦酯与HCl的摩尔比为1:4～5；

IV.将步骤III得到的坎地沙坦酯粗品用丙酮加热溶解，搅拌30～40分钟，过滤，滤液回收丙酮至半量，浓缩物在15℃～25℃下慢慢滴加水至下层出现颗粒状固体，抽滤，滤饼加入乙醇，升温至40～50℃搅拌3小时，降至室温，至有大量固体生成，过滤，滤饼常压50℃下干燥12～36小时，得到精制的坎地沙坦酯；

其中，坎地沙坦酯粗品、丙酮和乙醇的重量比为1:4.5～5.5:4.5～5.5。

优选的，所述步骤I中，坎地沙坦、三苯基氯甲烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1～1.3:1.9～2.1。

优选的，所述步骤I中，坎地沙坦、二氯甲烷和乙醇的重量比为1:10:5。

优选的，所述步骤I中，滴加三乙胺的温度为15℃。

优选的，所述步骤I中，反应温度为23℃。

优选的，所述步骤II中，三苯基坎地沙坦、氯乙基环己基碳酸酯、碘化钠和无水碳酸钾的摩尔比为1:1.3～1.4:0.4～0.6:1.3～1.4。

优选的，所述步骤II中，三苯基坎地沙坦、DMF、水和乙酸乙酯重量比为1:4.8～5:5.5～6:14～15。

优选的，所述步骤II中，三苯基坎地沙坦与氯乙基环己基碳酸酯反应时的温度为60℃，反应完全后，反应体系降温至25℃。

优选的，所述步骤III中，三苯基坎地沙坦酯、二氯甲烷、甲醇和无水乙醚的重量比为1:3.7～4.1:4.5～5.5:2.8～3.2。

优选的，所述步骤III中，三苯基坎地沙坦酯与HCl的摩尔比为1:4.3～4.7；。

优选的，所述步骤III中，甲醇与7％HCl甲醇溶液预先冷却至-10℃～-15℃，更优选为-12℃～-14℃，再加入反应体系。

优选的，所述步骤III中，三苯基坎地沙坦酯与7％HCl甲醇反应的反应温度为-12℃～-14℃。

优选的，所述步骤III中，6％氨水调pH＝5.4～5.6。

优选的，所述步骤IV中，坎地沙坦酯粗品、丙酮和乙醇的重量比为1:5:5。

优选的，所述步骤IV中，坎地沙坦酯粗品和丙酮加热至30～40℃，更优选为35℃；搅拌30～40分钟。

优选的，所述步骤IV中，乙醇精制时，45℃下搅拌3小时，然后降温至25℃。

本发明上述步骤I～III，都以薄层色谱法监测反应进程，其中吸附剂都是254硅胶薄层板，展开剂分别为：

步骤I，体积比为10:1的二氯甲烷:甲醇；

步骤II，体积比为20:1的二氯甲烷:甲醇；

步骤III，体积比为20:1的二氯甲烷:甲醇。

本发明说明书中没有特殊说明，所述乙醇都是无水乙醇，所述甲醇都是无水甲醇。

与公开号CN1666989A的中国发明专利申请公开的合成工艺(以下简称“原工艺”)比较，本发明的有益技术效果体现为：

1.本发明的制备方法操作更简便。原工艺各步的纯化方法为硅胶柱层析分离纯化或硅胶柱层析+混合溶剂重结晶；本发明各步的纯化方法仅为单一溶剂重结晶法，不仅更简便，而且重结晶所用溶剂(乙醇、丙酮、乙醚等)相较柱层析洗脱用溶剂(二氯甲烷、甲醇等)毒性小、用量少，因此更环保、更适于工业化生产。

2.本发明的操作条件更温和。原工艺的在制备三苯基坎地沙坦时反应温度须控制在0℃，而本发明的制备方法中，步骤I的反应温度在相当温和的21℃～25℃。

3.本发明各步的产物收率和产物纯度较原工艺更优。经按照欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)记载的方法复核后，本发明所述的制备方法制备得到的坎地沙坦酯完全符合欧洲药典的规定。

4.本发明所述的制备方法生产成本更低。一方面是由于使用有机溶剂用量和种类的减少；另一方面由于重结晶都是采用的单一溶剂，方便回收套用。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1显示的是实施例1步骤I制备得到的三苯基坎地沙坦的HPLC图谱；图中的数字为各吸收峰的保留时间，其中保留时间为5.330分钟的色谱峰为三苯基坎地沙坦的吸收峰。

图2显示的是实施例1步骤II制备得到的三苯基坎地沙坦酯的HPLC图谱；图中的数字为各吸收峰的保留时间，其中保留时间为7.019分钟的色谱峰为三苯基坎地沙坦酯的吸收峰。

图3显示的是实施例1步骤III制备得到的坎地沙坦酯粗品的HPLC图谱；图中的数字为各吸收峰的保留时间，其中保留时间为4.112分钟的色谱峰为坎地沙坦酯的吸收峰。

图4显示的是实施例1步骤IV得到的精制坎地沙坦酯的HPLC图谱；图中的数字为各吸收峰的保留时间，其中保留时间为4.114分钟的色谱峰为坎地沙坦酯的吸收峰。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

其中：

^a:单一杂质＜0.2％

实施例1一种坎地沙坦酯的制备方法

I.将坎地沙坦(10kg)和二氯甲烷(100kg)加入反应釜中，降温至15℃，缓慢滴加三乙胺(4.5kg)；滴加完毕后反应体系温度升至23℃，分批加入三苯基氯甲烷(7kg)；加毕，保持反应体系温度23℃，反应3.5小时；TLC监测(展开剂二氯甲烷:甲醇＝10:1(V/V)，R_f＝0.78)反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl30L(体系pH＝5.4)，再缓慢滴加5L 9mol/LHCl至pH＝2.2；静置，分离水层和有机层，有机层用60L饱和食盐水洗涤后移入减压釜，减压回收二氯甲烷；釜内残留物加入乙醇65L，升温至45℃搅拌3小时至有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，常压50℃干燥12小时，得到三苯基坎地沙坦(白色结晶状粉末，14.5kg)。按如下公式计算，本步骤的收率为94.0％。

TLC检测显单一斑点，R_f＝0.71(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。

mp:167.9～168.3℃。

HPLC含量测定：

色谱条件与系统适应性试验：以Agilent ZORBAX SB-Aq为色谱柱，乙腈-0.1％磷酸三乙胺水溶液(分别取1ml磷酸与1ml三乙胺置烧杯中，加水稀释至1000ml，混匀)(70:30，v/v)为流动相，流速1ml/min，检测波长254nm，柱温25℃。

溶液配制：取三苯基坎地沙坦约25mg，精密称定，置50ml的量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液10μl，注入色谱仪，记录色谱图，见图1。

归一化法测定三苯基坎地沙坦纯度99.78％。

II.反应釜中加入DMF(68kg)，步骤I制备的三苯基坎地沙坦(14kg，20.50mol)，加入碘化钠(1.5kg,10.00mol)和无水碳酸钾(3.8kg,27.53mol)，再加入氯乙基环己基碳酸酯(5.6kg,27.18mol)，升温至60℃，保温反应4小时；TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测反应完全后，降温至25℃，向釜内抽入35L乙酸乙酯和93L水，再加入152L乙酸乙酯萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥；滤除干燥剂，滤液移入减压釜，35℃下减压蒸馏回收乙酸乙酯，至釜内残留物为粘状物；加入无水乙醇70kg，升温至45℃，搅拌3小时，降至室温，至有大量固物生成；甩滤，固体50℃干燥12小时，得三苯基坎地沙坦酯(白色粘状固物)16.8kg。按如下公式计算，本步骤的收率为96％。

TLC检测显单一斑点，R_f＝0.71(二氯甲烷:甲醇＝20:1)。

mp:175～176℃。

HPLC纯度99.16％，HPLC图谱见图2。

III.把二氯甲烷(58.8kg)抽入反应釜，加入步骤II制备的三苯基坎地沙坦酯(10.0kg，11.72mol)及提前冷冻的甲醇75kg，开启冷盐，降温使釜温降至-14℃；向釜内加入提前冷冻的7％HCl甲醇(34.5kg，HCl 66.16mol)，保持釜温在-12℃～-13℃，反应3小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)监测，反应完成后，加6％氨水调有机层pH至5.5，再加水290kg，搅拌10min，静置分层，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，35℃下滤液减压回收二氯甲烷，得到粘状物；向釜内的粘状物中加入无水乙醚(45kg)，12℃搅拌20min，有大量固体出现，停止搅拌，降温至0℃，静置3小时，甩滤，滤饼常压干燥12小时，得到坎地沙坦酯粗品7.0kg。按照如下公式计算，本步骤的收率为98％。

HPLC检测纯度为99.89％,大于0.1％的单一杂质有4个，HPLC图谱见图3。

IV.将步骤III得到的坎地沙坦酯粗品(7.0kg)投入反应釜中，加入丙酮50kg，升温至35℃，搅拌溶解，过滤，滤液抽回反应釜内，减压回收丙酮25kg，浓缩物降温至20℃，转至精制罐内，在20℃下慢慢滴加水18.35L，搅拌30分钟，再继续滴加水53L，至下层出现颗粒状固体，甩滤，滤饼烘干；

烘干的滤饼投入反应釜中，加入乙醇95kg，升温至45℃搅拌3小时，然后降至25℃，至有大量固体生成，甩滤，滤饼常压50℃下干燥24小时，得到精制的坎地沙坦酯6.7kg，收率96％。

mp:159-165℃。

HPLC纯度：99.96％，无大于0.1％单一杂质。HPLC图谱见附图4。

实施例2一种坎地沙坦酯的制备方法

I.将坎地沙坦(10kg)和二氯甲烷(100kg)加入反应釜中，降温至10℃，缓慢滴加三乙胺(4.5kg)；滴加完毕后反应体系温度升至21℃，分批加入三苯基氯甲烷(7kg)；加毕，保持反应体系温度21℃，反应4小时；TLC监测(展开剂二氯甲烷:甲醇＝10:1(V/V)，R_f＝0.78)反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl(体系pH＝5.2)，再缓慢滴加9mol/L HCl调至pH＝2.2；静置，分离水层和有机层，有机层用60L饱和食盐水洗涤后移入减压釜，减压回收二氯甲烷；釜内残留物加入乙醇65L，升温至40℃搅拌3小时至有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，常压50℃干燥12小时，得到三苯基坎地沙坦(白色结晶状粉末，14.3kg)，收率92.0％。

TLC检测显单一斑点。R_f＝0.71(二氯甲烷:甲醇＝20:1)。

mp:168.1～168.4℃。

HPLC含量测定：纯度98.91％。

II.反应釜中加入DMF(68kg)，步骤I制备的三苯基坎地沙坦(14.0kg)，加入碘化钠(1.5kg)和无水碳酸钾(3.8kg)，再加入氯乙基环己基碳酸酯(5.6kg)，升温至58℃，保温反应4小时；TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测反应完全后，降温至20℃，向釜内抽入35L乙酸乙酯和93L水，再加入152L乙酸乙酯萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥；滤除干燥剂，滤液移入减压釜，40℃下减压蒸馏回收乙酸乙酯，至釜内残留物为粘状物；加入无水乙醇70kg，升温至40℃，搅拌3小时，降至室温，至有大量固物生成；甩滤，固体50℃干燥12小时，得三苯基坎地沙坦酯(白色粘状固体，16.5kg)，收率94.3％；

TLC检测显单一斑点，R_f＝0.71(二氯甲烷:甲醇＝20:1)。

mp:175～176.7℃。

HPLC纯度98.78％。

III.把二氯甲烷(58.8kg)抽入反应釜，加入步骤II制备的三苯基坎地沙坦酯(10.0kg)及提前冷冻的甲醇75kg，开启冷盐，降温使釜温降至-13℃；向釜内加入提前冷冻的7％HCl/甲醇(34.5kg)，保持釜温在-12℃～-13℃，反应3.5小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)监测，反应完成后，加6％氨水调有机层pH至5.6，再加水290kg，搅拌20min，静置分层，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，40℃下滤液减压回收二氯甲烷，得到粘状物；向釜内的粘状物中加入无水乙醚(45kg)，10℃搅拌20min，有大量固体出现，停止搅拌，降温至5℃，静置3.5小时，甩滤，滤饼常压干燥12小时，得到坎地沙坦酯粗品6.9kg，收率96.5％，HPLC检测纯度为97.53％,大于0.1％的单一杂质有4个。

IV.将步骤III得到的坎地沙坦酯粗品(6.9kg)投入反应釜中，加入丙酮50kg，升温至35℃，搅拌溶解，过滤，滤液抽回反应釜内，减压回收丙酮25kg，浓缩物降温至15℃，转至精制罐内，在15℃下慢慢滴加水18.35L，搅拌30分钟，再继续滴加水53L，至下层出现颗粒状固体，甩滤，滤饼烘干；

烘干的滤饼投入反应釜中，加入乙醇95kg，升温至40℃搅拌3小时，然后降至25℃，至有大量固体生成，甩滤，滤饼常压50℃下干燥24小时，得到精制的坎地沙坦酯6.5kg，收率93.8％。

mp:155.6～156.4℃。

HPLC纯度：100.27％，无大于0.1％单一杂质。

实施例3一种坎地沙坦酯的制备方法

I.将坎地沙坦(10kg)和二氯甲烷(100kg)加入反应釜中，降温至13℃，缓慢滴加三乙胺(4.5kg)；滴加完毕后反应体系温度升至25℃，分批加入三苯基氯甲烷(7kg)；加毕，保持反应体系温度25℃，反应4小时；TLC监测(展开剂二氯甲烷:甲醇＝10:1(V/V))反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl使体系pH＝6，再缓慢滴加9mol/L HCl调至pH＝2.6；静置，分离水层和有机层，有机层用60L饱和食盐水洗涤后移入减压釜，减压回收二氯甲烷；釜内残留物加入乙醇65L，升温至50℃搅拌3小时至有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，常压50℃干燥12小时，得到三苯基坎地沙坦(白色结晶状粉末，14.1kg)，收率90.8％。

TLC检测显单一斑点，R_f＝0.71(二氯甲烷:甲醇＝20:1)。

mp:168.3～168.6℃。

HPLC含量测定：纯度99.01％。

II.反应釜中加入DMF(68kg)，步骤I制备的三苯基坎地沙坦(14.0kg)，加入碘化钠(1.5kg)和无水碳酸钾(3.8kg)，再加入氯乙基环己基碳酸酯(5.6kg)，升温至62℃，保温反应5小时；TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)检测反应完全后，降温至25℃，向釜内抽入35L乙酸乙酯和93L水，再加入152L乙酸乙酯萃取，分液，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥；滤除干燥剂，滤液移入减压釜，30℃下减压蒸馏回收乙酸乙酯，至釜内残留物为粘状物；加入无水乙醇70kg，升温至45℃，搅拌3小时，降至室温，至有大量固物生成；甩滤，固体50℃干燥12小时，得三苯基坎地沙坦酯(白色粘状固体)16.0kg，收率91.4％；

TLC检测显单一斑点，R_f＝0.71(二氯甲烷:甲醇＝20:1)。

mp:176.4～176.8℃。

HPLC纯度98.75％。

III.把二氯甲烷(58.8kg)抽入反应釜，加入步骤II制备的三苯基坎地沙坦酯(10.0kg)及提前冷冻的甲醇75kg，开启冷盐，降温使釜温降至-15℃；向釜内加入提前冷冻的7％HCl甲醇(34.5kg)，保持釜温在-12℃～-13℃，反应3小时，TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)监测，反应完成后，加6％氨水调有机层pH至6，再加水290kg，搅拌10min，静置分层，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，30℃下滤液减压回收二氯甲烷，得到粘状物；向釜内的粘状物中加入无水乙醚(45kg)，15℃搅拌20min，有大量固体出现，停止搅拌，降温至5℃，静置3小时，甩滤，滤饼常压干燥12小时，得到坎地沙坦酯粗品6.7kg，收率93.8％，HPLC检测纯度为99％,大于0.1％的单一杂质有4个。

IV.将步骤III得到的坎地沙坦酯粗品(6.7kg)投入反应釜中，加入丙酮50kg，升温至35℃，搅拌溶解，过滤，滤液抽回反应釜内，减压回收丙酮25kg，浓缩物降温至20℃，转至精制罐内，在20℃下慢慢滴加水18.35L，搅拌30分钟，再继续滴加水53L，至下层出现颗粒状固体，甩滤，滤饼烘干；

烘干的滤饼投入反应釜中，加入乙醇95kg，升温至50℃搅拌3小时，然后降至25℃，至有大量固体生成，甩滤，滤饼常压50℃下干燥24小时，得到精制的坎地沙坦酯(白色结晶状粉末，6.0kg)，收率90.2％。

mp:159～165℃。

HPLC纯度：100.16％，无大于0.1％单一杂质。

对比例1一种坎地沙坦酯的制备方法

I.坎地沙坦(10kg)、三乙胺(4.5kg)和二氯甲烷(100kg)投入反应釜中，冰水冷却下慢慢加入三苯甲基氯甲烷(7kg)，接着于0℃反应1小时。反应完毕，用水处理，有机相经干燥，浓缩，硅胶柱层析分析，硅胶柱层析的洗脱剂为二氯甲烷-甲醇(体积比＝20:1)，流份合并，蒸去溶剂，经乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶，纯化得到三苯基坎地沙坦。

II.步骤I得到的三苯基坎地沙坦(14kg)投入反应釜，加入碘化钠(1.5kg)和无水碳酸钾(3.8kg)，再加入氯乙基环己基碳酸酯(5.6kg)，加热至60℃，搅拌2小时。反应完毕，用水处理，乙酸乙酯萃取，有机相蒸发浓缩，得到三苯基坎地沙坦酯粗品。

III.步骤II得到的三苯基坎地沙坦酯粗品(10kg)，1mol/L稀盐酸处理，再次以乙酸乙酯萃取，粗产物经硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷-甲醇(体积比20:1)为洗脱剂，收集流份，浓缩干燥，产物溶于乙醇-水(体积比为1:1)混合溶剂，搅拌溶解，置于冰柜，析出白色晶体，过滤，真空干燥，得到坎地沙坦酯(白色晶体)。

按照上述方法，重复三次，各次各步产物收率、纯度等，具体见表1。

表1 实施例1-3与对比例1三批次各步产物收率和纯度

对比例2-5一种坎地沙坦酯的制备方法

各对比例采用比实施例1小1000倍的投料量，经过与实施例1相似的制备步骤，不同之处在于各步的具体工艺参数(温度、反应时间等)，具体见表2。

表2 对比例2-5制备方法工艺参数

试验例1各实施例和对比例相关产物质量比较

分别取实施例1-3和对比例1-5制备的坎地沙坦酯，经高效液相色谱法测定坎地沙坦酯的含量并检测有关物质。

1.1坎地沙坦酯的含量测定

色谱条件与系统适用性试验

Agilent ZORBX SB-aq柱为色谱柱，以乙腈-0.1％磷酸三乙胺水溶液(分别取1ml磷酸与1ml三乙胺置烧杯中，加水稀释至1000ml，混匀)(70:30，v/v)为流动相；检测波长254nm；柱温25℃；流速1.0ml/min；理论塔板数按坎地沙坦酯峰计算应不低5000，坎地沙坦酯与相邻杂质峰的分离度应符合规定。

测定法

取本品约25mg，精密称定，置50ml的量瓶中，加甲醇溶解、稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液10μl注入色谱仪，记录色谱图；另取40℃减压干燥至恒重的对照品同法测定，按外标法以峰面积计算出供试品中C₃₃H₃₄N₆O₆含量，即得。

1.2有关物质测定

1.2.1色谱条件与系统适用性试验

色谱柱：Waters DELTA PAK C18(3.9×150mm，5μm)；

柱温：25℃；

流动相A为冰醋酸-乙腈-水(1:43:57)，流动相B为冰醋酸-水-乙腈(1:10:90)；按下表进行梯度洗脱；流速0.8ml/min。

1.2.2测定法

取本品适量，精密称定，加混合溶剂[水-乙腈(40:60)]溶解并稀释制成每1ml中含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用上述混合溶剂定量稀释制成1ml中含0.4μg的溶液，作为对照溶液。另取杂质A、B、F、G和H对照品适量，精密称定，分别加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml含杂质A、B、F、G与H各0.5μg的溶液，作为各杂质对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)试验，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10～20％。再精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质A、B、F、G和H对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与杂质A、B、F、G或H保留时间一致的色谱峰，按校正后的峰面积计算，并与对照溶液主峰面积比较。

1.2.3有关物质限量

杂质A和杂质H不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(0.15％)，杂质B不得大于对照溶液主峰面积的3倍(0.3％)，杂质F和杂质G不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.2％)；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.1％)；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(0.5％)；供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.5倍(0.05％)的峰可忽略不计。

杂质A:1-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯，结构式如下：

杂质B：(1RS)-1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基-2-氧-3-[[2′-(1H-四唑-5-)联苯-4-]甲基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸酯，结构式如下：

杂质F：(1RS)-1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(2-乙基-2H-四唑-5-)联苯-4-]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，结构式如下：

杂质G：2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-)联苯-4-]甲基]-1H-苯并咪唑-7-酸，结构式如下：

杂质H：(1RS)-1-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基2-乙氧基-1-[[2′-[1-(三苯甲基l)-1H-四唑-5-]联苯-4-]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，结构式如下：

1.3溶剂残留

1.3.1二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮与甲醇

取本品适量，精密称定，加二甲基亚砜溶解并稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，作为供试品溶液；另分别取二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮与甲醇适量，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释制成每1ml中含二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇分别约为30μg、250μg、250μg、150μg的混合溶液，作为对照品溶液；精密量取供试品溶液与对照品溶液各1ml，分别置顶空瓶中，密封。照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法)测定，用6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱；柱温在60℃维持6分钟，以每分钟30℃的速率升温至120℃，维持1分钟，再以每分钟30℃的速率升温至190℃，维持3分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为240℃。氮气载速为每分钟2ml；顶空瓶平衡温度为95℃，平衡时间为30分钟；FID为检测器。取对照品溶液顶空进样，各成分峰间的分离度均应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算(《中国药典》对残留溶剂限度要求：甲醇＜0.3％，丙酮＜0.5％，二氯甲烷＜0.06％，乙酸乙酯＜0.5％)。

1.3.2N,N-二甲基甲酰胺

取本品适量，精密称定，加二甲基亚砜溶解并稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，作为供试品溶液；另取N,N-二甲基甲酰胺适量，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释制成每1ml中含N,N-二甲基甲酰胺约44μg的溶液，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法)测定，用6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱，初始柱温为90℃，以每分钟10℃的速率升温至120℃，维持3分钟，再以每分钟30℃的速率升温至190℃，维持3分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为240℃。氮气载速为每分钟2ml；FID为检测器。取对照品溶液进样，各成分峰间的分离度均应符合要求。取供试品溶液与对照品溶液分别进样1μl，记录色谱图，按外标法以峰面积计算(《中国药典》规定：N,N-二甲基甲酰胺＜0.088％)。

1.4检测结果：见表3和表4。

表3 坎地沙坦酯纯度和有关物质检测结果

表4 坎地沙坦酯残留溶剂检测结果

表3和表4的数据显示，与各对比例比较，实施例1-3制备得到的坎地沙坦酯纯度更高，有关物质和溶剂残留更低。另外，对照欧盟药典中“坎地沙坦酯”项下的规定，实施例1-3制备的坎地沙坦酯完全符合药典中的各项要求。因此，本发明的制备方法有效地提高了坎地沙坦酯产品的质量。

以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims

1.一种坎地沙坦酯的制备方法，操作步骤为：

I.将坎地沙坦和二氯甲烷加入反应容器中，10～15℃下，缓慢滴加三乙胺；滴加完毕后反应体系温度升至21～25℃，分批加入三苯基氯甲烷；加毕，保持反应体系温度21～25℃，反应3～4小时；反应完全后，一次性加入0.1mol/L HCl调pH至5～6，再缓慢滴加9mol/L HCl调pH至2～3；静置，分离水层和有机层，有机层加入饱和食盐水洗涤，静置分层，分出有机层，有机层减压浓缩除去二氯甲烷，向残留的粘状物中加入无水乙醇，升温至45～50℃搅拌3小时，有大量白色固体析出后，停止加热，降至室温，抽滤，滤饼用乙醇洗涤，常压50℃干燥10～14小时，得到三苯基坎地沙坦；

其中，坎地沙坦、三苯基氯甲烷和三乙胺的摩尔比为1:1.1～1.3:1.9～2.1，坎地沙坦、二氯甲烷和乙醇的重量比为1:9.5～10.5:4.5～5.5；

其中，三苯基坎地沙坦、氯乙基环己基碳酸酯、碘化钠和无水碳酸钾的摩尔比为1:1.3～1.4:0.4～0.6:1.3～1.4，三苯基坎地沙坦、DMF、水和乙酸乙酯重量比为1:4～6:5～7:12～15；

III.将步骤II得到的三苯基坎地沙坦酯溶于二氯甲烷，反应体系降温至-15℃～-10℃，加入甲醇和重量百分比浓度7％的HCl甲醇溶液，所述甲醇和重量百分比浓度7％的HCl甲醇溶液预先冷却至-10℃～-15℃，保持体系温度，反应2.5～3.5小时，至反应完成；-10℃下加入重量百分比浓度6％的氨水，调pH＝5～6，再加水，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在低于20℃的温度下减压蒸馏，得到粘状物；粘状物加无水乙醚溶解，10～15℃搅拌10～30分钟，至有大量固体物质析出，停止搅拌，降温至0℃～5℃，静置2.5～3.5小时，抽滤，滤饼50℃下常压干燥12～24小时，得到坎地沙坦酯粗品；

其中三苯基坎地沙坦酯、二氯甲烷、甲醇和无水乙醚的重量比为1:3.7～4.1:4.5～5.5:2.8～3.2；三苯基坎地沙坦酯与HCl的摩尔比为1:4～5；

IV.将步骤III得到的坎地沙坦酯粗品用丙酮加热至30～40℃溶解，搅拌30～40分钟，过滤，滤液回收丙酮至半量，浓缩物在15℃～25℃下慢慢滴加水至下层出现颗粒状固体，抽滤，滤饼加入乙醇，升温至40～50℃搅拌3小时，降至室温，至有大量固体生成，过滤，滤饼常压50℃下干燥12～36小时，得到精制的坎地沙坦酯；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，坎地沙坦、二氯甲烷和乙醇的重量比为1:10:5。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，滴加三乙胺的温度为15℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，反应温度为23℃。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，三苯基坎地沙坦、DMF、水和乙酸乙酯重量比为1:4.8～5:5.5～6:14～15。

6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，三苯基坎地沙坦与氯乙基环己基碳酸酯反应时的温度为60℃，反应完全后，反应体系降温至25℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，三苯基坎地沙坦酯与HCl的摩尔比为1:4.3～4.7。

8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，甲醇与7％HCl甲醇溶液预先冷却至-12℃～-14℃，再加入反应体系。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，三苯基坎地沙坦酯与7％HCl甲醇反应的反应温度为-12℃～-14℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤III中，6％氨水调pH＝5.4～5.6。

11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤IV中，坎地沙坦酯粗品、丙酮和乙醇的重量比为1:5:5。

12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤IV中，坎地沙坦酯粗品和丙酮加热35℃；搅拌30～40分钟。

13.根据权利要求1或12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤IV中，乙醇精制时，45℃下搅拌3小时，然后降温至25℃。

14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I～III，都以薄层色谱法监测反应进程，其中吸附剂都是254硅胶薄层板，展开剂分别为：

步骤I，体积比为10:1的二氯甲烷:甲醇；

步骤II，体积比为20:1的二氯甲烷:甲醇；

步骤III，体积比为20:1的二氯甲烷:甲醇。