JP2016106139A - 溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体粉末を提供すること、特にカンデサルタンシレキセチルにおいて、平均粒子径が比較的小さく粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない（高溶解性）、かつデスエチル体の増加が少ない（高安定性）、高純度の特にカンデサルタンシレキセチルのフォームＩ結晶粉末を提供すること、およびその簡便な製造方法を提供すること。
【解決手段】本発明の難溶性医薬品原体粉末の小粒子粉末を、目的とする結晶型の大粒子を含む粉末を供給する工程、及び当該大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない前記小粒子粉末を得る粉砕工程、を含む製造方法により製造する。
【選択図】なし

Description

本発明は、難溶性医薬品原体、なかでもアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として高血圧治療薬等に有用なカンデサルタンシレキセチル（化学名称：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２―エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート）に関し、特に溶解性および安定性の向上したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶粉末およびその新規な製造方法に関する。

下記化学式（１）

で示されるカンデサルタンシレキセチル（化学名称：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２―エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として有用である。

このような治療薬として有用なカンデサルタンシレキセチルは、非常に高純度のものが望まれており、かつ安定である必要がある。カンデサルタンシレキセチルには、種々の結晶形が存在することが知られている（例えば、特許文献１〜５、非特許文献１参照）。これら文献（具体的には、特許文献１）には、Ｃ型結晶である融点が１５８℃以上１６６℃以下の結晶（以下、Ｉ型結晶とする場合もある）が記載されている。そして、このフォームＩ型結晶のカンデサルタンシレキセチルが、最も安定であることが知られており、通常、原薬として使用されている。このようなＩ型結晶は、上記文献に記載されているように、カンデサルタンシレキセチルをアルコール溶媒、または、アセトンおよび水の混合溶媒中で結晶化させることにより製造できる。

カンデサルタンシレキセチルは、水に非常に難溶であるため、医薬品として製剤化する際には、１００μｍより細かい微粒子が使用されている。ところが、非特許文献１に記載されている通り、最も安定なＩ型結晶においても、微粒子化するため粉砕を行うと、その一部（或いは大部分）がアモルファス（非晶）となる場合がある。そして、アモルファスを含んだままＩ型結晶を保存すると、下記式（２）に示したような不純物であるデスエチル体が増加することが知られている（特許文献６参照)。

以上のように難溶性のカンデサルタンシレキセチルについて、従来から、高純度で、溶解性が高く、かつ安定なカンデサルタンシレキセチルのフォームＩ結晶を製造する方法が検討されてきた。

例えば、カンデサルタンシレキセチルが溶解したアセトンおよび水の混合溶液を、３０分間で５３℃以上５７℃以下の温度から２０℃以上３０℃以下の温度まで冷却して、Ｉ型結晶のカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法やアルコール溶媒を使用して結晶化する方法が開示されている（特許文献１、３および４参照）。しかしながら、本発明者等が追試したところ、上記方法においては、粉体の一部に、粒子径が２００μｍ〜２０００μｍ程度の硬く凝集した粒子が存在することが分かった。これら凝集粒子は硬い形状であることから、非特許文献２に記載されているように、製剤の溶出性に悪影響を及ぼすことが考えられる。また、粉体中に、粒子径が１００μｍ以上の粗大粒子が存在する場合には、その数がごく僅かであっても手触りなどによって認識できるため、そのような粗大粒子の混入は品質管理上受け入れられない。そして、このような粗大凝集粒子を選択的に除去することは困難であることも判明した。たとえば、本発明者らが、篩がけによる粗大粒子の除去を試みたところ、これら粗大凝集粒子を完全に取り除くことはできなかった。

また、カンデサルタンシレキセチルの結晶が析出する初期段階の冷却速度を制御することにより、平均粒子径の小さい粒子を得る方法が開示されている。すなわち、カンデサルタンシレキセチルを製造するに当たり、カンデサルタンシレキセチルを溶解させたアセトンおよび水の混合溶液において、カンデサルタンシレキセチルの結晶が析出する初期段階の冷却速度を従来の方法よりも遅くすることにより、平均粒子径の小さい粒子（結晶）が得られている（特許文献７参照）しかしながら、該方法で得られる粉体においても、ごくわずかではあるが、１００μｍ程度の粗大粒子が含まれることが判明した。

さらに、カンデサルタンシレキセチルをアセトンに溶解させ、得られた溶液を水に滴下する方法が開示されているが、この方法においても、凝集粒子が生成し易く、やはり、粉砕する必要があった（特許文献５参照）。

以上の通り、従来の方法では、結晶化によって、得られる粉体は粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子が含まれるものしか存在しなかった。よって、製剤として実使用する場合には、どうしても粉砕が必要であった。そのため、非特許文献１に記載されているように、デスエチル体が増加するおそれがあり、その点で改善の余地があった。

これに対し、微粒子化したカンデサルタンシレキセチルからデスエチル体の生成を抑制する方法も開示されている。具体的には、先ず、カンデサルタンシレキセチルを粉砕して微粒子とする。次いで、該微粒子とアルコールとを混合してスラリーとした後、微粒子を回収することにより、デスエチル体の増加を抑制したカンデサルタンシレキセチル（フォームＩ結晶）を製造する方法である（特許文献６参照）。

特許２８５３６１１号公報 特開２００９−１８５０６０号公報 特許２５１４２８２号公報 特許３００３０３０号公報 特開２００５−３３０２７７号公報 特表２００８−５０５９３５号公報 特開２０１１−１６２５３８号公報

ケミカル・パーマシューティカル・ブレティンＶｏｌ．４７，Ｎｏ．２，１８２−１８６，１９９９

しかしながら、本発明者らの検討により、上記文献に開示された方法では、高純度で、溶解性が高く、かつ安定なカンデサルタンシレキセチルのＩ型結晶を簡易に製造する点で問題点があることが分かった。

すなわち、特許文献１、３、４、５および７の方法では、上記の通り、得られた粉体の一部に粗大凝集粒子が存在することから、実使用する場合には粉砕して使用する必要があった。そのため、非特許文献１に記載されている通り、デスエチル体が増加するおそれがあり、その安定性に問題があった。

特許文献６の方法では、カンデサルタンシレキセチルを粉砕した後、さらにスラリーとする工程、回収工程等が必要となり、工程が煩雑となり、回収率が低下する点で問題があった。また、回収工程において、粒子が凝集してしまい、得られた凝集粒子は容易に解砕せず、微粉化するためには機械的粉砕が必要となり、前記非晶質化の問題が完全には回避できないことが判明した。これは、特許文献６に記載されている方法では、粉砕によって微粒子化した粉体をスラリーするため、過度に細かい微粒子が生成し、遠心分離や濾別などの圧力が加わる操作が行われる回収工程において上記微細粒子によって凝集力が強まり、簡単には解粉できない凝集粒ができるためであると考えられる。

以上のように、粉砕法によればデスエチル体が増加して原体粉末の安定性が低下するという問題があった。その一方、溶媒を使用した結晶化やリスラリー等の方法だけでは粒径が１００μｍ以上の大粒子を紛体から除去できず、除去できたとしてもその後凝集しやすかったり粒子径が揃ったものが得られなかった。その結果、原体粉末の溶解性が低下するというジレンマがあった。

したがって、本発明の目的は、溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体粉末を提供すること、特にカンデサルタンシレキセチルにおける前記ジレンマを解決し、平均粒子径が比較的小さく、粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない（高溶解性）、かつデスエチル体の増加が少ない（高安定性）、高純度の、特にカンデサルタンシレキセチルのフォームＩ型結晶粉末を提供すること、およびその簡便な製造方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、難溶性医薬品粉末、特にカンデサルタンシレキセチルのＩ型結晶粉末を製造するに当たり、比較的大粒子のカンデサルタンシレキセチルのＩ型結晶を特定条件によって粉砕処理することより、驚くべきことに、安定性の低いアモルファスの形成が抑制され、平均粒子径が比較的小さく粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない（高溶解性）、かつデスエチル体の増加が抑制された（高安定性）結晶粒子が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は［１］〜［１０］の各発明である。
［１］
難溶性医薬品原体粉末の溶解性及び安定性を向上させた小粒子粉末の製造方法であって、
目的とする結晶型の大粒子を含む粉末を供給する工程、及び
当該大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない前記小粒子粉末を得る粉砕工程、
を含む製造方法。
［２］
前記難溶性医薬品が、カンデサルタンシレキセチルである［１］に記載の方法。
［３］
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有し、Ｄ９０が５〜１５μｍであり、かつ粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない、溶解性及び安定性の向上したカンデサルタンシレキセチルＩ型の小粒子粉末の製造方法であって、
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有するカンデサルタンシレキセチルＩ型の大粒子を含む粉末を供給する工程（工程１）、及び
前記カンデサルタンシレキセチルＩ型の大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して前記小粒子粉末を得る粉砕工程（工程２）、
を含む製造方法。
［４］
前記大粒子を含む粉末のＤ９０が前記小粒子粉末のＤ９０の値よりも大きく、かつ８μｍ以上である［３］に記載の方法。
［５］
前記供給する工程（工程１）が粉砕処理を含まない［３］または［４］のいずれか１項に記載の方法。
［６］
前記供給する工程（工程１）が結晶化法または晶析法である［３］〜［５］のいずれか１項に記載の方法。
［７］
前記粉砕工程（工程２）がピンミル粉砕法である［３］〜［６］のいずれか１項に記載の方法。
［８］
回転速度５０００〜１５０００ｒｐｍの条件下でピンミル粉砕を行う［７］に記載の方法。
［９］
難溶性医薬品原体粉末の溶解性及び安定性を向上させた、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない小粒子粉末であって、
［１］〜［８］のいずれかの記載の方法で得られる小粒子粉末。
［１０］
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有し、Ｄ９０が５〜１５μｍであり、かつ粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない、溶解性及び安定性の向上したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒径の粉末であって、
ＤＳＣ測定で決定される融点が１６２℃以上１６７℃以下である小粒子粉末。

本発明によれば、難溶性医薬品原体、特に平均粒子径が比較的小さく粒径が１００μｍ以上の大粒径粒子を実質的に含まない（高溶解性）、かつデスエチル体の増加も少ない（高安定性の）カンデサルタンシレキセチルのＩ型結晶を、効率よく、高収率、かつ高純度で提供することができ、その簡易な製造方法を提供することができる。

本発明にかかるカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶小粒子粉末の製造方法におけるリッティンガー仕事量／リッティンガー定数とカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の安定性（デスエチル体の増加量）との間の比例相関関係を示す図である。 本発明にかかるカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末の融点である外挿点温度を示す図である。

（溶解性および安定性の向上した難溶性医薬品原体小粒子粉末の製造方法）
本発明にかかる製造方法は、難溶性医薬品原体粉末の溶解性および安定性を向上させた小粒子粉末の製造方法であって、目的とする結晶型の大粒子を含む粉末を供給する工程、及び当該大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子（「大粒径粒子」ともいう。）を実質的に含まない前記小粒子粉末を得る粉砕工程、を含むことを特徴とする。

本発明にかかる製造方法においては、難溶性医薬品原体粉末の溶解性および安定性を向上させた小粒子粉末を得ることができる。難溶性医薬品が吸収されて、その血中濃度が上昇して薬効を奏するためには、難溶性医薬品原体粉末は、体内溶液への分散後、体内溶液へ効果的に溶出されることが必要である。したがって、溶解性を高めるため難溶性医薬品は何らかの方法により調製された、一般に１００μｍ以下の粒径を有する小粒子粉末として使用される。一方、難溶性医薬品においても医薬品としての安定性が求められるが、小粒子粉末に調製する過程で不純物の生成および不安定結晶形の生成等により、その安定性が低下することが知られている（上記非特許文献１参照)。本発明の製造方法では、得られる難溶性医薬品原体粉末の溶解性および安定性を同時に向上させることができる。

本発明の製造方法は、２つの工程、すなわち、目的とする結晶型の大粒子を含む粉末を供給する工程（以下、「供給工程」という。）、及び当該大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない前記小粒子粉末を得る粉砕工程（以下、「粉砕工程」という。）を含むことを特徴とする。「粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない」とは、粒度分布測定において１００μｍ以上における分布が実質的に確認されず（体積全体の１％未満）、小粒子粉末を篩（東京スクリーン社製 試験用ふるい、目開き：１ｍｍ、線径：０．５６ｍｍ）にかけた際に、大粒径粒子、いわゆる粒（ダマ）が確認されないことをいう。

前記供給工程は、先ず目的とする結晶型の大粒子を含む粉末を供給する工程である。「目的とする結晶型」とは、最終的に医薬品の有効成分として実使用に供する結晶型のことをいう。「大粒子」とは、アルコール等の溶媒で通常の条件により結晶化して得られる、最終的な医薬品の有効成分として供するには粒径が大き過ぎるため難溶性である粒子粉末のことをいう。先ず目的とする結晶型の大粒子を含む粉末を供給し、次の工程に用いる。

前記粉砕工程は、特定の粉砕方法および条件を用いて前記大粒子を含む粉末を粉砕する工程である。前述のとおり、本工程は、比較的大粒子径の難溶性医薬品原体粉末を特定方法および条件の粉砕処理により粉砕することより、驚くべきことに、結晶化および晶析等の溶媒を用いる最終処理を経ることなく、平均粒子径が比較的小さく粒径が１００μｍ以上の大粒径粒子を実質的に含まない（高溶解性）、かつデスエチル体の増加が抑制された（高安定性の）粒子（結晶）が得られることを見出したことに基づいている。

すなわち、前記大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕することにより、安定性の低いアモルファスの形成が抑制され、粒子径が比較的小さく（高い溶解性）、不純物含量が少なく、かつ不純物含量の増加も少ない（高い安定性）小粒子粉末を得ることができる。

ここで、前記「Ｄ９０」（９０％体積粒子径）は、当該粉末の粒径分布曲線下において低粒子径から積算した体積が全体の９０％に当たる粒子径値のことをいい、後に出てくる「Ｄ５０」（５０％体積粒子径、または平均粒子径）は、当該粉末の粒径分布曲線下において低粒子径から積算した体積が全体の５０％に当たる粒子径値のことをいう。また、前記｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝は、粉砕理論で論じられる仕事法則のうち、固体の表面エネルギーに基づき、Ｄ＜０．０５ｍｍの比較的脆弱な材料の微粉砕に対して適合するといわれるリッティンガー（Ｒｉｔｔｉｎｇｅｒ）の法則によるものであり、リッティンガー仕事量をリッティンガー定数で除した値Ｗ／Ｃを表している。

すなわち、粉砕の仕事法則であるリッティンガー（Ｒｉｔｔｉｎｇｅｒ）の法則において、一般に、リッティンガー仕事量ＷはＷ＝Ｃ’（Ｓ２−Ｓ１）＝Ｃ｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝で表される。ここで、Ｄ１およびＤ２は粉砕前および後の粒径（ｍ）を表し、Ｓ１およびＳ２は粉砕前および後の比表面積（ｍ^２／ｇ）を表し、ＣおよびＣ’は物質および粉砕条件による定数を表す。

前記粉砕工程に用いられる粉砕方法には、前記固有のリッティンガー仕事量で粉砕可能な様々な粉砕方法を採用することができる。なかでもハンマーミル粉砕法およびピンミル粉砕法を挙げることができ、ピンミル粉砕法が好ましい。

前記製造方法における難溶性医薬品としては、分子量が約１０００までの低分子の脂溶性である難溶性医薬品であれば特に限定されない。なかでも、上記化学式（１）で示されるカンデサルタンシレキセチルを挙げることができる。カンデサルタンシレキセチルの中でも、特にＩ型結晶を挙げることができる。

（溶解性および安定性の向上したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶小粒子粉末の製造方法）
また、本発明にかかる製造方法は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有し、Ｄ９０が５〜１５μｍであり、かつ粒径１００μｍ以上の大粒径粒子を実質的に含まない、溶解性及び安定性の向上したカンデサルタンシレキセチルＩ型の小粒子粉末の製造方法であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有するカンデサルタンシレキセチルＩ型の大粒子を含む粉末を供給する工程（工程１）、及び前記カンデサルタンシレキセチルＩ型の大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して前記小粒子粉末を得る粉砕工程（工程２）、を含むことを特徴とする。

本発明の製造方法は、２つの工程、すなわち、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有するカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末を供給する工程（工程１）、および前記カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して前記小粒子粉末を得る粉砕工程（工程２）を含むことを特徴とする。

前記製造方法は、医薬品原体に供するカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末を特定の粉砕方法および条件で調製することにより、平均粒子径が比較的小さく粒径１００μｍ以上の大粒径粒子を実質的に含まない（高溶解性の）、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末を提供できる。また、結晶化および晶析等の溶媒を用いる最終処理を最終工程で含まないため、さらにデスエチル体の増加が抑制された（高安定性の）カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末を提供することができる。

前記製造方法における小粒子粉末は医薬品原体として良好な溶解性を有する原体粉末のことをいい、Ｄ９０が５〜１５μｍの原体粉末のことをいう。溶解性の向上の点から、前記Ｄ９０は７〜１３μｍであることが好ましい。ここで、Ｄ９０（９０％体積粒子径）は当該粉末の粒子径分布曲線下において低粒子径から積算した体積が全体の９０％に当たる粒子径値のことをいう。

前記工程１においては、医薬品原体粉末として供するカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶と同一結晶型の大粒子を含む粉末が従来からの調製法により調製される。カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有する。

前記工程１における「大粒子」とは、アルコール等の溶媒で通常の条件により結晶化して得られる、最終的な医薬品の有効成分として供するには粒径が大きすぎるため難溶性の粒子のことをいう。前記大粒子を含む粉末のＤ９０は、粉末の安定性の点から、前記小粒子粉末のＤ９０の値よりも大きく、かつ８μｍ以上であることが好ましく、９μｍ以上であることがより好ましい。「粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない」とは、粒度分布測定において１００μｍ以上における分布が実質的に確認されず（体積全体の１％未満）、小粒子粉末を篩（東京スクリーン社製 試験用ふるい、目開き：１ｍｍ、線径：０．５６ｍｍ）にかけた際に、大粒径粒子、いわゆる粒（ダマ）が確認されないことをいう。

前記調製法としては、結晶化、晶析、および粉砕など従来から知られ、前記製造方法におけるカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末を提供できるものであれば特に限定されないが、得られるカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶粉末の安定性の点から、結晶化および晶析などの溶媒を用いる調製法が好ましい。

前記カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の調製法としては、アルコール溶媒、または、アセトン、および水の混合溶媒中で結晶化させる方法を挙げることができる（上記特許文献１：特許２８５３６１１号公報、特許文献７：特開２０１１−１６２５３８号公報）。一つの具体的な調製方法を以下に示す。

先ず、カンデサルタンシレキセチルの製造方法を例示すれば、下記式（３）で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチル（化学名称：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２―エトキシ−１−［［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを脱トリチル化する方法を挙げることができる。なお、このトリチルカンデサルタンシレキセチルの製造方法も、特許文献１または４（特許２８５３６１１号公報および特許３００３０３０号公報）に記載されている。

前記式（３）で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化は、メタノール、水、酸、またはアルカリを使用することにより実施できる。例えば、メタノール、および１Ｎ−塩酸存在下、室温でトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行うことができる。また、メタノール、塩化水素存在下、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中、室温でトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行うこともできる。このように酸を使用した場合には、中和処理を行うことが好ましい。酸を使用しない方法としては、塩化メチレン、またはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中、メタノール存在下、溶媒の還流温度下でトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行う方法を挙げることができる。酸を使用しない方法を採用することにより、中和処理等を省略することができる。

このようにして調製されたカンデサルタンシレキセチルを用いて、前述の通り、さらにアルコール溶媒、または、アセトン、および水の混合溶媒中で結晶化させる方法を用いて、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を調製することができる。

このような方法で得られたカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶においては、純度を９８．５％以上９９．９％以下程度とすることもでき、デスエチル体の含有量を０．０５％以上０．１５％以下程度とすることができる。前記工程２には、このようなカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を対象物とすることができるが、特にデスエチル体の量を低減するためには、このカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶をさらに同様の方法で精製を繰り返したものを対象物とすることもできる。これにより、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の純度を９９．０以上％９９．９％以下程度とすることもでき、デスエチル体の含有量を０．０１％以上０．１％以下とすることができる（特許文献７：特開２０１１−１６２５３８号公報参照）。

なお、上記のカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の純度、およびデスエチル体の含有量は、下記の実施例で記載した条件で求めた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のピーク面積％の値である。以下、本発明において、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の純度、デスエチル体の含有量は、同様の測定で求めたピーク面積％の値である。また、本願において、デスエチル体の増加量として示している値は、所定の期間、所定の環境にて保存した粉体における含有量（％）の値から、初期の粉体における含有量（％）の値を差し引いた値であるとする。

前記工程２においては、前記工程１で提供された前記カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して前記小粒子粉末を得ることにより、粒子径が比較的小さく、粒径１００μｍ以上の大粒径粒子を実質的に含まない（高溶解性の）、デスエチル体が少なく、かつデスエチル体の増加も少ない（高安定性の）カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶粉末を得ることができる。

本発明において、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕することによって、上記の効果が得られるのは、以下の検討による。
すなわち、本発明者等が、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の未粉砕の大粒子を含む粉末、ピンミル粉砕小粒子粉末、およびハンマーミル粉砕小粒子粉末の粉砕における、リッティンガー仕事量をリッティンガー定数で除した値、すなわち｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値（以下、単にＷ／Ｃとも言う。）とカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の安定性（デスエチル体の増加量）との相関を検討したところ、表１および図１のような比例相関関係が認められた。さらに、Ｗ／Ｃの値が７０（１／ｍ）以上にてハンマーミル粉砕したときは、デスエチル体の増加量（５５℃にて１４日間保存）が０．０９％以上であるのに対して、Ｗ／Ｃの値が５０（１／ｍ）にてピンミル粉砕したときには、デスエチル体の増加量（５５℃にて１４日間保存）は０．０７％以下であり、安定性が良いことを見出した。このように、本発明は、粉砕に係る仕事量を制御することによって、粉砕をしても、デスエチル体の増加が抑制され、安定性の良いカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶粉末が得られることを見出したものである。このような効果が得られるのは、粉砕に係る仕事量を制御することによって、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶粉末のアモルファス化を抑制することができるためであると考えられる。

また、前記工程２における粉砕は、前記リッティンガー仕事量をリッティンガー定数で除した値が１０〜５０（１／ｍ）である特定の粉砕方法および条件により達成される。前記粉砕工程に用いられる粉砕方法には、前記固有のリッティンガー仕事量をリッティンガー定数で除した値で粉砕可能な様々な粉砕方法を採用することができる。なかでもハンマーミル粉砕法およびピンミル粉砕法を挙げることができ、ピンミル粉砕法が好ましい。また、回転速度９０００〜１５０００ｒｐｍにてピンミル粉砕を行うことがより好ましい。

（前記製造方法による難溶性医薬品原体の小粒子粉末）
本発明にかかる難溶性医薬品原体の小粒子粉末は、難溶性医薬品原体粉末の溶解性及び安定性を向上させた、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない小粒子粉末であり、前記いずれかの製造方法で得られる。

本発明にかかる難溶性医薬品原体の小粒子粉末の製造方法は、２つの工程、すなわち、目的とする結晶型の大粒子を含む粉末を供給する工程（以下、「供給工程」という。）、及び当該大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない前記小粒子粉末を得る粉砕工程（以下、「粉砕工程」という。）を含む。本製造方法においては、安定性の低いアモルファスの形成が抑制され、平均粒子径が比較的小さく粒径が１００μｍ以上の大粒径粒子を実質的に含まない（高溶解性の）、かつデスエチル体の増加が抑制された（高安定性の）粒子（結晶）が得られる。

（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末）
本発明にかかるカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有し、Ｄ９０が５〜１５μｍであり、かつ粒径が１００μｍ以上である粒子を実質的に含まない、溶解性及び安定性の向上したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末であって、示差走査熱量計測定（以下、ＤＳＣ測定とも言う。）で決定される融点が１６２℃以上１６７℃以下であることを特徴とする。

ここで、前記ＤＳＣ測定で決定される融点は「外挿点温度」を表す。通常、ＤＳＣ測定においては、測定で得られる曲線（以下、ＤＳＣ曲線とも言う。）において負の極大を示す温度を融点とすることが多い。しかし、ＤＳＣ曲線における負の極大は、サンプル量、サンプルの詰め具合、温度プログラムなど多くの変動要素を有するため、安定した値を測定することが難しく、融点を物質固有の値として測定するには問題がある。そこで、低分子有機化合物では、ＤＳＣ曲線における極大の外挿点における温度、すなわち「外挿点温度」が変動要因が少なく、安定した値を測定することができることから、真の融点として取り扱われることが多い。そこで、本発明においても、変動要素が少なく、物質固有の値を示す「外挿点温度」を融点とする。この「外挿点温度」は、ＤＳＣ曲線において負の極大の立ち下がりの最大傾斜を示す接線と極大の低温側のベースラインを外挿した直線の交点における温度として求めることができる（図２）。

このように、融点を計測することによって、結晶粉末におけるアモルファス化の程度を推定することができる。すなわち、非特許文献１に記載のとおり、カンデサルタンシレキセチルは粉砕することによって、Ｉ型結晶がアモルファスに変化し、当該アモルファスは特定の融点を有さないものである。そのため、例えば、粉砕によって結晶の一部がアモルファス化した粒子において、アモルファス部分が多いほど、アモルファス部分を有さない結晶粒子より融点が低く計測される。よって、結晶粒子の融点と測定対象の融点を比較することによって、アモルファス化の程度を推定することができる。さらに、前記のとおり、アモルファス部分を有するカンデサルタンシレキセチルは、安定性が良くなく保存中にデスエチル体が増加することが知られており、当該アモルファス化の程度を制御することによって、結晶粉末の安定性を向上することができる。

また、本発明において、前記ＤＳＣ測定で決定される融点が１６２℃以上１６７℃以下であれば、高い安定性のカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶粉末が得られるが、安定性の点から１６３℃以上１６７℃以下であることがより好ましい。

また、本発明の方法によれば、平均粒子径が比較的小さく粒径１００μｍ以上の大粒径粒子を実質的に含まない、融点が１６２℃以上１６７℃以下であるカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶を得ることができる。そのため、粉砕することなく、そのまま医薬品として十分に使用可能である。

（本発明にかかる難溶性医薬品原体粉末を有効成分として含有する医薬組成物）
本発明にかかる難溶性医薬品原体の小粒子粉末、特にカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末は、有効成分として様々な医薬品組成物を構成することができる。本医薬組成物は、経口剤、経皮投与剤、外用剤など様々な投与経路をとることができる。また、本医薬品組成物は、錠剤、カプセル剤、注射剤など様々な剤形をとることができる。

以下に、本発明の実施形態を図面に基づいて詳細に説明する。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。

なお、実施例、比較例で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒子径および粒度分布の測定、カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量の測定、粉末Ｘ線回折の測定、融点の測定は、以下のように行った。

＜粒子径および粒度分布の測定＞
装置：レーザー回折方式粒度分布計
機種：Ｈｅｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓ ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）
計算：Ｗｉｎｄｏｘ５．２
分散圧：１．５ｂａｒ
引圧：０
回転：なし
以上の条件により、累計体積粒子径が５０％となる５０％体積粒子径Ｄ５０、および累積体積粒子径が９０％となる９０％体積粒子径Ｄ９０を求めた。また、併せて粒度分布を求めた。

＜カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量の測定＞
装置：高速液体クロマトグラフィー
機種：２６９５−２４８９−９９６（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μm、細孔径１２ｎｍ）（株式会社ジーエルサイエンス製）
カラム温度：４０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
移動相：アセトニトリル／１％酢酸水溶液＝８０／２０
流量：１．５ｍｌ／分
上記条件において、カンデサルタンシレキセチルは約４．９分にピークが確認され、デスエチル体は、約３．０分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量は共に、上記条件で測定したピーク面積％の値である。

＜カンデサルタンシレキセチルの粉末Ｘ線回折の測定＞
装置：Ｘ線回折装置
機種：Ｓｍａｒｔ Ｌａｂ（株式会社リガク製）
測定方法：ＡＳＣ６ ＢＢ Ｄｔｅｘ、
Ｘ線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８６２Å
以上の条件により、粉末Ｘ線回折を測定し、カンデサルタンシレキセチルの粉末がＩ型結晶であることを確認した。

＜カンデサルタンシレキセチルの融点の測定＞
装置：示差走査熱量計
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）
昇温条件：５℃／分
ガス：アルゴン

製造例１（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の製造）
１００Ｌ反応缶に、トリチルカンデサルタンシレキセチル１０８６０ｇ、クロロホルム１３０００ｍｌ、メタノール４４０００ｍｌを加え、６０℃で４時間反応した（反応終了時、カンデサルタンシレキセチルの純度は９６．４％、デスエチル体の含有量は１．０８％であった。）。反応後、４５℃で溶媒を減圧濃縮し、アセトン３３０００ｍｌを加え、１０℃以上３０℃以下で終夜撹拌した。次いで、０℃で２時間撹拌後、遠心分離して析出した結晶を分取し、第一粗体の湿体を得た（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．７％、デスエチル体０．１１％）。この第一粗体を５２５００ｍｌのアセトンに５０℃で溶解し、溶解後、冷却して２７℃とした。この溶液に１７５００ｍｌの水を加え、２０℃以上３０℃以下で終夜撹拌した。次いで、０℃で２時間撹拌後、遠心分離して析出した結晶を分取し、該結晶を乾燥し、カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％の第二粗体を得た。第二粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）をアセトン２９７６０ｍｌで溶解し、溶解後、水９９２０ｍｌを加え、攪拌しながら混合溶液の温度を５５℃とした。その後、種結晶としてカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）５０ｇを加え、混合溶液を攪拌しながら６５分かけて混合溶液の温度を３０℃まで冷却し、２０℃以上３０℃以下で終夜撹拌した。次いで、０℃で２時間撹拌後、遠心分離して析出した結晶を分取し、該結晶を乾燥し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）を得た。得られた粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は４．６μｍ、Ｄ９０は１７．５μｍであった。また、この粉末の手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。

製造例２（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の製造）
５０００ｇのトリチルカンデサルタンを用い、製造例１と同様にして、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）を得た。得られた粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は５．０μｍ、Ｄ９０は１９．４μｍであった。また、この粉末の手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。

製造例３（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の製造）
１００００ｇのトリチルカンデサルタンシレキセチルを用い、製造例１と同様にして、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）を得た。この際、第二粗体の再結晶にてカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶のジェットミル粉砕品を種結晶として用いた。得られた粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は２．７μｍ、Ｄ９０は９．８μｍであった。また、この粉末の手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。

製造例４（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の製造）
５０００ｇのトリチルカンデサルタンシレキセチルを用い、製造例１と同様にして、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）を得た。得られた粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は３．９μｍ、Ｄ９０は１５．２μｍであった。また、この粉末の手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。

製造例５（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の製造）
１５０００ｇのトリチルカンデサルタンを用い、製造例１と同様にして、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）を得た。得られた粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は３．５μｍ、Ｄ９０は１４．９μｍであった。また、この粉末の手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。

実施例１（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末の調製）
製造例１で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）１００ｇを奈良機械製作所社製ピンミル粉砕機（ＳＡＭ−Ｏ型）を用いて粉砕（粉砕条件は１５０００ｒｐｍ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末８８ｇを得た（回収率：８８％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は３．４μｍ、Ｄ９０は１１．４μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

実施例２（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末の調製）
製造例２で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）１００ｇを奈良機械製作所社製ピンミル粉砕機（ＳＡＭ−Ｏ型）を用いて粉砕（粉砕条件は１５０００ｒｐｍ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末８５ｇを得た（回収率：８５％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は３．８μｍ、Ｄ９０は１２．５μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

実施例３（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末の調製）
製造例３で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）１００ｇを奈良機械製作所社製ピンミル粉砕機（ＳＡＭ−Ｏ型）を用いて粉砕（粉砕条件は１５０００ｒｐｍ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末９０ｇを得た（回収率：９０％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は２．４μｍ、Ｄ９０は８．５μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

実施例４（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末の調製
製造例４で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）１００ｇを奈良機械製作所社製ピンミル粉砕機（ＳＡＭ−Ｏ型）を用いて粉砕（粉砕条件は１５０００ｒｐｍ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末８８ｇを得た（回収率：８８％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は２．８μｍ、Ｄ９０は１０．７μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

実施例５（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末の調製）
製造例１で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）１３００ｇを奈良機械製作所社製ピンミル粉砕機（ＳＡＭ−Ｏ型）を用いて粉砕（粉砕条件は１５０００ｒｐｍ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末１１６０ｇを得た（回収率：８９％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は３．１μｍ、Ｄ９０は１０．３μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

実施例６（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末の調製）
製造例１で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）５０００ｇを奈良機械製作所社製ピンミル粉砕機（ＳＣＭ−２型）を用いて粉砕（粉砕条件は９０００ｒｐｍ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末４７００ｇを得た（回収率：９４％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は２．８μｍ、Ｄ９０は９．５μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

実施例７（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末の調製）
製造例２で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）５０００ｇを奈良機械製作所社製ピンミル粉砕機（ＳＣＭ−２型）を用いて粉砕（粉砕条件は９０００ｒｐｍ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末４７５０ｇを得た（回収率：９５％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は３．５μｍ、Ｄ９０は１２．２μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

比較例１（ジェットミル粉砕品）
製造例１で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）１５００ｇを日本ニューマチック社製ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ８０ＳＰ）を用いて粉砕（粉砕条件は供給速度：０．８ｋｇ／ｈｒ、粉砕圧力：０．６ＭＰａ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末１１００ｇを得た（回収率：７３％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は１．１μｍ、Ｄ９０は２．２μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

比較例２（ジェットミル粉砕品）
製造例２で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）１６００ｇを日本ニューマチック社製ジェットミル粉砕機（ＰＪＭ８０ＳＰ）を用いて粉砕（粉砕条件は供給速度：０．８ｋｇ／ｈｒ、粉砕圧力：０．６ＭＰａ）し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末１２００ｇを得た（回収率：７５％）。得られた小粒子粉末について粒子径を測定したところ、Ｄ５０は１．１μｍ、Ｄ９０は２．２μｍであった。また、この小粒子粉末は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。

参考例１〜８（ハンマーミル粉砕品）
製造例１〜５で調製したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の大粒子を含む粉末（未粉砕品）をパウレック社製ハンマーミル粉砕機（ＦＡ−ＡＷ−３型）を用いて、表２の供給速度（ｋｇ／ｈｒ）および回転数（ｒｐｍ）の粉砕条件で粉砕し、カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末を同表のように得た。得られた小粒子粉末のＤ９０（μｍで）は表１に示した。

実施例８（カンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の融点と安定性の評価）
製造例１および２（未粉砕）、実施例１および２（ピンミル粉砕）、および比較例１および２（ジェットミル粉砕）のカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶粉末について、融点（外挿点温度）を測定した。その結果、未粉砕の粉末とピンミル粉砕した粉末では融点にほとんど差が見られなかったが、ジェットミル粉砕した粉末ではこれらの値を大きく下回る融点が測定された。また、これらの粉末の安定性を１４日目のデスエチル体の含有率を指標に検討したところ、下記表３から明らかなように、ピンミル粉砕したカンデサルタンシレキセチルのＩ型結晶粉末は、未粉砕の粉末と同等の良好な安定性を示した。一方、ジェットミル粉砕したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶粉末の安定性は不良であった。

Claims (10)

1. 難溶性医薬品原体粉末の溶解性及び安定性を向上させた小粒子粉末の製造方法であって、
   目的とする結晶型の大粒子を含む粉末を供給する工程、及び
   当該大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない前記小粒子粉末を得る粉砕工程、
   を含む製造方法。
2. 前記難溶性医薬品が、カンデサルタンシレキセチルである請求項１に記載の方法。
3. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有し、Ｄ９０が５〜１５μｍであり、かつ粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない、溶解性及び安定性の向上したカンデサルタンシレキセチルＩ型の小粒子粉末の製造方法であって、
   粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有するカンデサルタンシレキセチルＩ型の大粒子を含む粉末を供給する工程（工程１）、及び
   前記カンデサルタンシレキセチルＩ型の大粒子を含む粉末を、当該粉末のＤ９０をＤ１（ｍ）とし、粉砕後に得られる小粒子粉末のＤ９０をＤ２（ｍ）としたときに、｛（１／Ｄ２）−（１／Ｄ１）｝の値が１０〜５０（１／ｍ）である仕事量で粉砕して前記小粒子粉末を得る粉砕工程（工程２）、
   を含む製造方法。
4. 前記大粒子を含む粉末のＤ９０が前記小粒子粉末のＤ９０の値よりも大きく、かつ８μｍ以上である請求項３に記載の方法。
5. 前記供給する工程（工程１）が粉砕処理を含まない請求項３または４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記供給する工程（工程１）が結晶化法または晶析法である請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記粉砕工程（工程２）がピンミル粉砕法である請求項３〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 回転速度５０００〜１５０００ｒｐｍの条件下でピンミル粉砕を行う請求項７に記載の方法。
9. 難溶性医薬品原体粉末の溶解性及び安定性を向上させた、溶解性向上の妨げとなる粒径１００μｍ以上の粒子を実質的に含まない小粒子粉末であって、
   請求項１〜８のいずれかの記載の方法で得られる小粒子粉末。
10. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて２θ＝９．８、１７．０、１８．５、及び２２．２±０．２°に特徴的なピークを有し、Ｄ９０が５〜１５μｍである、溶解性及び安定性の向上したカンデサルタンシレキセチルＩ型結晶の小粒子粉末であって、
    ＤＳＣ測定で決定される融点が１６２℃以上１６７℃以下である小粒子粉末。

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