CN111909136A - 一种坎地沙坦酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种坎地沙坦酯的制备方法，所述的方法包括将三苯甲基坎地沙坦酯溶于醇类溶剂，低温下加入硫酸甲醇溶液，反应完毕后，向反应液加入卤代烷烃，采用碱性水溶液调节pH，分离有机层，浓缩；向所得的浓缩物中加入丙酮，加入水，析晶；所述的方法经过优化反应条件及后处理条件，简化操作，可有效去除杂质，所述的方法成本低，安全，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种坎地沙坦酯的制备方法，具体来说涉及由三苯基坎地沙坦酯制备坎地沙坦酯。
背景技术
坎地沙坦酯是一种良好的抗高血压药物活性成分。坎地沙坦酯作为前药形式，在体内经肠道吸收，完全水解为坎地沙坦(Candesartan)活性代谢物，高选择性地与血管紧张素II亚型I受体(AT1)结合，产生抗高血压作用，其结构如下式式I所示。
专利EP459136的方法应用较为广泛。该方法以2-叔丁氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸乙酯为原料，经过N烷基化、脱叔丁氧羰基保护基、还原、环合形成了2-乙氧基苯并咪唑环，再经四氮唑化、水解、三苯甲基保护四氮唑、和环己基氯(或碘)乙基碳酸酯反应成酯、最后在酸性条件下脱去三苯甲基保护基，共九步反应得到坎地沙坦酯。
对于三苯基的脱除，由于三苯基坎地沙坦酯中存在多个化学敏感基团，在脱保护的条件下，产物复杂，会产生坎地沙坦酯乙酯、脱乙基产物等杂质，还会得到三苯基甲醇副产物，以及未反应完全的物料，得到的产品纯度低，需要经过多次纯化以得到高纯度的坎地沙坦酯。
专利CN105153124B公开了，三苯基坎地沙坦酯在酸性条件下反应结束后，经调节pH，干燥，过滤，浓缩得到粘状物，加入无水乙醚得到固体，静置析晶，过滤得到坎地沙坦酯粗品，粗品经丙酮-水重结晶、醇重结晶得到坎地沙坦酯。脱保护结束后采用无水乙醚处理，收率高，可有效地去除三苯基甲醇，研究发现，所得的粘状物中加入乙醚得到固体后，HPLC分析，三苯甲醇0.06%，主成分99.70%；醚类溶剂虽然可以有效除去坎地沙坦酯粗品中的三苯基甲醇，但是醚类溶剂，尤其是乙醚在工业化生产存在一定的危险性，该专利所公开的方法还需经过两次精制才能得到高纯度的坎地沙坦酯。
CN1203223A公开了脱保护反应完成后，调整 pH，经二氯甲烷萃取浓缩，加入丙酮浓缩，加入乙醇及晶种结晶，再经乙醇溶解，加入正己烷析晶，得到脱保护反应后的粗品，处理繁琐，与产物复杂难除杂有关。所得到的粗品采用丙酮-水进行转晶，可以看到，需要分步结晶，先向丙酮溶液中加入水，再加入丙酮-水的混合物进行结晶，操作繁琐。
US378825也公开了一种脱三苯甲基保护基团的方法，反应结束后，采用乙酸乙酯萃取，浓缩，采用乙醇稀释后再浓缩，再采用丙酮结晶，再加入正己烷低温结晶，该方法除了操作繁琐外，所得产品的纯度低。
文献MATSUNAGA, H., EGUCHI, T., NISHIJIMA, K., ENOMOTO, T., SASAOKI,K., & NAKAMURA, N. (1999).Solid-State Characterization of CandesartanCilexetil (TCV-116): Crystal Structure and Molecular Mobility. CHEMICAL &PHARMACEUTICAL BULLETIN, 47(2), 182–186.报道了坎地沙坦酯的三种固体形态，分别为晶型I、晶型II及无定型，其中晶型I采用丙酮-水、醇类或乙腈为结晶溶媒制备而得，且晶型I为药用晶型。
现有技术中，三苯甲基坎地沙坦酯脱保护基反应完全后，先经过精制得到高纯度的坎地沙坦酯，再经转晶制备得到晶型I的坎地沙坦酯，但是操作繁琐，或采用的溶媒在工业化生产危险系数高，对该反应及后处理进行研究，以期获得安全、低成本的工艺具有重要的意义。
发明内容
针对三苯基坎地沙坦酯脱三苯基保护基后处理存在的问题，解决的方案，（1）优化反应条件，降低杂质的产生及提高反应物转化率；（2）优化后处理。本发明人进行了广泛的研究，优化脱三苯基保护基的反应条件及结合后处理方法，以高收率、低成本得到高纯度的坎地沙坦酯，本发明人，意外发现，采用特定比例的丙酮-水进行精制可以有效去除三苯基甲醇，即使其在坎地沙坦酯中的含量低于0.5%时，也可有效去除，解决了现有技术三苯基甲醇难以除去的问题。
本发明提供了一种去除坎地沙坦酯中三苯基甲醇的方法，其特征在于，将含有三苯基甲醇的坎地沙坦酯溶于丙酮中，加入水，析晶，过滤，干燥得到坎地沙坦酯；
其中所述的含有三苯基甲醇的坎地沙坦酯中三苯基坎地沙坦酯的含量为0.1%~10%，优选0.3%~8%，更优选0.5%~5%；
其中含有三苯基甲醇的坎地沙坦酯与丙酮的重量比为1：2~3，优选1:2；
其中所述的水与丙酮的重量比为1:1.2~1.4，优选1:1.3；
其中含有三苯基甲醇的坎地沙坦酯溶于丙酮的温度为40℃~60℃；
其中加水过程中的待结晶液的温度为40℃~60℃；
优选地，加水完毕后，在40℃~60℃搅拌析晶1h~5h，再降温至10℃~30℃搅拌析晶1h~3h。
本发明还提供了一种坎地沙坦酯的合成方法，其特征在于，将三苯甲基坎地沙坦酯溶于醇类溶剂，低温下加入硫酸甲醇溶液，反应完毕后，向反应液加入卤代烷烃，采用碱性水溶液调节pH，分离有机层，浓缩；向所得的浓缩物中加入丙酮，加入水，析晶，过滤，干燥得到坎地沙坦酯；
其中所述的醇类溶剂选自C1~C4的一元醇，优选甲醇、乙醇，更优选甲醇；
其中所述的低温为0℃~10℃，优选0℃~5℃；
其中所述的硫酸甲醇溶液质量分数为5%~8.5%，优选6%~7.5%；
其中所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿，优选二氯甲烷；
其中所述的碱性水溶液选自碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液；
其中所述的调节pH的范围为大于5；
其中所述的三苯甲基坎地沙坦酯与醇类溶剂的重量比为1：1~3，优选1：1.5；
其中所述的三苯甲基坎地沙坦酯与卤代烷烃的重量比为1：1~3，优选1：1.5；
其中所述的三苯甲基坎地沙坦酯与丙酮的重量比为1：2~3，优选1:2；
其中所述的水与丙酮的重量比为1:1.2~1.4，优选1:1.3；
其中浓缩物溶于丙酮的温度为40℃~60℃；
其中加水过程中的待结晶液的温度为40℃~60℃；
优选地，加水完毕后，在40℃~60℃搅拌析晶1h~5h，再降温至10℃~30℃搅拌析晶1h~3h。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明的各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
术语“HPLC”是指高效液相色谱法。
本发明若无特别指明，加入物料的温度为室温。
本发明的有益技术效果是，优化脱三苯基保护基的反应条件及结合后处理方法，简化了三苯甲基坎地沙坦酯脱保护基反应后处理操作，革除了在工业上使用危险系数高的醚类溶剂；所述的方法，安全、成本低，操作简便，适合工业化生产。
附图说明
图1实施例1坎地沙坦酯纯度HPLC谱图
图2实施例4坎地沙坦酯精品纯度HPLC谱图
具体实施例
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件选择。
本发明三苯基坎地沙坦酯纯度的检测方法如下：
仪器：高效液相色谱仪配置紫外检测器、电子分析天平；
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱(Waters Nova-Pak C18, 4μm，3.9 ×150mm)；
流速：1.0ml/min；检测波长：210nm；进样量：10μl；柱温：30℃；
流动相A：水（磷酸调节pH为3.5）;
流动相B：乙腈;
按以下梯度洗脱：
本发明坎地沙坦酯纯度的检测方法如下：
仪器：高效液相色谱仪配置紫外检测器、电子分析天平；
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱(Waters Nova-Pak C18, 4μm，3.9 ×150mm)；
流速：0.8ml/min；检测波长：254nm；进样量：10μl；柱温：25℃；
流动相A：冰醋酸：水：乙腈（1:43:57 V/V/V）;
流动相B：冰醋酸：水：乙腈（1:10:90 V/V/V）;
按以下梯度洗脱：
本发明所采用的三苯基坎地沙坦酯参考专利CN105153124B实施例1所述的方法制备，其纯度99.8%。
实施例1坎地沙坦酯的制备
在反应瓶中加入210g甲醇，140g三苯甲基坎地沙坦酯，降温0-5℃，滴加硫酸甲醇溶液340g（甲醇315g，浓硫酸25g），滴毕控温0-5℃继续反应4h，反应完毕后，向反应液中加入200g二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＞5，分液得二氯甲烷层，浓缩得到油状物。向油状物中加入300g丙酮，50℃下缓慢加入220g饮用水，析出固体，控温45℃-50℃搅拌析晶3h，降温至20℃，析晶2h，过滤，干燥得到95g坎地沙坦酯，收率95%，纯度99.29%，三苯甲醇0.19%。
实施例2坎地沙坦酯的制备
参考实施例1的制备方法，其中硫酸溶液500g（甲醇440g，浓硫酸30g），丙酮用量285g，水用量215g，收率93%，纯度99.52%，三苯甲醇0.22%。
实施例3坎地沙坦酯的制备
参考实施例1的制备方法，碳酸氢钠溶液替换为碳酸钾溶液，丙酮用量300g，水用量250g，收率96%，纯度99.47%，三苯甲醇0.30%。
实施例4 坎地沙坦酯的精制
取实施例1制备的坎地沙坦酯50g，加入150g丙酮升温至50℃，加入水115g，析出固体，控温45℃-50℃搅拌析晶3h，降温至20℃，析晶2h，过滤，干燥得到坎地沙坦酯精品，收率98%，纯度99.96%，三苯甲醇0.02%，晶型与文献Crystal Structure and MolecularMobility. CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 47(2), 182–186.报道的晶型I一致。
对比实施例1坎地沙坦酯的制备
参考实施例1的制备方法，其中丙酮替换为甲醇，水用量100g，纯度95.41%，三苯甲醇4.3%。
对比实施例2坎地沙坦酯的制备
参考实施例1的制备方法，其中丙酮用量300g，水用量200g，纯度95.55%，三苯甲醇4.05%。
Claims (10)
1.一种去除坎地沙坦酯中三苯基甲醇的方法，其特征在于，将含有三苯基甲醇的坎地沙坦酯溶于丙酮中，加入水，析晶，过滤，干燥得到坎地沙坦酯；
其中所述的含有三苯基甲醇的坎地沙坦酯中三苯基坎地沙坦酯的含量为0.1%~10%，优选0.3%~8%，更优选0.5%~5%；
其中含有三苯基甲醇的坎地沙坦酯与丙酮的重量比为1：2~3；
其中所述的水与丙酮的重量比为1:1.2~1.4。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于含有三苯基甲醇的坎地沙坦酯溶于丙酮的温度为40℃~60℃；加水过程中的待结晶液的温度为40℃~60℃。
3.一种坎地沙坦酯的合成方法，其特征在于，将三苯甲基坎地沙坦酯溶于醇类溶剂，低温下加入硫酸甲醇溶液，反应完毕后，向反应液加入卤代烷烃，采用碱性水溶液调节pH，分离有机层，浓缩；向所得的浓缩物中加入丙酮，加入水，析晶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括过滤，干燥。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的醇类溶剂选自C1~C4的一元醇。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的低温为0℃~10℃。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的硫酸甲醇溶液质量分数为5%~8.5%。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的三苯甲基坎地沙坦酯与醇类溶剂的重量比为1：1~3。
9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的三苯甲基坎地沙坦酯与卤代烷烃的重量比为1：1~3。
10.根据权利要求3-9任一权利要求所述的方法，其特征在于，所述的三苯甲基坎地沙坦酯与丙酮的重量比为1：2~3，所述的水与丙酮的重量比为1:1.2~1:2。
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